常见抑制剂整理

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拓扑异构酶抑制剂

细菌的旋转酶(II型拓扑异构酶)抑制剂

  • 环丙沙星:作用位点为A亚基,抑制ATP酶活性。
  • 新生霉素:作用位点为B亚基,增强其切断DNA链的能力,但抑制 DNA 链的重新连接。

Topo I特异抑制剂

  • 喜树碱类:10-羟基喜树碱(HCPT)、拓扑替康(TPT)、伊立替康(IRT)、贝洛替康(BLT)等,其中伊立替康在体内代谢为活性产物SN-38而发挥抗肿瘤作用。
  • 吲哚并咔唑类。
  • 茚并异喹啉酮类。
  • 苯并咪唑类。

Topo II特异抑制剂

  • 鬼臼毒素类:依托泊苷(VP-16)、替尼泊苷。
  • 阿霉素类:多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星。
  • 蒽环化合物:米托蒽醌。

原核生物转录抑制剂

  • 利福霉素/利福平(rif):由地中海链丝菌分泌的一类抗生素(利福平为其改良版),作用于β亚基,阻断2-3个核苷酸长度的新生转录物离开,抑制转录起始。
  • 利(迪)链霉素:作用于β亚基,阻止RNA聚合酶在催化过程中必须经历的构象变化,从而抑制转录的延伸。

真核生物转录抑制剂

  • α-鹅膏蕈(xùn)碱:百毒伞(Amanita phalloides)体内产生的一种环状八肽。其不影响NTP的结合,依靠与聚合酶形成的氢键阻碍了桥螺旋的移动,也就影响了聚合酶的移位,致使转录受阻。

注:三种聚合酶对其敏感程度为 II>III>I

共同转录抑制剂

  • 放线菌素D:插入DNA的GC碱基对之间,致使DNA双螺旋的小沟变宽和扭曲从而阻止RNA聚合酶的移动。需要注意的是,RNA pol I对放线菌素D最敏感(rRNA的GC含量最高)。同时放线菌素D也能抑制复制的过程。

原核生物翻译抑制剂

  • 链霉素(str):氨基糖苷类抗生素,同类的新霉素(neo),卡那霉素(kan)和庆大霉素(gen)作用机理与之类似。低浓度下导致核糖体误读mRNA,高浓是完全抑制转录起始。(不可逆结合到30S核糖体亚基上导致A位的破坏) 抗菌谱:G-和结核分枝杆菌。
  • 壮观霉素(奇霉素)(spe),为氨基糖苷类抗生素,但与链霉素不同,虽然能与30S结合并抑制蛋白翻译,但不会导致核糖体误读mRNA。
  • 四环素(tet):广谱抗生素,从绿色链丝菌的培养液中提取,与30S小亚基结合抑制氨酰-tRNA的结合。也可抑制ppGppp合成从而解除严紧反应。金霉素(cte),土霉素(oxy)均与之同为四环类抗生素,区别在于副作用更大。
  • 氯霉素(cam)、稀疏霉素(spa)、林可霉素(lin):广谱抗生素,与核糖体50S亚基结合,从而抑制大亚基的转肽酶活性。
  • 红霉素(ery):作用于50S亚基上的多肽离开通道,阻断正在生长的肽链的离开。阿奇霉素(azm)与之类似。
  • 假单胞酸(莫匹罗星,mup):可逆性地与Ile-tRNA合成酶结合,阻止Ile掺入,从而抑制含Ile的蛋白质的合成。
  • 潮霉素(hyg):作用位点在30S小亚基的A位点附近,阻挠A位点tRNA到P位点的移位。

真核生物翻译抑制剂

  • 白喉毒素:白喉杆菌(Corynebacterium diphtheria)的一种溶源性噬菌体产生的外毒素,催化NAD+上ADP-核糖基转移至eEF2分子上使其失活,从而抑制移位反应。

注:可造成神经细胞脱髓鞘。

  • 蓖麻毒素:作为特异性 N-糖苷酶,切下28S rRNA上一个 A 从而导致核糖体失活,从而导致延伸因子无法与核糖体结合,GTP酶活性被抑制。(也可作用于原核生物的23S rRNA)
  • α-帚曲霉素:作为一种特异性的核糖核酸内切酶切断28S rRNA(也可作用于原核生物的23S rRNA)
  • 茴香霉素、放线菌酮(环己亚胺):与真核生物60S核糖体大亚基结合,抑制肽酰基转移酶活性从而抑制转录延伸。(茴香霉素还可作为细胞中JNK信号通路的激活剂,增强JNK的磷酸化)

共同的抑制剂

  • 嘌呤霉素:分子结构类似酪氨酰-tRNA,翻译时进入A部位。随后形成的肽酰-嘌呤霉素并不能移位,而是与核糖体解离,造成肽链合成的提前结束。

注:潮霉素、链霉素、蓖麻毒素、α-帚曲霉素等都能作用于原核和真核细胞。

细菌细胞壁合成的抑制剂

  • 环丝氨酸(恶唑毒素):抑制Park核苷酸(UDP-N-乙酰胞壁酸五肽,肽聚糖合成的中间产物)合成过程中合成D-丙氨酰-D-丙氨酸的两步反应。
  • 磷霉素:其自身结构类似于PEP,与其竞争,影响N-乙酰胞壁酸-UDP的合成。
  • 万古霉素:分子结构复杂,通过抑制合成肽聚糖单体中-G-M-二联体插入至膜外肽聚糖合成处从而抑制细胞壁形成。
  • 杆菌肽:抑制二磷酸-类脂载体脱磷酸的反应。
  • 青霉素和头孢菌素:抑制肽葡聚糖转肽酶活性。(青霉素是D-丙氨酰-D-丙氨酸的结构类似物)
  • 瑞斯托菌素:主要作用于G+,抑制糖肽聚合物的伸长作用位置偏僻,与其他抗生素无交叉耐药性。
  • 达托霉素:通过干扰细胞膜对于氨基酸的转运作用抑制肽聚糖合成,作用方式独特。

两种蛋白转运的抑制剂

  • Brefeldin A(布雷非德菌素):大环内酯类抗生素,做常见的蛋白转运抑制剂,特异性阻断内质网到高尔基体到物质膜泡转运,抑制过程依赖于抑制AFR1P GTPase的GEF实现。也可做细胞自噬和线粒体自噬的抑制剂,还是一种CRISPR/Cas9激动剂,可抑制HSV-1病毒,并具有抗癌活性。
  • Monensin(莫能菌素):聚醚类离子载体抗生素,优先与一价阳离子结合并将其转运至膜内,可阻断膜泡运输(破坏高尔基体)。

其他相关的抗生素或抑制剂

  • 狭霉素C:抑制黄苷酸氨基酶,因阻止GMP合成从而抑制DNA合成。
  • 灰黄霉素:能抑制真菌有丝分裂,使有丝分裂的纺锤结构断裂,终止中期细胞分裂。只对某些属的真菌感染有效,主要用于治疗癣。
  • 短杆菌酪肽:对细胞膜进行损害,降低呼吸作用,造成胞内物质外漏。
  • 多黏菌素:使细胞膜上蛋白质释放造成物质外漏,临床趋于淘汰。
  • 制霉菌素,两性霉素B:与真菌膜上的麦角固醇结合并形成小孔,造成K+的泄漏。
  • 缬氨霉素:是一种由12个氨基酸(其中含有D-Val)组成的环形小肽。能选择地与K+离子结合形成脂溶性复合物,使K+容易得通过膜脂双层。
  • 壳孢梭菌素:作为H+-ATPase强激活剂,可增强14-3-3蛋白与H+-ATPase的亲和性,造成植物细胞的不可逆性气孔开放。
  • 洛霉素A:特异性抑制植物液泡上的V-ATPase(高浓度硝酸根可起到同样效果)。
  • 托萘酯:抗真菌药,抑制其鲨烯单加氧酶活性。
  • 克拉维酸钾:仅有微弱的抗菌活性,但可与多数的β-内酰胺酶牢固结合,生成不可逆的结合物、它具有强力而广谱的抑制β-内酰胺酶的作用。
  • 硫酸粘杆菌素:与敏感菌接触时,其化学结构中的游离氨基(带正电)与细菌细胞膜上磷酯的磷酸根(带负电)结合,使膜的通透性增加,导致细胞内的重要物质如氨基酸、嘌呤、嘧啶、K+等外漏。
  • 伊曲康唑:广谱抗真菌活性,三唑类衍生物,破坏麦角固醇合成。