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MTOR的性质
2025-04-22T10:54:45Z
<p>扶星星：/* 正调节 */ 调整了氨基酸在正调节中的描述</p>
<hr />
<div>[[文件:MTOR三维结构.png|缩略图|mTOR三维结构<ref name=":0" />]]<br />
mTOR是调控细胞命运的核心分子，激活的mTOR可以诱导细胞生存生长。近年来在mTOR方向踊跃出大量的文献，然而国内的教材对其介绍甚少，故在此做一小小介绍。<br />
<br />
== 简介 ==<br />
mTOR全称为哺乳动物雷帕霉素靶标(mammalian target of rapamycin)是PI3K相关激酶家族的成员。主要以mTORC1和mTORC2两个复合体的形式发挥作用，mTOR 是调节细胞生长、增殖、运动、生存、转录、翻译和自噬的重要因子。<br />
<br />
mTOR1复合物由<u><big>mTOR，mLST8，Raptor，PRAS40和DEPTOR</big></u>组成，Raptor：结合底物，mLST8：稳定mTOR催化中心，PRAS40和DEPTOR：抑制mTOR活性。mTOR1复合物对雷帕霉素敏感。<br />
<br />
mTOR2复合物同样包含<big>mTOR，mLST8，DEPTOR</big>，不同的是它具有一个对雷帕霉素不敏感的结合蛋白<big>Rictor</big>（Rictor事实上是rapamycin-insensitive companion of MTOR的缩写。相应的，raptor是regulatory-associated protein of mTOR的缩写）以及两个激活蛋白mSIN1和Protor1/2.<br />
<br />
mTORC1和mTORC2有<u><big>不同的细胞定位</big></u>。mTORC1主要定位于溶酶体上,这依托于Rag蛋白，后者与溶酶体蛋白Ragulator作用从而定位于膜上。同时ragulator还会和v型质子泵作用，故mTOR1有机会和v型质子泵互作（这个互作关系经常出现在文献中）。而mTORC2主要留在胞质中，在PI3K-Akt途径中被招募到细胞膜。<br />
<br />
== mTOR的上下游 ==<br />
<br />
=== mTORC1 ===<br />
[[文件:MTOR pathway.png|缩略图|mTOR全局图<ref>https://www.kegg.jp/pathway/hsa04151</ref>]]<br />
参与调节mTORC1活性的最重要蛋白质是结节性硬化症复合物<big>TSC</big>（Tuberous Sclerosis Complex）。TSC会抑制位于溶酶体膜上的Rheb，Rheb是Ras家族的成员，它将激活mTORC1<br />
<br />
==== 正调节 ====<br />
Insulin和 IGF-1 : 胰岛素及其表面受体的结合，促进酪氨酸激酶活性，募集IRS1（胰岛素受体底物），激活PI3K，在细胞质膜上募集和活化AKT。<big>活化的AKT会抑制TSC从而激活mTORC1</big>，同时激活的mTORC1会<big>反馈抑制</big>insulin和IGF代表的PI3K-Akt途径<br />
<br />
<big>MAPK级联</big>:该途径通过激活Erk来抑制TSC，从而激活mTORC1。<br />
<br />
氨基酸：精氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、谷氨酰胺可以特异激活mTORC1，具体机制是通过使氨基酸传感器失活从而抑制mTORC1定位至溶酶体，并激活mTORC1（很绕对吧，反正就是氨基酸代表良好的能量状态，故促进能量代谢）<br />
<br />
==== 负调节 ====<br />
低能量状态（AMPK）<big>AMPK直接磷酸化激活TSC</big>抑制mTOR。AMPK和mTOR一直是一对冤家。<br />
<br />
缺氧：与传统的HIF途径不同，这边是AMPK直接抑制激活TSC抑制mTOR<br />
<br />
DNA损伤：<big>p53主导的，直接激活TSC</big>抑制mTOR<br />
<br />
溶酶体异常状态：入侵细菌，渗透活性物质（溶酶体透性改变），蛋白淀粉样沉淀，巨型包涵体（尿酸或二氧化硅）等，溶酶体异常会导致半乳糖凝集素的异常结合，作用于ragulator导致mTOR失活。<br />
<br />
==== 下游： ====<br />
脂质合成：mTORC1促进体内脂质合成的一个关键组分是固醇响应原件结合蛋白SREBP<br />
<br />
核苷酸合成：mTORC1可激活ATF4和SK6促进了嘌呤和嘧啶的合成。<br />
<br />
葡萄糖代谢：mTORC1促进HIF1α的翻译从而驱动几种糖酵解酶的表达。同时SREBP促进生成NADPH及其他中间代谢物以利于细胞的增殖和生长。<br />
<br />
自噬抑制:mTORC1抑制ULK1和TFEB，前者介导自噬，后者介导溶酶体发生。<br />
<br />
翻译促进：mTORC解除了抑制蛋白对翻译因子eEF2和eIF4E的抑制，同时直接磷酸化核糖体促进翻译.<br />
<br />
=== mTORC2 ===<br />
<br />
==== 正调节 ====<br />
Insulin→PI3K Akt ，每本教材都会提及到，mTORC2借助PH结构域被PI3K合成的PIP3招募到细胞膜上，同时它可以激活Akt。<br />
<br />
Akt: Akt同时对mTORC2有作用，它会磷酸化mSin1从而使mTORC2激活。<br />
<br />
==== 负调节 ====<br />
mTORC1: 因为mTORC1和insulin/PI3K之间存在负反馈，从而会影响mTORC2的活性。<br />
<br />
（负调节待补充，暂时就找到这些，其实PI3K-Akt的下调途径说不定对mTORC2也有抑制作用，但是我没考证）<br />
<br />
==== 下游 ====<br />
mTORC2和mTORC1有明显的分工，mTORC2是介导细胞骨架形态改变和细胞增殖。<br />
<br />
细胞骨架重塑：mTORC2可以磷酸化Rho，PKC（对就是蛋白激酶C，分PKCa,d,z等），Cdc45,<br />
<br />
Rho和cdc45介导了细胞形成丝状伪足和应力纤维等结构。PKC则作用复杂。<br />
<br />
细胞增殖和存活：PI3K-Akt和mTOR形成正反馈，而PI3K途径是典型的生存通路，它的下游有FOXO1，GSK3b（糖原合酶激酶3，在细胞信号转导中也是常客），和TSC2.<br />
<br />
<ref>mTOR Signaling in Growth, Metabolism, and Disease Saxton, Robert A. et al. Cell, Volume 168, Issue 6, 960 - 976</ref><ref>en.wikipedia.org/mTOR</ref><br />
=== 附录： ===<br />
1：GO分析中mTOR的注释：<syntaxhighlight lang="text"><br />
生物过程“从头”嘧啶碱生物合成过程来源<br />
<br />
生物过程中的消极因素资料<br />
<br />
疼痛的生物过程行为反应<br />
<br />
生物过程钙调神经磷酸酶 -NFAT 信号级联<br />
<br />
生物过程心肌细胞发育<br />
<br />
心肌收缩的生物过程<br />
<br />
细胞对氨基酸饥饿的生物过程反应<br />
<br />
细胞对氨基酸刺激的生物过程反应<br />
<br />
细胞对缺氧的生物过程反应<br />
<br />
细胞对胰岛素刺激的生物过程反应<br />
<br />
L- 亮氨酸的生物过程细胞反应<br />
<br />
亮氨酸饥饿的生物过程细胞反应<br />
<br />
甲硫氨酸的生物过程细胞反应<br />
<br />
细胞对营养物质的生物过程反应<br />
<br />
细胞对营养水平的生物过程反应<br />
<br />
细胞对渗透压的生物过程反应<br />
<br />
细胞对饥饿的生物过程反应<br />
<br />
生物过程细胞骨架组织<br />
<br />
生物过程 DNA 损伤反应<br />
<br />
生物过程能量储备代谢过程<br />
<br />
生物过程生殖细胞发育<br />
<br />
心脏形态发生的生物学过程<br />
<br />
生物过程心脏瓣膜形态发生<br />
<br />
生物过程炎症反应<br />
<br />
生物过程溶酶体组织<br />
<br />
生物过程多细胞生物生长<br />
<br />
凋亡过程的生物学过程负调控<br />
<br />
自噬的生物学过程负调控<br />
<br />
钙调神经磷酸酶 -NFAT 信号级联的生物过程负调控<br />
<br />
细胞大小的生物过程负调控<br />
<br />
溶酶体组织的生物过程负调控<br />
<br />
大量自噬的生物过程负调控<br />
<br />
蛋白质核定位的生物过程负调控<br />
<br />
生物过程神经元动作电位<br />
<br />
生物过程细胞核定位<br />
<br />
生物过程少突胶质细胞分化<br />
<br />
生物过程肽基丝氨酸磷酸化<br />
<br />
<br />
<br />
肌动蛋白长丝聚合的生物过程正调控<br />
<br />
细胞生长的生物过程正调控<br />
<br />
细胞质翻译起始的生物学过程正调控<br />
<br />
生物过程对上皮-间充质转化的正调控<br />
<br />
基因表达的生物学过程正调控<br />
<br />
糖酵解过程的生物过程正调控<br />
<br />
生物过程对角质形成细胞迁移的正调控<br />
<br />
片藻组装体的生物学过程正调控<br />
<br />
脂质生物合成过程的生物过程正调控<br />
<br />
肌管分化的生物学过程正调控<br />
<br />
少突胶质细胞分化的生物学过程正调控<br />
<br />
戊糖-磷酸分流体的生物过程正调控<br />
<br />
肽基酪氨酸磷酸化的生物过程正调控<br />
<br />
生物过程对磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶 B 信号转导的正调节<br />
<br />
磷蛋白磷酸酶活性的生物过程正调控<br />
<br />
应力纤维组装的生物过程正调控<br />
<br />
RNA 聚合酶对转录的生物过程正调控<br />
<br />
RNA 聚合酶对核仁大 rRNA 转录的生物过程正调控<br />
<br />
翻译的生物过程正调控<br />
<br />
翻译起始的生物过程正调控<br />
<br />
生物过程对创伤愈合、表皮细胞扩散的正调节作用<br />
<br />
胚后发育的生物过程<br />
<br />
生物过程蛋白自磷酸化<br />
<br />
生物过程蛋白质分解代谢过程<br />
<br />
生物过程蛋白质不稳定<br />
<br />
生物过程蛋白磷酸化<br />
<br />
肌动蛋白细胞骨架组织的生物过程调节<br />
<br />
自噬体组装的生物过程调控<br />
<br />
细胞生长的生物过程调<br />
<br />
细胞大小的生物过程调节<br />
<br />
细胞对热反应的生物学过程调控<br />
<br />
昼夜节律的生物过程调节<br />
<br />
运动节律的生物过程调节<br />
<br />
大自噬的生物学过程调控<br />
<br />
膜通透性的生物过程调控<br />
<br />
髓鞘形成的生物学过程调控<br />
<br />
破骨细胞分化的生物学过程调控<br />
<br />
P53类调节信号转导的生物过程调控<br />
<br />
氨基酸对生物过程的响应<br />
<br />
生物过程对热的响应<br />
<br />
生物过程对营养物质的反应<br />
<br />
生物过程对营养水平的反应<br />
<br />
生物过程节律过程<br />
<br />
生物过程 T 细胞共刺激<br />
<br />
生物过程 TOR 信号<br />
<br />
生物过程 TORC1信号<br />
<br />
生物过程自主肌肉骨骼运动<br />
</syntaxhighlight><ref name=":0">https://www.uniprot.org/uniprotkb/P42345/entry</ref></div>
扶星星