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Bio index

2026-03-19T03:42:20Z

Kotodama：/* 细胞生物学 */

距离2026年联赛还有{{Countdown|2026-5-10|text=-天}}

== 问题页面 ==

=== · '''[[提出你的问题]] ''' ===

=== '''· [[幻想乡问题精选]] ''' ===

=== '''• [[愿程二群Q&A整理]]''（未完成）''''' ===

=== '''· 网站使用说明：[[Osm使用手册]]''（欢迎提问，随时可能补充）''''' ===
==任务==

=== 编辑意向的任务 ===

* [[植物群落学四大学派]] （未完成）

* [[S]]
* [[无纸化学习]]（需要进行长期补充，希望看见的可以进来看看，补充）
* [[植物命名法]]（未完成）
* [[试剂的毒性]]（未完成）
* [[距佬|花距的物种分布和结构来源]]（''未完成''）
* [[生理学毒素和特异性阻断剂]]（''未完成''）
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* [[心电图及各种疾病时的变型]]''（未完成）''
* [[被子植物各科介绍]]''（未完成）''

*[[两栖动物的皮肤及其衍生物]]''(未完成）''
*[[2023诺贝尔生理学或医学奖简介]]''(未完成）''
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==现有条目==

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* [[常见动物生理学抑制剂整理]] ''(未完成)''
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* [[查阅资料|查阅资料的网站]] （未完成）

=== 外文教材翻译 ===
* [[Integrated Principles of Zoology 译文版]]
* [[Invertebrates Fourth Edition 译文版]]
* [[Invertebrates（Brusca）Fourth Edition 重制版]]
* [[Vertebrates:Comparative Anatomy,Function,Evolution]]
* [[An Introduction to Behavioural Ecology]]
* [[BERNE & LEVY 生理学第八版]]
* [[Guyton&Hall 生理学第十四版]]
* [[免疫系统工作原理（第七版）]]
* [[Molecular Biology of the Cell]]
* [[Molecular Population Genetics]]
* [[Plant systematics|Plant Systematics]]
* [[Plant Physiology and Development, Seventh Edition (Lincoln Taiz）]]
* [[Taiz的WEB TOPIC]]
* [[Raven Biology of Plants, Eighth Edition]]
* [[Anoxygenic Phototropic Bacteria]]
* [[Animal eyes]]
* [[Esau's Plant Anatomy]]
* [[POPULATION GENETICS 第二版]]
* [[蚯蚓的形态学|蚯蚓的形态学（《Biology and Ecology of Earthworms》）]]

=== 生物学综合 ===

==== 公告栏 ====
*[[OSM生物刊]]

==== 生物学基础 ====
*[[生物之最]]

*[[生物口诀学]]
*[[常见数值]]
*[[十分钟读完基础物理化学]]
*[[模式生物的种名]]
*[[Strange but True]]
*[[中国外来入侵物种名单]]

* [[生物网站]]
* [[查阅资料|查阅资料的网站]]
* [[生物学英文名词词根词缀整理]]

==== 题目 ====
*[[全国中学生生物学联赛试题|全国中学生生物学联赛试题及答案（2000-2025）]]
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==== 非正式生物竞赛内容 ====
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*[[无纸化学习]]
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==== New Ideas ====

* [[混沌学摘录]]
* [[瓜的小论]]
* [[苟书纠错与存疑]]

=== 第一部分：生物化学、分子生物学、细胞生物学、生物技术 ===

==== 生物化学 ====
*[[氨基酸性质整理]]
*[[色氨酸代谢]]
*[[磷酸戊糖途径和卡尔文循环之间的联系|磷酸戊糖途径和卡尔文循环的联系]]
*[[生化代谢产能分析]]
*[[生化过程抑制剂整理]]
*[[脂质代谢]]
*[[酶]]
*[[酶动力学作图]]
*[[颜色反应]]
*[[C/D/E-DNA]]
*[[TCA回补反应]]
*[[生物化学中的"20"与"7"|生物化学中的"20"、"7"与“12”]]
*[[Sanger测序]]
*[[维生素与辅酶]]
*[[血红蛋白与Hb相关疾病]]
*[[元素追踪]]
*[[兼职蛋白]]
*[[从PPi学生化|从ppi学生化]]
*[[泛素相关知识]]
*[[糖]]
*[[TCA的C去向]]
*[[所以我们这么辛苦生产NTP是为什么]]
*[[化学武器]]

==== 分子生物学 ====
*[[DNA聚合酶]]
*[[调控RNA]]
*[[DNA解链酶]]
*[[RNA的生物合成]]
*[[复制叉反转]]
*[[拓扑异构酶]]
*[[核酸酶整理]]
*[[分子标记]]

==== 细胞生物学 ====
*[[癌]]
*[[细胞染色带型整理]]
*[[糖基化区分]]
*[[细胞同步化方法]]
*[[mTOR的性质]]
*[[细胞因子和细胞因子受体|细胞因子]]
*[[细胞周期调控]]
*[[G蛋白偶联受体及其信号转导|信号转导I：G蛋白偶联受体]]
*[[酶联受体及其信号转导|信号转导II：酶联受体]]
*[[其他受体及其信号转导|信号转导III：其他受体]]（未完成）
*[[内膜系统运输]]
*[[细胞间连接]]
*[[核受体]]
*[[红细胞的膜骨架]]
*[[溶酶体疾病和过氧化物酶体疾病]]
*[[Hippo信号通路]]
*[[14-3-3蛋白]]
*[[各细胞组分标志酶]](未完成)
*[[凋亡的特征和分子标记]]
*[[减数分裂驱动]]
*[[第四种细胞骨架]]
*[[有关核孔运输的迷思]]
*[[脂质的膜内/膜间转运]]
*[[内质网的细胞生物学]]
*[[关于各种通道/受体]]
*[[阿尔兹海默症]]

==== 生物技术 ====
*[[各种工具酶]]
*[[生物学实验技术手册v1.0]]
*[[生化分子细胞技术列表]]
*[[蛋白质含量测定]]
*[[CRISPR-Cas系统及相关技术]]
*[[离心相关总结]]
*[[各种各样的制片]]
*[[快速反应技术]]
*[[western blot条带结果分析整理]]
*[[电泳染色方法]]''（未完成）''
*[[试剂的毒性]]
*[[蛋白质结构测定]]
*[[PCR]]

=== 第二部分：植物学、植物生理学、微生物学 ===

==== 植物学 ====
*[[APG IV]]
*[[植物命名法]]
*[[被子植物各科介绍]]
*[[藻类分类整理]]
*[[藻类生活史总结]]
*[[裸子植物]]
*[[苔藓植物]]
*[[花]]
*[[维管植物的结构]]
*[[蔬菜水果的食用部分总结]]
*[[自交不亲和]]
*[[无融合生殖]]
*[[好玩但不考的植物学知识]]
*[[柿树科]]
*[[植物学表格知识]]
*[[种子]]
*[[果实]]
*[[胎座表格]]
*[[苔藓总结]]
*[[距佬|花距的物种分布和结构来源]]
*[[植物演化]]''（未完成）''
*[[图注缩写对照]]
*[[灵梦]]
*[[被子植物分类学派]]

==== 植物生理学 ====
*[[植物生长物质整理]]
*[[植物激素一表览]]
*[[植物矿质元素整理]]
*[[植物抗逆生理整理]]
*[[植物的矿质生理学]]
*[[植物的水生理学]]
*[[植物细胞水势整理]]
*[[植物常见氧化酶总结]]
*[[环境因素对植物发育的影响]]
*[[植物激素演化]]
*[[红光受体]]
*[[蓝光受体]]
*[[C4途径]]
*[[各种特殊的光合作用总结]]
*[[叶黄素循环]]

==== 微生物学 ====
*[[常见抑制剂整理|常见抗生素抑制剂整理]]
*[[与人有关的病毒]]
*[[病毒分类整理]]
*[[病毒的结构]]
*[[低等真核生物]]
*[[衣原体]]
*[[细菌染色法]]
*[[各种染料和染色的总结]]
*[[培养基总结]]
*[[转染菌种特性]]
*[[细菌vs.古菌vs.真核]]
*[[细菌常见贮藏物整理|细菌常见包含体整理]]
*[[污水处理]]
*[[细菌的营养类型]]
*[[酵母的小菌落]]

=== 第三部分：动物学、生理学、生态学、动物行为学 ===

==== 动物学 ====
*[[原生动物门]]''（已基本完成，欢迎大家来补充）''
*''[[Nautilius——the legend of the living fossil]]''
*[[寄生动物总结]]
*[[总鳍鱼整理]]
*[[论证于脊椎动物到底是怎么个进化路线]]
*[[脊椎动物的中枢神经]]
*[[动物学人名结构整理]]
*[https://life.scnu.edu.cn/biology/jingpin/dwx/course_learn/chapter_20/chapter_2/learn/default.htm 动物地理区系划分]
*[[肺鱼特征整理]]
*[[辅助呼吸器官]]
*[[鸟的趾整理]]
*[[鸟类分目比较]]
*[[无脊椎动物比较]]
*[[脊椎动物的心脏]]
*[[昆虫的外部解剖]]
*[[昆虫的变态整理]]
*[[昆虫特征分类]]
*[[昆虫的标本制作]]''（基本完成）''
*[[脊椎动物的皮肤]]
*[[脊椎动物的骨骼系统]]
*[[脊椎动物的循环系统]]
*[[脊椎动物的呼吸系统]]
*[[脊椎动物的中枢神经]]
*[[丢失的五脏六腑]]
*[[蛇|蛇的重要考点]]
*[[脑神经整理|人脑神经整理]]
*[[百背不记的始祖鸟]]
*[[卵裂]]
*[[昆虫的复眼]]
*[[最非凡的心脏——潘氏孔相关释疑]]
*[[羊膜卵/胚胎概述]]
*[[脊椎动物的牙齿类型]]
*[[脊比笔记：循环系统]]
*[[动物的各种“式”]]''（望补充完善！）''

==== 生理学 ====
*[[器官的神经调控]]
*[[内分泌整理]]
*[[脊椎动物的泌尿和生殖系统]]
*[[关于各种利尿剂的总结]]
*[[止血和凝血]]
*[[血型]]
*[[先天免疫系统]]
*[[哺乳动物的适应性免疫系统]]
*[[神经递质|中枢神经递质]]
*[[特殊呼吸型整理]]
*[[心功能曲线-血管功能曲线]]
*[[肾脏与酸碱平衡]]
*[[载体蛋白和通道蛋白]]
*[[BCR和TCR]]
*[[“小体”s]]
*[[抗抑郁药]]
*[[致幻剂]]
*[[阿片受体与中枢镇痛药]]
*[[麻醉剂大汇总]]
*[[前列腺素]]
*[[昆虫激素整理]]
*[[RyR-结构篇]]

==== 生态学 ====
*[[生态学人名规律整理]]
*[[生物的地理分区]]
*[[生物多样性]]
*[[种群大小的测定]]
*[[各种生态系统特征]]
*[[Gloger 规则]]
*[[隔离因素的分类]]
*[[生态学小汇总（1）]]
*[[植物群落学四大学派]]

==== 动物行为学 ====
*[[动物行为学术语]]
*[[常用动物行为学实验方法]]
*[[人名拟态的典例整理]]

=== 第四部分：遗传学、演化生物学、生物信息学 ===

==== 遗传学 ====
*[[表观遗传疾病]]
*[[染色体结构与结构变异]]
*[[各种显性隐性常染性连锁遗传疾病总结|各种显性隐性常染性连锁遗传病总结]]
*[[表观遗传学]]
*[[数量性状的遗传效应]]（未完成）

==== 演化生物学 ====
*[[系统发育学]]''（基本完成）''
*[[初级内共生新知]]
*[[构建系统发生树常用方法]]
*[[分类:生物|index]] [[进化生物学与古大陆变迁]]''（未完成）''
*[[类人群星闪耀时——古人类们]]
*[[显生宙演化]]

==== 生物信息学 ====

* [[比对算法]]
* [[生物信息数据库及工具简介整理]]
* [[基因组结构变异的检测方法]]

=== 其他（不在联赛大纲内的生物相关学科） ===

*[[生物统计漫谈]]

细胞周期调控

2026-03-18T14:08:21Z

Kotodama：/* Rb-E2F通路与G1/S转换 */

= 前言 =
众所周知，某不知名通用细胞生物学教材在这一块内容的描述堪称<s>清晰至极</s>，<s>为了增加大家学习细胞周期调控的难度</s>，于是笔者打算从头重构，从真正细胞周期的顺序，为大家梳理一遍。

= Cyclin-CDK复合物 =

== Cyclins：细胞周期蛋白 ==
[[Image:Cyclin Expression.svg|thumb|right|人类细胞周期蛋白在细胞周期中的表达。]]
细胞周期蛋白最初得名于其浓度在细胞周期中呈周期性变化。（根据其保守的细胞周期蛋白盒结构进行分类）细胞周期蛋白的振荡，即细胞周期蛋白基因表达的波动以及泛素介导的蛋白酶体途径对其的降解，会诱导细胞周期蛋白依赖性激酶（Cdk）活性的振荡，从而驱动细胞周期。细胞周期蛋白与Cdk形成复合物，Cdk开始被激活，但完全激活还需要磷酸化。复合物的形成导致Cdk活性位点的激活。细胞周期蛋白本身没有酶活性，但它们具有某些底物的结合位点，并将Cdk靶向特定的亚细胞定位。
=== 结构 ===
周期蛋白之间的一级结构（即氨基酸序列）通常差异显著。然而，所有周期蛋白家族成员在构成周期蛋白盒的约100个氨基酸区域上具有相似性。周期蛋白包含两个结构相似的全α折叠，第一个位于N端，第二个位于C端。一般认为所有周期蛋白都具有相似的三级结构，即由五个α螺旋紧密排列组成的两个结构域。其中第一个结构域为保守的周期蛋白盒，而周期蛋白盒以外的区域则呈现多样性。例如，S期周期蛋白和M期周期蛋白的氨基末端区域包含短小的破坏盒基序，这些基序可在有丝分裂中靶向引导这些蛋白质发生蛋白水解。

== CDKs：细胞周期依赖性蛋白激酶 ==
细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，参与细胞周期的调控。这些酶作为上游调控因子，响应细胞外和细胞内信号，调控转录、DNA修复、代谢和表观遗传调控等细胞过程。它们存在于所有已知的真核生物中，其在细胞周期中的调控功能在进化过程中高度保守。

CDKs的激活需要结合cyclins和磷酸化。这种磷酸化通常发生在特定的苏氨酸残基上，导致CDK发生构象变化，增强其激酶活性。激活后形成cyclin-CDK复合物，该复合物磷酸化特定的调节蛋白，这些蛋白是启动细胞周期各个步骤所必需的。在人类细胞中，CDK家族包含20个不同的成员，它们在细胞周期调控和转录中起关键作用。它们通常分为细胞周期CDK（调节细胞周期转换和细胞分裂）和转录CDK（介导基因转录）。CDK1、CDK2、CDK3、CDK4和CDK6直接与细胞周期事件的调控相关，而CDK7–13与转录调控相关。不同的cyclin-CDK复合物调控细胞周期的不同阶段，即G0/G1、S、G2和M期，这些阶段设有多个检查点以维持基因组稳定性并确保准确的DNA复制。较早细胞周期阶段的cyclin-CDK复合物有助于激活较后阶段的cyclin-CDK复合物。

== Cyclin-CDK 复合物类型、作用及其存在周期 ==
[[File:CDKs in cell cycle.png|thumb|CDK/细胞周期蛋白在细胞周期中的作用示意图]]

* '''G1/S 期细胞周期蛋白''' – 对于细胞周期在细胞周期检查点 G1期检查点（G1/S 期转换）的调控至关重要。
** Cyclin A / CDK2 – 在 S 期活跃。
** Cyclin D / CDK4、Cyclin D / CDK6 和 Cyclin E / CDK2 – 调控从 G1 期到 S 期的转换。
* '''G2/M 期细胞周期蛋白''' – 对于细胞周期在细胞周期检查点G2期检查点（G2/M 期转换）的调控至关重要。G2/M 期细胞周期蛋白在 G2 期稳定积累，并在细胞退出有丝分裂时（中期|M期末期）被迅速降解。
** 细胞周期蛋白B / Cdk1|CDK1 – 调控从 G2 期到 M 期的进程。

{| class="wikitable"
|+'''人类细胞周期CDK、其cyclin伴侣及其功能'''
!CDK
!Cyclin伴侣
!已确认的功能
|-
|CDK1
|cyclin B
|M期转换
|-
|CDK2
|cyclin A
|S/G2转换
|-
|CDK2
|cyclin E
|G1/S转换
|-
|CDK3
|cyclin C
|G0/G1和G1/S转换
|-
|CDK4, CDK6
|cyclin D
|G1/S转换。视网膜母细胞瘤基因产物（Rb）的磷酸化
|-
|CDK7
|cyclin H
|CAK和RNAPII转录
|}

= CDK抑制系统（CKI） =
主要分为INK4家族和CIP/KIP家族。
== INK4家族 ==
[[File:Regulation of INK4 and ARF.png|thumb|''INK4a/ARF/INK4b''基因座。]]
该家族的成员（p16INK4a、p15INK4b、p18INK4c、p19INK4d）是CDK4和CDK6的抑制剂。另一类CKI家族，即CIP/KIP蛋白，能够抑制所有的CDKs。强制表达INK4蛋白可通过促进Cip/Kip蛋白的重新分布并阻断cyclin E-CDK2的活性，导致G1期阻滞。在周期中的细胞里，随着细胞在G1期推进，Cip/Kip蛋白会在CDK4/6和CDK2之间重新分配。INK4蛋白的功能是抑制CDK4/6，从而阻止细胞周期越过G1期限制点。此外，INK4蛋白在细胞衰老、凋亡和DNA修复中也发挥作用。

== CIP/KIP ==
'''CIP/KIP'''（CDK相互作用蛋白/激酶抑制蛋白）家族由三种蛋白质组成：p21cip1/waf1、p27kip1和p57kip2。这些蛋白质在N端结构域具有序列同源性，这使得它们能够同时结合cyclin和CDK。它们的主要活性涉及结合并抑制G1/S期和S期的CDKs；然而，研究也表明它们在激活G1期CDKs（CDK4和CDK6）中发挥重要作用。此外，最近的研究工作显示，CIP/KIP家族成员还具有许多不依赖于CDK的功能，涉及调控转录、细胞凋亡和细胞骨架。

CIP/KIP家族蛋白能够结合多种G1/S期和S期的cyclin-CDK复合物，包括cyclin D-CDK4/6复合物以及cyclin E-、cyclin A-CDK2复合物。传统观点认为CIP/KIP蛋白的作用是抑制所有这些复合物；然而后来发现，CIP/KIP蛋白在抑制CDK2活性的同时，也可能通过促进cyclin D与CDK4/6之间的稳定结合来激活cyclin D-CDK4/6的活性。

=== cyclin A-CDK2的调控 ===

p27同时与cyclin A和CDK2相互作用。此外，p27模拟ATP并插入ATP结合位点，从而阻止ATP结合。这种机制阻断了任何激酶活性，并阻止了视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）的下游过度磷酸化，而Rb的过度磷酸化通常会导致E2F转录因子的释放以及细胞周期相关基因的转录。

=== cyclin D-CDK4/6的调控 ===

Cyclin D与其CDK的亲和力较低。因此，有假设认为需要额外的蛋白质来形成稳定的cyclin D-CDK4/6复合物。越来越多的证据表明，CIP/KIP蛋白参与了这种稳定作用。首个证据来自观察到p27经常与有活性的cyclin D-CDK4复合物发生免疫共沉淀。此外，缺乏p21和p27的小鼠胚胎成纤维细胞中cyclin D1水平较低，且免疫沉淀的cyclin D-CDK复合物没有激酶活性。重新引入p21和p27可以挽救这些效应，但重新引入cyclin D1却不能，这表明CIP/KIP蛋白对于cyclin D-CDK的活性至关重要。体外实验证据表明，cyclin D-CDK对CIP/KIP的结合并不局限于p21和p27，p57也可以实现这种结合。

=== CIP/KIP对G1-S期调控的模型 ===

基于CIP/KIP蛋白结合CDK2还是CDK4/6所产生的不同作用，形成了一个模型：在G1早期，CIP/KIP蛋白结合并失活CDK2复合物；然而，随着Cyclin D的产生，CIP/KIP蛋白被移除并重新用于稳定cyclin D-CDK。这种隔离作用随后释放了cyclin A-和cyclin E-CDK2，使其能够过度磷酸化Rb并促进细胞周期的进程。该模型得到以下发现的支持：表达野生型或无催化活性的CDK4均可隔离CIP/KIP蛋白，从而导致cyclin E-CDK2的激活。这一发现表明，cyclin D-CDK复合物隔离CIP/KIP蛋白的能力超过了其对CDK2的抑制活性。

= Rb-E2F通路与G1/S转换 =

G1/S转换是细胞周期中位于G1期末端、细胞正式进入DNA复制之前的关键转换阶段。对动物细胞而言，这一阶段并不只是单纯的“从G1到S”的时间推进，而是一个高度整合性的决策过程：细胞需要综合外界促分裂刺激、营养与生长状态、抗增殖信号以及DNA是否完好的信息，然后在静止、分化、修复或增殖之间作出选择。就此意义而言，G1/S转换既是细胞周期机器的一个节点，也是细胞命运被压缩成“是否复制DNA”这一根本判断的分子门槛。

[[File:G1-S_cell_cycle_regulation.jpg|thumb|G1/S转换的核心调控网络：Cyclin D-CDK4/6、pRb、E2F、Cyclin E-CDK2与Skp2共同构成顺序激活与正反馈系统。]]

== 概述 ==

在哺乳动物细胞中，G1/S转换发生于G1晚期，并受到细胞周期检查点的严格约束。其中心问题是：细胞是否已经具备进入S期并完成DNA复制的条件。若条件不足，细胞可以停留在G1期，回到G0静止状态，或启动修复程序；若条件合适，则通过一系列激酶活化、转录解除抑制以及蛋白降解事件，迅速切换到面向DNA复制的程序。

这一转换之所以具有决定性，原因不只在于它位于S期之前，更在于它通常被视为细胞周期中的一个“不可回返点”。一旦细胞越过这一点，即便外界促分裂因子随后减弱，细胞也往往能够依靠内部正反馈网络继续推进到S期。也正因此，G1/S转换在多细胞真核生物中通常与'''限制点'''（restriction point, R-point）相联系。

== 限制点：R点 ==

限制点是G1期中的一个经典概念，用以说明细胞在何时从“依赖外界刺激”转变为“依赖内部程序”。在限制点之前，细胞必须持续接收促分裂信号，才能顺利通过G1早期和中期；一旦通过限制点，细胞便不再需要外界持续供给增殖刺激，而会不可逆地进入为DNA复制做准备的状态。

从经典描述来看，G1可进一步区分为若干功能性阶段。在到达限制点之前，细胞要经历与外界刺激整合密切相关的“获得增殖能力”“进入G1”以及“推进G1”等子阶段。若在此之前撤去血清或生长刺激，细胞可退回静止状态；而一旦越过限制点，再撤去外界刺激，细胞通常仍会继续朝S期推进。因此，限制点并不是一个简单的时间标记，而是细胞将环境信息内化为分子决定的关键节点。

== 外界信号如何进入细胞周期机器 ==
[[File:Signal transduction v1.png|thumb|影响基因调控和细胞增殖的信号转导通路]]
G1/S转换的启动并非自发发生，而是通常由生长因子信号驱动。促分裂刺激可通过Ras/Raf/ERK、MAPK以及PI3K等通路传入细胞核，诱导与细胞周期推进有关的基因表达。其中，D型细胞周期蛋白的产生是一个关键环节。Myc、AP-1、Fos等转录因子可参与这一过程，推动Cyclin D及相关G1期调控因子的转录，并促进核糖体生物发生与细胞生长，从而把“外界存在分裂理由”转化为“细胞内部具备启动条件”的信号。

与之相对，抗增殖信号也可作用于这一阶段。例如多种CDK抑制蛋白可在高增殖压力或抑制性刺激下被激活，抑制Cyclin D相关激酶活性，使细胞停在限制点之前。这说明限制点并非单纯的促分裂阈值，而是外界促进与抑制力量竞争后的结果。

== Cyclin D-CDK4/6：G1期的启动模块 ==

[[File:Role_of_CDK4,_cyklin_D,_Rb_and_E2F_in_cell_cycle_regulation.jpg|thumb|Cyclin D-CDK4对pRb的磷酸化可削弱pRb对E2F的抑制，从而推动细胞朝G1/S转换前进。]]

Cyclin D是连接外界生长刺激与细胞周期推进的关键细胞周期蛋白。D型细胞周期蛋白包括Cyclin D1、Cyclin D2和Cyclin D3三个成员，其中Cyclin D1研究尤多。Cyclin D本身并不是催化酶，它必须与CDK4或CDK6结合，形成有活性的激酶复合物，才能真正介入G1/S转换。

CDK4是Cyclin D复合物中的催化亚基之一，CDK4与CDK6在结构和功能上高度相关，通常并称CDK4/6。它们在G1期通过磷酸化pRb等底物，逐步削弱细胞对S期入口的抑制。CDK4因此不只是一个“与Cyclin D结合的激酶”，更是把生长因子输入翻译为细胞周期推进动作的酶学执行者。

在正常情况下，Cyclin D的合成与稳定依赖外界生长信号，因此它使细胞周期保持对环境的敏感性。只要促分裂刺激存在，Cyclin D便持续产生；而当Cyclin D失活或被降解时，细胞则更容易退出细胞周期，进入分化或静止。正因为Cyclin D位于这一枢纽位置，其异常升高、稳定性增强或上游信号持续活化，都可能缩短G1期，削弱细胞对外界调控的依赖。CDK4本身的异常也与肿瘤发生有关，某些突变甚至可见于黑色素瘤等肿瘤背景之中。

== pRb：限制点的分子闸门 ==

视网膜母细胞瘤蛋白pRb是G1/S转换中最经典的肿瘤抑制蛋白之一。它的基本功能是阻止细胞在尚未准备好的情况下进入S期。就机制而言，pRb主要通过抑制E2F家族中促进细胞周期推进的转录因子来发挥作用。只要pRb保持活性，E2F所控制的S期基因表达程序便无法充分启动，细胞也就难以越过限制点。

pRb的经典调控方式是磷酸化。传统上，人们常将其理解为Cyclin D-CDK4/6逐步推动pRb从低磷酸化走向高磷酸化，但更细致的研究显示，pRb至少可存在未磷酸化、单磷酸化和高磷酸化等不同功能状态。未磷酸化pRb与细胞周期退出、静止和衰老维持关系最为密切；在G1期，Cyclin D-CDK4/6首先促成pRb进入单磷酸化状态，使其对E2F的抑制开始松动；而当细胞越过限制点后，Cyclin E-CDK2进一步将pRb推向高磷酸化状态，这一事件具有明显的开关性和不可逆性，常被视为S期入口真正被打开的分子标志。

在有丝分裂结束后，pRb又可被蛋白磷酸酶去磷酸化，回到未磷酸化状态，从而在下一轮细胞周期开始时重新建立对G1/S入口的控制。也就是说，pRb既是限制点的“闸门”，也是每轮细胞周期结束后重新上锁的装置。

== pRb抑制E2F的具体方式 ==

pRb并不是仅靠“结合E2F”这一件事来抑制转录。对E2F靶启动子的抑制，至少包含几种不同层次的机制。

其一，pRb可直接结合激活型E2F的转录激活区域，阻断其驱动下游基因表达的能力。这样一来，即使E2F已经占据靶基因启动子，其激活功能仍会被封住。

其二，pRb可干扰转录起始复合体的装配。转录前起始复合体本应在启动子上按步骤组装，而pRb的存在会削弱相关组分形成有效复合体的能力，从而使E2F靶基因难以启动。

其三，pRb可招募改变染色质状态的因子，包括与组蛋白去乙酰化相关的抑制性机制。通过促使E2F调控区域形成更致密的染色质环境，pRb进一步降低转录因子接近这些启动子的机会。换言之，pRb并不只是在“堵住E2F”，还在“关闭启动子周围的可接近性”。

这些作用共同说明，pRb对G1/S转换的抑制并非单点刹车，而是一套同时作用于转录因子、起始复合体与染色质结构的多层压制系统。

== E2F：从G1程序切换到S期程序的转录枢纽 ==

[[File:E2F_family_member.png|thumb|E2F家族成员的结构域示意。不同成员在DNA结合、DP二聚、转录激活及与口袋蛋白结合等方面具有共同框架，但功能分化明显。]]

E2F并非单一蛋白，而是一组转录因子家族。人类E2F家族包括E2F1、E2F2、E2F3A、E2F4、E2F5、E2F6、E2F7和E2F8等成员。总体上，E2F1、E2F2和E2F3a多被视为激活型成员，E2F3b以及E2F4至E2F8则更多承担抑制型或限制性作用。它们在功能上并非绝对截然分开，但这种区分有助于理解G1/S转换中的基本分工。

E2F蛋白通常具有DNA结合域、与DP蛋白形成异源二聚体的结构域、转录激活区以及与pRb等口袋蛋白结合的区域。它们通过识别特定启动子序列，控制一批与细胞增殖密切相关的基因表达。E2F的靶基因并不局限于细胞周期蛋白本身，还包括CDKs、DNA复制起始蛋白、检查点调节因子、DNA修复因子等。因此，E2F被释放的后果并不是单个基因开启，而是整个S期准备程序被成套启动。

在G1/S转换中，E2F最重要的作用是把细胞从“以生长和评估为主的G1状态”切换到“以复制准备为主的S期前状态”。其中最关键的下游对象之一便是Cyclin E；此外，Cyclin A以及多种复制相关因子也受其调控。正因如此，pRb-E2F轴通常被视为限制点控制的核心分子开关。

== Cyclin E-CDK2：将局部释放放大为S期承诺 ==

Cyclin E家族主要包括Cyclin E1与Cyclin E2。与Cyclin D不同，Cyclin E的作用更直接地靠近S期入口。Cyclin E与CDK2结合形成Cyclin E-CDK2复合物，这一复合物是G1/S转换中最关键的执行模块之一。

CDK2属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，其活性主要局限于G1-S阶段，并受Cyclin E或Cyclin A调节。若说CDK4/6负责将外界促分裂刺激导入细胞周期机器，那么CDK2则更像是将这一导入结果放大并真正落实为S期进入的酶学核心。

Cyclin E-CDK2的一个关键作用，是进一步磷酸化pRb，使pRb从前期较弱的抑制状态走向更彻底的失活状态。这样，原本只是“部分释放”的E2F，会被放大成“广泛释放”的E2F活性；而更多E2F又会促进更多Cyclin E表达，形成强有力的正反馈。正是这一回路，使G1/S转换呈现明显的全或无、开关式特点。

Cyclin E-CDK2的作用并不止于pRb。它还可磷酸化p27Kip1等CDK抑制蛋白，使其更容易被后续的泛素-蛋白酶体系统识别并降解，从而进一步解除对CDK2活性的抑制。此外，Cyclin E-CDK2还参与中心体周期调控，例如通过作用于nucleophosmin等底物促进中心体复制，为后续细胞分裂准备结构基础。这说明Cyclin E-CDK2不仅在“让细胞进入S期”，也在“让细胞为后续复制与分裂配套备料”。

== SCF复合物：用蛋白降解来推动G1/S转换 ==

[[File:PDB_1ldk_EBI.jpg|thumb|SCFSkp2型E3泛素连接酶复合物的结构示意。]]

G1/S转换不仅依赖激酶逐步加速，也依赖抑制蛋白被及时清除。SCF复合物就是这一过程中的关键蛋白降解机器。SCF是一个多蛋白E3泛素连接酶复合物，其名称来自Skp、Cullin和F-box蛋白。它负责把特定底物打上泛素标签，使其进入26S蛋白酶体降解。

SCF的核心组成包括Skp1、Cullin 1、Rbx1以及一个可变的F-box蛋白。Skp1主要起桥接作用，Cullin 1构成支架，Rbx1与E2泛素结合酶相连，而F-box蛋白则决定底物特异性。也就是说，SCF复合物的“通用骨架”相对固定，但它“抓谁去降解”则取决于所配备的F-box蛋白。

SCF系统在细胞周期中的一个重要原则是：复合物总体水平相对稳定，而底物的识别则常依赖于底物先被磷酸化等修饰。换言之，激酶活化与泛素化降解并不是两套分离机制，而是前后衔接、彼此嵌套的同一推进链条。正因为如此，SCF被看作G1/S转换的关键放行装置之一。

从发现史看，SCF复合物的重要性最早在芽殖酵母中被揭示：某些细胞分裂周期突变体会停滞在G1期，无法降解S期Cyclin-CDK抑制因子Sic1，从而不能进入DNA复制阶段。这一发现后来被视为“蛋白水解对G1/S转换至关重要”的经典证据。

== Skp2：把p27与p21移走的底物识别亚基 ==

Skp2是SCFSkp2复合物中的F-box蛋白，也是G1/S转换中的重要促增殖因子。它的核心作用，在于招募并识别若干细胞周期抑制分子，尤其是p27Kip1和p21，使这些抑制因子被泛素化并送往蛋白酶体降解。

p27Kip1是限制Cyclin E-CDK2活性的关键CDK抑制蛋白之一，也能在一定程度上抑制Cyclin D-CDK4复合物。当Skp2上升时，SCFSkp2对p27的识别和降解增强，原本压在CDK2上的“刹车”便被拆除。Skp2与p21、p27之间因此形成双负反馈关系：抑制因子压制G1/S转换，而Skp2则通过清除这些抑制因子促进转换发生。

在生理情况下，Skp2水平随着细胞周期推进而变化；当细胞进入G0或静止状态时，Skp2下降，p27上升，这有助于维持退出周期的状态。相反，在G1/S转换前后，Skp2升高可帮助细胞摆脱CKI约束。由于这一作用直接触及细胞周期的阈值控制，Skp2常被视为具有原癌基因意义，其升高与多种肿瘤及耐药现象相关。

== 正反馈如何形成“开关式”转换 ==

Rb-E2F通路之所以能把连续变化的上游信号变成陡峭而明确的S期进入事件，关键在于其内部存在多重正反馈。

第一重反馈来自Cyclin D-CDK4/6对pRb的初始磷酸化。这一步只是让E2F开始被释放，但一旦E2F稍有活化，它便可促进Cyclin E等S期准备因子的表达。

第二重反馈来自Cyclin E-CDK2。它进一步强化pRb失活，释放更多E2F，而更多E2F又会促进更多Cyclin E表达。这使得系统一旦越过某个阈值，便会快速跳转到高E2F、高Cyclin E-CDK2活性的状态。

第三重反馈来自Skp2。E2F可促进Skp2相关程序，而Skp2又通过降解p27和p21削弱对CDK2的抑制，使Cyclin E-CDK2活性更高，进而进一步推动pRb失活和E2F释放。

这三层反馈叠加后，G1/S转换不再是线性渐进过程，而表现为明显的双稳态与开关样行为。也就是说，细胞并不是缓慢地“一点点进入S期”，而是在积累到某个阈值后迅速完成从G1程序到S期程序的整体切换。

== ATM-p53轴：DNA损伤条件下的制动系统 ==

[[File:Activation_of_p53_in_response_to_stress_signals_initiates_its_transcriptional_activity,_leading_to_the_activation_of_cellular_protective_pathways.jpg|thumb|DNA损伤和其他应激可激活p53转录活性，进而诱导修复、停滞、衰老或凋亡等保护性程序。]]

G1/S转换并不是单向踩油门的系统。若细胞在进入S期之前检测到DNA损伤，则必须及时制动，否则错误将被带入复制阶段并放大。ATM和p53正是这一制动系统中的关键节点。

ATM是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，可由DNA双链断裂、氧化应激以及若干其他核内异常信号激活。ATM被募集到损伤位点后，会磷酸化多种检查点与修复相关蛋白，包括NBS1、CHK2、p53等，从而把局部损伤信号放大为全细胞性的检查点响应。就功能而言，ATM不是单纯的“损伤传感器”，而是损伤信号的中央转发器。

ATM介导的DNA损伤应答可分为较快和较慢两个层面。较快的一层通过CHK2等效应蛋白建立早期停滞；若损伤不能迅速修复，ATM还会进一步稳定并激活p53。p53是脊椎动物中最关键的抑癌因子之一，常被称为“基因组守护者”。它通过调节基因表达，协调DNA修复、细胞周期停滞、凋亡以及衰老等多种程序，以防基因组不稳定性被积累和传递。

在G1/S检查点上，p53最重要的效应器之一是p21。p21可结合并抑制多种Cyclin-CDK复合物，包括CDK2、CDK4与CDK6，从而阻断G1/S转换，为DNA修复争取时间。若损伤过重、无法修复，则p53还可推动细胞进入凋亡或衰老。由此可见，ATM-p53-p21轴构成了Rb-E2F推进系统的主要反向约束力量：前者负责判断“现在是否应该停下来”，后者负责在条件适宜时推动“现在可以过去了”。

== 肿瘤意义 ==

Rb-E2F通路及其相连的Cyclin D、Cyclin E、CDK4、CDK2、SCF-Skp2和ATM-p53模块，几乎覆盖了G1/S转换的主要控制层面，因此它们也是肿瘤发生中最常见的异常节点之一。

当Cyclin D或Cyclin E过度表达时，G1期可被缩短，细胞对血清或生长因子的依赖下降；当CDK4异常活化时，pRb失活会被过早推进；当pRb缺失或功能受损时，E2F介导的S期程序失去有效压制；当Skp2升高时，p27与p21等抑制蛋白被过度清除，系统更容易越过限制点；而当ATM或p53受损时，DNA损伤条件下本应建立的G1/S停滞将难以维持，使带有损伤的细胞继续复制DNA。TP53本身也是人类癌症中最常见的突变抑癌基因之一，这恰好说明G1/S检查点对于基因组稳定性的保护意义。

细胞周期调控

2026-03-18T13:45:15Z

Kotodama：

= 前言 =
众所周知，某不知名通用细胞生物学教材在这一块内容的描述堪称<s>清晰至极</s>，<s>为了增加大家学习细胞周期调控的难度</s>，于是笔者打算从头重构，从真正细胞周期的顺序，为大家梳理一遍。

= Cyclin-CDK复合物 =

== Cyclins：细胞周期蛋白 ==
[[Image:Cyclin Expression.svg|thumb|right|人类细胞周期蛋白在细胞周期中的表达。]]
细胞周期蛋白最初得名于其浓度在细胞周期中呈周期性变化。（根据其保守的细胞周期蛋白盒结构进行分类）细胞周期蛋白的振荡，即细胞周期蛋白基因表达的波动以及泛素介导的蛋白酶体途径对其的降解，会诱导细胞周期蛋白依赖性激酶（Cdk）活性的振荡，从而驱动细胞周期。细胞周期蛋白与Cdk形成复合物，Cdk开始被激活，但完全激活还需要磷酸化。复合物的形成导致Cdk活性位点的激活。细胞周期蛋白本身没有酶活性，但它们具有某些底物的结合位点，并将Cdk靶向特定的亚细胞定位。
=== 结构 ===
周期蛋白之间的一级结构（即氨基酸序列）通常差异显著。然而，所有周期蛋白家族成员在构成周期蛋白盒的约100个氨基酸区域上具有相似性。周期蛋白包含两个结构相似的全α折叠，第一个位于N端，第二个位于C端。一般认为所有周期蛋白都具有相似的三级结构，即由五个α螺旋紧密排列组成的两个结构域。其中第一个结构域为保守的周期蛋白盒，而周期蛋白盒以外的区域则呈现多样性。例如，S期周期蛋白和M期周期蛋白的氨基末端区域包含短小的破坏盒基序，这些基序可在有丝分裂中靶向引导这些蛋白质发生蛋白水解。

== CDKs：细胞周期依赖性蛋白激酶 ==
细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，参与细胞周期的调控。这些酶作为上游调控因子，响应细胞外和细胞内信号，调控转录、DNA修复、代谢和表观遗传调控等细胞过程。它们存在于所有已知的真核生物中，其在细胞周期中的调控功能在进化过程中高度保守。

CDKs的激活需要结合cyclins和磷酸化。这种磷酸化通常发生在特定的苏氨酸残基上，导致CDK发生构象变化，增强其激酶活性。激活后形成cyclin-CDK复合物，该复合物磷酸化特定的调节蛋白，这些蛋白是启动细胞周期各个步骤所必需的。在人类细胞中，CDK家族包含20个不同的成员，它们在细胞周期调控和转录中起关键作用。它们通常分为细胞周期CDK（调节细胞周期转换和细胞分裂）和转录CDK（介导基因转录）。CDK1、CDK2、CDK3、CDK4和CDK6直接与细胞周期事件的调控相关，而CDK7–13与转录调控相关。不同的cyclin-CDK复合物调控细胞周期的不同阶段，即G0/G1、S、G2和M期，这些阶段设有多个检查点以维持基因组稳定性并确保准确的DNA复制。较早细胞周期阶段的cyclin-CDK复合物有助于激活较后阶段的cyclin-CDK复合物。

== Cyclin-CDK 复合物类型、作用及其存在周期 ==
[[File:CDKs in cell cycle.png|thumb|CDK/细胞周期蛋白在细胞周期中的作用示意图]]

* '''G1/S 期细胞周期蛋白''' – 对于细胞周期在细胞周期检查点 G1期检查点（G1/S 期转换）的调控至关重要。
** Cyclin A / CDK2 – 在 S 期活跃。
** Cyclin D / CDK4、Cyclin D / CDK6 和 Cyclin E / CDK2 – 调控从 G1 期到 S 期的转换。
* '''G2/M 期细胞周期蛋白''' – 对于细胞周期在细胞周期检查点G2期检查点（G2/M 期转换）的调控至关重要。G2/M 期细胞周期蛋白在 G2 期稳定积累，并在细胞退出有丝分裂时（中期|M期末期）被迅速降解。
** 细胞周期蛋白B / Cdk1|CDK1 – 调控从 G2 期到 M 期的进程。

{| class="wikitable"
|+'''人类细胞周期CDK、其cyclin伴侣及其功能'''
!CDK
!Cyclin伴侣
!已确认的功能
|-
|CDK1
|cyclin B
|M期转换
|-
|CDK2
|cyclin A
|S/G2转换
|-
|CDK2
|cyclin E
|G1/S转换
|-
|CDK3
|cyclin C
|G0/G1和G1/S转换
|-
|CDK4, CDK6
|cyclin D
|G1/S转换。视网膜母细胞瘤基因产物（Rb）的磷酸化
|-
|CDK7
|cyclin H
|CAK和RNAPII转录
|}

= CDK抑制系统（CKI） =
主要分为INK4家族和CIP/KIP家族。
== INK4家族 ==
[[File:Regulation of INK4 and ARF.png|thumb|''INK4a/ARF/INK4b''基因座。]]
该家族的成员（p16INK4a、p15INK4b、p18INK4c、p19INK4d）是CDK4和CDK6的抑制剂。另一类CKI家族，即CIP/KIP蛋白，能够抑制所有的CDKs。强制表达INK4蛋白可通过促进Cip/Kip蛋白的重新分布并阻断cyclin E-CDK2的活性，导致G1期阻滞。在周期中的细胞里，随着细胞在G1期推进，Cip/Kip蛋白会在CDK4/6和CDK2之间重新分配。INK4蛋白的功能是抑制CDK4/6，从而阻止细胞周期越过G1期限制点。此外，INK4蛋白在细胞衰老、凋亡和DNA修复中也发挥作用。

== CIP/KIP ==
'''CIP/KIP'''（CDK相互作用蛋白/激酶抑制蛋白）家族由三种蛋白质组成：p21cip1/waf1、p27kip1和p57kip2。这些蛋白质在N端结构域具有序列同源性，这使得它们能够同时结合cyclin和CDK。它们的主要活性涉及结合并抑制G1/S期和S期的CDKs；然而，研究也表明它们在激活G1期CDKs（CDK4和CDK6）中发挥重要作用。此外，最近的研究工作显示，CIP/KIP家族成员还具有许多不依赖于CDK的功能，涉及调控转录、细胞凋亡和细胞骨架。

CIP/KIP家族蛋白能够结合多种G1/S期和S期的cyclin-CDK复合物，包括cyclin D-CDK4/6复合物以及cyclin E-、cyclin A-CDK2复合物。传统观点认为CIP/KIP蛋白的作用是抑制所有这些复合物；然而后来发现，CIP/KIP蛋白在抑制CDK2活性的同时，也可能通过促进cyclin D与CDK4/6之间的稳定结合来激活cyclin D-CDK4/6的活性。

=== cyclin A-CDK2的调控 ===

p27同时与cyclin A和CDK2相互作用。此外，p27模拟ATP并插入ATP结合位点，从而阻止ATP结合。这种机制阻断了任何激酶活性，并阻止了视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）的下游过度磷酸化，而Rb的过度磷酸化通常会导致E2F转录因子的释放以及细胞周期相关基因的转录。

=== cyclin D-CDK4/6的调控 ===

Cyclin D与其CDK的亲和力较低。因此，有假设认为需要额外的蛋白质来形成稳定的cyclin D-CDK4/6复合物。越来越多的证据表明，CIP/KIP蛋白参与了这种稳定作用。首个证据来自观察到p27经常与有活性的cyclin D-CDK4复合物发生免疫共沉淀。此外，缺乏p21和p27的小鼠胚胎成纤维细胞中cyclin D1水平较低，且免疫沉淀的cyclin D-CDK复合物没有激酶活性。重新引入p21和p27可以挽救这些效应，但重新引入cyclin D1却不能，这表明CIP/KIP蛋白对于cyclin D-CDK的活性至关重要。体外实验证据表明，cyclin D-CDK对CIP/KIP的结合并不局限于p21和p27，p57也可以实现这种结合。

=== CIP/KIP对G1-S期调控的模型 ===

基于CIP/KIP蛋白结合CDK2还是CDK4/6所产生的不同作用，形成了一个模型：在G1早期，CIP/KIP蛋白结合并失活CDK2复合物；然而，随着Cyclin D的产生，CIP/KIP蛋白被移除并重新用于稳定cyclin D-CDK。这种隔离作用随后释放了cyclin A-和cyclin E-CDK2，使其能够过度磷酸化Rb并促进细胞周期的进程。该模型得到以下发现的支持：表达野生型或无催化活性的CDK4均可隔离CIP/KIP蛋白，从而导致cyclin E-CDK2的激活。这一发现表明，cyclin D-CDK复合物隔离CIP/KIP蛋白的能力超过了其对CDK2的抑制活性。

= Rb-E2F通路与G1/S转换 =

G1/S转换是细胞周期中位于G1期末端、细胞正式进入DNA复制之前的关键转换阶段。对动物细胞而言，这一阶段并不只是单纯的“从G1到S”的时间推进，而是一个高度整合性的决策过程：细胞需要综合外界促分裂刺激、营养与生长状态、抗增殖信号以及DNA是否完好的信息，然后在静止、分化、修复或增殖之间作出选择。就此意义而言，G1/S转换既是细胞周期机器的一个节点，也是细胞命运被压缩成“是否复制DNA”这一根本判断的分子门槛。

[[File:G1-S_cell_cycle_regulation.jpg|thumb|G1/S转换的核心调控网络：Cyclin D-CDK4/6、pRb、E2F、Cyclin E-CDK2与Skp2共同构成顺序激活与正反馈系统。]]

== 概述 ==

在哺乳动物细胞中，G1/S转换发生于G1晚期，并受到细胞周期检查点的严格约束。其中心问题是：细胞是否已经具备进入S期并完成DNA复制的条件。若条件不足，细胞可以停留在G1期，回到G0静止状态，或启动修复程序；若条件合适，则通过一系列激酶活化、转录解除抑制以及蛋白降解事件，迅速切换到面向DNA复制的程序。

这一转换之所以具有决定性，原因不只在于它位于S期之前，更在于它通常被视为细胞周期中的一个“不可回返点”。一旦细胞越过这一点，即便外界促分裂因子随后减弱，细胞也往往能够依靠内部正反馈网络继续推进到S期。也正因此，G1/S转换在多细胞真核生物中通常与'''限制点'''（restriction point, R-point）相联系。

== 限制点：细胞作出增殖承诺的窗口 ==

限制点是G1期中的一个经典概念，用以说明细胞在何时从“依赖外界刺激”转变为“依赖内部程序”。在限制点之前，细胞必须持续接收促分裂信号，才能顺利通过G1早期和中期；一旦通过限制点，细胞便不再需要外界持续供给增殖刺激，而会不可逆地进入为DNA复制做准备的状态。

从经典描述来看，G1可进一步区分为若干功能性阶段。在到达限制点之前，细胞要经历与外界刺激整合密切相关的“获得增殖能力”“进入G1”以及“推进G1”等子阶段。若在此之前撤去血清或生长刺激，细胞可退回静止状态；而一旦越过限制点，再撤去外界刺激，细胞通常仍会继续朝S期推进。因此，限制点并不是一个简单的时间标记，而是细胞将环境信息内化为分子决定的关键节点。

从历史上看，限制点概念之所以重要，在于它改变了人们对G1期的理解。G1不再只是有丝分裂与S期之间的一段“空档”，而成为细胞对增殖合法性进行审核和决定的阶段。Rb-E2F通路正是这一审核机制在分子层面的核心实现形式。

== 外界信号如何进入细胞周期机器 ==

G1/S转换的启动并非自发发生，而是通常由生长因子信号驱动。促分裂刺激可通过Ras/Raf/ERK、MAPK以及PI3K等通路传入细胞核，诱导与细胞周期推进有关的基因表达。其中，D型细胞周期蛋白的产生是一个关键环节。Myc、AP-1、Fos等转录因子可参与这一过程，推动Cyclin D及相关G1期调控因子的转录，并促进核糖体生物发生与细胞生长，从而把“外界存在分裂理由”转化为“细胞内部具备启动条件”的信号。

与之相对，抗增殖信号也可作用于这一阶段。例如多种CDK抑制蛋白可在高增殖压力或抑制性刺激下被激活，抑制Cyclin D相关激酶活性，使细胞停在限制点之前。这说明限制点并非单纯的促分裂阈值，而是外界促进与抑制力量竞争后的结果。

== Cyclin D-CDK4/6：G1期的启动模块 ==

[[File:Role_of_CDK4,_cyklin_D,_Rb_and_E2F_in_cell_cycle_regulation.jpg|thumb|Cyclin D-CDK4对pRb的磷酸化可削弱pRb对E2F的抑制，从而推动细胞朝G1/S转换前进。]]

Cyclin D是连接外界生长刺激与细胞周期推进的关键细胞周期蛋白。D型细胞周期蛋白包括Cyclin D1、Cyclin D2和Cyclin D3三个成员，其中Cyclin D1研究尤多。Cyclin D本身并不是催化酶，它必须与CDK4或CDK6结合，形成有活性的激酶复合物，才能真正介入G1/S转换。

CDK4是Cyclin D复合物中的催化亚基之一，CDK4与CDK6在结构和功能上高度相关，通常并称CDK4/6。它们在G1期通过磷酸化pRb等底物，逐步削弱细胞对S期入口的抑制。CDK4因此不只是一个“与Cyclin D结合的激酶”，更是把生长因子输入翻译为细胞周期推进动作的酶学执行者。

在正常情况下，Cyclin D的合成与稳定依赖外界生长信号，因此它使细胞周期保持对环境的敏感性。只要促分裂刺激存在，Cyclin D便持续产生；而当Cyclin D失活或被降解时，细胞则更容易退出细胞周期，进入分化或静止。正因为Cyclin D位于这一枢纽位置，其异常升高、稳定性增强或上游信号持续活化，都可能缩短G1期，削弱细胞对外界调控的依赖。CDK4本身的异常也与肿瘤发生有关，某些突变甚至可见于黑色素瘤等肿瘤背景之中。

== pRb：限制点的分子闸门 ==

视网膜母细胞瘤蛋白pRb是G1/S转换中最经典的肿瘤抑制蛋白之一。它的基本功能是阻止细胞在尚未准备好的情况下进入S期。就机制而言，pRb主要通过抑制E2F家族中促进细胞周期推进的转录因子来发挥作用。只要pRb保持活性，E2F所控制的S期基因表达程序便无法充分启动，细胞也就难以越过限制点。

pRb的经典调控方式是磷酸化。传统上，人们常将其理解为Cyclin D-CDK4/6逐步推动pRb从低磷酸化走向高磷酸化，但更细致的研究显示，pRb至少可存在未磷酸化、单磷酸化和高磷酸化等不同功能状态。未磷酸化pRb与细胞周期退出、静止和衰老维持关系最为密切；在G1期，Cyclin D-CDK4/6首先促成pRb进入单磷酸化状态，使其对E2F的抑制开始松动；而当细胞越过限制点后，Cyclin E-CDK2进一步将pRb推向高磷酸化状态，这一事件具有明显的开关性和不可逆性，常被视为S期入口真正被打开的分子标志。

在有丝分裂结束后，pRb又可被蛋白磷酸酶去磷酸化，回到未磷酸化状态，从而在下一轮细胞周期开始时重新建立对G1/S入口的控制。也就是说，pRb既是限制点的“闸门”，也是每轮细胞周期结束后重新上锁的装置。

== pRb抑制E2F的具体方式 ==

pRb并不是仅靠“结合E2F”这一件事来抑制转录。对E2F靶启动子的抑制，至少包含几种不同层次的机制。

其一，pRb可直接结合激活型E2F的转录激活区域，阻断其驱动下游基因表达的能力。这样一来，即使E2F已经占据靶基因启动子，其激活功能仍会被封住。

其二，pRb可干扰转录起始复合体的装配。转录前起始复合体本应在启动子上按步骤组装，而pRb的存在会削弱相关组分形成有效复合体的能力，从而使E2F靶基因难以启动。

其三，pRb可招募改变染色质状态的因子，包括与组蛋白去乙酰化相关的抑制性机制。通过促使E2F调控区域形成更致密的染色质环境，pRb进一步降低转录因子接近这些启动子的机会。换言之，pRb并不只是在“堵住E2F”，还在“关闭启动子周围的可接近性”。

这些作用共同说明，pRb对G1/S转换的抑制并非单点刹车，而是一套同时作用于转录因子、起始复合体与染色质结构的多层压制系统。

== E2F：从G1程序切换到S期程序的转录枢纽 ==

[[File:E2F_family_member.png|thumb|E2F家族成员的结构域示意。不同成员在DNA结合、DP二聚、转录激活及与口袋蛋白结合等方面具有共同框架，但功能分化明显。]]

E2F并非单一蛋白，而是一组转录因子家族。人类E2F家族包括E2F1、E2F2、E2F3A、E2F4、E2F5、E2F6、E2F7和E2F8等成员。总体上，E2F1、E2F2和E2F3a多被视为激活型成员，E2F3b以及E2F4至E2F8则更多承担抑制型或限制性作用。它们在功能上并非绝对截然分开，但这种区分有助于理解G1/S转换中的基本分工。

E2F蛋白通常具有DNA结合域、与DP蛋白形成异源二聚体的结构域、转录激活区以及与pRb等口袋蛋白结合的区域。它们通过识别特定启动子序列，控制一批与细胞增殖密切相关的基因表达。E2F的靶基因并不局限于细胞周期蛋白本身，还包括CDKs、DNA复制起始蛋白、检查点调节因子、DNA修复因子等。因此，E2F被释放的后果并不是单个基因开启，而是整个S期准备程序被成套启动。

在G1/S转换中，E2F最重要的作用是把细胞从“以生长和评估为主的G1状态”切换到“以复制准备为主的S期前状态”。其中最关键的下游对象之一便是Cyclin E；此外，Cyclin A以及多种复制相关因子也受其调控。正因如此，pRb-E2F轴通常被视为限制点控制的核心分子开关。

== Cyclin E-CDK2：将局部释放放大为S期承诺 ==

Cyclin E家族主要包括Cyclin E1与Cyclin E2。与Cyclin D不同，Cyclin E的作用更直接地靠近S期入口。Cyclin E与CDK2结合形成Cyclin E-CDK2复合物，这一复合物是G1/S转换中最关键的执行模块之一。

CDK2属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，其活性主要局限于G1-S阶段，并受Cyclin E或Cyclin A调节。若说CDK4/6负责将外界促分裂刺激导入细胞周期机器，那么CDK2则更像是将这一导入结果放大并真正落实为S期进入的酶学核心。

Cyclin E-CDK2的一个关键作用，是进一步磷酸化pRb，使pRb从前期较弱的抑制状态走向更彻底的失活状态。这样，原本只是“部分释放”的E2F，会被放大成“广泛释放”的E2F活性；而更多E2F又会促进更多Cyclin E表达，形成强有力的正反馈。正是这一回路，使G1/S转换呈现明显的全或无、开关式特点。

Cyclin E-CDK2的作用并不止于pRb。它还可磷酸化p27Kip1等CDK抑制蛋白，使其更容易被后续的泛素-蛋白酶体系统识别并降解，从而进一步解除对CDK2活性的抑制。此外，Cyclin E-CDK2还参与中心体周期调控，例如通过作用于nucleophosmin等底物促进中心体复制，为后续细胞分裂准备结构基础。这说明Cyclin E-CDK2不仅在“让细胞进入S期”，也在“让细胞为后续复制与分裂配套备料”。

== SCF复合物：用蛋白降解来推动G1/S转换 ==

[[File:PDB_1ldk_EBI.jpg|thumb|SCFSkp2型E3泛素连接酶复合物的结构示意。]]

G1/S转换不仅依赖激酶逐步加速，也依赖抑制蛋白被及时清除。SCF复合物就是这一过程中的关键蛋白降解机器。SCF是一个多蛋白E3泛素连接酶复合物，其名称来自Skp、Cullin和F-box蛋白。它负责把特定底物打上泛素标签，使其进入26S蛋白酶体降解。

SCF的核心组成包括Skp1、Cullin 1、Rbx1以及一个可变的F-box蛋白。Skp1主要起桥接作用，Cullin 1构成支架，Rbx1与E2泛素结合酶相连，而F-box蛋白则决定底物特异性。也就是说，SCF复合物的“通用骨架”相对固定，但它“抓谁去降解”则取决于所配备的F-box蛋白。

SCF系统在细胞周期中的一个重要原则是：复合物总体水平相对稳定，而底物的识别则常依赖于底物先被磷酸化等修饰。换言之，激酶活化与泛素化降解并不是两套分离机制，而是前后衔接、彼此嵌套的同一推进链条。正因为如此，SCF被看作G1/S转换的关键放行装置之一。

从发现史看，SCF复合物的重要性最早在芽殖酵母中被揭示：某些细胞分裂周期突变体会停滞在G1期，无法降解S期Cyclin-CDK抑制因子Sic1，从而不能进入DNA复制阶段。这一发现后来被视为“蛋白水解对G1/S转换至关重要”的经典证据。

== Skp2：把p27与p21移走的底物识别亚基 ==

Skp2是SCFSkp2复合物中的F-box蛋白，也是G1/S转换中的重要促增殖因子。它的核心作用，在于招募并识别若干细胞周期抑制分子，尤其是p27Kip1和p21，使这些抑制因子被泛素化并送往蛋白酶体降解。

p27Kip1是限制Cyclin E-CDK2活性的关键CDK抑制蛋白之一，也能在一定程度上抑制Cyclin D-CDK4复合物。当Skp2上升时，SCFSkp2对p27的识别和降解增强，原本压在CDK2上的“刹车”便被拆除。Skp2与p21、p27之间因此形成双负反馈关系：抑制因子压制G1/S转换，而Skp2则通过清除这些抑制因子促进转换发生。

在生理情况下，Skp2水平随着细胞周期推进而变化；当细胞进入G0或静止状态时，Skp2下降，p27上升，这有助于维持退出周期的状态。相反，在G1/S转换前后，Skp2升高可帮助细胞摆脱CKI约束。由于这一作用直接触及细胞周期的阈值控制，Skp2常被视为具有原癌基因意义，其升高与多种肿瘤及耐药现象相关。

== 正反馈如何形成“开关式”转换 ==

Rb-E2F通路之所以能把连续变化的上游信号变成陡峭而明确的S期进入事件，关键在于其内部存在多重正反馈。

第一重反馈来自Cyclin D-CDK4/6对pRb的初始磷酸化。这一步只是让E2F开始被释放，但一旦E2F稍有活化，它便可促进Cyclin E等S期准备因子的表达。

第二重反馈来自Cyclin E-CDK2。它进一步强化pRb失活，释放更多E2F，而更多E2F又会促进更多Cyclin E表达。这使得系统一旦越过某个阈值，便会快速跳转到高E2F、高Cyclin E-CDK2活性的状态。

第三重反馈来自Skp2。E2F可促进Skp2相关程序，而Skp2又通过降解p27和p21削弱对CDK2的抑制，使Cyclin E-CDK2活性更高，进而进一步推动pRb失活和E2F释放。

这三层反馈叠加后，G1/S转换不再是线性渐进过程，而表现为明显的双稳态与开关样行为。也就是说，细胞并不是缓慢地“一点点进入S期”，而是在积累到某个阈值后迅速完成从G1程序到S期程序的整体切换。

== ATM-p53轴：DNA损伤条件下的制动系统 ==

[[File:Activation_of_p53_in_response_to_stress_signals_initiates_its_transcriptional_activity,_leading_to_the_activation_of_cellular_protective_pathways.jpg|thumb|DNA损伤和其他应激可激活p53转录活性，进而诱导修复、停滞、衰老或凋亡等保护性程序。]]

G1/S转换并不是单向踩油门的系统。若细胞在进入S期之前检测到DNA损伤，则必须及时制动，否则错误将被带入复制阶段并放大。ATM和p53正是这一制动系统中的关键节点。

ATM是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，可由DNA双链断裂、氧化应激以及若干其他核内异常信号激活。ATM被募集到损伤位点后，会磷酸化多种检查点与修复相关蛋白，包括NBS1、CHK2、p53等，从而把局部损伤信号放大为全细胞性的检查点响应。就功能而言，ATM不是单纯的“损伤传感器”，而是损伤信号的中央转发器。

ATM介导的DNA损伤应答可分为较快和较慢两个层面。较快的一层通过CHK2等效应蛋白建立早期停滞；若损伤不能迅速修复，ATM还会进一步稳定并激活p53。p53是脊椎动物中最关键的抑癌因子之一，常被称为“基因组守护者”。它通过调节基因表达，协调DNA修复、细胞周期停滞、凋亡以及衰老等多种程序，以防基因组不稳定性被积累和传递。

在G1/S检查点上，p53最重要的效应器之一是p21。p21可结合并抑制多种Cyclin-CDK复合物，包括CDK2、CDK4与CDK6，从而阻断G1/S转换，为DNA修复争取时间。若损伤过重、无法修复，则p53还可推动细胞进入凋亡或衰老。由此可见，ATM-p53-p21轴构成了Rb-E2F推进系统的主要反向约束力量：前者负责判断“现在是否应该停下来”，后者负责在条件适宜时推动“现在可以过去了”。

== 肿瘤意义 ==

Rb-E2F通路及其相连的Cyclin D、Cyclin E、CDK4、CDK2、SCF-Skp2和ATM-p53模块，几乎覆盖了G1/S转换的主要控制层面，因此它们也是肿瘤发生中最常见的异常节点之一。

当Cyclin D或Cyclin E过度表达时，G1期可被缩短，细胞对血清或生长因子的依赖下降；当CDK4异常活化时，pRb失活会被过早推进；当pRb缺失或功能受损时，E2F介导的S期程序失去有效压制；当Skp2升高时，p27与p21等抑制蛋白被过度清除，系统更容易越过限制点；而当ATM或p53受损时，DNA损伤条件下本应建立的G1/S停滞将难以维持，使带有损伤的细胞继续复制DNA。TP53本身也是人类癌症中最常见的突变抑癌基因之一，这恰好说明G1/S检查点对于基因组稳定性的保护意义。

从机制上说，肿瘤并不一定需要“创造一个新的增殖程序”，更常见的情况是把这套本来就存在的G1/S推进网络从受控状态改造成失控状态。正因为如此，CDK4/6抑制、Skp2相关调控以及p53通路修复等，也成为现代肿瘤研究与治疗中的重要方向。

== 总结 ==

Rb-E2F通路并不是孤立的一条线性链条，而是一个由外界信号、激酶活化、转录调控、蛋白降解和DNA损伤检查点共同构成的集成系统。其基本过程可概括为：外界生长信号诱导Cyclin D上升，Cyclin D-CDK4/6对pRb实施初始磷酸化，E2F部分释放后诱导Cyclin E等S期基因表达，Cyclin E-CDK2再将pRb推向高磷酸化并通过Skp2等机制清除抑制因子，最终使细胞以开关式方式越过限制点并进入S期；而当DNA受损时，ATM-p53-p21轴则会介入，阻断这一推进过程。

因此，所谓G1/S转换，实质上是细胞在“环境允许、内部准备充分且基因组相对安全”这三项条件同时满足时，才作出的复制承诺。Rb-E2F通路的核心意义，也正在于把这种承诺从松散的生理状态，压缩成一套清晰、严格、具有阈值性质的分子决策机制。

细胞周期调控

2026-03-18T12:53:50Z

Kotodama：/* CIP/KIP */

细胞周期调控

2026-03-18T12:32:50Z

Kotodama：/* Cyclin-CDK复合物 */

细胞周期调控

2026-03-18T12:04:35Z

Kotodama：/* Cyclin：细胞周期蛋白 */

= 前言 =
众所周知，某不知名通用细胞生物学教材在这一块内容的描述堪称<s>清晰至极</s>，<s>为了增加大家学习细胞周期调控的难度</s>，于是笔者打算从头重构，从真正细胞周期的顺序，为大家梳理一遍。

= Cyclin-CDK复合物 =

== Cyclin：细胞周期蛋白 ==
[[Image:Cyclin Expression.svg|thumb|right|人类细胞周期蛋白在细胞周期中的表达。]]
细胞周期蛋白最初得名于其浓度在细胞周期中呈周期性变化。（根据其保守的细胞周期蛋白盒结构进行分类）细胞周期蛋白的振荡，即细胞周期蛋白基因表达的波动以及泛素介导的蛋白酶体途径对其的降解，会诱导细胞周期蛋白依赖性激酶（Cdk）活性的振荡，从而驱动细胞周期。细胞周期蛋白与Cdk形成复合物，Cdk开始被激活，但完全激活还需要磷酸化。复合物的形成导致Cdk活性位点的激活。细胞周期蛋白本身没有酶活性，但它们具有某些底物的结合位点，并将Cdk靶向特定的亚细胞定位。
=== 结构 ===
周期蛋白之间的一级结构（即氨基酸序列）通常差异显著。然而，所有周期蛋白家族成员在构成周期蛋白盒的约100个氨基酸区域上具有相似性。周期蛋白包含两个结构相似的全α折叠，第一个位于N端，第二个位于C端。一般认为所有周期蛋白都具有相似的三级结构，即由五个α螺旋紧密排列组成的两个结构域。其中第一个结构域为保守的周期蛋白盒，而周期蛋白盒以外的区域则呈现多样性。例如，S期周期蛋白和M期周期蛋白的氨基末端区域包含短小的破坏盒基序，这些基序可在有丝分裂中靶向引导这些蛋白质发生蛋白水解。

== CDKs：细胞周期依赖性蛋白激酶 ==
细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，参与细胞周期的调控。这些酶作为上游调控因子，响应细胞外和细胞内信号，调控转录、DNA修复、代谢和表观遗传调控等细胞过程。它们存在于所有已知的真核生物中，其在细胞周期中的调控功能在进化过程中高度保守。

CDKs的激活需要结合cyclins和磷酸化。这种磷酸化通常发生在特定的苏氨酸残基上，导致CDK发生构象变化，增强其激酶活性。激活后形成cyclin-CDK复合物，该复合物磷酸化特定的调节蛋白，这些蛋白是启动细胞周期各个步骤所必需的。在人类细胞中，CDK家族包含20个不同的成员，它们在细胞周期调控和转录中起关键作用。它们通常分为细胞周期CDK（调节细胞周期转换和细胞分裂）和转录CDK（介导基因转录）。CDK1、CDK2、CDK3、CDK4和CDK6直接与细胞周期事件的调控相关，而CDK7–13与转录调控相关。不同的cyclin-CDK复合物调控细胞周期的不同阶段，即G0/G1、S、G2和M期，这些阶段设有多个检查点以维持基因组稳定性并确保准确的DNA复制。较早细胞周期阶段的cyclin-CDK复合物有助于激活较后阶段的cyclin-CDK复合物。

== Cyclin-CDK 复合物类型、作用及其存在周期 ==
[[File:CDKs in cell cycle.png|thumb|CDK/细胞周期蛋白在细胞周期中的作用示意图]]

* '''G1/S 期细胞周期蛋白''' – 对于细胞周期在细胞周期检查点 G1期检查点（G1/S 期转换）的调控至关重要。
** Cyclin A / CDK2 – 在 S 期活跃。
** Cyclin D / CDK4、Cyclin D / CDK6 和 Cyclin E / CDK2 – 调控从 G1 期到 S 期的转换。
* '''G2/M 期细胞周期蛋白''' – 对于细胞周期在细胞周期检查点G2期检查点（G2/M 期转换）的调控至关重要。G2/M 期细胞周期蛋白在 G2 期稳定积累，并在细胞退出有丝分裂时（中期|M期末期）被迅速降解。
** 细胞周期蛋白B / Cdk1|CDK1 – 调控从 G2 期到 M 期的进程。

{| class="wikitable"
|+'''人类细胞周期CDK、其cyclin伴侣及其功能'''
!CDK
!Cyclin伴侣
!已确认的功能
|-
|CDK1
|cyclin B
|M期转换
|-
|CDK2
|cyclin A
|S/G2转换
|-
|CDK2
|cyclin E
|G1/S转换
|-
|CDK3
|cyclin C
|G0/G1和G1/S转换
|-
|CDK4, CDK6
|cyclin D
|G1/S转换。视网膜母细胞瘤基因产物（Rb）的磷酸化
|-
|CDK7
|cyclin H
|CAK和RNAPII转录
|}

细胞周期调控

2026-03-18T12:00:46Z

Kotodama：创建页面，内容为“= 前言 = 众所周知，某不知名通用细胞生物学教材在这一块内容的描述堪称<s>清晰至极</s>，<s>为了增加大家学习细胞周期调控的难度</s>，于是笔者打算从头重构，从真正细胞周期的顺序，为大家梳理一遍。 = Cyclin-CDK复合物 = == Cyclin：细胞周期蛋白 == 人类细胞周期蛋白在细胞周期中的表达。细胞周期蛋白最…”

= 前言 =
众所周知，某不知名通用细胞生物学教材在这一块内容的描述堪称<s>清晰至极</s>，<s>为了增加大家学习细胞周期调控的难度</s>，于是笔者打算从头重构，从真正细胞周期的顺序，为大家梳理一遍。

= Cyclin-CDK复合物 =

== Cyclin：细胞周期蛋白 ==
[[Image:Cyclin Expression.svg|thumb|right|upright=1.5|人类细胞周期蛋白在细胞周期中的表达。]]
细胞周期蛋白最初得名于其浓度在细胞周期中呈周期性变化。（根据其保守的细胞周期蛋白盒结构进行分类）细胞周期蛋白的振荡，即细胞周期蛋白基因表达的波动以及泛素介导的蛋白酶体途径对其的降解，会诱导细胞周期蛋白依赖性激酶（Cdk）活性的振荡，从而驱动细胞周期。细胞周期蛋白与Cdk形成复合物，Cdk开始被激活，但完全激活还需要磷酸化。复合物的形成导致Cdk活性位点的激活。细胞周期蛋白本身没有酶活性，但它们具有某些底物的结合位点，并将Cdk靶向特定的亚细胞定位。

G1 期细胞周期蛋白、G1/S 期细胞周期蛋白、S 期细胞周期蛋白和 M 期细胞周期蛋白。
=== 结构 ===
所有细胞周期蛋白家族成员在构成细胞周期蛋白盒的100个氨基酸上都非常相似。细胞周期蛋白包含两个结构域，它们都具有相似的全α折叠结构，第一个结构域位于N端，第二个结构域位于C端。所有细胞周期蛋白都被认为具有相似的三级结构，即两个由5个α螺旋组成的紧凑结构域。第一个结构域是保守的细胞周期蛋白盒，细胞周期蛋白在该结构域之外的区域存在差异。例如，S期和M期细胞周期蛋白的氨基末端区域包含短的破坏盒基序，这些基序会将这些蛋白质靶向进行有丝分裂过程中的蛋白水解。
== CDKs：细胞周期依赖性蛋白激酶 ==
细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，参与细胞周期的调控。这些酶作为上游调控因子，响应细胞外和细胞内信号，调控转录、DNA修复、代谢和表观遗传调控等细胞过程。它们存在于所有已知的真核生物中，其在细胞周期中的调控功能在进化过程中高度保守。

CDKs的激活需要结合cyclins和磷酸化。这种磷酸化通常发生在特定的苏氨酸残基上，导致CDK发生构象变化，增强其激酶活性。激活后形成cyclin-CDK复合物，该复合物磷酸化特定的调节蛋白，这些蛋白是启动细胞周期各个步骤所必需的。在人类细胞中，CDK家族包含20个不同的成员，它们在细胞周期调控和转录中起关键作用。它们通常分为细胞周期CDK（调节细胞周期转换和细胞分裂）和转录CDK（介导基因转录）。CDK1、CDK2、CDK3、CDK4和CDK6直接与细胞周期事件的调控相关，而CDK7–13与转录调控相关。不同的cyclin-CDK复合物调控细胞周期的不同阶段，即G0/G1、S、G2和M期，这些阶段设有多个检查点以维持基因组稳定性并确保准确的DNA复制。较早细胞周期阶段的cyclin-CDK复合物有助于激活较后阶段的cyclin-CDK复合物。

== Cyclin-CDK 复合物类型、作用及其存在周期 ==
[[File:CDKs in cell cycle.png|thumb|CDK/细胞周期蛋白在细胞周期中的作用示意图]]

* '''G1/S 期细胞周期蛋白''' – 对于细胞周期在细胞周期检查点 G1期检查点（G1/S 期转换）的调控至关重要。
** Cyclin A / CDK2 – 在 S 期活跃。
** Cyclin D / CDK4、Cyclin D / CDK6 和 Cyclin E / CDK2 – 调控从 G1 期到 S 期的转换。
* '''G2/M 期细胞周期蛋白''' – 对于细胞周期在细胞周期检查点G2期检查点（G2/M 期转换）的调控至关重要。G2/M 期细胞周期蛋白在 G2 期稳定积累，并在细胞退出有丝分裂时（中期|M期末期）被迅速降解。
** 细胞周期蛋白B / Cdk1|CDK1 – 调控从 G2 期到 M 期的进程。

{| class="wikitable"
|+'''人类细胞周期CDK、其cyclin伴侣及其功能'''
!CDK
!Cyclin伴侣
!已确认的功能
|-
|CDK1
|cyclin B
|M期转换
|-
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|-
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|G1/S转换。视网膜母细胞瘤基因产物（Rb）的磷酸化
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|CDK7
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|CAK和RNAPII转录
|}

用户:Kotodama

2026-03-18T11:27:57Z

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百合÷

植物细胞水势整理

2026-02-28T02:53:44Z

Kotodama：/* 木质部与韧皮部水势比较总结 */

== '''水势及其影响因素概要''' ==

{| class="wikitable"
!项目
!定义与特性
!数值范围
!变化规律
|-
|水势 Ψ
|水分移动的总势能；水自发从高Ψ向低Ψ流动
|通常为负值（纯水Ψ=0）
|Ψ = Ψs + Ψp + Ψg（重力势，通常忽略）
|-
|渗透势 Ψs（溶质势）
|溶质降低水势的效应；溶质浓度越高，Ψs越负
|≤ 0
|糖/离子↑ → Ψs↓（更负）；反之则↑
|-
|压力势 Ψp
|静水压对水势的贡献；膨压为正，张力为负
|可正可负；植物细胞通常≥0
|吸水膨胀→Ψp↑；失水萎蔫→Ψp↓
|}

== '''筛分子不同部位的水势状态详解''' ==

=== 源（成熟叶）筛管区 ===
* '''Ψs'''：很低（高度负值）；蔗糖主动装载进入筛管，溶质浓度显著升高
* '''Ψp'''：很高；高溶质浓度驱动水分从木质部渗透进入，产生高膨压
* '''Ψ'''：中等偏低；高负值的Ψs被高正值的Ψp部分抵消
* '''结果'''：形成'''高压源端'''，建立沿筛管向下的压力梯度，推动韧皮部液流

=== 运输中段筛管 ===
* '''Ψs'''：中等偏低；蔗糖维持较高浓度，但略有稀释或代谢消耗
* '''Ψp'''：中等；介于源端高压与库端低压之间，压力梯度驱动匀速流动
* '''Ψ'''：中等偏低；维持稳定的压力-渗透势平衡
* '''结果'''：韧皮部汁液在压力梯度下'''被动流动'''

=== 库（根/果实/幼叶）筛管区 ===
* '''Ψs'''：相对较高（负值减小）；蔗糖主动卸载至库组织，筛管内溶质浓度下降
* '''Ψp'''：降低；溶质减少导致水势升高，水分外流至木质部或库细胞，膨压下降
* '''Ψ'''：相对较高；形成'''低压汇端'''
* '''结果'''：水分从韧皮部回流至木质部，完成循环；库组织持续接收同化物

{| class="wikitable"
!参数
!源部筛管
!中段筛管
!库部筛管
|-
|渗透势 Ψs
|'''最低'''（↓↓）
|中等偏低（↓）
|'''较高'''（↑）
|-
|压力势 Ψp
|'''最高'''（↑↑）
|中等
|'''较低'''（↓）
|-
|水势 Ψ
|中等偏低
|中等偏低
|相对较高
|-
|功能定位
|高压源（source）
|传输通道
|低压汇（sink）
|-
|蔗糖动态
|主动装载
|随流运输
|主动卸载
|-
|水分移动
|木质部→韧皮部
|—
|韧皮部→木质部
|}

== '''木质部与韧皮部水势比较总结''' ==

{| class="wikitable"
|+ 植物体内水分运输途径的水势特征
|-
! 部位 !! 组织 !! 渗透势 Ψs !! 压力势 Ψp !! 水势 Ψ !! 水分移动方向 !! 功能说明
|-
| rowspan="2" | '''源区（成熟叶）''' || '''木质部导管''' || 较高（少溶质） || 正值（蒸腾拉力产生的负压/张力） || '''较负''' || 土壤→根→茎→叶（单向上升） || 为韧皮部筛管提供水源
|-
| | '''韧皮部筛管''' || '''最低'''（蔗糖大量装载） || '''最高'''（高膨压） || 中等偏低 || 接受木质部来水 || 形成高压驱动流
|-
| rowspan="2" | '''运输中段''' || '''木质部''' || 相对恒定 || 中等负压 || 偏负 || 持续向上 || 蒸腾流主导
|-
| | '''韧皮部''' || 中等偏低 || 中等正值 || 中等偏低 || 源→库（压力流） || 被动传导同化产物
|-
| rowspan="2" | '''库区（果实/根/分生组织）''' || '''木质部''' || 较高 || 较低（蒸腾弱或为零） || '''偏负'''（但绝对值小于源区） || 接收韧皮部回流水分 || 水分再分配
|-
| | '''韧皮部筛管''' || '''较高'''（蔗糖卸载后） || '''较低'''（膨压下降） || 相对较高 || 水分→木质部或库细胞 || 形成低压汇，维持压力梯度
|}

== '''核心原理：Münch压力流模型''' ==

{| class="wikitable"
!位置关系
!水势比较
!水分移动方向
!生理意义
|-
|源端：木质部 vs. 韧皮部
|Ψ木质部 < Ψ韧皮部
|木质部 → 韧皮部
|为高渗筛管供水，建立膨压
|-
|源端 vs. 库端（韧皮部内部）
|Ψ源端 < Ψ库端（实际为Ψp梯度主导）
|源 → 库
|压力流驱动同化物长距离运输
|-
|库端：韧皮部 vs. 木质部
|Ψ韧皮部 > Ψ木质部
|韧皮部 → 木质部
|水分回流，维持循环
|}

'''重要说明：'''
* 韧皮部液流的直接驱动力是'''压力势梯度（ΔΨp）'''，而非水势梯度
* 源-库间的水势差（ΔΨ）实际很小甚至接近零，因Ψs与Ψp的变化相互补偿
* 整个系统依赖'''蒸腾流'''在木质部中建立的负压，为水分循环提供原始动力

<ref>此页面由Kotodama编写</ref>
<references />

{{学科分类}}

[[Category:植物生理学]]

植物细胞水势整理

2026-02-28T02:51:11Z

Kotodama：

== '''水势及其影响因素概要''' ==

{| class="wikitable"
!项目
!定义与特性
!数值范围
!变化规律
|-
|水势 Ψ
|水分移动的总势能；水自发从高Ψ向低Ψ流动
|通常为负值（纯水Ψ=0）
|Ψ = Ψs + Ψp + Ψg（重力势，通常忽略）
|-
|渗透势 Ψs（溶质势）
|溶质降低水势的效应；溶质浓度越高，Ψs越负
|≤ 0
|糖/离子↑ → Ψs↓（更负）；反之则↑
|-
|压力势 Ψp
|静水压对水势的贡献；膨压为正，张力为负
|可正可负；植物细胞通常≥0
|吸水膨胀→Ψp↑；失水萎蔫→Ψp↓
|}

== '''筛分子不同部位的水势状态详解''' ==

=== 源（成熟叶）筛管区 ===
* '''Ψs'''：很低（高度负值）；蔗糖主动装载进入筛管，溶质浓度显著升高
* '''Ψp'''：很高；高溶质浓度驱动水分从木质部渗透进入，产生高膨压
* '''Ψ'''：中等偏低；高负值的Ψs被高正值的Ψp部分抵消
* '''结果'''：形成'''高压源端'''，建立沿筛管向下的压力梯度，推动韧皮部液流

=== 运输中段筛管 ===
* '''Ψs'''：中等偏低；蔗糖维持较高浓度，但略有稀释或代谢消耗
* '''Ψp'''：中等；介于源端高压与库端低压之间，压力梯度驱动匀速流动
* '''Ψ'''：中等偏低；维持稳定的压力-渗透势平衡
* '''结果'''：韧皮部汁液在压力梯度下'''被动流动'''

=== 库（根/果实/幼叶）筛管区 ===
* '''Ψs'''：相对较高（负值减小）；蔗糖主动卸载至库组织，筛管内溶质浓度下降
* '''Ψp'''：降低；溶质减少导致水势升高，水分外流至木质部或库细胞，膨压下降
* '''Ψ'''：相对较高；形成'''低压汇端'''
* '''结果'''：水分从韧皮部回流至木质部，完成循环；库组织持续接收同化物

{| class="wikitable"
!参数
!源部筛管
!中段筛管
!库部筛管
|-
|渗透势 Ψs
|'''最低'''（↓↓）
|中等偏低（↓）
|'''较高'''（↑）
|-
|压力势 Ψp
|'''最高'''（↑↑）
|中等
|'''较低'''（↓）
|-
|水势 Ψ
|中等偏低
|中等偏低
|相对较高
|-
|功能定位
|高压源（source）
|传输通道
|低压汇（sink）
|-
|蔗糖动态
|主动装载
|随流运输
|主动卸载
|-
|水分移动
|木质部→韧皮部
|—
|韧皮部→木质部
|}

== '''木质部与韧皮部水势比较总结''' ==

{| class="wikitable"
|+ 植物体内水分运输途径的水势特征
|-
! 部位 !! 组织 !! 渗透势 Ψs !! 压力势 Ψp !! 水势 Ψ !! 水分移动方向 !! 功能说明
|-
| rowspan="2" | '''源区（成熟叶）''' || '''木质部导管''' || 较高（少溶质） || 正值（蒸腾拉力产生的负压/张力） || '''较负''' || 土壤→根→茎→叶（单向上升） || 为韧皮部筛管提供水源
|-
| || '''韧皮部筛管''' || '''最低'''（蔗糖大量装载） || '''最高'''（高膨压） || 中等偏低 || 接受木质部来水 || 形成高压驱动流
|-
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|-
| || '''韧皮部''' || 中等偏低 || 中等正值 || 中等偏低 || 源→库（压力流） || 被动传导同化产物
|-
| rowspan="2" | '''库区（果实/根/分生组织）''' || '''木质部''' || 较高 || 较低（蒸腾弱或为零） || '''偏负'''（但绝对值小于源区） || 接收韧皮部回流水分 || 水分再分配
|-
| || '''韧皮部筛管''' || '''较高'''（蔗糖卸载后） || '''较低'''（膨压下降） || 相对较高 || 水分→木质部或库细胞 || 形成低压汇，维持压力梯度
|}

== '''核心原理：Münch压力流模型''' ==

{| class="wikitable"
!位置关系
!水势比较
!水分移动方向
!生理意义
|-
|源端：木质部 vs. 韧皮部
|Ψ木质部 < Ψ韧皮部
|木质部 → 韧皮部
|为高渗筛管供水，建立膨压
|-
|源端 vs. 库端（韧皮部内部）
|Ψ源端 < Ψ库端（实际为Ψp梯度主导）
|源 → 库
|压力流驱动同化物长距离运输
|-
|库端：韧皮部 vs. 木质部
|Ψ韧皮部 > Ψ木质部
|韧皮部 → 木质部
|水分回流，维持循环
|}

'''重要说明：'''
* 韧皮部液流的直接驱动力是'''压力势梯度（ΔΨp）'''，而非水势梯度
* 源-库间的水势差（ΔΨ）实际很小甚至接近零，因Ψs与Ψp的变化相互补偿
* 整个系统依赖'''蒸腾流'''在木质部中建立的负压，为水分循环提供原始动力

<ref>此页面由Kotodama编写</ref>
<references />

{{学科分类}}

[[Category:植物生理学]]

Bio index

2025-07-19T09:17:44Z

Kotodama：/* 细胞生物学 */

== 问题页面 ==

=== · '''[[提出你的问题]] ''' ===

=== '''· [[幻想乡问题精选]] ''' ===

=== '''• [[愿程二群Q&A整理]]''（未完成）''''' ===

=== '''· 网站使用说明：[[Osm使用手册]]''（欢迎提问，随时可能补充）''''' ===
==任务==

=== 编辑意向的任务 ===
* [[S]]
* [[距佬|花距的物种分布和结构来源]]（''未完成''）
* [[生理学毒素和特异性阻断剂]]（''未完成''）
* [[无脊椎动物比较]](''未完成'')
* [[无脊椎动物系统比较]]''（未完成）''
* [[心电图及各种疾病时的变型]]''（未完成）''
* [[被子植物各科介绍]]''（未完成）''

*[[两栖动物的皮肤及其衍生物]]''(未完成）''
*[[2023诺贝尔生理学或医学奖简介]]''(未完成）''
*[[生物信息数据库及工具简介整理]]''（未完成）''
*[[报告基因整理]]''（未完成）''
*[[糖酵解]]''（未完成）''
*[[细胞死亡方式整理]]''（未完成）''
*[[重要的同源器官]]''（未完成）''
*[[RNA的生物合成]] ''(未完成)''
*[[金属酶]] ''（未完成）''
*[[关于Histidine]] ''（未完成）''
*[[组织学与胚胎学]]''（未完成）''
*[[常见序列整理]]（未完成）
* [[类人群星闪耀时——古人类们]]''（基本完成)''
* [[核酸酶整理]]''（未完成）''
* [[模式生物相关知识]]''（未完成）''
* [[关于锥虫二三事]]''（未完成）''
* [[前列腺素]]''（未完成）''
* [[各种脂肪酸的俗称及对应命名总结]]''（未完成）''
* [[常见受体阻断与激动剂]]''（未完成）''
* [[昆虫口器类型总结]]''（接近完成）''
*[[植物的同源器官及变态演化]]''（未完成）''
*[[中文重名的生物学定义]]''(未完成）''
*[[诸子百家-进化论的形成]]''（未完成）''
*[[昆虫激素整理]]''（未完成）''
*[[生态学小汇总（2）]]''（正在加班补充中）''
*[[胎座表格|胎座表格''（未完成）'']]
*[[生理学计算汇总]]''（现有问题：无法引入公式）''
*[[人名疾病整理]]''（待编辑，欢迎大家补充）''
*[[生物统计漫谈]]''（未完成）''
*[[所以我们这么辛苦生产NTP是为什么]] ''（未完成）''

==现有条目==

*[[特殊:孤立页面|特殊:孤立页面（没有被双向链接的条目）]]

=== 永远<s>填坑</s>更新的页面 ===

* [[教材错误与矛盾]]''（未完成）''
* [[动物中首次出现的结构]]''（未完成，希望大家共同来填～）''
* [[绝对化表述：所有&一切&任何都]]''（未完成）''
* [[常见动物生理学抑制剂整理]] ''(未完成)''
* [[生物缩写]]''（未完成）''
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=== 外文教材翻译 ===
* [[Invertebrates Fourth Edition 译文版]]
* [[Vertebrates:Comparative Anatomy,Function,Evolution]]
* [[An Introduction to Behavioural Ecology]]
* [[BERNE & LEVY 生理学第八版]]
* [[Guyton&Hall 生理学第十四版]]
* [[Molecular Biology of the Cell]]
* [[Molecular Population Genetics]]
* [[Plant systematics|Plant Systematics]]
* [[Plant Physiology and Development, Seventh Edition (Lincoln Taiz）]]
* [[Taiz的WEB TOPIC]]
* [[Anoxygenic Phototropic Bacteria]]
* [[Animal eyes]]
* [[Esau's Plant Anatomy]]
* [[POPULATION GENETICS 第二版]]
* [[蚯蚓的形态学|蚯蚓的形态学（《Biology and Ecology of Earthworms》）]]

=== 生物学综合 ===

==== 公告栏 ====
*[[OSM生物刊]]

==== 生物学基础 ====
*[[生物之最]]

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* [[生物学英文名词词根词缀整理]]

==== 题目 ====
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* [[混沌学摘录]]
* [[瓜的小论]]
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=== 第一部分：生物化学、分子生物学、细胞生物学、生物技术 ===

==== 生物化学 ====
*[[氨基酸性质整理]]
*[[磷酸戊糖途径和卡尔文循环之间的联系|磷酸戊糖途径和卡尔文循环的联系]]
*[[生化代谢产能分析]]
*[[生化过程抑制剂整理]]
*[[脂质代谢]]
*[[酶]]
*[[酶动力学作图]]
*[[颜色反应]]
*[[C/D/E-DNA]]
*[[TCA回补反应]]
*[[生物化学中的"20"与"7"|生物化学中的"20"、"7"与“12”]]
*[[Sanger测序]]
*[[维生素与辅酶]]
*[[血红蛋白与Hb相关疾病]]
*[[元素追踪]]
*[[兼职蛋白]]
*[[从PPi学生化|从ppi学生化]]
*[[泛素相关知识]]
*[[糖]]
*[[TCA的C去向]]

==== 分子生物学 ====
*[[DNA聚合酶]]
*[[调控RNA]]
*[[DNA解链酶]]
*[[RNA的生物合成]]
*[[复制叉反转]]
*[[拓扑异构酶]]
*[[核酸酶整理]]

==== 细胞生物学 ====
*[[癌]]
*[[细胞染色带型整理]]
*[[糖基化区分]]
*[[细胞同步化方法]]
*[[mTOR的性质]]
*[[细胞因子和细胞因子受体|细胞因子]]
*[[G蛋白偶联受体及其信号转导|信号转导I：G蛋白偶联受体]]
*[[酶联受体及其信号转导|信号转导II：酶联受体]]
*[[其他受体及其信号转导|信号转导III：其他受体]]（未完成）
*[[内膜系统运输]]
*[[细胞间连接]]
*[[核受体]]
*[[红细胞的膜骨架]]
*[[溶酶体疾病和过氧化物酶体疾病]]
*[[Hippo信号通路]]
*[[14-3-3蛋白]]
*[[各细胞组分标志酶]](未完成)
*[[凋亡的特征和分子标记]]
*[[减数分裂驱动]]
*[[第四种细胞骨架]]
*[[有关核孔运输的迷思]]
*[[脂质的膜内/膜间转运]]
*[[内质网的细胞生物学]]
*[[关于各种通道/受体]]
*[[阿尔兹海默症]]

==== 生物技术 ====
*[[各种工具酶]]
*[[生物学实验技术手册v1.0]]
*[[生化分子细胞技术列表]]
*[[蛋白质含量测定]]
*[[CRISPR-Cas系统及相关技术]]
*[[离心相关总结]]
*[[快速反应技术]]
*[[western blot条带结果分析整理]]
*[[电泳染色方法]]''（未完成）''

=== 第二部分：植物学、植物生理学、微生物学 ===

==== 植物学 ====
*[[APG IV]]
*[[藻类分类整理]]
*[[藻类生活史总结]]
*[[裸子植物]]
*[[苔藓植物]]
*[[花]]
*[[维管植物的结构]]
*[[蔬菜水果的食用部分总结]]
*[[自交不亲和]]
*[[无融合生殖]]
*[[好玩但不考的植物学知识]]
*[[柿树科]]
*[[植物学表格知识]]
*[[种子]]
*[[苔藓总结]]
*[[植物演化]]''（未完成）''
*[[图注缩写对照]]

==== 植物生理学 ====
*[[植物生长物质整理]]
*[[植物激素一表览]]
*[[植物矿质元素整理]]
*[[植物抗逆生理整理]]
*[[植物的矿质生理学]]
*[[植物的水生理学]]
*[[植物细胞水势整理]]
*[[植物常见氧化酶总结]]
*[[环境因素对植物发育的影响]]
*[[植物激素演化]]
*[[红光受体]]
*[[蓝光受体]]
*[[C4途径]]
*[[各种特殊的光合作用总结]]
*[[叶黄素循环]]

==== 微生物学 ====
*[[常见抑制剂整理|常见抗生素抑制剂整理]]
*[[与人有关的病毒]]
*[[病毒分类整理]]
*[[病毒的结构]]
*[[低等真核生物]]
*[[衣原体]]
*[[细菌染色法]]
*[[各种染料和染色的总结]]
*[[培养基总结]]
*[[转染菌种特性]]
*[[细菌vs.古菌vs.真核]]
*[[细菌常见贮藏物整理|细菌常见包含体整理]]
*[[污水处理]]
*[[细菌的营养类型]]
*[[酵母的小菌落]]

=== 第三部分：动物学、生理学、生态学、动物行为学 ===

==== 动物学 ====
*[[原生动物门]]''（已基本完成，欢迎大家来补充）''
*[[寄生动物总结]]
*[[总鳍鱼整理]]
*[[论证于脊椎动物到底是怎么个进化路线]]
*[[脊椎动物的中枢神经]]
*[[动物学人名结构整理]]
*[https://life.scnu.edu.cn/biology/jingpin/dwx/course_learn/chapter_20/chapter_2/learn/default.htm 动物地理区系划分]
*[[肺鱼特征整理]]
*[[辅助呼吸器官]]
*[[鸟的趾整理]]
*[[鸟类分目比较]]
*[[无脊椎动物比较]]
*[[脊椎动物的心脏]]
*[[昆虫的外部解剖]]
*[[昆虫的变态整理]]
*[[昆虫特征分类]]
*[[昆虫的标本制作]]''（基本完成）''
*[[脊椎动物的皮肤]]
*[[脊椎动物的骨骼系统]]
*[[脊椎动物的循环系统]]
*[[脊椎动物的呼吸系统]]
*[[脊椎动物的中枢神经]]
*[[丢失的五脏六腑]]
*[[蛇|蛇的重要考点]]
*[[脑神经整理|人脑神经整理]]
*[[百背不记的始祖鸟]]
*[[卵裂]]
*[[昆虫的复眼]]
*[[最非凡的心脏——潘氏孔相关释疑]]
*[[羊膜卵/胚胎概述]]
*[[脊椎动物的牙齿类型]]
*[[脊比笔记：循环系统]]

==== 生理学 ====
*[[器官的神经调控]]
*[[内分泌整理]]
*[[脊椎动物的泌尿和生殖系统]]
*[[关于各种利尿剂的总结]]
*[[止血和凝血]]
*[[血型]]
*[[先天免疫系统]]
*[[哺乳动物的适应性免疫系统]]
*[[神经递质|中枢神经递质]]
*[[特殊呼吸型整理]]
*[[心功能曲线-血管功能曲线]]
*[[肾脏与酸碱平衡]]
*[[载体蛋白和通道蛋白]]
*[[BCR和TCR]]
*[[“小体”s]]
*[[抗抑郁药]]
*[[致幻剂]]

==== 生态学 ====
*[[生态学人名规律整理]]
*[[生物的地理分区]]
*[[生物多样性]]
*[[种群大小的测定]]
*[[各种生态系统特征]]
*[[Gloger 规则]]
*[[隔离因素的分类]]
*[[生态学小汇总（1）]]

==== 动物行为学 ====
*[[动物行为学术语]]
*[[常用动物行为学实验方法]]
*[[人名拟态的典例整理]]

=== 第四部分：遗传学、演化生物学、生物信息学 ===

==== 遗传学 ====
*[[表观遗传疾病]]
*[[染色体结构与结构变异]]
*[[各种显性隐性常染性连锁遗传疾病总结|各种显性隐性常染性连锁遗传病总结]]
*[[表观遗传学]]
*[[数量性状的遗传效应]]（未完成）

==== 演化生物学 ====
*[[系统发育学]]''（基本完成）''
*[[初级内共生新知]]
*[[构建系统发生树常用方法]]
*[[分类:生物|index]] [[进化生物学与古大陆变迁]]''（未完成）''
*[[类人群星闪耀时——古人类们]]
*[[显生宙演化]]

==== 生物信息学 ====

* [[比对算法]]
* [[生物信息数据库及工具简介整理]]
* [[基因组结构变异的检测方法]]

其他受体及其信号转导

2025-07-19T09:16:47Z

Kotodama：创建页面，内容为“== 前言 == 本篇是信号转导系列的第三篇，也是末篇——其他受体及其信号转导。 : ''前篇：酶联受体及其信号转导''”

== 前言 ==
本篇是信号转导系列的第三篇，也是末篇——其他受体及其信号转导。
: ''前篇：[[酶联受体及其信号转导]]''

G蛋白偶联受体及其信号转导

2025-07-19T09:14:51Z

Kotodama：/* 前言 */

= 前言 =
本篇是信号转导系列的第二篇——G蛋白偶联受体及其信号转导。
: ''后篇：[[酶联受体及其信号转导]]''

本页面从构思到完成历时一天半。最初的设想只是对G蛋白偶联受体（GPCRs）进行一个简洁的总结，但在动笔之后，我很快意识到这个“简单”的主题背后蕴含着极其丰富的内容，因此决定投入更多时间与精力，系统梳理与详实阐述。

或许许多阅读OSM的读者已经对GPCR有一定了解，甚至会认为无需再花时间阅读这篇内容。但我仍诚挚建议您认真阅读本页面，相信其中的信息将带来新的收获与启发。本文大量参考权威英文教材与维基百科英文条目，并进行了严谨的翻译与整合，信息量远超国内常用教材（如翟中和《细胞生物学》——此处无贬义）。通过信号转导的角度学习生理与生化，是一种极具效率的方式，因为信号转导正是细胞生物学与生理学之间的关键枢纽，而GPCR又是最具代表性的受体家族之一。

本页面通过三个结构清晰的表格，归纳了多个信号通路在生理调控与生化机制中的作用，力求逻辑严谨、表达简练。

'''信号通路生理调控与生化机制的作用表格总结：'''

* '''[[#cAMP-PKA信号通路调控总结表|cAMP-PKA信号通路调控总结表]]'''

* '''[[#PLC的激活与抑制机制总结表|PLC的激活与抑制机制总结表]]'''

* '''[[#PKC参与的功能调控与生理效应总结表|PKC参与的功能调控与生理效应总结表]]'''

by Kotodama 2025

= 结构 =
[[文件:Beta2Receptor-with-Gs.png|缩略图|由β2肾上腺素所激活的G蛋白偶联受体与Gs蛋白复合体的晶体结构（PDB 3SN6）。红色部分显示的是受体，绿色的是Gα亚基，青色的是Gβ亚基，而黄色的是Gγ亚基。可以看到Gα亚基的C端处于一个由第五和第六跨膜螺旋之间的膜内环向外移动所产生的空穴之中。]]

== 受体结构 ==
G蛋白偶联受体均是膜内在蛋白（Integral membrane protein），每个受体内包含七个α螺旋组成的跨膜结构域，这些结构域将受体分割为膜外N端（N-terminus），膜内C端（C-terminus），3个膜外环（Loop）和3个膜内环。受体的膜外部分经常带有糖基化修饰。膜外环上包含有两个高度保守的半胱氨酸残基，它们可以通过形成二硫键稳定受体的空间结构。有些光敏感通道蛋白（Channelrhodopsin）和G蛋白偶联受体有着相似的结构，也包含有七个跨膜螺旋，但同时也包含有一个跨膜的通道可供离子通过。

与G蛋白偶联受体相似，PAQR家族蛋白（包括两种脂联素受体ADIPOR1和2）也包含七个跨膜域，但是它们以相反的方向跨于膜上（即N端在膜内而C端在膜外），并且它们也不与G蛋白相互作用。

== 构象变化 ==
在静息状态下，G蛋白偶联受体在膜上与由Gα、Gβ和Gγ三个亚基组成的异三聚体G蛋白结合形成复合物。其中Gα亚基上结合有GDP分子。当有配体结合到受体上时会引起后者的构象发生变化，变成具有鸟苷酸交换因子活性的“激活构象”。激活的受体会催化Gα亚基捕获GTP分子来交换其上结合着的GDP。GTP与Gα亚基的结合会使受体与G蛋白的复合物解离，受体、GTP-Gα和Gβ-Gγ二聚体三者相互分开。其中后两者可以进一步与其它蛋白相互作用从而使信号继续传递下去,而自由的受体可以重新结合上一个新的G蛋白来开始下一轮信号转导过程。

= 类型与效应器 =
{| class="wikitable"
|+受体-效应器表
!Gα类型
!效应器
!第二信使
!受体
|-
|Gsα
|腺苷酸环化酶
|cAMP↑
|β肾上腺素受体、胰高血糖素受体
|-
| rowspan="2" |Giα
|腺苷酸环化酶
|cAMP↓
|α2肾上腺素受体
|-
|K+通道（Gβγ激活）
|超极化（IK-ACh）
|M型乙酰胆碱受体（心房肌等）
|-
|Golfα
|腺苷酸环化酶
|cAMP↑
|鼻腔嗅觉受体
|-
|Gqα
|磷脂酶C
|IP3、DAG↑
|α1肾上腺素受体
|-
|Goα
|磷脂酶C
|IP3、DAG↑
|M型乙酰胆碱受体（内皮细胞）
|-
|Gtα
|cGMP磷酸二酯酶
|cGMP↓
|视杆细胞视紫红质
|}

= 激活离子通道的G蛋白偶联受体 =

== 心肌M型Ach受体：通过Gβγ激活 ==
[[文件: ACh-K.jpeg|缩略图|注意，此图片将误将Giα写成Gsα，但描述较清晰，故使用此图片]]

在心肌细胞中，M型毒蕈碱乙酰胆碱受体（主要为M2亚型）是G蛋白偶联受体（GPCR），其激活能通过Gβγ亚基直接调控钾通道，参与调节心率。

=== 信号通路 ===
1. 迷走神经释放乙酰胆碱（ACh）作用于心肌细胞膜上的M2型乙酰胆碱受体。

2. 受体激活后 Gαi亚基结合GTP并解离，Gβγ亚基游离并作用于效应器。

=== Gβγ激活钾通道 ===
1. Gβγ亚基直接激活G蛋白调控的内向整流钾通道（GIRK，又称IK-ACh）。

2. GIRK通道开放，K+外流增加，细胞膜超极化。

3. 导致：减缓动作电位的起始；减慢窦房结自律性；降低心率（负性变时作用）。

== 视杆细胞Gt诱发cGMP-门控阳离子通道关闭 ==
[[文件: Light-activated-rhodopsin-pathway.jpg|缩略图|视杆细胞Gt诱发cGMP-门控阳离子通道关闭机制]]

视杆细胞通过高效的G蛋白信号转导机制，将光信号转化为电信号。其核心过程依赖光激活视紫红质，继而激活Gt（transducin）蛋白，进而降低胞内cGMP浓度，关闭cGMP门控的阳离子通道，导致膜超极化，启动视觉信号传递。

=== 组成 ===
* GPCR-Gt复合体：黑暗状态下，视紫红质与Gtα(GDP) 和 Gtβγ亚基结合，形成静息状态的信号复合物。
* cGMP磷酸二酯酶（PDE）：处于失活态，含γ亚基抑制其活性。
* cGMP门控阳离子通道（CNG通道）：允许Na+和Ca2+内流，使细胞膜处于轻度去极化状态。
* 鸟苷酸环化酶（GC）：合成cGMP，维持CNG通道开放所需的cGMP水平。

=== 信号转导 ===
# 光照 → 激活视紫红质（Rhodopsin）；
# 激活的视紫红质促进Gtα从GDP换为GTP，形成Gtα(GTP)，并与Gtβγ解离；
# Gtα(GTP)结合并抑制PDE的γ亚基 → 激活PDE；
# PDE催化'''cGMP → 5'-GMP'''，胞内cGMP浓度迅速下降；
# cGMP门控通道关闭 → Na+与Ca2+内流停止；
# K+外流持续 → 膜'''超极化'''；
# 超极化抑制谷氨酸释放 → 信号传递至双极细胞。

=== 调控机制 ===
* RGS（G蛋白信号调节蛋白）促进Gtα(GTP)的GTP水解为GDP；
* 终止Gtα活性，促进其与Gβγ重新结合 → 关闭信号；

= 激活或抑制腺苷酸环化酶的G蛋白偶联受体 =

== 信号转导 ==
'''<big>Rs→Gs→AC↑→cAMP↑→PKA激活；Ri→Gi→AC↓→cAMP↓→PKA抑制</big>'''

== 腺苷酸环化酶（AC） ==
以Mg2+为辅基催化 ATP → 3',5'-cAMP + PPi，受Gs激活，上调胞内cAMP水平
== 蛋白激酶A（PKA） ==
[[文件: PKARII.png|缩略图|PKA的激活和失活机制]]

=== 结构与激活 ===

* PKA脱辅酶在非活性状态下以四聚体的形式存在，由两个调节亚基 (R) 和两个催化亚基 (C) 组成。
** 催化亚基包含活性位点、结合并水解ATP的典型残基，以及一个与调节亚基结合的结构域，是典型的Ser/Thr激酶。
** 调节亚基包含与环磷酸腺苷（cAMP）结合的结构域、一个与催化亚基相互作用的结构域和一个自身抑制结构域。调节亚基主要有两种形式：RI和RII。

* 每个 PKA 的调节亚基可结合两个 cAMP 分子（分别位于 CNB-B 和 CNB-A 位点），引发调节亚基构象改变，使其移出活性位点，导致 R₂C₂ 四聚体解离，并释放出两个活化的催化亚基。
* 这些游离的催化亚基将进一步与靶蛋白结合，在特定氨基酸序列（如 Arg-Arg-X-Ser/Thr）上进行丝氨酸/苏氨酸磷酸化。
* 此外，催化亚基的活性还受其他机制调节，例如被称为 PKI 的热稳定伪底物抑制蛋白抑制。

=== 失活机制 ===

* PKA 的负反馈调控主要通过其底物之一的磷酸二酯酶 (PDE) 实现。PDE 能将 cAMP 水解为 AMP，快速降低胞内 cAMP 水平，从而降低 PKA 活性。
* 此外，PKA 还可通过自身磷酸化或被其他激酶如 PDK1 磷酸化来进行调节。因此，PKA 的活性由 cAMP 浓度与磷酸化状态共同调控。

== cAMP-PKA对肝细胞和肌细胞糖原代谢的调节 ==

=== 通路激活流程 ===
1. 激素（肝细胞受肾上腺素、胰高血糖素调控，肌细胞仅受肾上腺素调控）结合Gs-耦合的GPCR。

2. Gsα亚基激活腺苷酸环化酶（AC），生成cAMP。

3. cAMP激活PKA：cAMP与PKA调节亚基结合，释放出催化亚基。

4. 活化的PKA进入细胞质，开始磷酸化底物蛋白。

=== PKA在肝细胞的效应 ===
1. 促进糖原分解
* PKA 磷酸化激活糖原磷酸化酶激酶（GPK），GPK 进一步磷酸化激活糖原磷酸化酶 (GP)
* 活化的糖原磷酸化酶降解糖原为葡萄糖-1-磷酸，最终通过葡萄糖-6-磷酸酶产生自由葡萄糖释放入血

2. 抑制糖原合成
* PKA 直接磷酸化抑制糖原合酶（GS），降低糖原合成速率

3. 促进糖异生，抑制糖酵解
* PKA 磷酸化磷酸果糖激酶-2（PFK-2，PFKFB1 同工酶），激活其磷酸酶活性，降低果糖2,6-双磷酸水平，抑制糖酵解，促进糖异生
* PKA 磷酸化抑制丙酮酸激酶，减少糖酵解末端反应

=== PKA在肌细胞的效应 ===
1. 促进糖原分解，抑制糖原合成
* 同肝细胞机制：但不表达葡萄糖-6-磷酸酶，糖原分解产生的G6P直接进入糖酵解

2. 促进糖酵解（心肌中）
* PKA 磷酸化PFK-2（PFKFB2 同工酶），激活其激酶活性，增加果糖2,6-双磷酸水平，激活糖酵解通路

=== 负调控机制 ===
* cAMP↑→ PKA激活 → 磷酸化激活磷蛋白磷酸酶抑制蛋白（IP）→ 结合并抑制蛋白磷酸酶（PP）→ 阻止去磷酸化
* cAMP↓→ PKA失活 → IP去磷酸化，从PP解离 → PP激活 → 去磷酸化失活GPK、GP，激活GS

{| class="wikitable"
|-
! 靶酶
! 磷酸化后状态
! 影响
|-
| 糖原合酶（Glycogen synthase） || 抑制 || 抑制糖原合成
|-
| 磷酸化酶激酶（Phosphorylase kinase） || 激活 || 激活糖原磷酸化酶 → 启动糖原分解
|-
| 糖原磷酸化酶（Glycogen phosphorylase） || 激活（间接） || 糖原分解为葡萄糖-1-磷酸
|-
| PFK-2（肝 PFKFB1） || 激活FBPase-2（磷酸酶活性） || 降低果糖2,6-双磷酸 → 抑制糖酵解，促进糖异生
|-
| PFK-2（心肌 PFKFB2） || 激活PFK-2（激酶活性） || 增加果糖2,6-双磷酸 → 促进糖酵解
|-
| 丙酮酸激酶（Pyruvate kinase） || 抑制 || 减少糖酵解终产物生成
|}

== cAMP-PKA对基因表达的调控 ==
[[文件:CREB protein.png|缩略图|CREB（上）是一种能够结合DNA（下）并调节基因表达的转录因子。]]
cAMP-PKA信号通路不仅在代谢调节中发挥作用，还能通过转录因子CREB（cAMP response element-binding protein）调控特定基因的表达。这一过程是细胞对外界刺激产生中长期应答的重要机制。
=== CREB介导的转录激活机制 ===
1. PKA 磷酸化CREB蛋白的Ser133位点，被激活。

2. 被磷酸化的CREB结合DNA上的cAMP反应元件（CRE）。

3. 磷酸化的CREB招募共激活因子CBP（CREB-binding protein）或p300。

4. CBP/p300具有组蛋白乙酰转移酶（HAT）活性，可将组蛋白乙酰化 → 打开染色质结构。

5. 招募RNA聚合酶II及转录复合物，启动靶基因转录。

=== 调控基团及生理意义 ===
* 受 CREB 调控的基因包括：''c-fos''、BDNF、酪氨酸羟化酶、多种神经肽（如生长抑素、脑啡肽、VGF、促皮质素释放激素）以及与哺乳动物昼夜节律有关的基因（PER1、PER2）
* 神经系统：参与学习、记忆、突触可塑性（例如BDNF的表达调节）
* 内分泌系统：调控激素的合成与释放（如促肾上腺皮质激素）
* 代谢适应：长期调节代谢相关酶或转运蛋白的表达，如葡萄糖转运体GLUT4

=== 负调控机制 ===
* 磷酸酶（如PP1）：cAMP↓→ PKA失活 → IP去磷酸化，从PP解离 → PP激活 → 去磷酸化失活CREB
* CREB竞争抑制蛋白（如ICER）可与CRE竞争结合CRE位点，但不激活转录


{| class="wikitable sortable mw-collapsible"
|+ style="white-space: nowrap; font-size: 120%;" | cAMP-PKA信号通路调控总结表
|-
! 细胞类型
! 器官/系统
! 刺激因子 （配体 → Gs-耦合GPCR 或 PDE抑制剂）
! 抑制因子 （配体 → Gi-耦合GPCR 或 PDE激动剂）
! 效应
|-
| 脂肪细胞（adipocyte） || ||
*肾上腺素 → β-肾上腺素能受体
*胰高血糖素 → 胰高血糖素受体
|| ||
*增强脂解
**刺激脂肪酶
|-
| 骨骼肌细胞（skeletal myocyte） || 肌肉系统 ||
*肾上腺素 → β-肾上腺素能受体
|| ||
*生成葡萄糖
**刺激糖原分解
***通过磷酸化酶激酶磷酸化糖原磷酸化酶（激活）
***磷酸化乙酰辅酶A羧化酶（抑制其活性）
**抑制糖原合成
***磷酸化糖原合酶（抑制）
**刺激糖酵解
***磷酸化磷酸果糖激酶2（仅心肌细胞中激活）
|-
| 心肌细胞（cardiac myocyte） || 心血管系统 ||
*肾上腺素 → β-肾上腺素能受体
|| ||
*促进Ca2+在肌浆网中隔离
**磷酸化磷酸调节蛋白（phospholamban）
|-
| 平滑肌细胞（smooth myocyte） || 心血管系统 ||
*β₂肾上腺素能激动剂 → β₂肾上腺素能受体
*组胺 → H₂组胺受体
*前列环素 → 前列环素受体
*前列腺素D₂ → PGD₂受体
*前列腺素E₂ → PGE₂受体
*肠促胰液肽（VIP） → VIP受体
*L-精氨酸 → 咪唑啉受体及α₂肾上腺素能受体？（Gi-耦合）
||
*毒蕈碱类激动剂，如乙酰胆碱 → M₂型毒蕈碱受体
*神经肽Y（NPY） → NPY受体
|| 有助于血管扩张（通过磷酸化并失活肌球蛋白轻链激酶）
|-
| 肝细胞（hepatocyte） || 肝脏 ||
*肾上腺素 → β-肾上腺素能受体
*胰高血糖素 → 胰高血糖素受体
|| ||
*生成葡萄糖
**刺激糖原分解
***磷酸化糖原磷酸化酶（激活）
***磷酸化乙酰辅酶A羧化酶（抑制）
**抑制糖原合成
***磷酸化糖原合酶（抑制）
**刺激糖异生
***磷酸化果糖2,6-双磷酸酶（激活）
**抑制糖酵解
***磷酸化磷酸果糖激酶2（失活）
***磷酸化果糖2,6-双磷酸酶（激活）
***磷酸化丙酮酸激酶（抑制）
|-
| 伏隔核神经元 || 神经系统 || 多巴胺 → 多巴胺受体 || || 激活奖赏系统
|-
| 肾主细胞（principal cell） || 肾脏 ||
*抗利尿激素 → V₂受体
*茶碱（PDE抑制剂）
|| ||
*水通道蛋白2（AQP2）向顶膜的胞吐
*AQP2 合成
*AQP2 磷酸化（激活）
|-
| 髓袢粗升支细胞 || 肾脏 || 抗利尿激素 → V₂受体 || || 刺激Na-K-2Cl同向转运体（可能作用较小）
|-
| 皮质集合管细胞 || 肾脏 || 抗利尿激素 → V₂受体 || || 刺激上皮钠通道（可能作用较小）
|-
| 内髓集合管细胞 || 肾脏 || 抗利尿激素 → V₂受体 || ||
*刺激尿素转运体1
*尿素转运体1的胞吐
|-
| 近曲小管细胞 || 肾脏 || 甲状旁腺激素（PTH） → PTH受体1 || || 抑制NHE3 → 减少H⁺分泌
|-
| 球旁细胞（juxtaglomerular cell） || 肾脏 ||
* 肾上腺素能激动剂 → β-受体
* 激动剂 → α₂受体
* 多巴胺 → 多巴胺受体
* 胰高血糖素 → 胰高血糖素受体
|| || 分泌肾素
|}

= 激活磷脂酶C和以IP3/DAG作为双信使的信号通路 =
== 磷脂酶C（PLC） ==
[[文件: PLC role in IP3-DAG pathway.jpg|缩略图|PLC介导PIP2裂解为DAG和IP3]]
[[文件: General reaction catalyzed by phospholipase C.tiff|缩略图|PLC催化的详细反应过程]]

'''磷脂酶C（PLC）'''是一类与膜相关的酶，能够在磷酸基团之前切割磷脂。磷脂酶C在信号转导中的作用，是将磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）裂解为甘油二酯（DAG）和肌醇1,4,5-三磷酸（IP3），它们作为第二信使发挥作用。不同类型的PLC激活因子有所差异，但通常包括异源三聚体G蛋白亚基、蛋白酪氨酸激酶、小G蛋白、Ca2+以及磷脂。

PLC有多个同工酶亚型，其中最常见的是：
* '''PLC-β类'''：由Gq-耦合受体激活；
* '''PLC-γ类'''：由酪氨酸激酶受体（如EGFR）磷酸化激活。

=== 酶的结构 ===
在哺乳动物中，所有PLC共享一个保守的核心结构。该核心酶结构包括一个分裂型的三碳糖异构酶（TIM）桶、一个pleckstrin同源结构域（PH结构域）、四个串联的EF手结构域，以及一个C2结构域。

TIM桶结构中包含了活性位点、所有催化残基以及一个Ca2+结合位点。该结构中还含有一个称为X-Y连接子的自抑制性插入序列，会中断其活性。研究表明，X-Y连接子可阻挡活性位点，当其被移除后，PLC即可被激活。
=== 催化机制 ===
在动物中，PLC选择性地催化 '''磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）'''在磷酸二酯键的甘油侧进行水解。该反应首先形成一个与酶弱结合的中间产物——肌醇1,2-环磷酸二酯，并释放出 '''甘油二酯（DAG）'''。随后，该中间产物被进一步水解生成 '''肌醇1,4,5-三磷酸（IP3）'''。因此，该反应的两个最终产物是DAG和IP3。

该酸碱催化过程依赖于两个保守的组氨酸残基，并且PIP2的水解需要Ca2+离子的参与。研究表明，活性位点中的Ca2+会与四个酸性残基配位。如果这些残基中的任何一个发生突变，则催化所需的Ca2+浓度会显著升高。
* '''IP3'''（肌醇1,4,5-三磷酸）：水溶性，扩散进入胞质中；
* '''DAG'''（甘油二酯）：疏水性，留在质膜中。
=== 信号转导 ===

1. 信号分子（如乙酰胆碱、血管加压素）结合Gq-偶联受体；

2. Gqα结合GTP → 激活PLC-β；

3. PLC-β水解PIP2 → 生成IP3和DAG；

4. 二者分别启动后续钙信号和PKC信号通路。


{| class="wikitable sortable mw-collapsible"
|+ style="white-space: nowrap; font-size: 120%;" | PLC的激活与抑制机制总结表
|-
! 类别 !! 激活/抑制因子 !! 描述
|-
| rowspan="8" | 激活因子（主要通过Gαq） || 5-HT2 血清素受体 || G蛋白偶联受体，涉及神经调节
|-
| α1 肾上腺素能受体 || 促进血管收缩和细胞信号转导
|-
| 降钙素受体 || 参与钙离子稳态调节
|-
| H1 组胺受体 || 与过敏反应相关
|-
| I组代谢型谷氨酸受体 || 中枢神经系统信号传导
|-
| M1、M3 和 M5 毒蕈碱型受体 || 参与多种胆碱能信号传递
|-
| 促甲状腺激素释放激素（TRH）受体 || 位于垂体前叶，调控激素释放
|-
| MAP激酶通路 || 受PDGF和FGF激活，参与细胞增殖
|-
| rowspan="3" | 激活因子（次要） || G蛋白βγ复合体 || 如在生长激素释放激素作用下促进生长激素分泌
|-
| 大麻素受体 || 在神经系统和免疫系统中起调节作用
|-
| PDGF/FGF介导的MAPK通路 || 与细胞生长和分化相关
|-
| rowspan="6" | 抑制因子 || U73122 || 氨基类甾体，推定为PLC抑制剂，但其特异性存疑，亦有激活纯化PLC的报告
|-
| Edelfosine（ET-18-OCH3） || 类脂抗癌剂，作用于膜结构
|-
| X-Y连接子自抑制 || 含大量酸性氨基酸，形成负电荷密集区，被膜排斥后移除自身抑制
|-
| 含morpholinobenzoic acid骨架的化合物 || 一类药物样PLC抑制剂，选择性针对磷脂酰胆碱特异性PLC
|-
| 邻菲咯啉（o-phenanthroline） || 杂环有机化合物，抑制锌金属酶
|-
| EDTA || 金属离子螯合剂，结合Zn2+失活PLC，广泛抑制锌金属酶
|}

== IP3-Ca2+-CaM信号通路 ==

IP3-Ca2+信号通路是细胞内重要的钙离子（Ca2+）动员机制，广泛参与细胞分泌、收缩、代谢、增殖及基因表达等生理过程。该通路以肌醇1,4,5-三磷酸（IP3）为第二信使，诱导内质网释放储存的Ca2+。

=== 信号激活流程 ===
1. 胞膜受体（如Gq-耦合的GPCR或酪氨酸激酶受体）被配体激活；

2. 激活的受体促使磷脂酶C（PLC）水解PIP2，生成IP3和DAG；IP3为水溶性信使，迅速扩散至细胞质；

3. IP3与内质网或肌质网膜上的'''IP3受体（IP3R）'''结合；

4. 受体构象改变，Ca2+通道开放；内质网储存的Ca2+被动释放入胞质；

5. 胞质游离Ca2+浓度升高，激活多种Ca2+-依赖蛋白或酶（如钙调素、蛋白激酶、肌动蛋白等）。

=== Ca2+的双向调控：钙火花 ===
Ca2+在细胞内不仅作为信号激活因子，也能通过负反馈方式调控自身释放，形成“钙火花（calcium sparks）”现象。

* '''钙火花'''是由单个或少数Ca2+释放单位（如IP3受体簇或雷诺定受体）在短时间内诱发的局部、高浓度Ca2+释放事件；
* 在'''正反馈'''作用下，小量Ca2+可促进更多Ca2+通道开放（钙诱导钙释放，CICR）；
* 同时，'''负反馈'''机制（如受体钙依赖失活，钙通道失活）可防止Ca2+释放过度，迅速降低胞内Ca2+浓度，形成火花状释放。

=== 钙调蛋白（CaM） ===
[[文件: Calmodulin_Binding_sites.gif|缩略图|这张图展示了钙调蛋白的构象变化。左图为不含钙的钙调蛋白，右图为含钙的钙调蛋白。红色星号表示与靶蛋白结合的位点。]]

'''钙调蛋白（Calmodulin, CaM）'''是一种小型、高度保守的Ca2+结合蛋白，在真核细胞中广泛表达，是细胞Ca2+信号转导的核心中介。CaM由148个氨基酸组成，分子量约16.7 kDa，具有出色的结构柔性与多功能识别能力。

'''1. 分子结构与功能识别机制'''

CaM的基本结构如下：
* 包含两个大致对称的球状结构域：'''N端结构域'''与'''C端结构域'''；
* 每个结构域均含两个典型的'''EF-hand螺旋-环-螺旋结构'''，可各结合一个Ca2+离子，共计四个位点；
* 两个结构域之间通过一段'''柔性连接肽链'''连接，使其在空间构象上具高度可变性；
* 在'''无Ca2+状态'''下，EF-hand结构呈紧凑折叠，连接肽无序；
* 在'''饱和Ca2+结合状态'''下，EF-hand结构张开为近乎垂直的开放构象，连接肽在晶体中可形成α螺旋。

结构上，CaM与'''肌钙蛋白C（Troponin C）'''相似，后者亦含4个EF-hand结构，但其额外的N端α螺旋及对靶标的恒定结合，使其目标识别范围相对受限。

CaM能识别多种靶蛋白，主要机制包括：
* Ca2+结合诱导CaM暴露出'''疏水性靶蛋白结合面'''；
* 靶蛋白常含一段由疏水性氨基酸主导、并由10–16个极性或碱性残基间隔的结合序列；
* CaM通过其柔性连接肽'''包裹靶蛋白'''，或以非对称形式完成结合；
* 根据Ca2+依赖性，可将靶蛋白分为：
** '''典型CaM靶标'''：如肌球蛋白轻链激酶（MLCK）、CaM依赖性激酶（CaMKII），仅与Ca2+-饱和的CaM结合；
** '''非典型靶标'''：如电压门控钠通道（NaV）与含IQ基序蛋白，可结合无Ca2+的CaM；
* CaM与靶蛋白间常存在'''互相诱导适配（mutually induced fit）'''，即结合过程中彼此共同调整构象以实现高亲和力结合与功能激活。

'''2. Ca2+结合的协同性与变构调控'''

尽管CaM是单链蛋白，其四个位点之间却展现出高度的协同结合特性，即前两个Ca2+位点的结合可显著提高后两个位点的亲和力。

此外，CaM与靶蛋白结合会'''反向调节其对Ca2+的亲和力'''，表现出显著的变构调控（allosteric interplay）效应。这种双向调节的意义在于：
* 提高CaM的Ca2+响应精度；
* 允许其持续结合某些靶蛋白，同时仍能对Ca2+信号敏感，例如调控小电导Ca2+激活钾通道（SK通道）；
* 使CaM在复杂的Ca2+信号网络中具备广泛适应性与调控灵活性。

=== 平滑肌收缩中的作用 ===
钙调蛋白（Calmodulin）在平滑肌的兴奋-收缩（EC）耦联和肌球蛋白交叉桥循环的启动中起关键作用，最终导致平滑肌的收缩。其主要机制包括：

* 激活肌球蛋白轻链激酶（MLC激酶）
: 为激活平滑肌收缩，必须对肌球蛋白轻链头部进行磷酸化。此磷酸化过程由肌球蛋白轻链激酶（MLC激酶）完成，而该激酶在与钙结合的钙调蛋白激活后才能发挥作用。因此，平滑肌的收缩依赖于钙的存在，通过钙调蛋白的结合并激活MLC激酶实现这一过程。
* 调节Ca2+在细胞膜和肌质网膜之间的跨膜移动
: 钙通道（如肌质网中的雷诺定受体）可被钙结合的钙调蛋白所抑制，从而影响细胞内钙的总体水平。钙泵则将钙从细胞质中转移出去，或储存于内质网中，此过程调控诸多下游生理反应。

=== 代谢中的作用 ===
钙调蛋白也在能量代谢与激素调控中发挥重要功能，具体包括：

* 糖原代谢：钙调蛋白激活磷酸化激酶，进而激活糖原磷酸化酶，促使糖原分解，释放葡萄糖。
* 降钙素调控：降钙素是一种多肽激素，可降低血钙水平，并激活Gs蛋白级联反应，最终生成cAMP。通过抑制钙调蛋白的作用可阻断降钙素的效应，表明钙调蛋白在降钙素的激活中起关键作用。

=== 短期和长期记忆中的作用 ===
Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CaMKII）在一种称为长期增强（LTP）的突触可塑性中发挥关键作用，该过程依赖于钙/钙调蛋白的存在。

CaMKII参与AMPA受体的磷酸化，从而增强该受体的敏感性。此外，研究表明，抑制CaMKII会干扰LTP的形成。

== Ca2+-NO-cGMP-活化的蛋白激酶G信号途径 ==
[[文件: CAMP PKG.png|缩略图|cAMP/PKA参与的调控]]
Ca2+-NO-cGMP-PKG信号通路是一条典型的钙离子依赖性胞内级联反应，广泛参与血管舒张、神经传导、心脏保护、细胞凋亡等多种生理功能。该通路以Ca2+作为初始信号，通过调控一氧化氮（NO）的合成，引发下游cGMP与蛋白激酶G（PKG）的激活，最终实现效应反应。

=== 信号转导 ===
1. 乙酰胆碱、机械牵张、剪切力等作用于细胞表面受体，导致胞内Ca2+浓度升高；

2. Ca2+与'''钙调蛋白（CaM）'''结合形成Ca2+-CaM复合体；

3. 该复合体激活'''一氧化氮合酶（NOS）'''，催化 L-精氨酸生成一氧化氮（NO）和 L-瓜氨酸；

4. NO迅速扩散至周围细胞，尤其是血管平滑肌；

5. NO激活'''可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）'''，催化GTP转化为'''环磷酸鸟苷（cGMP）'''；

6. cGMP作为第二信使激活'''蛋白激酶G（PKG）'''；

7. PKG磷酸化多个靶蛋白，引发下游生理效应。

=== 下游效应及功能 ===

* 在'''血管平滑肌'''中：
** PKG磷酸化'''肌球蛋白轻链激酶（MLCK）'''或激活'''肌球蛋白轻链磷酸酶'''，抑制收缩；
** 磷酸化'''钙泵（SERCA）'''和钙通道，促进Ca2+外排或重吸收，降低胞质Ca2+浓度；
** 作用总体表现为'''血管舒张'''，降低血压。

* 在'''心肌细胞'''中：
** 减轻钙负荷，抗心肌肥厚；
** 对缺血再灌注损伤具有'''心肌保护效应'''。

* 在'''神经系统'''中：
** NO可作为可逆的神经递质或突触调节因子；
** 该通路与记忆形成、突触可塑性等过程密切相关。

=== 信号终止 ===

* cGMP被'''磷酸二酯酶（PDE，尤其是PDE5）'''水解为5’-GMP，信号终止；
* 临床药物如'''西地那非（Sildenafil）'''通过抑制PDE5，提高cGMP水平，延长PKG介导的效应。

== DAG-PKC信号通路 ==

DAG-PKC信号通路是由'''磷脂酶C（PLC）'''激活后生成的双信使机制之一，另一信使为IP3。其中，甘油二酯（DAG）作为疏水性第二信使，在质膜上募集并激活蛋白激酶C（PKC），调控细胞的增殖、分化、代谢、极化、迁移和凋亡等多种生理活动。

=== 信号通路 ===
1. DAG通过与'''PKC'''的C1结构域结合，将其募集并通过'''RACK蛋白（活化蛋白激酶C蛋白的膜结合受体）'''转移至细胞膜；

2. DAG与Ca2+（由IP3通路释放）共同激活PKC，改变其构象，释放抑制结构域；

3. 活化的PKC可进一步磷酸化多种靶蛋白。

=== PKC的分类与激活特性 ===
PKC家族成员可分为三类：

{| class="wikitable"
|-
! 类型 !! 激活要求 !! 特点
|-
| 经典型（cPKC） || 需要DAG + Ca2+ + 磷脂酰丝氨酸 || 如PKC-α、β、γ
|-
| 新型（nPKC） || 需要DAG + 磷脂酰丝氨酸，不依赖Ca2+ || 如PKC-δ、ε、η、θ
|-
| 非典型（aPKC） || 不依赖DAG与Ca2+，由其他蛋白或脂质调节 || 如PKC-ζ、λ/ι
|}

=== 下游效应 ===
PKC可磷酸化多种胞内蛋白，产生如下效应：
* '''细胞增殖与分化'''：通过调节MAPK、NF-κB等信号通路；
* '''细胞骨架重构与极性形成'''：影响肌动蛋白与微管结构；
* '''细胞迁移'''：调节整合素、黏附斑激酶（FAK）等；
* '''囊泡运输与分泌'''：如神经递质释放；
* '''凋亡与存活调控'''：通过Bcl-2家族蛋白、p53等调节细胞命运。

=== 信号终止与长效调控 ===
* DAG可被'''DAG激酶'''代谢为磷脂酸（PA）；或'''被DAG脂酶'''水解
* PKC自身可被去磷酸化或通过泛素-蛋白酶体系统降解；
* 磷脂酰胆碱（PC）可以被磷脂酶水解为DAG，保持DAG长周期存在，以起到长效效应。


{| class="wikitable sortable mw-collapsible"
|+ style="white-space: nowrap; font-size: 120%;" | PKC参与的功能调控与生理效应总结表
|-
! 细胞类型 !! 器官/系统 !! 激活因子 通过 Gq-偶联GPCRs !! 生理效应
|-
| 平滑肌细胞（胃肠道括约肌） || 消化系统 ||
* 前列腺素F2α
* 血栓素
|| 收缩
|-
| 平滑肌细胞位于： 虹膜扩瞳肌、尿道括约肌、子宫、立毛肌、输尿管、膀胱 || 多个系统（感觉、泌尿、生殖、外皮） ||
* 肾上腺素能激动剂 → α1受体
|| 收缩
|-
| 虹膜括约肌和平滑肌睫状肌 || 感觉系统 ||
* 乙酰胆碱 → M3受体
|| 收缩
|-
| 血管平滑肌细胞 || 循环系统 ||
* 5-HT → 5-HT2A受体
* 肾上腺素能激动剂 → α1受体
|| 血管收缩
|-
| 精道平滑肌细胞 || 生殖系统 ||
* 肾上腺素能激动剂 → α1受体
|| 射精
|-
| 胃肠道平滑肌细胞 || 消化系统 ||
* 5-HT → 5-HT2A 或 5-HT2B受体
* 乙酰胆碱 → M3受体
|| 收缩
|-
| 支气管平滑肌细胞 || 呼吸系统 ||
* 5-HT → 5-HT2A受体
* 肾上腺素能激动剂 → β2受体
* 乙酰胆碱 → M3 和 M1受体
|| 支气管收缩
|-
| 近曲小管细胞 || 肾脏 ||
* 血管紧张素II → AT1受体
* 肾上腺素能激动剂 → α1受体
||
* 激活NHE3 → H+分泌、Na+重吸收
* 激活Na-K ATP酶 → Na+重吸收
|-
| 自主神经节神经元 || 神经系统 ||
* 乙酰胆碱 → M1受体
|| 兴奋性突触后电位（EPSP）
|-
| 中枢神经系统神经元 || 神经系统 ||
* 5-HT → 5-HT2A受体
* 谷氨酸 → NMDA受体
||
* 神经兴奋
* 记忆形成
|-
| 血小板 || 循环系统 ||
* 5-HT → 5-HT2A受体
|| 凝集
|-
| 室管膜细胞（脉络丛） || 脑室系统 ||
* 5-HT → 5-HT2C受体
|| ↑ 脑脊液分泌
|-
| 心肌细胞 || 循环系统 ||
* 肾上腺素能激动剂 → β1受体
|| 正性肌力作用
|-
| 唾液腺浆液细胞 || 消化系统 ||
* 乙酰胆碱 → M1、M3受体
* 肾上腺素能激动剂 → β1受体
||
* ↑ 分泌
* ↑ 唾液中钾含量
|-
| 泪腺浆液细胞 || 消化系统 ||
* 乙酰胆碱 → M3受体
|| ↑ 分泌
|-
| 脂肪细胞 || 消化系统/内分泌系统 ||
* 肾上腺素能激动剂 → β3受体
|| 糖原分解与糖异生
|-
| 肝细胞 || 消化系统 ||
* 肾上腺素能激动剂 → α1受体
|| （功能未列明）
|-
| 汗腺细胞 || 外皮系统 ||
* 肾上腺素能激动剂 → β2受体
|| ↑ 分泌
|-
| 壁细胞 || 消化系统 ||
* 乙酰胆碱 → M3受体
|| ↑ 胃酸分泌
|-
| 淋巴细胞 || 免疫系统 ||
* T细胞受体
* B细胞受体
* 杀伤细胞免疫球蛋白样受体
||
* CARD11/BCL10/MALT1复合体 → NF-κB
* 激活适应性免疫反应
|-
| 髓细胞 || 免疫系统 ||
* C型凝集素受体（如Dectin-1、Mincle）
||
* CARD9/BCL10/MALT1复合体 → NF-κB
* 激活先天免疫反应
|}
<ref>本页面由 Kotodama 编辑</ref>
<references />

酶联受体及其信号转导

2025-07-19T09:12:29Z

Kotodama：/* 受体酪氨酸激酶与Ras/MAPK信号通路 */

= 前言 =
本篇是信号转导系列的第二篇——酶联受体及其信号转导。

: ''前篇：[[G蛋白偶联受体及其信号转导]]''
: ''后篇：[[其他受体及其信号转导]]''

= 受体酪氨酸激酶与Ras/MAPK信号通路 =
MAPK/ERK通路（也称为Ras-Raf-MEK-ERK通路）是一条细胞内蛋白级联信号通路，能够将细胞表面受体接收到的信号传递至细胞核内的DNA。

这一信号通路的启动始于信号分子与细胞表面受体的结合，终止于细胞核内DNA表达蛋白，进而引发细胞变化，如细胞分裂。该通路包含多种蛋白质，如有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPKs），最初称为细胞外信号调节激酶（ERKs），它们通过将磷酸基团添加到相邻蛋白上（即磷酸化），实现彼此间的信号传递，从而像“开关”一样调节下游蛋白的活性。

'''其过程概述如下：配体结合→RTK二聚化活化→招募接头蛋白Grb2→结合Sos、Ras→Ras结合GTP激活→激活Raf（MAP3K）→磷酸化激活Mek（MAP2K）→磷酸化激活Erk（MAPK）→磷酸化下游蛋白'''
== 受体酪氨酸激酶 ==
=== 结构 ===
[[文件:RTK-structure.png|缩略图|受体酪氨酸激酶（RTK）原型结构示意图，以单体表皮生长因子受体（EGFR，蓝色）为例。胞外段结合配体表皮生长因子（EGF，红色）后可触发二聚化。]]

大多数受体酪氨酸激酶（RTK）为单亚基受体，但也有部分以多聚体复合物形式存在，例如胰岛素受体在激素（胰岛素）存在时形成二硫键连接的二聚体。此外，配体与胞外结构域结合可诱导受体二聚体的形成。

每个单体均含有一个由25至38个氨基酸组成的疏水性跨膜螺旋结构域、一个胞外N端区段和一个胞内C端区段。

* 胞外N端区段：多种保守结构元件，包括免疫球蛋白（Ig）样结构域、表皮生长因子（EGF）样结构域、纤连蛋白Ⅲ型重复序列或富含半胱氨酸区；这些结构域主要包含配体结合位点，能够结合特定的胞外配体，如某种生长因子或激素。

* 胞内C端区段：最高程度的保守性，包含催化功能区，负责该类受体的激酶活性，可催化受体自身的自磷酸化及其底物的酪氨酸磷酸化。

=== 激酶活性 ===
当生长因子与受体酪氨酸激酶（RTK）的胞外结构域结合时，会诱导相邻RTK分子的二聚化。二聚化进一步迅速激活蛋白质胞质区的激酶结构域，其第一个底物即为受体自身。结果，受体在多个特定的胞内酪氨酸残基上发生自身磷酸化（autophosphorylation）。
<gallery class="center">
Image:Phosphate anion.svg|'''磷酸'''
Image:ATP structure revised.svg|'''ATP'''
Image:L-Tyrosin - L-Tyrosine.svg|'''酪氨酸'''
Image:O-Phospho-L-tyrosine.svg|'''磷酸酪氨酸'''
</gallery>
=== 信号转导 ===
胞外配体的结合引发或稳定受体的二聚化。这使得每个受体单体胞质区内的酪氨酸残基能够被其配对受体的激酶结构域发生“反式磷酸化”（trans-phosphorylation），从而将信号传递到质膜内。

受体上特定位点的酪氨酸残基被磷酸化后，形成了Src同源2（SH2）结构域和磷酪氨酸结合（PTB）结构域蛋白的结合位点。包含这些结构域的典型蛋白有Src和磷脂酶Cγ。它们在与受体结合后被磷酸化和激活，进而启动信号转导通路。还有一些与活化受体相互作用的蛋白被称为衔接蛋白（adaptor proteins），自身不具备内在酶活性。这些衔接蛋白将RTK的激活与下游信号转导通路（如MAP激酶信号级联反应）连接起来。
=== 受体家族 ===
[[文件:RTK-illustrating.png|缩略图|20个RTK家族及其相应结构。]]
==== 表皮生长因子受体家族 ====
ErbB蛋白家族（亦称表皮生长因子受体，EGFR，家族）由4种结构相关的受体酪氨酸激酶组成。人类中，ErbB信号不足与多发性硬化、阿尔茨海默病等神经退行性疾病的发生相关。
==== 纤维母细胞生长因子受体（FGFR）家族 ====
纤维母细胞生长因子（FGF）是成员数量最多的生长因子家族，共23种四个FGFR基因经天然可变剪接可产生超过48种受体异构体。这些异构体在配体结合特性和激酶结构域上各异，但都具有由三个免疫球蛋白样结构域（D1–D3）组成的共同胞外区，因此归属于免疫球蛋白超家族。FGFs主要通过受体的D2与D3结构域结合；每个受体可被多种FGF激活，许多FGF亦能激活多个受体。
==== 血管内皮生长因子受体（VEGFR）家族 ====
血管内皮生长因子（VEGF）是促进内皮细胞增殖及血管通透性的主要因子之一。细胞表面有两种RTK可结合VEGF：VEGFR-1（Flt-1）和VEGFR-2（KDR/Flk-1）。

VEGFR的胞外段由七个免疫球蛋白样结构域组成（故同属免疫球蛋白超家族），同时具有单条跨膜螺旋与含“分裂型”酪氨酸激酶域的胞质段。VEGF-A可同时结合VEGFR-1和VEGFR-2，而几乎所有已知细胞反应均由VEGFR-2介导。
==== RET 受体家族 ====
RET 基因的可变剪接产生三种不同的蛋白异构体：RET51、RET43 与 RET9，分别在 C 端尾部包含 51、43 和 9 个氨基酸残基。\[19] 其中 RET51 与 RET9 的体内功能研究最为深入，因为它们是最常见的异构体。

RET 是神经胶质细胞系来源神经营养因子（GDNF）家族配体（GFLs）的受体。
要激活 RET，首先需 GFL 与一类带有糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定的共受体结合；这些共受体属于 GDNF 受体-α（GFRα）蛋白家族，不同成员（GFRα1-GFRα4）对特定 GFL 具有专一性结合活性。当 GFL-GFRα 复合物形成后，它将两条 RET 分子聚合在一起，诱导其酪氨酸激酶域中特定酪氨酸的“反式自身磷酸化”，从而启动细胞内信号转导过程。
== Ras GTP酶 ==
[[文件:Hras surface colored by conservation.png|thumb|250px|HRas结构（PDB 121p），表面根据Pfam种子比对中的保守性着色：金色，最保守；深青色，最不保守]]
Ras（名称来源于“鼠肉瘤病毒”，Rat sarcoma virus）是一类在所有动物细胞谱系和器官中表达的相关蛋白家族。所有Ras家族成员都属于小GTP酶这一类蛋白，参与细胞内信号的传递。Ras是Ras超家族蛋白的原型成员，该超家族蛋白在三维结构上具有相关性，并调控多种细胞行为。
=== Ras超家族 ===
Ras超家族是一类小GTP酶的蛋白质超家族。五个主要家族包括：Ras、Rho、Ran、Rab和Arf GTP酶。其中Ras家族本身又分为6个亚家族：Ras、Ral、Rap、Rheb、Rad和Rit。每个亚家族都拥有共同的核心G结构域（G domain），该结构域提供基本的GTP酶活性和核苷酸交换活性。

一般而言，Ras家族主要负责细胞增殖；Rho家族调控细胞形态；Ran家族参与核转运；Rab和Arf家族则主要参与囊泡运输。
=== 结构 ===
[[文件:Hras secondary structure ribbon.png|thumb|250px|HRas结构（PDB 121p）丝带图：β链以紫色显示，α螺旋以青色显示，环区以灰色显示。图中还标示了结合的GTP类似物和镁离子。]]
Ras蛋白包含六条β链和五条α螺旋。它由两个结构域组成：一个由166个氨基酸组成的G结构域，可结合鸟苷核苷酸；另一个是C端的膜定位区（CAAX box），该区可进行脂质修饰。

G结构域含有五个G基序，直接与GDP/GTP结合。G1基序（P-loop）结合GDP和GTP的β磷酸。G2基序（SW1）包含Thr35，该残基结合GTP的末端γ-磷酸和活性位点中的二价镁离子。G3基序（SW2）具有DXXGQ基序，其中D为Asp57，决定了对鸟嘌呤与腺嘌呤的特异性结合；Q为Gln61，是催化水分子、将GTP水解为GDP的关键残基。G4基序含有LVGNKxDL基序，参与与鸟嘌呤的特异性相互作用。G5基序包含SAK保守序列，其中A为Ala146，保证了对鸟嘌呤而非腺嘌呤的特异性识别。

其中G2（SW1）和G3（SW2）是G蛋白在GTP水解为GDP时主要发生构象变化的部分。这两个“开关”基序的构象变化决定了Ras作为分子开关蛋白的基本功能。当Ras结合GTP时处于“开”（on）状态，结合GDP时则为“关”（off）状态。两组开关基序在结合GTP、GDP或无核苷酸（如与SOS1结合时）时，会呈现多种不同构象。

此外，Ras还结合一个镁离子，帮助协调核苷酸的结合。
=== 激活和失活 ===
[[文件:Signal transduction pathways.svg|缩略图|细胞凋亡调控示意图，Ras-MAPK通路在其中上部]]
G蛋白以“开关”形式在信号转导中发挥作用。在“关”状态下，Ras与GDP结合；而在“开”状态下，Ras结合的是GTP。这个额外的磷酸基团使得两个“开关”区（Thr-35和Gly-60）保持在“紧绷”构象。当这一磷酸基团被释放后，开关区松弛下来，导致蛋白转变为失活状态。

结合核苷酸的交换过程由鸟苷核苷酸交换因子（GEFs）和GTP酶激活蛋白（GAPs）调控。
* GAP强化Ras的GTPase活性水解GTP。Ras本身虽具有内在GTP酶活性，但这一过程自身效率较低，因此Ras的GAP可与其结合，并稳定Ras的催化装置，提供额外的催化残基，加速Ras催化水解GTP。随着无机磷酸根的释放，Ras转为GDP结合型。
* GEF则催化GDP从Ras中释放出来。它们插入到P-loop和Mg2+结合位点附近，并抑制其与γ-磷酸的相互作用。SW2中的酸性残基“拉”走P-loop中的赖氨酸，从而“推”开SW1，使其远离鸟嘌呤。保持GDP的接触被破坏，GDP被释放到细胞质中。由于胞内GTP浓度相对于GDP约高十倍，GTP优先重新进入Ras的核苷酸结合口袋，重新“开启”Ras。

GEF与GAP活性的平衡决定了Ras结合的鸟苷核苷酸类型，从而调节Ras的活性状态。

在GTP结合构象下，Ras对多种效应蛋白具有高亲和力，从而行使其功能，包括PI3K等。其他小GTP酶可结合衔接蛋白（如arfaptin）或第二信使系统（如腺苷酸环化酶）。

此外，还有其他蛋白可调节Ras家族蛋白的活性。例如GDI（GDP解离抑制因子），通过延缓GDP向GTP的交换，从而延长Ras家族成员的失活状态。

== Raf/MAPKKK/MAP3K ==
RAF激酶即MAPKKK（有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶），是一类丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶家族，共有三种成员，均与逆转录病毒致癌基因相关。

RAF在RAS-RAF-MEK-ERK信号转导级联（即MAPK级联反应）中发挥核心作用。RAF激酶的激活需要与RAS-GTP酶的相互作用。作为丝氨酸/苏氨酸激酶，RAF通过在底物的丝氨酸/苏氨酸残基上添加磷酸基团来激活下游信号分子，而它们本身则可以被磷酸酶（如PP5）去磷酸化、失活。

MAPKKK（RAF）蛋白通常含有一个与其催化活性位点不同的对接域，使其能够识别和结合特定的底物。此外，MAPK信号级联中常有多种支架蛋白参与调节，这些支架蛋白分别具有MAPKKK（RAF）、MAPKK（MEK）和MAPK（ERK）的结合位点，从而确保信号的特异性传递和迅速激活。
== Mek/MAPKK/MAP2K ==
丝裂原活化蛋白激酶激酶（也称为MAP2K、MEK、MAPKK）属于双特异性蛋白激酶家族，是一种有丝分裂原活化蛋白（MAP）激酶激酶。该蛋白激酶位于MAPK的上游，在受到多种胞外和胞内信号激活后，能够刺激MAPK的酶活性。作为MAPK信号转导通路的关键组成部分，这种激酶参与了包括细胞增殖、分化、转录调控和发育在内的多种细胞过程。

== Erk/MAPK ==
[[Image:MAPKpathway.jpg|thumb|300px|MAPK介导的信号通路。]]
丝裂原活化蛋白激酶（MAPK或MAP激酶）是一种丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，参与指导细胞对多种刺激（如有丝裂原、渗透压、热休克和促炎细胞因子）的反应。MAPK 属于 CMGC (CDK/MAPK/GSK3/CLK) 激酶组。与 MAPK 关系最近的是细胞周期依赖性蛋白激酶（CDK）。
=== 激活和失活 ===
在经典MAP激酶中，激活环包含一个特征性的TxY（苏氨酸-x-酪氨酸）基序。该基序上的苏氨酸和酪氨酸残基均需被磷酸化，才能将激酶结构域“锁定”在具备催化活性的构象中。哺乳动物MAPK据此分为三个亚家族：
* 胞外信号调节激酶（ERK，p42/44MAPK）：ERK1,ERK2，活性位点TEY
* 应激激活的MAPK（JNK）：JNK1,2,3，活性位点TPY
* 丝裂原激活的蛋白激酶（p38MAPK）：p38α/β/γ/δ，活性位点TGY

MAPK的失活由多种磷酸酶介导。其中保守性最高的一类专属磷酸酶是所谓的MAPK磷酸酶（MKPs），属于双特异性磷酸酶（DUSPs）亚族。顾名思义，这些酶能够同时水解磷酪氨酸和磷苏氨酸残基上的磷酸基团。由于去除任一磷酸基团都会极大地降低MAPK活性，甚至基本阻断信号传导，因此部分酪氨酸磷酸酶（如哺乳动物的HePTP、STEP和PTPRR）也参与MAPK的失活调控。

=== 蛋白识别和互作 ===
[[File:D-motif-overview.png|thumb|D-motif依赖的MAPK相互作用及底物识别概览。所有举例均指哺乳动物ERK2蛋白的相互作用。]]
典型的SP/TP位点：和CMGC激酶家族的典型特征一样，MAPK的催化位点对于底物的共识序列要求非常宽松。它们只要求目标丝氨酸/苏氨酸（S/T）氨基酸后紧跟一个小型氨基酸，最理想的是脯氨酸（因此又称为“脯氨酸导向型激酶”）。但由于SP/TP位点在所有蛋白中都极为常见，为了保证信号传导的特异性，MAPK进化出了额外的底物识别机制。

对D-motif的特异性识别：MAPK通过其激酶结构域上的疏水对接槽和带负电的CD区，共同识别MAPK对接基序或D-motif（也称KIM）。D-motif通常由一到两个带正电氨基酸后接交替的疏水残基（多为亮氨酸）组成，通常位于磷酸化位点上游10–50个氨基酸处。D-motif并不限于底物：MAP2K的N端也含有此类基序，是MAP2K与MAPK结合及激活MAPK所必需的。同样，双特异性MAPK磷酸酶以及MAPK特异性酪氨酸磷酸酶也通过同一对接位点与MAPK结合。D-motif甚至可见于某些MAPK通路的调节蛋白和支架蛋白（例如哺乳动物的JIP蛋白）中。

DEF口袋-FxFR基序<ref>注：文献对DEF和FxFP的命名关系有歧义，本篇认可DEF-motif，即DEF基序就是FxFP，位于底物上；DEF-pocket，即DEF口袋，位于MAPK上，识别并结合DEF位点（FxFP）</ref>：活化型MAPK的DEF-pocket（F-recruitment site, FRS），由MAPK激活环及其下方的特异性插入区共同构成，仅在MAPK激活后才形成。该口袋位于催化中心附近，能够专一识别并结合底物或支架蛋白中的FxFP共识序列肽段（即DEF基序）。值得注意的是，DEF基序（DEF motif / F-site, consensus FxFP）几乎只出现在需要选择性识别活化型 MAPK 的底物和支架蛋白上。不同基序间还可协同作用，例如Elk家族转录因子既有D-motif，也有FxFP基序。KSR1支架蛋白中FxFP基序的存在，也使其成为ERK1/2的底物，进而为ERK1/2信号提供一种负反馈调节机制，以确保激活水平的精确调控。

== Ras-MAPK磷酸化级联反应 ==
[[文件:MAPKpathway diagram.svg|thumb|220px|MAPK/ERK通路的关键组分示意图。“P”代表磷酸基团，传递信号。上方：表皮生长因子（EGF）与细胞膜上的EGF受体（EGFR）结合，启动信号级联。下游，磷酸化信号激活MAPK（亦称ERK）。底部：信号进入细胞核，促使DNA转录，最终表现为蛋白质的表达。]]
MAPK/ERK通路（也称为Ras-Raf-MEK-ERK通路）是一条细胞内的蛋白级联反应链，负责将细胞表面受体接收到的信号传递到细胞核中的DNA。

启动MAPK/ERK通路的信号是胞外有丝分裂原与细胞表面受体结合。这一过程使Ras蛋白能够将结合的GDP分子置换为GTP分子。激活后的Ras蛋白随后可以激活MAP3K（如Raf），进而激活MAP2K，最终激活MAPK。MAPK最终可激活下游的转录因子，如Myc。该过程的具体机制如下所述：

=== Ras的激活 ===
受体型酪氨酸激酶（如EGFR）通过胞外配体（如EGF）激活。EGF与EGFR结合后，激活受体胞质区的酪氨酸激酶活性，使EGFR的酪氨酸残基发生磷酸化。GRB2等对接蛋白含有SH2结构域，可结合已磷酸化受体上的磷酪氨酸残基。GRB2通过其两个SH3结构域与鸟苷酸交换因子SOS结合。当GRB2-SOS复合物对接到磷酸化的EGFR时，SOS被激活。激活后的SOS促进Ras亚家族成员（主要是H-Ras或K-Ras）上的GDP释放，使Ras蛋白能够结合GTP并激活。

除了EGFR之外，其他可通过GRB2激活该通路的细胞表面受体还包括Trk A/B、纤维母细胞生长因子受体（FGFR）和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）。
=== 激酶级联反应 ===
激活的Ras进一步激活RAF激酶的蛋白激酶活性。RAF激酶对MAPK/ERK激酶（MEK1或MEK2）进行磷酸化并激活，MEK又进一步磷酸化并激活MAPK。

RAF和MAPK/ERK都是丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，MEK则是一种丝氨酸/酪氨酸/苏氨酸激酶。
=== 翻译与转录调控 ===
MAPK可磷酸化多种蛋白，其中三种为代表性例子。MAPK激活的一个效应是调节mRNA到蛋白的翻译。MAPK可磷酸化40S核糖体蛋白S6激酶（RSK），使RSK活化，进而对核糖体蛋白S6进行磷酸化。最早被分离出来的MAPK家族成员正是能磷酸化核糖体蛋白S6的激酶。

MAPK还可调节多个转录因子的活性。例如，MAPK可以磷酸化C-myc，也可磷酸化并激活MNK，MNK进一步磷酸化CREB；MAPK还能调控C-Fos基因的转录。通过调控转录因子的水平和活性，MAPK进一步影响细胞周期相关基因的转录。

22q11、1q42和19p13等基因通过影响ERK信号通路，与精神分裂症、分裂情感性障碍、双相情感障碍和偏头痛有关。

= 细胞因子受体与JAK/STAT信号通路 =
JAK-STAT信号通路是细胞内蛋白之间一系列相互作用的链式反应，参与免疫调节、细胞分裂、细胞凋亡以及肿瘤形成等多种生物过程。该通路能够将细胞外的化学信号传递到细胞核，并通过转录过程激活相关基因。JAK-STAT信号通路的三个关键组成部分包括：Janus激酶（JAKs）、信号转导及转录激活因子（STATs）和受体（负责结合化学信号）。[1] JAK-STAT信号的异常可导致多种疾病，如皮肤病、癌症及影响免疫系统的疾病。

'''其具体过程概述如下：细胞因子→I/II型细胞因子受体→受体二聚化→JAKs交叉磷酸化→JAK磷酸化受体的Tyr残基→SH2结构域形成→STAT通过SH2连接→JAK磷酸化激活STAT→STAT脱离并二聚化→STAT二聚体被转运如细胞核→作为转录因子激活转录'''
== 细胞因子与细胞因子受体 ==
==== I型细胞因子受体（Type I cytokine receptors）====
典型配体：白细胞介素-2（IL-2）、IL-4、IL-6、IL-7、IL-9、IL-11、IL-12、IL-15、IL-21、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、促红细胞生成素（EPO）、生长激素（GH）、促乳素（PRL）等。
结构特征：跨膜区外有保守的WSXWS基序，通常含有多个受体亚基。
==== II型细胞因子受体（Type II cytokine receptors）====
典型配体：干扰素（IFN-α、IFN-β、IFN-γ）、白细胞介素-10（IL-10）等。
结构特征：不含WSXWS基序，这些受体主要通过其胞外部分的序列相似性而相互关联，这些部分由串联的免疫球蛋白样结构域组成，通常为异二聚体或多聚体。

== Janus激酶/JAK ==
Janus激酶（JAK ）是一个细胞内非受体酪氨酸激酶家族，通过JAK/STAT通路传递细胞因子介导的信号。其家族有四个成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，JAK1和JAK2参与II型干扰素（干扰素-γ）信号传导，而JAK1和TYK2参与I型干扰素信号传导。
=== 结构 ===
[[Image:Jak domain structure.svg|thumb|485px|Janus激酶的结构域组成示意图。JH = JAK同源结构域（JAK homology domain）。]]
JAK蛋白的分子量在120–140 kDa之间，含有七个已定义的同源区域，称为Janus同源结构域1至7（JH1–JH7）。

JH1是激酶结构域，对JAK的酶活性至关重要，具有酪氨酸激酶的典型特征，包括JAK激活所必需的保守酪氨酸残基。这些成对酪氨酸残基的磷酸化会引发JAK蛋白的构象变化，从而促进底物结合。JH2是伪激酶结构域，虽然其结构与酪氨酸激酶相似，并对正常激酶活性至关重要，但本身不具备酶活性。该结构域可能参与调控JH1的活性，且可能是JH1结构域的重复后发生突变的结果。JH3–JH4结构域与Src同源2（SH2）结构域具有同源性。JAK的氨基末端（NH2端，JH4–JH7）被称为FERM结构域；该结构域也存在于黏着斑激酶（FAK）家族中，参与JAK与细胞因子受体和/或其他激酶的结合。

== STAT ==
[[File:Stat domain structure.png|thumb|350px|right|STAT蛋白的结构域及共价修饰位点。]]
[[File:PDB 1uur EBI.jpg|thumb|250px|未与DNA结合的活化状态黏菌STAT蛋白结构。]]
信号转导及转录激活因子（STAT）蛋白家族成员是一类细胞内转录因子，介导细胞免疫、增殖、凋亡和分化等多种生物学过程。它们主要由膜受体相关的Janus激酶（JAK）激活。STAT家族最初在干扰素系统中发现，迄今在哺乳动物中已鉴定出七种成员：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5（包括STAT5A和STAT5B）及STAT6。STAT1同源二聚体参与II型干扰素信号通路，可结合GAS（γ干扰素激活序列）启动子诱导干扰素刺激基因（ISG）表达。在I型干扰素信号中，STAT1-STAT2异源二聚体与IRF9（干扰素调节因子）结合形成ISGF3（干扰素刺激基因因子），可结合ISRE（干扰素刺激反应元件）启动子，诱导ISG表达。
=== 结构 ===
所有七种STAT蛋白均具有相同的结构模式：N端结构域，后接螺旋-螺旋结构（coiled-coil）、DNA结合结构域、连接区、Src同源2（SH2）结构域以及C端转录激活结构域。N端结构域和SH2结构域均介导同源或异源二聚体的形成，螺旋-螺旋结构在一定程度上兼具核定位信号（NLS）功能。转录活性和DNA结合能力则分别由转录激活结构域和DNA结合结构域决定。

== JAK/STAT信号通路 ==
[[Image:Jakstat pathway.svg|thumb|250px|JAK-STAT系统由三大主要组成部分构成：(1) 受体（绿色），穿过细胞膜；(2) Janus激酶（JAK，黄色），与受体结合；(3) 信号转导及转录激活因子（STAT，蓝色），负责将信号传递到细胞核并作用于DNA。红色小点代表磷酸基团。当细胞因子与受体结合后，JAK会在受体上添加磷酸基团（即磷酸化）。这吸引STAT蛋白结合，STAT蛋白也被磷酸化并相互结合，形成二聚体。二聚体进入细胞核，与DNA结合，启动靶基因的转录。能够添加磷酸基团的酶称为蛋白激酶。]]
I型和II型细胞因子受体家族的成员本身不具备激酶活性，它们依赖于JAK（Janus激酶）家族的酪氨酸激酶来介导下游信号转导。此类受体通常以成对多肽链形式存在，拥有两个胞内信号转导结构域。JAK分别与每个胞内结构域中、紧邻细胞膜的富脯氨酸区（即box1/box2结构域）结合。当受体与细胞因子或生长因子等配体结合后，受体发生二聚化，导致与其结合的JAKs彼此靠近，并通过“反式磷酸化”在对方激活环区域的酪氨酸残基上进行相互磷酸化，从而增强JAK激酶活性。

活化的JAKs随后在受体胞内段的特定位点上进行酪氨酸磷酸化，产生可供SH2结构域蛋白（主要是STAT家族成员）结合的磷酪氨酸位点。STATs（信号转导及转录激活因子）利用自身的SH2结构域结合于受体上的磷酪氨酸，并被JAKs进一步磷酸化。被磷酸化的STATs从受体上解离，形成同源或异源二聚体，其二聚体的形成依赖于各自的SH2结构域与对方的磷酪氨酸结合。
=== STATs从胞质到细胞核的转运 ===
STAT二聚体需通过核孔复合体（NPC）主动转运入细胞核。STAT蛋白上的核定位信号（NLS）可被importin蛋白识别和结合，形成STAT-importin复合物，通过NPC进入细胞核。进入核内后，Ran-GTP与importin结合，使importin从STAT二聚体上释放，STAT二聚体即可结合靶基因启动子区的GAS共识DNA识别序列，激活特定基因的转录。不同STAT蛋白与不同的importin蛋白结合。

早期研究认为，STAT蛋白只有在酪氨酸位点磷酸化后才能进入细胞核，但后续发现，未磷酸化的STAT蛋白也可在胞质与细胞核之间穿梭，并参与基因表达调控。STAT蛋白在核内可被核磷酸酶去磷酸化，失活后通过exportin-RanGTP复合物主动转运出细胞核，返回胞质，完成信号周期。

大多数情况下，JAK是介导STAT蛋白磷酸化和激活的必需激酶，因绝大多数受体本身不具备内在酪氨酸激酶活性，但极少数情况下，受体酪氨酸激酶也可直接磷酸化STAT蛋白。
=== 翻译后修饰的作用 ===
STAT蛋白合成后会发生多种共价修饰。酪氨酸磷酸化（JAK-STAT信号的核心）只是其中之一，STAT蛋白还可发生甲基化、乙酰化和丝氨酸磷酸化，这些修饰会影响其在JAK-STAT信号中的行为。
* 甲基化：STAT3可在Lys140上被二甲基化，可能降低STAT3活性。关于STAT1是否在Arg31发生甲基化及其功能目前仍有争议。
* 乙酰化：STAT1、STAT2、STAT3、STAT5和STAT6都可发生乙酰化。STAT1在Lys410和Lys413的乙酰化可促进其诱导凋亡基因的转录，进而启动细胞凋亡。STAT2的乙酰化对于其与其他STATs的相互作用以及抗病毒基因的转录至关重要。STAT3的乙酰化对其二聚化、DNA结合及基因转录功能很重要，IL-6 JAK-STAT通路所依赖的STAT3乙酰化对于IL-6反应基因的转录是必需的。STAT5在Lys694和Lys701的乙酰化有助于其在催乳素信号中的有效二聚化。STAT6的乙酰化对某些IL-4信号下的基因转录至关重要，但具体被乙酰化的氨基酸位点尚未完全明确。
* 丝氨酸磷酸化：除STAT2外，大多数STAT蛋白都可发生丝氨酸磷酸化。丝氨酸磷酸化可降低基因转录能力，但对IL-6和IFN-γ某些靶基因的转录则是必需的。有观点认为丝氨酸磷酸化可调节STAT1二聚体的形成，持续丝氨酸磷酸化则可能影响STAT3介导的细胞分裂。
=== 共激活因子的募集 ===
与其他转录因子类似，STAT蛋白能够募集共激活因子，如CBP和p300，它们可通过增加DNA对STAT的可及性并招募转录所需蛋白来增强靶基因的转录速率。STATs与共激活因子的相互作用主要通过其转录激活结构域（TADs）实现。STAT的TADs还可与组蛋白乙酰转移酶（HATs）结合，后者将乙酰基添加到组蛋白的赖氨酸上，使组蛋白与DNA的相互作用减弱，DNA更易被STAT识别，从而促进靶基因转录。

===与其他信号通路的整合 ===
JAK-STAT信号可与其他细胞信号通路整合，例如PI3K/AKT/mTOR通路。当JAK被激活并使受体的酪氨酸残基磷酸化时，含有SH2结构域的蛋白（如STATs）能够结合这些磷酸酪氨酸并发挥作用。PI3K蛋白也含有SH2结构域，因此也能结合这些受体，从而实现JAK-STAT与PI3K/AKT/mTOR信号的联通。

JAK-STAT信号同样可与MAPK/ERK通路交互。首先，MAPK/ERK通路中重要蛋白Grb2也有SH2结构域，可以结合被JAK磷酸化的受体（与PI3K机制类似），从而激活MAPK/ERK通路。其次，MAPK/ERK信号通路下游的MAPK蛋白可对STATs进行磷酸化，从而提升其介导的基因转录能力。不过，也有研究发现，MAPK对STAT3的磷酸化可能降低STAT3的活性。

一个典型的JAK-STAT信号与其他通路整合的例子是T细胞中的白细胞介素-2（IL-2）受体信号。IL-2受体含有γ链，与JAK3结合后使受体尾部的关键酪氨酸磷酸化，进而募集适配蛋白Shc，激活MAPK/ERK通路，从而促进STAT5介导的基因调控。

= PI3K/AKT/mTOR信号通路 =
PI3K/AKT/mTOR通路是一条调节细胞周期的重要细胞内信号通路。它与细胞静止、增殖、癌症及寿命密切相关。PI3K的激活会磷酸化并激活AKT，使其定位于质膜。AKT可产生多种下游效应，如激活CREB、抑制p27、使FOXO定位于细胞质、激活PtdIns-3ps以及激活mTOR，进而影响p70或4EBP1的转录。

已知有多种因素能够增强PI3K/AKT通路的活性，包括表皮生长因子（EGF）、Sonic Hedgehog（shh）、胰岛素样生长因子1（IGF-1）、胰岛素以及钙调蛋白（calmodulin）。瘦素（leptin）和胰岛素都通过募集PI3K信号参与代谢调节。该通路可以被多种因素拮抗，包括PTEN、GSK3B和HB9。

在许多癌症中，该通路异常活跃，从而降低细胞凋亡，促进细胞增殖。然而，这一通路对于促进生长和增殖、抑制成体干细胞（尤其是神经干细胞）分化是必需的。如何平衡细胞的增殖与分化，是研究人员在开发各种治疗方法时亟需解决的问题。此外，研究还发现，该通路也是神经元长时程增强（LTP）所必需的关键组成部分。
== PI3K ==
[[Image:PI3kinase.png|thumb|PIK-93 抑制剂（黄色）与 PI3K 110γ 亚基结合。]]
磷脂酰肌醇3-激酶（PI3Ks），又称磷脂酰肌醇-3-激酶，是一类参与细胞生长、增殖、分化、运动、生存及细胞内运输等多种细胞功能的酶家族，这些过程又与癌症的发生发展密切相关。

PI3K是一类相关的细胞内信号转导酶，能够催化磷脂酰肌醇（PtdIns）肌醇环3位羟基的磷酸化反应。该信号通路与癌基因PIK3CA和抑癌基因PTEN有关，并影响肿瘤对胰岛素和胰岛素样生长因子1（IGF1）的敏感性，以及与热量限制的作用机制有关。
=== 结构 ===
参与PI3K/AKT信号通路的PI3Ks为I类PI3K，其能够在体内催化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PI-4,5-P₂）转化为磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PI-3,4,5-P₃）。I类PI3K可由G蛋白偶联受体和酪氨酸激酶受体激活。

I类PI3K为异源二聚体分子，由调节亚基和催化亚基组成。根据序列相似性，可进一步分为IA和IB两个亚群。
I类A（IA）PI3K由一个p110催化亚基与一个较短的调节亚基（通常为p85）组成。调节亚基有五种变体，催化亚基有三种变体。
I类B（IB）PI3K由调节亚基p101和催化亚基p110γ组成，两者各由单一基因编码。

p85调节亚基含有SH2和SH3结构域。SH2结构域优先结合氨基酸序列中含有Y-X-X-M磷酸化酪氨酸残基。
=== 激活 ===
该信号通路可被多种信号激活，包括激素、生长因子和细胞外基质（ECM）成分。其激活过程通常始于胞外配体与质膜上的受体酪氨酸激酶（RTK）结合，导致受体二聚化，并在胞内区酪氨酸残基发生交互磷酸化。调节亚基p85通过其Src同源2（SH2）结构域结合至激活受体上的磷酸化酪氨酸残基，随后招募催化亚基p110，形成具有完全活性的PI3K酶。另一种激活方式是接头分子Grb2结合RTK的磷酸化YXN基序，并通过Grb2相关结合（GAB）支架蛋白招募p85。

p110亚基也可在无p85的情况下被招募。例如，Grb2还能结合Ras-GEF Sos1，激活Ras。Ras-GTP随后激活PI3K的p110亚基。其他接头分子，如胰岛素受体底物（IRS），也可激活p110。

此外，PI3K还可被G蛋白偶联受体（GPCR）激活，方式为G蛋白βγ二聚体或Ras直接结合PI3K。此外，Gα亚基能激活Src依赖性整合素信号通路，进而激活PI3K。

激活后的PI3K可将磷脂酰肌醇(4,5)二磷酸（PtdIns(4,5)P2）磷酸化，生成磷脂酰肌醇(3,4,5)三磷酸（PtdIns(3,4,5)P3）。

== PKB（AKT）==
蛋白激酶B（PKB），又称Akt，是一组丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶的统称，在多种细胞过程如葡萄糖代谢、细胞凋亡、细胞增殖、转录及细胞迁移中发挥关键作用。PKB家族有三种不同的基因编码三种同工酶，分别为AKT1、AKT2和AKT3。Akt1主要调控细胞存活和生长，抑制凋亡并促进细胞迁移，是多种癌症的致病因子；Akt2则主要参与胰岛素信号和葡萄糖代谢，其缺失导致糖尿病表型；Akt3主要在脑中表达，缺失会导致小脑表型。三种同工酶在多种人类肿瘤中常见过度表达和基因扩增。

=== 调控 ===
==== 结合磷脂 ====
Akt蛋白含有一种称为PH结构域（pleckstrin同源结构域）的蛋白结构域。该结构域能高亲和力结合磷脂酰肌醇。对于Akt蛋白的PH结构域来说，它可以结合PIP3（磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸，PtdIns-3,4,5-P3）。这种结合方式对细胞信号调控极为重要，因为二磷酸化的磷脂酰肌醇PIP2只会在细胞接收到生长信号后，被磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）催化磷酸化生成PIP3。例如，PI3K可以被G蛋白偶联受体或酪氨酸激酶受体（如胰岛素受体）激活。一旦激活，PI3K将PIP2磷酸化为PIP3。

==== 磷酸化修饰 ====
Akt定位于细胞膜后，通过与PIP3结合，可被其激活性激酶磷酸化：依赖磷脂酰肌醇的激酶-1（PDK1，Akt1-T308和Akt2-T309位磷酸化）以及雷帕霉素靶蛋白复合物2（mTORC2，Akt1-S473和Akt2-S474位磷酸化）。在营养充足状态下，mTORC2活性较高，且通常首先由mTORC2磷酸化。mTORC2对Akt丝氨酸残基的磷酸化会刺激PDK1对Akt苏氨酸残基的磷酸化，从而导致Akt完全激活。mTORC2因此功能上被认为是长期寻找的PDK2分子，尽管包括整合素连接激酶（ILK）和丝裂原活化蛋白激酶激活蛋白激酶-2（MAPKAPK2）等也可作为PDK2。

活化后的Akt同工酶可通过其激酶活性激活或抑制多种下游底物（如mTOR）。

除作为PI3K的下游效应分子外，Akt同工酶也可通过PI3K非依赖性途径激活。例如，非受体型酪氨酸激酶ACK1（或TNK2）可在Akt的酪氨酸176位点磷酸化Akt，实现PI3K非依赖性激活。有研究表明，升高cAMP的因子在胰岛素存在下可通过蛋白激酶A（PKA）激活Akt。

==== 泛素化 ====
Akt1在翻译过程中通常于T450位点（turn motif）被磷酸化。如果该位点未被磷酸化，Akt1折叠异常，随后被泛素化并由蛋白酶体降解。Akt1在IGF-1刺激下会于T308和S473位点被磷酸化，随后多磷酸化的Akt部分被E3泛素连接酶NEDD4泛素化。大部分泛素化-磷酸化Akt1被蛋白酶体降解，少量则以泛素化依赖方式转移到细胞核，磷酸化其底物。癌症相关的Akt1突变体（如E17K）比野生型更易泛素化和磷酸化，且更易转移到细胞核，这一机制可能促进E17K-Akt1相关的人类癌症发生。

==== 脂质磷酸酶与PIP3 ====
PI3K依赖的Akt1激活可通过肿瘤抑制因子PTEN调控，PTEN的作用与PI3K相反。PTEN作为磷酸酶可将PIP3去磷酸化还原为PIP2，去除Akt信号通路中的膜定位因子。缺乏该定位，Akt1激活速率及其下游通路活性均明显下降。

PIP3还可被肌醇磷酸酶SHIP家族（SHIP1和SHIP2）在“5”位去磷酸化，生成PIP2。

==== 蛋白磷酸酶 ====
PHLPP家族（PHLPP1和PHLPP2）磷酸酶能直接去磷酸化并失活特定Akt同工酶。PHLPP2去磷酸化Akt1和Akt3，PHLPP1则特异去磷酸化Akt2和Akt3。

== mTOR ==
: ''另请参见：[[MTOR的性质|mTOR的性质]]''
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)也称为雷帕霉素机制靶蛋白，是一种由人类MTOR基因编码的激酶。mTOR 是蛋白激酶磷脂酰肌醇-3-激酶相关激酶家族的成员。

参与调节mTORC1活性的最重要蛋白质是结节性硬化症复合物（TSC,Tuberous Sclerosis Complex）。TSC会抑制位于溶酶体膜上的Rheb，Rheb是Ras家族的成员，它将激活mTORC1。活化的AKT会抑制TSC从而激活mTORC1，同时激活的mTORC1会反馈抑制insulin和IGF代表的PI3K-Akt途径

mTORC2借助PH结构域被PI3K合成的PIP3招募到细胞膜上，同时它可以激活Akt。Akt同时对mTORC2有作用，它会磷酸化mSin1从而使mTORC2激活。

酶联受体及其信号转导

2025-07-19T09:05:25Z

Kotodama：/* mTOR */

= 受体酪氨酸激酶与Ras/MAPK信号通路 =
MAPK/ERK通路（也称为Ras-Raf-MEK-ERK通路）是一条细胞内蛋白级联信号通路，能够将细胞表面受体接收到的信号传递至细胞核内的DNA。

这一信号通路的启动始于信号分子与细胞表面受体的结合，终止于细胞核内DNA表达蛋白，进而引发细胞变化，如细胞分裂。该通路包含多种蛋白质，如有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPKs），最初称为细胞外信号调节激酶（ERKs），它们通过将磷酸基团添加到相邻蛋白上（即磷酸化），实现彼此间的信号传递，从而像“开关”一样调节下游蛋白的活性。

'''其过程概述如下：配体结合→RTK二聚化活化→招募接头蛋白Grb2→结合Sos、Ras→Ras结合GTP激活→激活Raf（MAP3K）→磷酸化激活Mek（MAP2K）→磷酸化激活Erk（MAPK）→磷酸化下游蛋白'''
== 受体酪氨酸激酶 ==
=== 结构 ===
[[文件:RTK-structure.png|缩略图|受体酪氨酸激酶（RTK）原型结构示意图，以单体表皮生长因子受体（EGFR，蓝色）为例。胞外段结合配体表皮生长因子（EGF，红色）后可触发二聚化。]]

大多数受体酪氨酸激酶（RTK）为单亚基受体，但也有部分以多聚体复合物形式存在，例如胰岛素受体在激素（胰岛素）存在时形成二硫键连接的二聚体。此外，配体与胞外结构域结合可诱导受体二聚体的形成。

每个单体均含有一个由25至38个氨基酸组成的疏水性跨膜螺旋结构域、一个胞外N端区段和一个胞内C端区段。

* 胞外N端区段：多种保守结构元件，包括免疫球蛋白（Ig）样结构域、表皮生长因子（EGF）样结构域、纤连蛋白Ⅲ型重复序列或富含半胱氨酸区；这些结构域主要包含配体结合位点，能够结合特定的胞外配体，如某种生长因子或激素。

* 胞内C端区段：最高程度的保守性，包含催化功能区，负责该类受体的激酶活性，可催化受体自身的自磷酸化及其底物的酪氨酸磷酸化。

=== 激酶活性 ===
当生长因子与受体酪氨酸激酶（RTK）的胞外结构域结合时，会诱导相邻RTK分子的二聚化。二聚化进一步迅速激活蛋白质胞质区的激酶结构域，其第一个底物即为受体自身。结果，受体在多个特定的胞内酪氨酸残基上发生自身磷酸化（autophosphorylation）。
<gallery class="center">
Image:Phosphate anion.svg|'''磷酸'''
Image:ATP structure revised.svg|'''ATP'''
Image:L-Tyrosin - L-Tyrosine.svg|'''酪氨酸'''
Image:O-Phospho-L-tyrosine.svg|'''磷酸酪氨酸'''
</gallery>
=== 信号转导 ===
胞外配体的结合引发或稳定受体的二聚化。这使得每个受体单体胞质区内的酪氨酸残基能够被其配对受体的激酶结构域发生“反式磷酸化”（trans-phosphorylation），从而将信号传递到质膜内。

受体上特定位点的酪氨酸残基被磷酸化后，形成了Src同源2（SH2）结构域和磷酪氨酸结合（PTB）结构域蛋白的结合位点。包含这些结构域的典型蛋白有Src和磷脂酶Cγ。它们在与受体结合后被磷酸化和激活，进而启动信号转导通路。还有一些与活化受体相互作用的蛋白被称为衔接蛋白（adaptor proteins），自身不具备内在酶活性。这些衔接蛋白将RTK的激活与下游信号转导通路（如MAP激酶信号级联反应）连接起来。
=== 受体家族 ===
[[文件:RTK-illustrating.png|缩略图|20个RTK家族及其相应结构。]]
==== 表皮生长因子受体家族 ====
ErbB蛋白家族（亦称表皮生长因子受体，EGFR，家族）由4种结构相关的受体酪氨酸激酶组成。人类中，ErbB信号不足与多发性硬化、阿尔茨海默病等神经退行性疾病的发生相关。
==== 纤维母细胞生长因子受体（FGFR）家族 ====
纤维母细胞生长因子（FGF）是成员数量最多的生长因子家族，共23种四个FGFR基因经天然可变剪接可产生超过48种受体异构体。这些异构体在配体结合特性和激酶结构域上各异，但都具有由三个免疫球蛋白样结构域（D1–D3）组成的共同胞外区，因此归属于免疫球蛋白超家族。FGFs主要通过受体的D2与D3结构域结合；每个受体可被多种FGF激活，许多FGF亦能激活多个受体。
==== 血管内皮生长因子受体（VEGFR）家族 ====
血管内皮生长因子（VEGF）是促进内皮细胞增殖及血管通透性的主要因子之一。细胞表面有两种RTK可结合VEGF：VEGFR-1（Flt-1）和VEGFR-2（KDR/Flk-1）。

VEGFR的胞外段由七个免疫球蛋白样结构域组成（故同属免疫球蛋白超家族），同时具有单条跨膜螺旋与含“分裂型”酪氨酸激酶域的胞质段。VEGF-A可同时结合VEGFR-1和VEGFR-2，而几乎所有已知细胞反应均由VEGFR-2介导。
==== RET 受体家族 ====
RET 基因的可变剪接产生三种不同的蛋白异构体：RET51、RET43 与 RET9，分别在 C 端尾部包含 51、43 和 9 个氨基酸残基。\[19] 其中 RET51 与 RET9 的体内功能研究最为深入，因为它们是最常见的异构体。

RET 是神经胶质细胞系来源神经营养因子（GDNF）家族配体（GFLs）的受体。
要激活 RET，首先需 GFL 与一类带有糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定的共受体结合；这些共受体属于 GDNF 受体-α（GFRα）蛋白家族，不同成员（GFRα1-GFRα4）对特定 GFL 具有专一性结合活性。当 GFL-GFRα 复合物形成后，它将两条 RET 分子聚合在一起，诱导其酪氨酸激酶域中特定酪氨酸的“反式自身磷酸化”，从而启动细胞内信号转导过程。
== Ras GTP酶 ==
[[文件:Hras surface colored by conservation.png|thumb|250px|HRas结构（PDB 121p），表面根据Pfam种子比对中的保守性着色：金色，最保守；深青色，最不保守]]
Ras（名称来源于“鼠肉瘤病毒”，Rat sarcoma virus）是一类在所有动物细胞谱系和器官中表达的相关蛋白家族。所有Ras家族成员都属于小GTP酶这一类蛋白，参与细胞内信号的传递。Ras是Ras超家族蛋白的原型成员，该超家族蛋白在三维结构上具有相关性，并调控多种细胞行为。
=== Ras超家族 ===
Ras超家族是一类小GTP酶的蛋白质超家族。五个主要家族包括：Ras、Rho、Ran、Rab和Arf GTP酶。其中Ras家族本身又分为6个亚家族：Ras、Ral、Rap、Rheb、Rad和Rit。每个亚家族都拥有共同的核心G结构域（G domain），该结构域提供基本的GTP酶活性和核苷酸交换活性。

一般而言，Ras家族主要负责细胞增殖；Rho家族调控细胞形态；Ran家族参与核转运；Rab和Arf家族则主要参与囊泡运输。
=== 结构 ===
[[文件:Hras secondary structure ribbon.png|thumb|250px|HRas结构（PDB 121p）丝带图：β链以紫色显示，α螺旋以青色显示，环区以灰色显示。图中还标示了结合的GTP类似物和镁离子。]]
Ras蛋白包含六条β链和五条α螺旋。它由两个结构域组成：一个由166个氨基酸组成的G结构域，可结合鸟苷核苷酸；另一个是C端的膜定位区（CAAX box），该区可进行脂质修饰。

G结构域含有五个G基序，直接与GDP/GTP结合。G1基序（P-loop）结合GDP和GTP的β磷酸。G2基序（SW1）包含Thr35，该残基结合GTP的末端γ-磷酸和活性位点中的二价镁离子。G3基序（SW2）具有DXXGQ基序，其中D为Asp57，决定了对鸟嘌呤与腺嘌呤的特异性结合；Q为Gln61，是催化水分子、将GTP水解为GDP的关键残基。G4基序含有LVGNKxDL基序，参与与鸟嘌呤的特异性相互作用。G5基序包含SAK保守序列，其中A为Ala146，保证了对鸟嘌呤而非腺嘌呤的特异性识别。

其中G2（SW1）和G3（SW2）是G蛋白在GTP水解为GDP时主要发生构象变化的部分。这两个“开关”基序的构象变化决定了Ras作为分子开关蛋白的基本功能。当Ras结合GTP时处于“开”（on）状态，结合GDP时则为“关”（off）状态。两组开关基序在结合GTP、GDP或无核苷酸（如与SOS1结合时）时，会呈现多种不同构象。

此外，Ras还结合一个镁离子，帮助协调核苷酸的结合。
=== 激活和失活 ===
[[文件:Signal transduction pathways.svg|缩略图|细胞凋亡调控示意图，Ras-MAPK通路在其中上部]]
G蛋白以“开关”形式在信号转导中发挥作用。在“关”状态下，Ras与GDP结合；而在“开”状态下，Ras结合的是GTP。这个额外的磷酸基团使得两个“开关”区（Thr-35和Gly-60）保持在“紧绷”构象。当这一磷酸基团被释放后，开关区松弛下来，导致蛋白转变为失活状态。

结合核苷酸的交换过程由鸟苷核苷酸交换因子（GEFs）和GTP酶激活蛋白（GAPs）调控。
* GAP强化Ras的GTPase活性水解GTP。Ras本身虽具有内在GTP酶活性，但这一过程自身效率较低，因此Ras的GAP可与其结合，并稳定Ras的催化装置，提供额外的催化残基，加速Ras催化水解GTP。随着无机磷酸根的释放，Ras转为GDP结合型。
* GEF则催化GDP从Ras中释放出来。它们插入到P-loop和Mg2+结合位点附近，并抑制其与γ-磷酸的相互作用。SW2中的酸性残基“拉”走P-loop中的赖氨酸，从而“推”开SW1，使其远离鸟嘌呤。保持GDP的接触被破坏，GDP被释放到细胞质中。由于胞内GTP浓度相对于GDP约高十倍，GTP优先重新进入Ras的核苷酸结合口袋，重新“开启”Ras。

GEF与GAP活性的平衡决定了Ras结合的鸟苷核苷酸类型，从而调节Ras的活性状态。

在GTP结合构象下，Ras对多种效应蛋白具有高亲和力，从而行使其功能，包括PI3K等。其他小GTP酶可结合衔接蛋白（如arfaptin）或第二信使系统（如腺苷酸环化酶）。

此外，还有其他蛋白可调节Ras家族蛋白的活性。例如GDI（GDP解离抑制因子），通过延缓GDP向GTP的交换，从而延长Ras家族成员的失活状态。

== Raf/MAPKKK/MAP3K ==
RAF激酶即MAPKKK（有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶），是一类丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶家族，共有三种成员，均与逆转录病毒致癌基因相关。

RAF在RAS-RAF-MEK-ERK信号转导级联（即MAPK级联反应）中发挥核心作用。RAF激酶的激活需要与RAS-GTP酶的相互作用。作为丝氨酸/苏氨酸激酶，RAF通过在底物的丝氨酸/苏氨酸残基上添加磷酸基团来激活下游信号分子，而它们本身则可以被磷酸酶（如PP5）去磷酸化、失活。

MAPKKK（RAF）蛋白通常含有一个与其催化活性位点不同的对接域，使其能够识别和结合特定的底物。此外，MAPK信号级联中常有多种支架蛋白参与调节，这些支架蛋白分别具有MAPKKK（RAF）、MAPKK（MEK）和MAPK（ERK）的结合位点，从而确保信号的特异性传递和迅速激活。
== Mek/MAPKK/MAP2K ==
丝裂原活化蛋白激酶激酶（也称为MAP2K、MEK、MAPKK）属于双特异性蛋白激酶家族，是一种有丝分裂原活化蛋白（MAP）激酶激酶。该蛋白激酶位于MAPK的上游，在受到多种胞外和胞内信号激活后，能够刺激MAPK的酶活性。作为MAPK信号转导通路的关键组成部分，这种激酶参与了包括细胞增殖、分化、转录调控和发育在内的多种细胞过程。

== Erk/MAPK ==
[[Image:MAPKpathway.jpg|thumb|300px|MAPK介导的信号通路。]]
丝裂原活化蛋白激酶（MAPK或MAP激酶）是一种丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，参与指导细胞对多种刺激（如有丝裂原、渗透压、热休克和促炎细胞因子）的反应。MAPK 属于 CMGC (CDK/MAPK/GSK3/CLK) 激酶组。与 MAPK 关系最近的是细胞周期依赖性蛋白激酶（CDK）。
=== 激活和失活 ===
在经典MAP激酶中，激活环包含一个特征性的TxY（苏氨酸-x-酪氨酸）基序。该基序上的苏氨酸和酪氨酸残基均需被磷酸化，才能将激酶结构域“锁定”在具备催化活性的构象中。哺乳动物MAPK据此分为三个亚家族：
* 胞外信号调节激酶（ERK，p42/44MAPK）：ERK1,ERK2，活性位点TEY
* 应激激活的MAPK（JNK）：JNK1,2,3，活性位点TPY
* 丝裂原激活的蛋白激酶（p38MAPK）：p38α/β/γ/δ，活性位点TGY

MAPK的失活由多种磷酸酶介导。其中保守性最高的一类专属磷酸酶是所谓的MAPK磷酸酶（MKPs），属于双特异性磷酸酶（DUSPs）亚族。顾名思义，这些酶能够同时水解磷酪氨酸和磷苏氨酸残基上的磷酸基团。由于去除任一磷酸基团都会极大地降低MAPK活性，甚至基本阻断信号传导，因此部分酪氨酸磷酸酶（如哺乳动物的HePTP、STEP和PTPRR）也参与MAPK的失活调控。

=== 蛋白识别和互作 ===
[[File:D-motif-overview.png|thumb|D-motif依赖的MAPK相互作用及底物识别概览。所有举例均指哺乳动物ERK2蛋白的相互作用。]]
典型的SP/TP位点：和CMGC激酶家族的典型特征一样，MAPK的催化位点对于底物的共识序列要求非常宽松。它们只要求目标丝氨酸/苏氨酸（S/T）氨基酸后紧跟一个小型氨基酸，最理想的是脯氨酸（因此又称为“脯氨酸导向型激酶”）。但由于SP/TP位点在所有蛋白中都极为常见，为了保证信号传导的特异性，MAPK进化出了额外的底物识别机制。

对D-motif的特异性识别：MAPK通过其激酶结构域上的疏水对接槽和带负电的CD区，共同识别MAPK对接基序或D-motif（也称KIM）。D-motif通常由一到两个带正电氨基酸后接交替的疏水残基（多为亮氨酸）组成，通常位于磷酸化位点上游10–50个氨基酸处。D-motif并不限于底物：MAP2K的N端也含有此类基序，是MAP2K与MAPK结合及激活MAPK所必需的。同样，双特异性MAPK磷酸酶以及MAPK特异性酪氨酸磷酸酶也通过同一对接位点与MAPK结合。D-motif甚至可见于某些MAPK通路的调节蛋白和支架蛋白（例如哺乳动物的JIP蛋白）中。

DEF口袋-FxFR基序<ref>注：文献对DEF和FxFP的命名关系有歧义，本篇认可DEF-motif，即DEF基序就是FxFP，位于底物上；DEF-pocket，即DEF口袋，位于MAPK上，识别并结合DEF位点（FxFP）</ref>：活化型MAPK的DEF-pocket（F-recruitment site, FRS），由MAPK激活环及其下方的特异性插入区共同构成，仅在MAPK激活后才形成。该口袋位于催化中心附近，能够专一识别并结合底物或支架蛋白中的FxFP共识序列肽段（即DEF基序）。值得注意的是，DEF基序（DEF motif / F-site, consensus FxFP）几乎只出现在需要选择性识别活化型 MAPK 的底物和支架蛋白上。不同基序间还可协同作用，例如Elk家族转录因子既有D-motif，也有FxFP基序。KSR1支架蛋白中FxFP基序的存在，也使其成为ERK1/2的底物，进而为ERK1/2信号提供一种负反馈调节机制，以确保激活水平的精确调控。

== Ras-MAPK磷酸化级联反应 ==
[[文件:MAPKpathway diagram.svg|thumb|220px|MAPK/ERK通路的关键组分示意图。“P”代表磷酸基团，传递信号。上方：表皮生长因子（EGF）与细胞膜上的EGF受体（EGFR）结合，启动信号级联。下游，磷酸化信号激活MAPK（亦称ERK）。底部：信号进入细胞核，促使DNA转录，最终表现为蛋白质的表达。]]
MAPK/ERK通路（也称为Ras-Raf-MEK-ERK通路）是一条细胞内的蛋白级联反应链，负责将细胞表面受体接收到的信号传递到细胞核中的DNA。

启动MAPK/ERK通路的信号是胞外有丝分裂原与细胞表面受体结合。这一过程使Ras蛋白能够将结合的GDP分子置换为GTP分子。激活后的Ras蛋白随后可以激活MAP3K（如Raf），进而激活MAP2K，最终激活MAPK。MAPK最终可激活下游的转录因子，如Myc。该过程的具体机制如下所述：

=== Ras的激活 ===
受体型酪氨酸激酶（如EGFR）通过胞外配体（如EGF）激活。EGF与EGFR结合后，激活受体胞质区的酪氨酸激酶活性，使EGFR的酪氨酸残基发生磷酸化。GRB2等对接蛋白含有SH2结构域，可结合已磷酸化受体上的磷酪氨酸残基。GRB2通过其两个SH3结构域与鸟苷酸交换因子SOS结合。当GRB2-SOS复合物对接到磷酸化的EGFR时，SOS被激活。激活后的SOS促进Ras亚家族成员（主要是H-Ras或K-Ras）上的GDP释放，使Ras蛋白能够结合GTP并激活。

除了EGFR之外，其他可通过GRB2激活该通路的细胞表面受体还包括Trk A/B、纤维母细胞生长因子受体（FGFR）和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）。
=== 激酶级联反应 ===
激活的Ras进一步激活RAF激酶的蛋白激酶活性。RAF激酶对MAPK/ERK激酶（MEK1或MEK2）进行磷酸化并激活，MEK又进一步磷酸化并激活MAPK。

RAF和MAPK/ERK都是丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，MEK则是一种丝氨酸/酪氨酸/苏氨酸激酶。
=== 翻译与转录调控 ===
MAPK可磷酸化多种蛋白，其中三种为代表性例子。MAPK激活的一个效应是调节mRNA到蛋白的翻译。MAPK可磷酸化40S核糖体蛋白S6激酶（RSK），使RSK活化，进而对核糖体蛋白S6进行磷酸化。最早被分离出来的MAPK家族成员正是能磷酸化核糖体蛋白S6的激酶。

MAPK还可调节多个转录因子的活性。例如，MAPK可以磷酸化C-myc，也可磷酸化并激活MNK，MNK进一步磷酸化CREB；MAPK还能调控C-Fos基因的转录。通过调控转录因子的水平和活性，MAPK进一步影响细胞周期相关基因的转录。

22q11、1q42和19p13等基因通过影响ERK信号通路，与精神分裂症、分裂情感性障碍、双相情感障碍和偏头痛有关。

= 细胞因子受体与JAK/STAT信号通路 =
JAK-STAT信号通路是细胞内蛋白之间一系列相互作用的链式反应，参与免疫调节、细胞分裂、细胞凋亡以及肿瘤形成等多种生物过程。该通路能够将细胞外的化学信号传递到细胞核，并通过转录过程激活相关基因。JAK-STAT信号通路的三个关键组成部分包括：Janus激酶（JAKs）、信号转导及转录激活因子（STATs）和受体（负责结合化学信号）。[1] JAK-STAT信号的异常可导致多种疾病，如皮肤病、癌症及影响免疫系统的疾病。

'''其具体过程概述如下：细胞因子→I/II型细胞因子受体→受体二聚化→JAKs交叉磷酸化→JAK磷酸化受体的Tyr残基→SH2结构域形成→STAT通过SH2连接→JAK磷酸化激活STAT→STAT脱离并二聚化→STAT二聚体被转运如细胞核→作为转录因子激活转录'''
== 细胞因子与细胞因子受体 ==
==== I型细胞因子受体（Type I cytokine receptors）====
典型配体：白细胞介素-2（IL-2）、IL-4、IL-6、IL-7、IL-9、IL-11、IL-12、IL-15、IL-21、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、促红细胞生成素（EPO）、生长激素（GH）、促乳素（PRL）等。
结构特征：跨膜区外有保守的WSXWS基序，通常含有多个受体亚基。
==== II型细胞因子受体（Type II cytokine receptors）====
典型配体：干扰素（IFN-α、IFN-β、IFN-γ）、白细胞介素-10（IL-10）等。
结构特征：不含WSXWS基序，这些受体主要通过其胞外部分的序列相似性而相互关联，这些部分由串联的免疫球蛋白样结构域组成，通常为异二聚体或多聚体。

== Janus激酶/JAK ==
Janus激酶（JAK ）是一个细胞内非受体酪氨酸激酶家族，通过JAK/STAT通路传递细胞因子介导的信号。其家族有四个成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，JAK1和JAK2参与II型干扰素（干扰素-γ）信号传导，而JAK1和TYK2参与I型干扰素信号传导。
=== 结构 ===
[[Image:Jak domain structure.svg|thumb|485px|Janus激酶的结构域组成示意图。JH = JAK同源结构域（JAK homology domain）。]]
JAK蛋白的分子量在120–140 kDa之间，含有七个已定义的同源区域，称为Janus同源结构域1至7（JH1–JH7）。

JH1是激酶结构域，对JAK的酶活性至关重要，具有酪氨酸激酶的典型特征，包括JAK激活所必需的保守酪氨酸残基。这些成对酪氨酸残基的磷酸化会引发JAK蛋白的构象变化，从而促进底物结合。JH2是伪激酶结构域，虽然其结构与酪氨酸激酶相似，并对正常激酶活性至关重要，但本身不具备酶活性。该结构域可能参与调控JH1的活性，且可能是JH1结构域的重复后发生突变的结果。JH3–JH4结构域与Src同源2（SH2）结构域具有同源性。JAK的氨基末端（NH2端，JH4–JH7）被称为FERM结构域；该结构域也存在于黏着斑激酶（FAK）家族中，参与JAK与细胞因子受体和/或其他激酶的结合。

== STAT ==
[[File:Stat domain structure.png|thumb|350px|right|STAT蛋白的结构域及共价修饰位点。]]
[[File:PDB 1uur EBI.jpg|thumb|250px|未与DNA结合的活化状态黏菌STAT蛋白结构。]]
信号转导及转录激活因子（STAT）蛋白家族成员是一类细胞内转录因子，介导细胞免疫、增殖、凋亡和分化等多种生物学过程。它们主要由膜受体相关的Janus激酶（JAK）激活。STAT家族最初在干扰素系统中发现，迄今在哺乳动物中已鉴定出七种成员：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5（包括STAT5A和STAT5B）及STAT6。STAT1同源二聚体参与II型干扰素信号通路，可结合GAS（γ干扰素激活序列）启动子诱导干扰素刺激基因（ISG）表达。在I型干扰素信号中，STAT1-STAT2异源二聚体与IRF9（干扰素调节因子）结合形成ISGF3（干扰素刺激基因因子），可结合ISRE（干扰素刺激反应元件）启动子，诱导ISG表达。
=== 结构 ===
所有七种STAT蛋白均具有相同的结构模式：N端结构域，后接螺旋-螺旋结构（coiled-coil）、DNA结合结构域、连接区、Src同源2（SH2）结构域以及C端转录激活结构域。N端结构域和SH2结构域均介导同源或异源二聚体的形成，螺旋-螺旋结构在一定程度上兼具核定位信号（NLS）功能。转录活性和DNA结合能力则分别由转录激活结构域和DNA结合结构域决定。

== JAK/STAT信号通路 ==
[[Image:Jakstat pathway.svg|thumb|250px|JAK-STAT系统由三大主要组成部分构成：(1) 受体（绿色），穿过细胞膜；(2) Janus激酶（JAK，黄色），与受体结合；(3) 信号转导及转录激活因子（STAT，蓝色），负责将信号传递到细胞核并作用于DNA。红色小点代表磷酸基团。当细胞因子与受体结合后，JAK会在受体上添加磷酸基团（即磷酸化）。这吸引STAT蛋白结合，STAT蛋白也被磷酸化并相互结合，形成二聚体。二聚体进入细胞核，与DNA结合，启动靶基因的转录。能够添加磷酸基团的酶称为蛋白激酶。]]
I型和II型细胞因子受体家族的成员本身不具备激酶活性，它们依赖于JAK（Janus激酶）家族的酪氨酸激酶来介导下游信号转导。此类受体通常以成对多肽链形式存在，拥有两个胞内信号转导结构域。JAK分别与每个胞内结构域中、紧邻细胞膜的富脯氨酸区（即box1/box2结构域）结合。当受体与细胞因子或生长因子等配体结合后，受体发生二聚化，导致与其结合的JAKs彼此靠近，并通过“反式磷酸化”在对方激活环区域的酪氨酸残基上进行相互磷酸化，从而增强JAK激酶活性。

活化的JAKs随后在受体胞内段的特定位点上进行酪氨酸磷酸化，产生可供SH2结构域蛋白（主要是STAT家族成员）结合的磷酪氨酸位点。STATs（信号转导及转录激活因子）利用自身的SH2结构域结合于受体上的磷酪氨酸，并被JAKs进一步磷酸化。被磷酸化的STATs从受体上解离，形成同源或异源二聚体，其二聚体的形成依赖于各自的SH2结构域与对方的磷酪氨酸结合。
=== STATs从胞质到细胞核的转运 ===
STAT二聚体需通过核孔复合体（NPC）主动转运入细胞核。STAT蛋白上的核定位信号（NLS）可被importin蛋白识别和结合，形成STAT-importin复合物，通过NPC进入细胞核。进入核内后，Ran-GTP与importin结合，使importin从STAT二聚体上释放，STAT二聚体即可结合靶基因启动子区的GAS共识DNA识别序列，激活特定基因的转录。不同STAT蛋白与不同的importin蛋白结合。

早期研究认为，STAT蛋白只有在酪氨酸位点磷酸化后才能进入细胞核，但后续发现，未磷酸化的STAT蛋白也可在胞质与细胞核之间穿梭，并参与基因表达调控。STAT蛋白在核内可被核磷酸酶去磷酸化，失活后通过exportin-RanGTP复合物主动转运出细胞核，返回胞质，完成信号周期。

大多数情况下，JAK是介导STAT蛋白磷酸化和激活的必需激酶，因绝大多数受体本身不具备内在酪氨酸激酶活性，但极少数情况下，受体酪氨酸激酶也可直接磷酸化STAT蛋白。
=== 翻译后修饰的作用 ===
STAT蛋白合成后会发生多种共价修饰。酪氨酸磷酸化（JAK-STAT信号的核心）只是其中之一，STAT蛋白还可发生甲基化、乙酰化和丝氨酸磷酸化，这些修饰会影响其在JAK-STAT信号中的行为。
* 甲基化：STAT3可在Lys140上被二甲基化，可能降低STAT3活性。关于STAT1是否在Arg31发生甲基化及其功能目前仍有争议。
* 乙酰化：STAT1、STAT2、STAT3、STAT5和STAT6都可发生乙酰化。STAT1在Lys410和Lys413的乙酰化可促进其诱导凋亡基因的转录，进而启动细胞凋亡。STAT2的乙酰化对于其与其他STATs的相互作用以及抗病毒基因的转录至关重要。STAT3的乙酰化对其二聚化、DNA结合及基因转录功能很重要，IL-6 JAK-STAT通路所依赖的STAT3乙酰化对于IL-6反应基因的转录是必需的。STAT5在Lys694和Lys701的乙酰化有助于其在催乳素信号中的有效二聚化。STAT6的乙酰化对某些IL-4信号下的基因转录至关重要，但具体被乙酰化的氨基酸位点尚未完全明确。
* 丝氨酸磷酸化：除STAT2外，大多数STAT蛋白都可发生丝氨酸磷酸化。丝氨酸磷酸化可降低基因转录能力，但对IL-6和IFN-γ某些靶基因的转录则是必需的。有观点认为丝氨酸磷酸化可调节STAT1二聚体的形成，持续丝氨酸磷酸化则可能影响STAT3介导的细胞分裂。
=== 共激活因子的募集 ===
与其他转录因子类似，STAT蛋白能够募集共激活因子，如CBP和p300，它们可通过增加DNA对STAT的可及性并招募转录所需蛋白来增强靶基因的转录速率。STATs与共激活因子的相互作用主要通过其转录激活结构域（TADs）实现。STAT的TADs还可与组蛋白乙酰转移酶（HATs）结合，后者将乙酰基添加到组蛋白的赖氨酸上，使组蛋白与DNA的相互作用减弱，DNA更易被STAT识别，从而促进靶基因转录。

===与其他信号通路的整合 ===
JAK-STAT信号可与其他细胞信号通路整合，例如PI3K/AKT/mTOR通路。当JAK被激活并使受体的酪氨酸残基磷酸化时，含有SH2结构域的蛋白（如STATs）能够结合这些磷酸酪氨酸并发挥作用。PI3K蛋白也含有SH2结构域，因此也能结合这些受体，从而实现JAK-STAT与PI3K/AKT/mTOR信号的联通。

JAK-STAT信号同样可与MAPK/ERK通路交互。首先，MAPK/ERK通路中重要蛋白Grb2也有SH2结构域，可以结合被JAK磷酸化的受体（与PI3K机制类似），从而激活MAPK/ERK通路。其次，MAPK/ERK信号通路下游的MAPK蛋白可对STATs进行磷酸化，从而提升其介导的基因转录能力。不过，也有研究发现，MAPK对STAT3的磷酸化可能降低STAT3的活性。

一个典型的JAK-STAT信号与其他通路整合的例子是T细胞中的白细胞介素-2（IL-2）受体信号。IL-2受体含有γ链，与JAK3结合后使受体尾部的关键酪氨酸磷酸化，进而募集适配蛋白Shc，激活MAPK/ERK通路，从而促进STAT5介导的基因调控。

= PI3K/AKT/mTOR信号通路 =
PI3K/AKT/mTOR通路是一条调节细胞周期的重要细胞内信号通路。它与细胞静止、增殖、癌症及寿命密切相关。PI3K的激活会磷酸化并激活AKT，使其定位于质膜。AKT可产生多种下游效应，如激活CREB、抑制p27、使FOXO定位于细胞质、激活PtdIns-3ps以及激活mTOR，进而影响p70或4EBP1的转录。

已知有多种因素能够增强PI3K/AKT通路的活性，包括表皮生长因子（EGF）、Sonic Hedgehog（shh）、胰岛素样生长因子1（IGF-1）、胰岛素以及钙调蛋白（calmodulin）。瘦素（leptin）和胰岛素都通过募集PI3K信号参与代谢调节。该通路可以被多种因素拮抗，包括PTEN、GSK3B和HB9。

在许多癌症中，该通路异常活跃，从而降低细胞凋亡，促进细胞增殖。然而，这一通路对于促进生长和增殖、抑制成体干细胞（尤其是神经干细胞）分化是必需的。如何平衡细胞的增殖与分化，是研究人员在开发各种治疗方法时亟需解决的问题。此外，研究还发现，该通路也是神经元长时程增强（LTP）所必需的关键组成部分。
== PI3K ==
[[Image:PI3kinase.png|thumb|PIK-93 抑制剂（黄色）与 PI3K 110γ 亚基结合。]]
磷脂酰肌醇3-激酶（PI3Ks），又称磷脂酰肌醇-3-激酶，是一类参与细胞生长、增殖、分化、运动、生存及细胞内运输等多种细胞功能的酶家族，这些过程又与癌症的发生发展密切相关。

PI3K是一类相关的细胞内信号转导酶，能够催化磷脂酰肌醇（PtdIns）肌醇环3位羟基的磷酸化反应。该信号通路与癌基因PIK3CA和抑癌基因PTEN有关，并影响肿瘤对胰岛素和胰岛素样生长因子1（IGF1）的敏感性，以及与热量限制的作用机制有关。
=== 结构 ===
参与PI3K/AKT信号通路的PI3Ks为I类PI3K，其能够在体内催化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PI-4,5-P₂）转化为磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PI-3,4,5-P₃）。I类PI3K可由G蛋白偶联受体和酪氨酸激酶受体激活。

I类PI3K为异源二聚体分子，由调节亚基和催化亚基组成。根据序列相似性，可进一步分为IA和IB两个亚群。
I类A（IA）PI3K由一个p110催化亚基与一个较短的调节亚基（通常为p85）组成。调节亚基有五种变体，催化亚基有三种变体。
I类B（IB）PI3K由调节亚基p101和催化亚基p110γ组成，两者各由单一基因编码。

p85调节亚基含有SH2和SH3结构域。SH2结构域优先结合氨基酸序列中含有Y-X-X-M磷酸化酪氨酸残基。
=== 激活 ===
该信号通路可被多种信号激活，包括激素、生长因子和细胞外基质（ECM）成分。其激活过程通常始于胞外配体与质膜上的受体酪氨酸激酶（RTK）结合，导致受体二聚化，并在胞内区酪氨酸残基发生交互磷酸化。调节亚基p85通过其Src同源2（SH2）结构域结合至激活受体上的磷酸化酪氨酸残基，随后招募催化亚基p110，形成具有完全活性的PI3K酶。另一种激活方式是接头分子Grb2结合RTK的磷酸化YXN基序，并通过Grb2相关结合（GAB）支架蛋白招募p85。

p110亚基也可在无p85的情况下被招募。例如，Grb2还能结合Ras-GEF Sos1，激活Ras。Ras-GTP随后激活PI3K的p110亚基。其他接头分子，如胰岛素受体底物（IRS），也可激活p110。

此外，PI3K还可被G蛋白偶联受体（GPCR）激活，方式为G蛋白βγ二聚体或Ras直接结合PI3K。此外，Gα亚基能激活Src依赖性整合素信号通路，进而激活PI3K。

激活后的PI3K可将磷脂酰肌醇(4,5)二磷酸（PtdIns(4,5)P2）磷酸化，生成磷脂酰肌醇(3,4,5)三磷酸（PtdIns(3,4,5)P3）。

== PKB（AKT）==
蛋白激酶B（PKB），又称Akt，是一组丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶的统称，在多种细胞过程如葡萄糖代谢、细胞凋亡、细胞增殖、转录及细胞迁移中发挥关键作用。PKB家族有三种不同的基因编码三种同工酶，分别为AKT1、AKT2和AKT3。Akt1主要调控细胞存活和生长，抑制凋亡并促进细胞迁移，是多种癌症的致病因子；Akt2则主要参与胰岛素信号和葡萄糖代谢，其缺失导致糖尿病表型；Akt3主要在脑中表达，缺失会导致小脑表型。三种同工酶在多种人类肿瘤中常见过度表达和基因扩增。

=== 调控 ===
==== 结合磷脂 ====
Akt蛋白含有一种称为PH结构域（pleckstrin同源结构域）的蛋白结构域。该结构域能高亲和力结合磷脂酰肌醇。对于Akt蛋白的PH结构域来说，它可以结合PIP3（磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸，PtdIns-3,4,5-P3）。这种结合方式对细胞信号调控极为重要，因为二磷酸化的磷脂酰肌醇PIP2只会在细胞接收到生长信号后，被磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）催化磷酸化生成PIP3。例如，PI3K可以被G蛋白偶联受体或酪氨酸激酶受体（如胰岛素受体）激活。一旦激活，PI3K将PIP2磷酸化为PIP3。

==== 磷酸化修饰 ====
Akt定位于细胞膜后，通过与PIP3结合，可被其激活性激酶磷酸化：依赖磷脂酰肌醇的激酶-1（PDK1，Akt1-T308和Akt2-T309位磷酸化）以及雷帕霉素靶蛋白复合物2（mTORC2，Akt1-S473和Akt2-S474位磷酸化）。在营养充足状态下，mTORC2活性较高，且通常首先由mTORC2磷酸化。mTORC2对Akt丝氨酸残基的磷酸化会刺激PDK1对Akt苏氨酸残基的磷酸化，从而导致Akt完全激活。mTORC2因此功能上被认为是长期寻找的PDK2分子，尽管包括整合素连接激酶（ILK）和丝裂原活化蛋白激酶激活蛋白激酶-2（MAPKAPK2）等也可作为PDK2。

活化后的Akt同工酶可通过其激酶活性激活或抑制多种下游底物（如mTOR）。

除作为PI3K的下游效应分子外，Akt同工酶也可通过PI3K非依赖性途径激活。例如，非受体型酪氨酸激酶ACK1（或TNK2）可在Akt的酪氨酸176位点磷酸化Akt，实现PI3K非依赖性激活。有研究表明，升高cAMP的因子在胰岛素存在下可通过蛋白激酶A（PKA）激活Akt。

==== 泛素化 ====
Akt1在翻译过程中通常于T450位点（turn motif）被磷酸化。如果该位点未被磷酸化，Akt1折叠异常，随后被泛素化并由蛋白酶体降解。Akt1在IGF-1刺激下会于T308和S473位点被磷酸化，随后多磷酸化的Akt部分被E3泛素连接酶NEDD4泛素化。大部分泛素化-磷酸化Akt1被蛋白酶体降解，少量则以泛素化依赖方式转移到细胞核，磷酸化其底物。癌症相关的Akt1突变体（如E17K）比野生型更易泛素化和磷酸化，且更易转移到细胞核，这一机制可能促进E17K-Akt1相关的人类癌症发生。

==== 脂质磷酸酶与PIP3 ====
PI3K依赖的Akt1激活可通过肿瘤抑制因子PTEN调控，PTEN的作用与PI3K相反。PTEN作为磷酸酶可将PIP3去磷酸化还原为PIP2，去除Akt信号通路中的膜定位因子。缺乏该定位，Akt1激活速率及其下游通路活性均明显下降。

PIP3还可被肌醇磷酸酶SHIP家族（SHIP1和SHIP2）在“5”位去磷酸化，生成PIP2。

==== 蛋白磷酸酶 ====
PHLPP家族（PHLPP1和PHLPP2）磷酸酶能直接去磷酸化并失活特定Akt同工酶。PHLPP2去磷酸化Akt1和Akt3，PHLPP1则特异去磷酸化Akt2和Akt3。

== mTOR ==
: ''另请参见：[[MTOR的性质|mTOR的性质]]''
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)也称为雷帕霉素机制靶蛋白，是一种由人类MTOR基因编码的激酶。mTOR 是蛋白激酶磷脂酰肌醇-3-激酶相关激酶家族的成员。

参与调节mTORC1活性的最重要蛋白质是结节性硬化症复合物（TSC,Tuberous Sclerosis Complex）。TSC会抑制位于溶酶体膜上的Rheb，Rheb是Ras家族的成员，它将激活mTORC1。活化的AKT会抑制TSC从而激活mTORC1，同时激活的mTORC1会反馈抑制insulin和IGF代表的PI3K-Akt途径

mTORC2借助PH结构域被PI3K合成的PIP3招募到细胞膜上，同时它可以激活Akt。Akt同时对mTORC2有作用，它会磷酸化mSin1从而使mTORC2激活。

酶联受体及其信号转导

2025-07-19T08:35:45Z

Kotodama：/* PI3K/AKT/mTOR信号通路 */

= 受体酪氨酸激酶与Ras/MAPK信号通路 =
MAPK/ERK通路（也称为Ras-Raf-MEK-ERK通路）是一条细胞内蛋白级联信号通路，能够将细胞表面受体接收到的信号传递至细胞核内的DNA。

这一信号通路的启动始于信号分子与细胞表面受体的结合，终止于细胞核内DNA表达蛋白，进而引发细胞变化，如细胞分裂。该通路包含多种蛋白质，如有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPKs），最初称为细胞外信号调节激酶（ERKs），它们通过将磷酸基团添加到相邻蛋白上（即磷酸化），实现彼此间的信号传递，从而像“开关”一样调节下游蛋白的活性。

'''其过程概述如下：配体结合→RTK二聚化活化→招募接头蛋白Grb2→结合Sos、Ras→Ras结合GTP激活→激活Raf（MAP3K）→磷酸化激活Mek（MAP2K）→磷酸化激活Erk（MAPK）→磷酸化下游蛋白'''
== 受体酪氨酸激酶 ==
=== 结构 ===
[[文件:RTK-structure.png|缩略图|受体酪氨酸激酶（RTK）原型结构示意图，以单体表皮生长因子受体（EGFR，蓝色）为例。胞外段结合配体表皮生长因子（EGF，红色）后可触发二聚化。]]

大多数受体酪氨酸激酶（RTK）为单亚基受体，但也有部分以多聚体复合物形式存在，例如胰岛素受体在激素（胰岛素）存在时形成二硫键连接的二聚体。此外，配体与胞外结构域结合可诱导受体二聚体的形成。

每个单体均含有一个由25至38个氨基酸组成的疏水性跨膜螺旋结构域、一个胞外N端区段和一个胞内C端区段。

* 胞外N端区段：多种保守结构元件，包括免疫球蛋白（Ig）样结构域、表皮生长因子（EGF）样结构域、纤连蛋白Ⅲ型重复序列或富含半胱氨酸区；这些结构域主要包含配体结合位点，能够结合特定的胞外配体，如某种生长因子或激素。

* 胞内C端区段：最高程度的保守性，包含催化功能区，负责该类受体的激酶活性，可催化受体自身的自磷酸化及其底物的酪氨酸磷酸化。

=== 激酶活性 ===
当生长因子与受体酪氨酸激酶（RTK）的胞外结构域结合时，会诱导相邻RTK分子的二聚化。二聚化进一步迅速激活蛋白质胞质区的激酶结构域，其第一个底物即为受体自身。结果，受体在多个特定的胞内酪氨酸残基上发生自身磷酸化（autophosphorylation）。
<gallery class="center">
Image:Phosphate anion.svg|'''磷酸'''
Image:ATP structure revised.svg|'''ATP'''
Image:L-Tyrosin - L-Tyrosine.svg|'''酪氨酸'''
Image:O-Phospho-L-tyrosine.svg|'''磷酸酪氨酸'''
</gallery>
=== 信号转导 ===
胞外配体的结合引发或稳定受体的二聚化。这使得每个受体单体胞质区内的酪氨酸残基能够被其配对受体的激酶结构域发生“反式磷酸化”（trans-phosphorylation），从而将信号传递到质膜内。

受体上特定位点的酪氨酸残基被磷酸化后，形成了Src同源2（SH2）结构域和磷酪氨酸结合（PTB）结构域蛋白的结合位点。包含这些结构域的典型蛋白有Src和磷脂酶Cγ。它们在与受体结合后被磷酸化和激活，进而启动信号转导通路。还有一些与活化受体相互作用的蛋白被称为衔接蛋白（adaptor proteins），自身不具备内在酶活性。这些衔接蛋白将RTK的激活与下游信号转导通路（如MAP激酶信号级联反应）连接起来。
=== 受体家族 ===
[[文件:RTK-illustrating.png|缩略图|20个RTK家族及其相应结构。]]
==== 表皮生长因子受体家族 ====
ErbB蛋白家族（亦称表皮生长因子受体，EGFR，家族）由4种结构相关的受体酪氨酸激酶组成。人类中，ErbB信号不足与多发性硬化、阿尔茨海默病等神经退行性疾病的发生相关。
==== 纤维母细胞生长因子受体（FGFR）家族 ====
纤维母细胞生长因子（FGF）是成员数量最多的生长因子家族，共23种四个FGFR基因经天然可变剪接可产生超过48种受体异构体。这些异构体在配体结合特性和激酶结构域上各异，但都具有由三个免疫球蛋白样结构域（D1–D3）组成的共同胞外区，因此归属于免疫球蛋白超家族。FGFs主要通过受体的D2与D3结构域结合；每个受体可被多种FGF激活，许多FGF亦能激活多个受体。
==== 血管内皮生长因子受体（VEGFR）家族 ====
血管内皮生长因子（VEGF）是促进内皮细胞增殖及血管通透性的主要因子之一。细胞表面有两种RTK可结合VEGF：VEGFR-1（Flt-1）和VEGFR-2（KDR/Flk-1）。

VEGFR的胞外段由七个免疫球蛋白样结构域组成（故同属免疫球蛋白超家族），同时具有单条跨膜螺旋与含“分裂型”酪氨酸激酶域的胞质段。VEGF-A可同时结合VEGFR-1和VEGFR-2，而几乎所有已知细胞反应均由VEGFR-2介导。
==== RET 受体家族 ====
RET 基因的可变剪接产生三种不同的蛋白异构体：RET51、RET43 与 RET9，分别在 C 端尾部包含 51、43 和 9 个氨基酸残基。\[19] 其中 RET51 与 RET9 的体内功能研究最为深入，因为它们是最常见的异构体。

RET 是神经胶质细胞系来源神经营养因子（GDNF）家族配体（GFLs）的受体。
要激活 RET，首先需 GFL 与一类带有糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定的共受体结合；这些共受体属于 GDNF 受体-α（GFRα）蛋白家族，不同成员（GFRα1-GFRα4）对特定 GFL 具有专一性结合活性。当 GFL-GFRα 复合物形成后，它将两条 RET 分子聚合在一起，诱导其酪氨酸激酶域中特定酪氨酸的“反式自身磷酸化”，从而启动细胞内信号转导过程。
== Ras GTP酶 ==
[[文件:Hras surface colored by conservation.png|thumb|250px|HRas结构（PDB 121p），表面根据Pfam种子比对中的保守性着色：金色，最保守；深青色，最不保守]]
Ras（名称来源于“鼠肉瘤病毒”，Rat sarcoma virus）是一类在所有动物细胞谱系和器官中表达的相关蛋白家族。所有Ras家族成员都属于小GTP酶这一类蛋白，参与细胞内信号的传递。Ras是Ras超家族蛋白的原型成员，该超家族蛋白在三维结构上具有相关性，并调控多种细胞行为。
=== Ras超家族 ===
Ras超家族是一类小GTP酶的蛋白质超家族。五个主要家族包括：Ras、Rho、Ran、Rab和Arf GTP酶。其中Ras家族本身又分为6个亚家族：Ras、Ral、Rap、Rheb、Rad和Rit。每个亚家族都拥有共同的核心G结构域（G domain），该结构域提供基本的GTP酶活性和核苷酸交换活性。

一般而言，Ras家族主要负责细胞增殖；Rho家族调控细胞形态；Ran家族参与核转运；Rab和Arf家族则主要参与囊泡运输。
=== 结构 ===
[[文件:Hras secondary structure ribbon.png|thumb|250px|HRas结构（PDB 121p）丝带图：β链以紫色显示，α螺旋以青色显示，环区以灰色显示。图中还标示了结合的GTP类似物和镁离子。]]
Ras蛋白包含六条β链和五条α螺旋。它由两个结构域组成：一个由166个氨基酸组成的G结构域，可结合鸟苷核苷酸；另一个是C端的膜定位区（CAAX box），该区可进行脂质修饰。

G结构域含有五个G基序，直接与GDP/GTP结合。G1基序（P-loop）结合GDP和GTP的β磷酸。G2基序（SW1）包含Thr35，该残基结合GTP的末端γ-磷酸和活性位点中的二价镁离子。G3基序（SW2）具有DXXGQ基序，其中D为Asp57，决定了对鸟嘌呤与腺嘌呤的特异性结合；Q为Gln61，是催化水分子、将GTP水解为GDP的关键残基。G4基序含有LVGNKxDL基序，参与与鸟嘌呤的特异性相互作用。G5基序包含SAK保守序列，其中A为Ala146，保证了对鸟嘌呤而非腺嘌呤的特异性识别。

其中G2（SW1）和G3（SW2）是G蛋白在GTP水解为GDP时主要发生构象变化的部分。这两个“开关”基序的构象变化决定了Ras作为分子开关蛋白的基本功能。当Ras结合GTP时处于“开”（on）状态，结合GDP时则为“关”（off）状态。两组开关基序在结合GTP、GDP或无核苷酸（如与SOS1结合时）时，会呈现多种不同构象。

此外，Ras还结合一个镁离子，帮助协调核苷酸的结合。
=== 激活和失活 ===
[[文件:Signal transduction pathways.svg|缩略图|细胞凋亡调控示意图，Ras-MAPK通路在其中上部]]
G蛋白以“开关”形式在信号转导中发挥作用。在“关”状态下，Ras与GDP结合；而在“开”状态下，Ras结合的是GTP。这个额外的磷酸基团使得两个“开关”区（Thr-35和Gly-60）保持在“紧绷”构象。当这一磷酸基团被释放后，开关区松弛下来，导致蛋白转变为失活状态。

结合核苷酸的交换过程由鸟苷核苷酸交换因子（GEFs）和GTP酶激活蛋白（GAPs）调控。
* GAP强化Ras的GTPase活性水解GTP。Ras本身虽具有内在GTP酶活性，但这一过程自身效率较低，因此Ras的GAP可与其结合，并稳定Ras的催化装置，提供额外的催化残基，加速Ras催化水解GTP。随着无机磷酸根的释放，Ras转为GDP结合型。
* GEF则催化GDP从Ras中释放出来。它们插入到P-loop和Mg2+结合位点附近，并抑制其与γ-磷酸的相互作用。SW2中的酸性残基“拉”走P-loop中的赖氨酸，从而“推”开SW1，使其远离鸟嘌呤。保持GDP的接触被破坏，GDP被释放到细胞质中。由于胞内GTP浓度相对于GDP约高十倍，GTP优先重新进入Ras的核苷酸结合口袋，重新“开启”Ras。

GEF与GAP活性的平衡决定了Ras结合的鸟苷核苷酸类型，从而调节Ras的活性状态。

在GTP结合构象下，Ras对多种效应蛋白具有高亲和力，从而行使其功能，包括PI3K等。其他小GTP酶可结合衔接蛋白（如arfaptin）或第二信使系统（如腺苷酸环化酶）。

此外，还有其他蛋白可调节Ras家族蛋白的活性。例如GDI（GDP解离抑制因子），通过延缓GDP向GTP的交换，从而延长Ras家族成员的失活状态。

== Raf/MAPKKK/MAP3K ==
RAF激酶即MAPKKK（有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶），是一类丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶家族，共有三种成员，均与逆转录病毒致癌基因相关。

RAF在RAS-RAF-MEK-ERK信号转导级联（即MAPK级联反应）中发挥核心作用。RAF激酶的激活需要与RAS-GTP酶的相互作用。作为丝氨酸/苏氨酸激酶，RAF通过在底物的丝氨酸/苏氨酸残基上添加磷酸基团来激活下游信号分子，而它们本身则可以被磷酸酶（如PP5）去磷酸化、失活。

MAPKKK（RAF）蛋白通常含有一个与其催化活性位点不同的对接域，使其能够识别和结合特定的底物。此外，MAPK信号级联中常有多种支架蛋白参与调节，这些支架蛋白分别具有MAPKKK（RAF）、MAPKK（MEK）和MAPK（ERK）的结合位点，从而确保信号的特异性传递和迅速激活。
== Mek/MAPKK/MAP2K ==
丝裂原活化蛋白激酶激酶（也称为MAP2K、MEK、MAPKK）属于双特异性蛋白激酶家族，是一种有丝分裂原活化蛋白（MAP）激酶激酶。该蛋白激酶位于MAPK的上游，在受到多种胞外和胞内信号激活后，能够刺激MAPK的酶活性。作为MAPK信号转导通路的关键组成部分，这种激酶参与了包括细胞增殖、分化、转录调控和发育在内的多种细胞过程。

== Erk/MAPK ==
[[Image:MAPKpathway.jpg|thumb|300px|MAPK介导的信号通路。]]
丝裂原活化蛋白激酶（MAPK或MAP激酶）是一种丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，参与指导细胞对多种刺激（如有丝裂原、渗透压、热休克和促炎细胞因子）的反应。MAPK 属于 CMGC (CDK/MAPK/GSK3/CLK) 激酶组。与 MAPK 关系最近的是细胞周期依赖性蛋白激酶（CDK）。
=== 激活和失活 ===
在经典MAP激酶中，激活环包含一个特征性的TxY（苏氨酸-x-酪氨酸）基序。该基序上的苏氨酸和酪氨酸残基均需被磷酸化，才能将激酶结构域“锁定”在具备催化活性的构象中。哺乳动物MAPK据此分为三个亚家族：
* 胞外信号调节激酶（ERK，p42/44MAPK）：ERK1,ERK2，活性位点TEY
* 应激激活的MAPK（JNK）：JNK1,2,3，活性位点TPY
* 丝裂原激活的蛋白激酶（p38MAPK）：p38α/β/γ/δ，活性位点TGY

MAPK的失活由多种磷酸酶介导。其中保守性最高的一类专属磷酸酶是所谓的MAPK磷酸酶（MKPs），属于双特异性磷酸酶（DUSPs）亚族。顾名思义，这些酶能够同时水解磷酪氨酸和磷苏氨酸残基上的磷酸基团。由于去除任一磷酸基团都会极大地降低MAPK活性，甚至基本阻断信号传导，因此部分酪氨酸磷酸酶（如哺乳动物的HePTP、STEP和PTPRR）也参与MAPK的失活调控。

=== 蛋白识别和互作 ===
[[File:D-motif-overview.png|thumb|D-motif依赖的MAPK相互作用及底物识别概览。所有举例均指哺乳动物ERK2蛋白的相互作用。]]
典型的SP/TP位点：和CMGC激酶家族的典型特征一样，MAPK的催化位点对于底物的共识序列要求非常宽松。它们只要求目标丝氨酸/苏氨酸（S/T）氨基酸后紧跟一个小型氨基酸，最理想的是脯氨酸（因此又称为“脯氨酸导向型激酶”）。但由于SP/TP位点在所有蛋白中都极为常见，为了保证信号传导的特异性，MAPK进化出了额外的底物识别机制。

对D-motif的特异性识别：MAPK通过其激酶结构域上的疏水对接槽和带负电的CD区，共同识别MAPK对接基序或D-motif（也称KIM）。D-motif通常由一到两个带正电氨基酸后接交替的疏水残基（多为亮氨酸）组成，通常位于磷酸化位点上游10–50个氨基酸处。D-motif并不限于底物：MAP2K的N端也含有此类基序，是MAP2K与MAPK结合及激活MAPK所必需的。同样，双特异性MAPK磷酸酶以及MAPK特异性酪氨酸磷酸酶也通过同一对接位点与MAPK结合。D-motif甚至可见于某些MAPK通路的调节蛋白和支架蛋白（例如哺乳动物的JIP蛋白）中。

DEF口袋-FxFR基序<ref>注：文献对DEF和FxFP的命名关系有歧义，本篇认可DEF-motif，即DEF基序就是FxFP，位于底物上；DEF-pocket，即DEF口袋，位于MAPK上，识别并结合DEF位点（FxFP）</ref>：活化型MAPK的DEF-pocket（F-recruitment site, FRS），由MAPK激活环及其下方的特异性插入区共同构成，仅在MAPK激活后才形成。该口袋位于催化中心附近，能够专一识别并结合底物或支架蛋白中的FxFP共识序列肽段（即DEF基序）。值得注意的是，DEF基序（DEF motif / F-site, consensus FxFP）几乎只出现在需要选择性识别活化型 MAPK 的底物和支架蛋白上。不同基序间还可协同作用，例如Elk家族转录因子既有D-motif，也有FxFP基序。KSR1支架蛋白中FxFP基序的存在，也使其成为ERK1/2的底物，进而为ERK1/2信号提供一种负反馈调节机制，以确保激活水平的精确调控。

== Ras-MAPK磷酸化级联反应 ==
[[文件:MAPKpathway diagram.svg|thumb|220px|MAPK/ERK通路的关键组分示意图。“P”代表磷酸基团，传递信号。上方：表皮生长因子（EGF）与细胞膜上的EGF受体（EGFR）结合，启动信号级联。下游，磷酸化信号激活MAPK（亦称ERK）。底部：信号进入细胞核，促使DNA转录，最终表现为蛋白质的表达。]]
MAPK/ERK通路（也称为Ras-Raf-MEK-ERK通路）是一条细胞内的蛋白级联反应链，负责将细胞表面受体接收到的信号传递到细胞核中的DNA。

启动MAPK/ERK通路的信号是胞外有丝分裂原与细胞表面受体结合。这一过程使Ras蛋白能够将结合的GDP分子置换为GTP分子。激活后的Ras蛋白随后可以激活MAP3K（如Raf），进而激活MAP2K，最终激活MAPK。MAPK最终可激活下游的转录因子，如Myc。该过程的具体机制如下所述：

=== Ras的激活 ===
受体型酪氨酸激酶（如EGFR）通过胞外配体（如EGF）激活。EGF与EGFR结合后，激活受体胞质区的酪氨酸激酶活性，使EGFR的酪氨酸残基发生磷酸化。GRB2等对接蛋白含有SH2结构域，可结合已磷酸化受体上的磷酪氨酸残基。GRB2通过其两个SH3结构域与鸟苷酸交换因子SOS结合。当GRB2-SOS复合物对接到磷酸化的EGFR时，SOS被激活。激活后的SOS促进Ras亚家族成员（主要是H-Ras或K-Ras）上的GDP释放，使Ras蛋白能够结合GTP并激活。

除了EGFR之外，其他可通过GRB2激活该通路的细胞表面受体还包括Trk A/B、纤维母细胞生长因子受体（FGFR）和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）。
=== 激酶级联反应 ===
激活的Ras进一步激活RAF激酶的蛋白激酶活性。RAF激酶对MAPK/ERK激酶（MEK1或MEK2）进行磷酸化并激活，MEK又进一步磷酸化并激活MAPK。

RAF和MAPK/ERK都是丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，MEK则是一种丝氨酸/酪氨酸/苏氨酸激酶。
=== 翻译与转录调控 ===
MAPK可磷酸化多种蛋白，其中三种为代表性例子。MAPK激活的一个效应是调节mRNA到蛋白的翻译。MAPK可磷酸化40S核糖体蛋白S6激酶（RSK），使RSK活化，进而对核糖体蛋白S6进行磷酸化。最早被分离出来的MAPK家族成员正是能磷酸化核糖体蛋白S6的激酶。

MAPK还可调节多个转录因子的活性。例如，MAPK可以磷酸化C-myc，也可磷酸化并激活MNK，MNK进一步磷酸化CREB；MAPK还能调控C-Fos基因的转录。通过调控转录因子的水平和活性，MAPK进一步影响细胞周期相关基因的转录。

22q11、1q42和19p13等基因通过影响ERK信号通路，与精神分裂症、分裂情感性障碍、双相情感障碍和偏头痛有关。

= 细胞因子受体与JAK/STAT信号通路 =
JAK-STAT信号通路是细胞内蛋白之间一系列相互作用的链式反应，参与免疫调节、细胞分裂、细胞凋亡以及肿瘤形成等多种生物过程。该通路能够将细胞外的化学信号传递到细胞核，并通过转录过程激活相关基因。JAK-STAT信号通路的三个关键组成部分包括：Janus激酶（JAKs）、信号转导及转录激活因子（STATs）和受体（负责结合化学信号）。[1] JAK-STAT信号的异常可导致多种疾病，如皮肤病、癌症及影响免疫系统的疾病。

'''其具体过程概述如下：细胞因子→I/II型细胞因子受体→受体二聚化→JAKs交叉磷酸化→JAK磷酸化受体的Tyr残基→SH2结构域形成→STAT通过SH2连接→JAK磷酸化激活STAT→STAT脱离并二聚化→STAT二聚体被转运如细胞核→作为转录因子激活转录'''
== 细胞因子与细胞因子受体 ==
==== I型细胞因子受体（Type I cytokine receptors）====
典型配体：白细胞介素-2（IL-2）、IL-4、IL-6、IL-7、IL-9、IL-11、IL-12、IL-15、IL-21、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、促红细胞生成素（EPO）、生长激素（GH）、促乳素（PRL）等。
结构特征：跨膜区外有保守的WSXWS基序，通常含有多个受体亚基。
==== II型细胞因子受体（Type II cytokine receptors）====
典型配体：干扰素（IFN-α、IFN-β、IFN-γ）、白细胞介素-10（IL-10）等。
结构特征：不含WSXWS基序，这些受体主要通过其胞外部分的序列相似性而相互关联，这些部分由串联的免疫球蛋白样结构域组成，通常为异二聚体或多聚体。

== Janus激酶/JAK ==
Janus激酶（JAK ）是一个细胞内非受体酪氨酸激酶家族，通过JAK/STAT通路传递细胞因子介导的信号。其家族有四个成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，JAK1和JAK2参与II型干扰素（干扰素-γ）信号传导，而JAK1和TYK2参与I型干扰素信号传导。
=== 结构 ===
[[Image:Jak domain structure.svg|thumb|485px|Janus激酶的结构域组成示意图。JH = JAK同源结构域（JAK homology domain）。]]
JAK蛋白的分子量在120–140 kDa之间，含有七个已定义的同源区域，称为Janus同源结构域1至7（JH1–JH7）。

JH1是激酶结构域，对JAK的酶活性至关重要，具有酪氨酸激酶的典型特征，包括JAK激活所必需的保守酪氨酸残基。这些成对酪氨酸残基的磷酸化会引发JAK蛋白的构象变化，从而促进底物结合。JH2是伪激酶结构域，虽然其结构与酪氨酸激酶相似，并对正常激酶活性至关重要，但本身不具备酶活性。该结构域可能参与调控JH1的活性，且可能是JH1结构域的重复后发生突变的结果。JH3–JH4结构域与Src同源2（SH2）结构域具有同源性。JAK的氨基末端（NH2端，JH4–JH7）被称为FERM结构域；该结构域也存在于黏着斑激酶（FAK）家族中，参与JAK与细胞因子受体和/或其他激酶的结合。

== STAT ==
[[File:Stat domain structure.png|thumb|350px|right|STAT蛋白的结构域及共价修饰位点。]]
[[File:PDB 1uur EBI.jpg|thumb|250px|未与DNA结合的活化状态黏菌STAT蛋白结构。]]
信号转导及转录激活因子（STAT）蛋白家族成员是一类细胞内转录因子，介导细胞免疫、增殖、凋亡和分化等多种生物学过程。它们主要由膜受体相关的Janus激酶（JAK）激活。STAT家族最初在干扰素系统中发现，迄今在哺乳动物中已鉴定出七种成员：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5（包括STAT5A和STAT5B）及STAT6。STAT1同源二聚体参与II型干扰素信号通路，可结合GAS（γ干扰素激活序列）启动子诱导干扰素刺激基因（ISG）表达。在I型干扰素信号中，STAT1-STAT2异源二聚体与IRF9（干扰素调节因子）结合形成ISGF3（干扰素刺激基因因子），可结合ISRE（干扰素刺激反应元件）启动子，诱导ISG表达。
=== 结构 ===
所有七种STAT蛋白均具有相同的结构模式：N端结构域，后接螺旋-螺旋结构（coiled-coil）、DNA结合结构域、连接区、Src同源2（SH2）结构域以及C端转录激活结构域。N端结构域和SH2结构域均介导同源或异源二聚体的形成，螺旋-螺旋结构在一定程度上兼具核定位信号（NLS）功能。转录活性和DNA结合能力则分别由转录激活结构域和DNA结合结构域决定。

== JAK/STAT信号通路 ==
[[Image:Jakstat pathway.svg|thumb|250px|JAK-STAT系统由三大主要组成部分构成：(1) 受体（绿色），穿过细胞膜；(2) Janus激酶（JAK，黄色），与受体结合；(3) 信号转导及转录激活因子（STAT，蓝色），负责将信号传递到细胞核并作用于DNA。红色小点代表磷酸基团。当细胞因子与受体结合后，JAK会在受体上添加磷酸基团（即磷酸化）。这吸引STAT蛋白结合，STAT蛋白也被磷酸化并相互结合，形成二聚体。二聚体进入细胞核，与DNA结合，启动靶基因的转录。能够添加磷酸基团的酶称为蛋白激酶。]]
I型和II型细胞因子受体家族的成员本身不具备激酶活性，它们依赖于JAK（Janus激酶）家族的酪氨酸激酶来介导下游信号转导。此类受体通常以成对多肽链形式存在，拥有两个胞内信号转导结构域。JAK分别与每个胞内结构域中、紧邻细胞膜的富脯氨酸区（即box1/box2结构域）结合。当受体与细胞因子或生长因子等配体结合后，受体发生二聚化，导致与其结合的JAKs彼此靠近，并通过“反式磷酸化”在对方激活环区域的酪氨酸残基上进行相互磷酸化，从而增强JAK激酶活性。

活化的JAKs随后在受体胞内段的特定位点上进行酪氨酸磷酸化，产生可供SH2结构域蛋白（主要是STAT家族成员）结合的磷酪氨酸位点。STATs（信号转导及转录激活因子）利用自身的SH2结构域结合于受体上的磷酪氨酸，并被JAKs进一步磷酸化。被磷酸化的STATs从受体上解离，形成同源或异源二聚体，其二聚体的形成依赖于各自的SH2结构域与对方的磷酪氨酸结合。
=== STATs从胞质到细胞核的转运 ===
STAT二聚体需通过核孔复合体（NPC）主动转运入细胞核。STAT蛋白上的核定位信号（NLS）可被importin蛋白识别和结合，形成STAT-importin复合物，通过NPC进入细胞核。进入核内后，Ran-GTP与importin结合，使importin从STAT二聚体上释放，STAT二聚体即可结合靶基因启动子区的GAS共识DNA识别序列，激活特定基因的转录。不同STAT蛋白与不同的importin蛋白结合。

早期研究认为，STAT蛋白只有在酪氨酸位点磷酸化后才能进入细胞核，但后续发现，未磷酸化的STAT蛋白也可在胞质与细胞核之间穿梭，并参与基因表达调控。STAT蛋白在核内可被核磷酸酶去磷酸化，失活后通过exportin-RanGTP复合物主动转运出细胞核，返回胞质，完成信号周期。

大多数情况下，JAK是介导STAT蛋白磷酸化和激活的必需激酶，因绝大多数受体本身不具备内在酪氨酸激酶活性，但极少数情况下，受体酪氨酸激酶也可直接磷酸化STAT蛋白。
=== 翻译后修饰的作用 ===
STAT蛋白合成后会发生多种共价修饰。酪氨酸磷酸化（JAK-STAT信号的核心）只是其中之一，STAT蛋白还可发生甲基化、乙酰化和丝氨酸磷酸化，这些修饰会影响其在JAK-STAT信号中的行为。
* 甲基化：STAT3可在Lys140上被二甲基化，可能降低STAT3活性。关于STAT1是否在Arg31发生甲基化及其功能目前仍有争议。
* 乙酰化：STAT1、STAT2、STAT3、STAT5和STAT6都可发生乙酰化。STAT1在Lys410和Lys413的乙酰化可促进其诱导凋亡基因的转录，进而启动细胞凋亡。STAT2的乙酰化对于其与其他STATs的相互作用以及抗病毒基因的转录至关重要。STAT3的乙酰化对其二聚化、DNA结合及基因转录功能很重要，IL-6 JAK-STAT通路所依赖的STAT3乙酰化对于IL-6反应基因的转录是必需的。STAT5在Lys694和Lys701的乙酰化有助于其在催乳素信号中的有效二聚化。STAT6的乙酰化对某些IL-4信号下的基因转录至关重要，但具体被乙酰化的氨基酸位点尚未完全明确。
* 丝氨酸磷酸化：除STAT2外，大多数STAT蛋白都可发生丝氨酸磷酸化。丝氨酸磷酸化可降低基因转录能力，但对IL-6和IFN-γ某些靶基因的转录则是必需的。有观点认为丝氨酸磷酸化可调节STAT1二聚体的形成，持续丝氨酸磷酸化则可能影响STAT3介导的细胞分裂。
=== 共激活因子的募集 ===
与其他转录因子类似，STAT蛋白能够募集共激活因子，如CBP和p300，它们可通过增加DNA对STAT的可及性并招募转录所需蛋白来增强靶基因的转录速率。STATs与共激活因子的相互作用主要通过其转录激活结构域（TADs）实现。STAT的TADs还可与组蛋白乙酰转移酶（HATs）结合，后者将乙酰基添加到组蛋白的赖氨酸上，使组蛋白与DNA的相互作用减弱，DNA更易被STAT识别，从而促进靶基因转录。

===与其他信号通路的整合 ===
JAK-STAT信号可与其他细胞信号通路整合，例如PI3K/AKT/mTOR通路。当JAK被激活并使受体的酪氨酸残基磷酸化时，含有SH2结构域的蛋白（如STATs）能够结合这些磷酸酪氨酸并发挥作用。PI3K蛋白也含有SH2结构域，因此也能结合这些受体，从而实现JAK-STAT与PI3K/AKT/mTOR信号的联通。

JAK-STAT信号同样可与MAPK/ERK通路交互。首先，MAPK/ERK通路中重要蛋白Grb2也有SH2结构域，可以结合被JAK磷酸化的受体（与PI3K机制类似），从而激活MAPK/ERK通路。其次，MAPK/ERK信号通路下游的MAPK蛋白可对STATs进行磷酸化，从而提升其介导的基因转录能力。不过，也有研究发现，MAPK对STAT3的磷酸化可能降低STAT3的活性。

一个典型的JAK-STAT信号与其他通路整合的例子是T细胞中的白细胞介素-2（IL-2）受体信号。IL-2受体含有γ链，与JAK3结合后使受体尾部的关键酪氨酸磷酸化，进而募集适配蛋白Shc，激活MAPK/ERK通路，从而促进STAT5介导的基因调控。

= PI3K/AKT/mTOR信号通路 =
PI3K/AKT/mTOR通路是一条调节细胞周期的重要细胞内信号通路。它与细胞静止、增殖、癌症及寿命密切相关。PI3K的激活会磷酸化并激活AKT，使其定位于质膜。AKT可产生多种下游效应，如激活CREB、抑制p27、使FOXO定位于细胞质、激活PtdIns-3ps以及激活mTOR，进而影响p70或4EBP1的转录。

已知有多种因素能够增强PI3K/AKT通路的活性，包括表皮生长因子（EGF）、Sonic Hedgehog（shh）、胰岛素样生长因子1（IGF-1）、胰岛素以及钙调蛋白（calmodulin）。瘦素（leptin）和胰岛素都通过募集PI3K信号参与代谢调节。该通路可以被多种因素拮抗，包括PTEN、GSK3B和HB9。

在许多癌症中，该通路异常活跃，从而降低细胞凋亡，促进细胞增殖。然而，这一通路对于促进生长和增殖、抑制成体干细胞（尤其是神经干细胞）分化是必需的。如何平衡细胞的增殖与分化，是研究人员在开发各种治疗方法时亟需解决的问题。此外，研究还发现，该通路也是神经元长时程增强（LTP）所必需的关键组成部分。
== PI3K ==
[[Image:PI3kinase.png|thumb|PIK-93 抑制剂（黄色）与 PI3K 110γ 亚基结合。]]
磷脂酰肌醇3-激酶（PI3Ks），又称磷脂酰肌醇-3-激酶，是一类参与细胞生长、增殖、分化、运动、生存及细胞内运输等多种细胞功能的酶家族，这些过程又与癌症的发生发展密切相关。

PI3K是一类相关的细胞内信号转导酶，能够催化磷脂酰肌醇（PtdIns）肌醇环3位羟基的磷酸化反应。该信号通路与癌基因PIK3CA和抑癌基因PTEN有关，并影响肿瘤对胰岛素和胰岛素样生长因子1（IGF1）的敏感性，以及与热量限制的作用机制有关。
=== 结构 ===
参与PI3K/AKT信号通路的PI3Ks为I类PI3K，其能够在体内催化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PI-4,5-P₂）转化为磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PI-3,4,5-P₃）。I类PI3K可由G蛋白偶联受体和酪氨酸激酶受体激活。

I类PI3K为异源二聚体分子，由调节亚基和催化亚基组成。根据序列相似性，可进一步分为IA和IB两个亚群。
I类A（IA）PI3K由一个p110催化亚基与一个较短的调节亚基（通常为p85）组成。调节亚基有五种变体，催化亚基有三种变体。
I类B（IB）PI3K由调节亚基p101和催化亚基p110γ组成，两者各由单一基因编码。

p85调节亚基含有SH2和SH3结构域。SH2结构域优先结合氨基酸序列中含有Y-X-X-M磷酸化酪氨酸残基。
=== 激活 ===
该信号通路可被多种信号激活，包括激素、生长因子和细胞外基质（ECM）成分。其激活过程通常始于胞外配体与质膜上的受体酪氨酸激酶（RTK）结合，导致受体二聚化，并在胞内区酪氨酸残基发生交互磷酸化。调节亚基p85通过其Src同源2（SH2）结构域结合至激活受体上的磷酸化酪氨酸残基，随后招募催化亚基p110，形成具有完全活性的PI3K酶。另一种激活方式是接头分子Grb2结合RTK的磷酸化YXN基序，并通过Grb2相关结合（GAB）支架蛋白招募p85。

p110亚基也可在无p85的情况下被招募。例如，Grb2还能结合Ras-GEF Sos1，激活Ras。Ras-GTP随后激活PI3K的p110亚基。其他接头分子，如胰岛素受体底物（IRS），也可激活p110。

此外，PI3K还可被G蛋白偶联受体（GPCR）激活，方式为G蛋白βγ二聚体或Ras直接结合PI3K。此外，Gα亚基能激活Src依赖性整合素信号通路，进而激活PI3K。

激活后的PI3K可将磷脂酰肌醇(4,5)二磷酸（PtdIns(4,5)P2）磷酸化，生成磷脂酰肌醇(3,4,5)三磷酸（PtdIns(3,4,5)P3）。

== PKB（AKT）==
蛋白激酶B（PKB），又称Akt，是一组丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶的统称，在多种细胞过程如葡萄糖代谢、细胞凋亡、细胞增殖、转录及细胞迁移中发挥关键作用。PKB家族有三种不同的基因编码三种同工酶，分别为AKT1、AKT2和AKT3。Akt1主要调控细胞存活和生长，抑制凋亡并促进细胞迁移，是多种癌症的致病因子；Akt2则主要参与胰岛素信号和葡萄糖代谢，其缺失导致糖尿病表型；Akt3主要在脑中表达，缺失会导致小脑表型。三种同工酶在多种人类肿瘤中常见过度表达和基因扩增。

=== 调控 ===
==== 结合磷脂 ====
Akt蛋白含有一种称为PH结构域（pleckstrin同源结构域）的蛋白结构域。该结构域能高亲和力结合磷脂酰肌醇。对于Akt蛋白的PH结构域来说，它可以结合PIP3（磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸，PtdIns-3,4,5-P3）。这种结合方式对细胞信号调控极为重要，因为二磷酸化的磷脂酰肌醇PIP2只会在细胞接收到生长信号后，被磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）催化磷酸化生成PIP3。例如，PI3K可以被G蛋白偶联受体或酪氨酸激酶受体（如胰岛素受体）激活。一旦激活，PI3K将PIP2磷酸化为PIP3。

==== 磷酸化修饰 ====
Akt定位于细胞膜后，通过与PIP3结合，可被其激活性激酶磷酸化：依赖磷脂酰肌醇的激酶-1（PDK1，Akt1-T308和Akt2-T309位磷酸化）以及雷帕霉素靶蛋白复合物2（mTORC2，Akt1-S473和Akt2-S474位磷酸化）。在营养充足状态下，mTORC2活性较高，且通常首先由mTORC2磷酸化。mTORC2对Akt丝氨酸残基的磷酸化会刺激PDK1对Akt苏氨酸残基的磷酸化，从而导致Akt完全激活。mTORC2因此功能上被认为是长期寻找的PDK2分子，尽管包括整合素连接激酶（ILK）和丝裂原活化蛋白激酶激活蛋白激酶-2（MAPKAPK2）等也可作为PDK2。

活化后的Akt同工酶可通过其激酶活性激活或抑制多种下游底物（如mTOR）。

除作为PI3K的下游效应分子外，Akt同工酶也可通过PI3K非依赖性途径激活。例如，非受体型酪氨酸激酶ACK1（或TNK2）可在Akt的酪氨酸176位点磷酸化Akt，实现PI3K非依赖性激活。有研究表明，升高cAMP的因子在胰岛素存在下可通过蛋白激酶A（PKA）激活Akt。

==== 泛素化 ====
Akt1在翻译过程中通常于T450位点（turn motif）被磷酸化。如果该位点未被磷酸化，Akt1折叠异常，随后被泛素化并由蛋白酶体降解。Akt1在IGF-1刺激下会于T308和S473位点被磷酸化，随后多磷酸化的Akt部分被E3泛素连接酶NEDD4泛素化。大部分泛素化-磷酸化Akt1被蛋白酶体降解，少量则以泛素化依赖方式转移到细胞核，磷酸化其底物。癌症相关的Akt1突变体（如E17K）比野生型更易泛素化和磷酸化，且更易转移到细胞核，这一机制可能促进E17K-Akt1相关的人类癌症发生。

==== 脂质磷酸酶与PIP3 ====
PI3K依赖的Akt1激活可通过肿瘤抑制因子PTEN调控，PTEN的作用与PI3K相反。PTEN作为磷酸酶可将PIP3去磷酸化还原为PIP2，去除Akt信号通路中的膜定位因子。缺乏该定位，Akt1激活速率及其下游通路活性均明显下降。

PIP3还可被肌醇磷酸酶SHIP家族（SHIP1和SHIP2）在“5”位去磷酸化，生成PIP2。

==== 蛋白磷酸酶 ====
PHLPP家族（PHLPP1和PHLPP2）磷酸酶能直接去磷酸化并失活特定Akt同工酶。PHLPP2去磷酸化Akt1和Akt3，PHLPP1则特异去磷酸化Akt2和Akt3。

== mTOR ==
: ''另请参见：[[MTOR的性质|mTOR的性质]]''
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)也称为雷帕霉素机制靶蛋白，是一种由人类MTOR基因编码的激酶。mTOR 是蛋白激酶磷脂酰肌醇-3-激酶相关激酶家族的成员。
=== mTORC1 ===
参与调节mTORC1活性的最重要蛋白质是结节性硬化症复合物（TSC,Tuberous Sclerosis Complex）。TSC会抑制位于溶酶体膜上的Rheb，Rheb是Ras家族的成员，它将激活mTORC1。活化的AKT会抑制TSC从而激活mTORC1，同时激活的mTORC1会反馈抑制insulin和IGF代表的PI3K-Akt途径
=== mTORC2 ===
mTORC2借助PH结构域被PI3K合成的PIP3招募到细胞膜上，同时它可以激活Akt。Akt同时对mTORC2有作用，它会磷酸化mSin1从而使mTORC2激活。

酶联受体及其信号转导

2025-07-19T08:22:08Z

Kotodama：/* 磷酸化修饰 */

= 受体酪氨酸激酶与Ras/MAPK信号通路 =
MAPK/ERK通路（也称为Ras-Raf-MEK-ERK通路）是一条细胞内蛋白级联信号通路，能够将细胞表面受体接收到的信号传递至细胞核内的DNA。

这一信号通路的启动始于信号分子与细胞表面受体的结合，终止于细胞核内DNA表达蛋白，进而引发细胞变化，如细胞分裂。该通路包含多种蛋白质，如有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPKs），最初称为细胞外信号调节激酶（ERKs），它们通过将磷酸基团添加到相邻蛋白上（即磷酸化），实现彼此间的信号传递，从而像“开关”一样调节下游蛋白的活性。

'''其过程概述如下：配体结合→RTK二聚化活化→招募接头蛋白Grb2→结合Sos、Ras→Ras结合GTP激活→激活Raf（MAP3K）→磷酸化激活Mek（MAP2K）→磷酸化激活Erk（MAPK）→磷酸化下游蛋白'''
== 受体酪氨酸激酶 ==
=== 结构 ===
[[文件:RTK-structure.png|缩略图|受体酪氨酸激酶（RTK）原型结构示意图，以单体表皮生长因子受体（EGFR，蓝色）为例。胞外段结合配体表皮生长因子（EGF，红色）后可触发二聚化。]]

大多数受体酪氨酸激酶（RTK）为单亚基受体，但也有部分以多聚体复合物形式存在，例如胰岛素受体在激素（胰岛素）存在时形成二硫键连接的二聚体。此外，配体与胞外结构域结合可诱导受体二聚体的形成。

每个单体均含有一个由25至38个氨基酸组成的疏水性跨膜螺旋结构域、一个胞外N端区段和一个胞内C端区段。

* 胞外N端区段：多种保守结构元件，包括免疫球蛋白（Ig）样结构域、表皮生长因子（EGF）样结构域、纤连蛋白Ⅲ型重复序列或富含半胱氨酸区；这些结构域主要包含配体结合位点，能够结合特定的胞外配体，如某种生长因子或激素。

* 胞内C端区段：最高程度的保守性，包含催化功能区，负责该类受体的激酶活性，可催化受体自身的自磷酸化及其底物的酪氨酸磷酸化。

=== 激酶活性 ===
当生长因子与受体酪氨酸激酶（RTK）的胞外结构域结合时，会诱导相邻RTK分子的二聚化。二聚化进一步迅速激活蛋白质胞质区的激酶结构域，其第一个底物即为受体自身。结果，受体在多个特定的胞内酪氨酸残基上发生自身磷酸化（autophosphorylation）。
<gallery class="center">
Image:Phosphate anion.svg|'''磷酸'''
Image:ATP structure revised.svg|'''ATP'''
Image:L-Tyrosin - L-Tyrosine.svg|'''酪氨酸'''
Image:O-Phospho-L-tyrosine.svg|'''磷酸酪氨酸'''
</gallery>
=== 信号转导 ===
胞外配体的结合引发或稳定受体的二聚化。这使得每个受体单体胞质区内的酪氨酸残基能够被其配对受体的激酶结构域发生“反式磷酸化”（trans-phosphorylation），从而将信号传递到质膜内。

受体上特定位点的酪氨酸残基被磷酸化后，形成了Src同源2（SH2）结构域和磷酪氨酸结合（PTB）结构域蛋白的结合位点。包含这些结构域的典型蛋白有Src和磷脂酶Cγ。它们在与受体结合后被磷酸化和激活，进而启动信号转导通路。还有一些与活化受体相互作用的蛋白被称为衔接蛋白（adaptor proteins），自身不具备内在酶活性。这些衔接蛋白将RTK的激活与下游信号转导通路（如MAP激酶信号级联反应）连接起来。
=== 受体家族 ===
[[文件:RTK-illustrating.png|缩略图|20个RTK家族及其相应结构。]]
==== 表皮生长因子受体家族 ====
ErbB蛋白家族（亦称表皮生长因子受体，EGFR，家族）由4种结构相关的受体酪氨酸激酶组成。人类中，ErbB信号不足与多发性硬化、阿尔茨海默病等神经退行性疾病的发生相关。
==== 纤维母细胞生长因子受体（FGFR）家族 ====
纤维母细胞生长因子（FGF）是成员数量最多的生长因子家族，共23种四个FGFR基因经天然可变剪接可产生超过48种受体异构体。这些异构体在配体结合特性和激酶结构域上各异，但都具有由三个免疫球蛋白样结构域（D1–D3）组成的共同胞外区，因此归属于免疫球蛋白超家族。FGFs主要通过受体的D2与D3结构域结合；每个受体可被多种FGF激活，许多FGF亦能激活多个受体。
==== 血管内皮生长因子受体（VEGFR）家族 ====
血管内皮生长因子（VEGF）是促进内皮细胞增殖及血管通透性的主要因子之一。细胞表面有两种RTK可结合VEGF：VEGFR-1（Flt-1）和VEGFR-2（KDR/Flk-1）。

VEGFR的胞外段由七个免疫球蛋白样结构域组成（故同属免疫球蛋白超家族），同时具有单条跨膜螺旋与含“分裂型”酪氨酸激酶域的胞质段。VEGF-A可同时结合VEGFR-1和VEGFR-2，而几乎所有已知细胞反应均由VEGFR-2介导。
==== RET 受体家族 ====
RET 基因的可变剪接产生三种不同的蛋白异构体：RET51、RET43 与 RET9，分别在 C 端尾部包含 51、43 和 9 个氨基酸残基。\[19] 其中 RET51 与 RET9 的体内功能研究最为深入，因为它们是最常见的异构体。

RET 是神经胶质细胞系来源神经营养因子（GDNF）家族配体（GFLs）的受体。
要激活 RET，首先需 GFL 与一类带有糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定的共受体结合；这些共受体属于 GDNF 受体-α（GFRα）蛋白家族，不同成员（GFRα1-GFRα4）对特定 GFL 具有专一性结合活性。当 GFL-GFRα 复合物形成后，它将两条 RET 分子聚合在一起，诱导其酪氨酸激酶域中特定酪氨酸的“反式自身磷酸化”，从而启动细胞内信号转导过程。
== Ras GTP酶 ==
[[文件:Hras surface colored by conservation.png|thumb|250px|HRas结构（PDB 121p），表面根据Pfam种子比对中的保守性着色：金色，最保守；深青色，最不保守]]
Ras（名称来源于“鼠肉瘤病毒”，Rat sarcoma virus）是一类在所有动物细胞谱系和器官中表达的相关蛋白家族。所有Ras家族成员都属于小GTP酶这一类蛋白，参与细胞内信号的传递。Ras是Ras超家族蛋白的原型成员，该超家族蛋白在三维结构上具有相关性，并调控多种细胞行为。
=== Ras超家族 ===
Ras超家族是一类小GTP酶的蛋白质超家族。五个主要家族包括：Ras、Rho、Ran、Rab和Arf GTP酶。其中Ras家族本身又分为6个亚家族：Ras、Ral、Rap、Rheb、Rad和Rit。每个亚家族都拥有共同的核心G结构域（G domain），该结构域提供基本的GTP酶活性和核苷酸交换活性。

一般而言，Ras家族主要负责细胞增殖；Rho家族调控细胞形态；Ran家族参与核转运；Rab和Arf家族则主要参与囊泡运输。
=== 结构 ===
[[文件:Hras secondary structure ribbon.png|thumb|250px|HRas结构（PDB 121p）丝带图：β链以紫色显示，α螺旋以青色显示，环区以灰色显示。图中还标示了结合的GTP类似物和镁离子。]]
Ras蛋白包含六条β链和五条α螺旋。它由两个结构域组成：一个由166个氨基酸组成的G结构域，可结合鸟苷核苷酸；另一个是C端的膜定位区（CAAX box），该区可进行脂质修饰。

G结构域含有五个G基序，直接与GDP/GTP结合。G1基序（P-loop）结合GDP和GTP的β磷酸。G2基序（SW1）包含Thr35，该残基结合GTP的末端γ-磷酸和活性位点中的二价镁离子。G3基序（SW2）具有DXXGQ基序，其中D为Asp57，决定了对鸟嘌呤与腺嘌呤的特异性结合；Q为Gln61，是催化水分子、将GTP水解为GDP的关键残基。G4基序含有LVGNKxDL基序，参与与鸟嘌呤的特异性相互作用。G5基序包含SAK保守序列，其中A为Ala146，保证了对鸟嘌呤而非腺嘌呤的特异性识别。

其中G2（SW1）和G3（SW2）是G蛋白在GTP水解为GDP时主要发生构象变化的部分。这两个“开关”基序的构象变化决定了Ras作为分子开关蛋白的基本功能。当Ras结合GTP时处于“开”（on）状态，结合GDP时则为“关”（off）状态。两组开关基序在结合GTP、GDP或无核苷酸（如与SOS1结合时）时，会呈现多种不同构象。

此外，Ras还结合一个镁离子，帮助协调核苷酸的结合。
=== 激活和失活 ===
[[文件:Signal transduction pathways.svg|缩略图|细胞凋亡调控示意图，Ras-MAPK通路在其中上部]]
G蛋白以“开关”形式在信号转导中发挥作用。在“关”状态下，Ras与GDP结合；而在“开”状态下，Ras结合的是GTP。这个额外的磷酸基团使得两个“开关”区（Thr-35和Gly-60）保持在“紧绷”构象。当这一磷酸基团被释放后，开关区松弛下来，导致蛋白转变为失活状态。

结合核苷酸的交换过程由鸟苷核苷酸交换因子（GEFs）和GTP酶激活蛋白（GAPs）调控。
* GAP强化Ras的GTPase活性水解GTP。Ras本身虽具有内在GTP酶活性，但这一过程自身效率较低，因此Ras的GAP可与其结合，并稳定Ras的催化装置，提供额外的催化残基，加速Ras催化水解GTP。随着无机磷酸根的释放，Ras转为GDP结合型。
* GEF则催化GDP从Ras中释放出来。它们插入到P-loop和Mg2+结合位点附近，并抑制其与γ-磷酸的相互作用。SW2中的酸性残基“拉”走P-loop中的赖氨酸，从而“推”开SW1，使其远离鸟嘌呤。保持GDP的接触被破坏，GDP被释放到细胞质中。由于胞内GTP浓度相对于GDP约高十倍，GTP优先重新进入Ras的核苷酸结合口袋，重新“开启”Ras。

GEF与GAP活性的平衡决定了Ras结合的鸟苷核苷酸类型，从而调节Ras的活性状态。

在GTP结合构象下，Ras对多种效应蛋白具有高亲和力，从而行使其功能，包括PI3K等。其他小GTP酶可结合衔接蛋白（如arfaptin）或第二信使系统（如腺苷酸环化酶）。

此外，还有其他蛋白可调节Ras家族蛋白的活性。例如GDI（GDP解离抑制因子），通过延缓GDP向GTP的交换，从而延长Ras家族成员的失活状态。

== Raf/MAPKKK/MAP3K ==
RAF激酶即MAPKKK（有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶），是一类丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶家族，共有三种成员，均与逆转录病毒致癌基因相关。

RAF在RAS-RAF-MEK-ERK信号转导级联（即MAPK级联反应）中发挥核心作用。RAF激酶的激活需要与RAS-GTP酶的相互作用。作为丝氨酸/苏氨酸激酶，RAF通过在底物的丝氨酸/苏氨酸残基上添加磷酸基团来激活下游信号分子，而它们本身则可以被磷酸酶（如PP5）去磷酸化、失活。

MAPKKK（RAF）蛋白通常含有一个与其催化活性位点不同的对接域，使其能够识别和结合特定的底物。此外，MAPK信号级联中常有多种支架蛋白参与调节，这些支架蛋白分别具有MAPKKK（RAF）、MAPKK（MEK）和MAPK（ERK）的结合位点，从而确保信号的特异性传递和迅速激活。
== Mek/MAPKK/MAP2K ==
丝裂原活化蛋白激酶激酶（也称为MAP2K、MEK、MAPKK）属于双特异性蛋白激酶家族，是一种有丝分裂原活化蛋白（MAP）激酶激酶。该蛋白激酶位于MAPK的上游，在受到多种胞外和胞内信号激活后，能够刺激MAPK的酶活性。作为MAPK信号转导通路的关键组成部分，这种激酶参与了包括细胞增殖、分化、转录调控和发育在内的多种细胞过程。

== Erk/MAPK ==
[[Image:MAPKpathway.jpg|thumb|300px|MAPK介导的信号通路。]]
丝裂原活化蛋白激酶（MAPK或MAP激酶）是一种丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，参与指导细胞对多种刺激（如有丝裂原、渗透压、热休克和促炎细胞因子）的反应。MAPK 属于 CMGC (CDK/MAPK/GSK3/CLK) 激酶组。与 MAPK 关系最近的是细胞周期依赖性蛋白激酶（CDK）。
=== 激活和失活 ===
在经典MAP激酶中，激活环包含一个特征性的TxY（苏氨酸-x-酪氨酸）基序。该基序上的苏氨酸和酪氨酸残基均需被磷酸化，才能将激酶结构域“锁定”在具备催化活性的构象中。哺乳动物MAPK据此分为三个亚家族：
* 胞外信号调节激酶（ERK，p42/44MAPK）：ERK1,ERK2，活性位点TEY
* 应激激活的MAPK（JNK）：JNK1,2,3，活性位点TPY
* 丝裂原激活的蛋白激酶（p38MAPK）：p38α/β/γ/δ，活性位点TGY

MAPK的失活由多种磷酸酶介导。其中保守性最高的一类专属磷酸酶是所谓的MAPK磷酸酶（MKPs），属于双特异性磷酸酶（DUSPs）亚族。顾名思义，这些酶能够同时水解磷酪氨酸和磷苏氨酸残基上的磷酸基团。由于去除任一磷酸基团都会极大地降低MAPK活性，甚至基本阻断信号传导，因此部分酪氨酸磷酸酶（如哺乳动物的HePTP、STEP和PTPRR）也参与MAPK的失活调控。

=== 蛋白识别和互作 ===
[[File:D-motif-overview.png|thumb|D-motif依赖的MAPK相互作用及底物识别概览。所有举例均指哺乳动物ERK2蛋白的相互作用。]]
典型的SP/TP位点：和CMGC激酶家族的典型特征一样，MAPK的催化位点对于底物的共识序列要求非常宽松。它们只要求目标丝氨酸/苏氨酸（S/T）氨基酸后紧跟一个小型氨基酸，最理想的是脯氨酸（因此又称为“脯氨酸导向型激酶”）。但由于SP/TP位点在所有蛋白中都极为常见，为了保证信号传导的特异性，MAPK进化出了额外的底物识别机制。

对D-motif的特异性识别：MAPK通过其激酶结构域上的疏水对接槽和带负电的CD区，共同识别MAPK对接基序或D-motif（也称KIM）。D-motif通常由一到两个带正电氨基酸后接交替的疏水残基（多为亮氨酸）组成，通常位于磷酸化位点上游10–50个氨基酸处。D-motif并不限于底物：MAP2K的N端也含有此类基序，是MAP2K与MAPK结合及激活MAPK所必需的。同样，双特异性MAPK磷酸酶以及MAPK特异性酪氨酸磷酸酶也通过同一对接位点与MAPK结合。D-motif甚至可见于某些MAPK通路的调节蛋白和支架蛋白（例如哺乳动物的JIP蛋白）中。

DEF口袋-FxFR基序<ref>注：文献对DEF和FxFP的命名关系有歧义，本篇认可DEF-motif，即DEF基序就是FxFP，位于底物上；DEF-pocket，即DEF口袋，位于MAPK上，识别并结合DEF位点（FxFP）</ref>：活化型MAPK的DEF-pocket（F-recruitment site, FRS），由MAPK激活环及其下方的特异性插入区共同构成，仅在MAPK激活后才形成。该口袋位于催化中心附近，能够专一识别并结合底物或支架蛋白中的FxFP共识序列肽段（即DEF基序）。值得注意的是，DEF基序（DEF motif / F-site, consensus FxFP）几乎只出现在需要选择性识别活化型 MAPK 的底物和支架蛋白上。不同基序间还可协同作用，例如Elk家族转录因子既有D-motif，也有FxFP基序。KSR1支架蛋白中FxFP基序的存在，也使其成为ERK1/2的底物，进而为ERK1/2信号提供一种负反馈调节机制，以确保激活水平的精确调控。

== Ras-MAPK磷酸化级联反应 ==
[[文件:MAPKpathway diagram.svg|thumb|220px|MAPK/ERK通路的关键组分示意图。“P”代表磷酸基团，传递信号。上方：表皮生长因子（EGF）与细胞膜上的EGF受体（EGFR）结合，启动信号级联。下游，磷酸化信号激活MAPK（亦称ERK）。底部：信号进入细胞核，促使DNA转录，最终表现为蛋白质的表达。]]
MAPK/ERK通路（也称为Ras-Raf-MEK-ERK通路）是一条细胞内的蛋白级联反应链，负责将细胞表面受体接收到的信号传递到细胞核中的DNA。

启动MAPK/ERK通路的信号是胞外有丝分裂原与细胞表面受体结合。这一过程使Ras蛋白能够将结合的GDP分子置换为GTP分子。激活后的Ras蛋白随后可以激活MAP3K（如Raf），进而激活MAP2K，最终激活MAPK。MAPK最终可激活下游的转录因子，如Myc。该过程的具体机制如下所述：

=== Ras的激活 ===
受体型酪氨酸激酶（如EGFR）通过胞外配体（如EGF）激活。EGF与EGFR结合后，激活受体胞质区的酪氨酸激酶活性，使EGFR的酪氨酸残基发生磷酸化。GRB2等对接蛋白含有SH2结构域，可结合已磷酸化受体上的磷酪氨酸残基。GRB2通过其两个SH3结构域与鸟苷酸交换因子SOS结合。当GRB2-SOS复合物对接到磷酸化的EGFR时，SOS被激活。激活后的SOS促进Ras亚家族成员（主要是H-Ras或K-Ras）上的GDP释放，使Ras蛋白能够结合GTP并激活。

除了EGFR之外，其他可通过GRB2激活该通路的细胞表面受体还包括Trk A/B、纤维母细胞生长因子受体（FGFR）和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）。
=== 激酶级联反应 ===
激活的Ras进一步激活RAF激酶的蛋白激酶活性。RAF激酶对MAPK/ERK激酶（MEK1或MEK2）进行磷酸化并激活，MEK又进一步磷酸化并激活MAPK。

RAF和MAPK/ERK都是丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，MEK则是一种丝氨酸/酪氨酸/苏氨酸激酶。
=== 翻译与转录调控 ===
MAPK可磷酸化多种蛋白，其中三种为代表性例子。MAPK激活的一个效应是调节mRNA到蛋白的翻译。MAPK可磷酸化40S核糖体蛋白S6激酶（RSK），使RSK活化，进而对核糖体蛋白S6进行磷酸化。最早被分离出来的MAPK家族成员正是能磷酸化核糖体蛋白S6的激酶。

MAPK还可调节多个转录因子的活性。例如，MAPK可以磷酸化C-myc，也可磷酸化并激活MNK，MNK进一步磷酸化CREB；MAPK还能调控C-Fos基因的转录。通过调控转录因子的水平和活性，MAPK进一步影响细胞周期相关基因的转录。

22q11、1q42和19p13等基因通过影响ERK信号通路，与精神分裂症、分裂情感性障碍、双相情感障碍和偏头痛有关。

= 细胞因子受体与JAK/STAT信号通路 =
JAK-STAT信号通路是细胞内蛋白之间一系列相互作用的链式反应，参与免疫调节、细胞分裂、细胞凋亡以及肿瘤形成等多种生物过程。该通路能够将细胞外的化学信号传递到细胞核，并通过转录过程激活相关基因。JAK-STAT信号通路的三个关键组成部分包括：Janus激酶（JAKs）、信号转导及转录激活因子（STATs）和受体（负责结合化学信号）。[1] JAK-STAT信号的异常可导致多种疾病，如皮肤病、癌症及影响免疫系统的疾病。

'''其具体过程概述如下：细胞因子→I/II型细胞因子受体→受体二聚化→JAKs交叉磷酸化→JAK磷酸化受体的Tyr残基→SH2结构域形成→STAT通过SH2连接→JAK磷酸化激活STAT→STAT脱离并二聚化→STAT二聚体被转运如细胞核→作为转录因子激活转录'''
== 细胞因子与细胞因子受体 ==
==== I型细胞因子受体（Type I cytokine receptors）====
典型配体：白细胞介素-2（IL-2）、IL-4、IL-6、IL-7、IL-9、IL-11、IL-12、IL-15、IL-21、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、促红细胞生成素（EPO）、生长激素（GH）、促乳素（PRL）等。
结构特征：跨膜区外有保守的WSXWS基序，通常含有多个受体亚基。
==== II型细胞因子受体（Type II cytokine receptors）====
典型配体：干扰素（IFN-α、IFN-β、IFN-γ）、白细胞介素-10（IL-10）等。
结构特征：不含WSXWS基序，这些受体主要通过其胞外部分的序列相似性而相互关联，这些部分由串联的免疫球蛋白样结构域组成，通常为异二聚体或多聚体。

== Janus激酶/JAK ==
Janus激酶（JAK ）是一个细胞内非受体酪氨酸激酶家族，通过JAK/STAT通路传递细胞因子介导的信号。其家族有四个成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，JAK1和JAK2参与II型干扰素（干扰素-γ）信号传导，而JAK1和TYK2参与I型干扰素信号传导。
=== 结构 ===
[[Image:Jak domain structure.svg|thumb|485px|Janus激酶的结构域组成示意图。JH = JAK同源结构域（JAK homology domain）。]]
JAK蛋白的分子量在120–140 kDa之间，含有七个已定义的同源区域，称为Janus同源结构域1至7（JH1–JH7）。

JH1是激酶结构域，对JAK的酶活性至关重要，具有酪氨酸激酶的典型特征，包括JAK激活所必需的保守酪氨酸残基。这些成对酪氨酸残基的磷酸化会引发JAK蛋白的构象变化，从而促进底物结合。JH2是伪激酶结构域，虽然其结构与酪氨酸激酶相似，并对正常激酶活性至关重要，但本身不具备酶活性。该结构域可能参与调控JH1的活性，且可能是JH1结构域的重复后发生突变的结果。JH3–JH4结构域与Src同源2（SH2）结构域具有同源性。JAK的氨基末端（NH2端，JH4–JH7）被称为FERM结构域；该结构域也存在于黏着斑激酶（FAK）家族中，参与JAK与细胞因子受体和/或其他激酶的结合。

== STAT ==
[[File:Stat domain structure.png|thumb|350px|right|STAT蛋白的结构域及共价修饰位点。]]
[[File:PDB 1uur EBI.jpg|thumb|250px|未与DNA结合的活化状态黏菌STAT蛋白结构。]]
信号转导及转录激活因子（STAT）蛋白家族成员是一类细胞内转录因子，介导细胞免疫、增殖、凋亡和分化等多种生物学过程。它们主要由膜受体相关的Janus激酶（JAK）激活。STAT家族最初在干扰素系统中发现，迄今在哺乳动物中已鉴定出七种成员：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5（包括STAT5A和STAT5B）及STAT6。STAT1同源二聚体参与II型干扰素信号通路，可结合GAS（γ干扰素激活序列）启动子诱导干扰素刺激基因（ISG）表达。在I型干扰素信号中，STAT1-STAT2异源二聚体与IRF9（干扰素调节因子）结合形成ISGF3（干扰素刺激基因因子），可结合ISRE（干扰素刺激反应元件）启动子，诱导ISG表达。
=== 结构 ===
所有七种STAT蛋白均具有相同的结构模式：N端结构域，后接螺旋-螺旋结构（coiled-coil）、DNA结合结构域、连接区、Src同源2（SH2）结构域以及C端转录激活结构域。N端结构域和SH2结构域均介导同源或异源二聚体的形成，螺旋-螺旋结构在一定程度上兼具核定位信号（NLS）功能。转录活性和DNA结合能力则分别由转录激活结构域和DNA结合结构域决定。

== JAK/STAT信号通路 ==
[[Image:Jakstat pathway.svg|thumb|250px|JAK-STAT系统由三大主要组成部分构成：(1) 受体（绿色），穿过细胞膜；(2) Janus激酶（JAK，黄色），与受体结合；(3) 信号转导及转录激活因子（STAT，蓝色），负责将信号传递到细胞核并作用于DNA。红色小点代表磷酸基团。当细胞因子与受体结合后，JAK会在受体上添加磷酸基团（即磷酸化）。这吸引STAT蛋白结合，STAT蛋白也被磷酸化并相互结合，形成二聚体。二聚体进入细胞核，与DNA结合，启动靶基因的转录。能够添加磷酸基团的酶称为蛋白激酶。]]
I型和II型细胞因子受体家族的成员本身不具备激酶活性，它们依赖于JAK（Janus激酶）家族的酪氨酸激酶来介导下游信号转导。此类受体通常以成对多肽链形式存在，拥有两个胞内信号转导结构域。JAK分别与每个胞内结构域中、紧邻细胞膜的富脯氨酸区（即box1/box2结构域）结合。当受体与细胞因子或生长因子等配体结合后，受体发生二聚化，导致与其结合的JAKs彼此靠近，并通过“反式磷酸化”在对方激活环区域的酪氨酸残基上进行相互磷酸化，从而增强JAK激酶活性。

活化的JAKs随后在受体胞内段的特定位点上进行酪氨酸磷酸化，产生可供SH2结构域蛋白（主要是STAT家族成员）结合的磷酪氨酸位点。STATs（信号转导及转录激活因子）利用自身的SH2结构域结合于受体上的磷酪氨酸，并被JAKs进一步磷酸化。被磷酸化的STATs从受体上解离，形成同源或异源二聚体，其二聚体的形成依赖于各自的SH2结构域与对方的磷酪氨酸结合。
=== STATs从胞质到细胞核的转运 ===
STAT二聚体需通过核孔复合体（NPC）主动转运入细胞核。STAT蛋白上的核定位信号（NLS）可被importin蛋白识别和结合，形成STAT-importin复合物，通过NPC进入细胞核。进入核内后，Ran-GTP与importin结合，使importin从STAT二聚体上释放，STAT二聚体即可结合靶基因启动子区的GAS共识DNA识别序列，激活特定基因的转录。不同STAT蛋白与不同的importin蛋白结合。

早期研究认为，STAT蛋白只有在酪氨酸位点磷酸化后才能进入细胞核，但后续发现，未磷酸化的STAT蛋白也可在胞质与细胞核之间穿梭，并参与基因表达调控。STAT蛋白在核内可被核磷酸酶去磷酸化，失活后通过exportin-RanGTP复合物主动转运出细胞核，返回胞质，完成信号周期。

大多数情况下，JAK是介导STAT蛋白磷酸化和激活的必需激酶，因绝大多数受体本身不具备内在酪氨酸激酶活性，但极少数情况下，受体酪氨酸激酶也可直接磷酸化STAT蛋白。
=== 翻译后修饰的作用 ===
STAT蛋白合成后会发生多种共价修饰。酪氨酸磷酸化（JAK-STAT信号的核心）只是其中之一，STAT蛋白还可发生甲基化、乙酰化和丝氨酸磷酸化，这些修饰会影响其在JAK-STAT信号中的行为。
* 甲基化：STAT3可在Lys140上被二甲基化，可能降低STAT3活性。关于STAT1是否在Arg31发生甲基化及其功能目前仍有争议。
* 乙酰化：STAT1、STAT2、STAT3、STAT5和STAT6都可发生乙酰化。STAT1在Lys410和Lys413的乙酰化可促进其诱导凋亡基因的转录，进而启动细胞凋亡。STAT2的乙酰化对于其与其他STATs的相互作用以及抗病毒基因的转录至关重要。STAT3的乙酰化对其二聚化、DNA结合及基因转录功能很重要，IL-6 JAK-STAT通路所依赖的STAT3乙酰化对于IL-6反应基因的转录是必需的。STAT5在Lys694和Lys701的乙酰化有助于其在催乳素信号中的有效二聚化。STAT6的乙酰化对某些IL-4信号下的基因转录至关重要，但具体被乙酰化的氨基酸位点尚未完全明确。
* 丝氨酸磷酸化：除STAT2外，大多数STAT蛋白都可发生丝氨酸磷酸化。丝氨酸磷酸化可降低基因转录能力，但对IL-6和IFN-γ某些靶基因的转录则是必需的。有观点认为丝氨酸磷酸化可调节STAT1二聚体的形成，持续丝氨酸磷酸化则可能影响STAT3介导的细胞分裂。
=== 共激活因子的募集 ===
与其他转录因子类似，STAT蛋白能够募集共激活因子，如CBP和p300，它们可通过增加DNA对STAT的可及性并招募转录所需蛋白来增强靶基因的转录速率。STATs与共激活因子的相互作用主要通过其转录激活结构域（TADs）实现。STAT的TADs还可与组蛋白乙酰转移酶（HATs）结合，后者将乙酰基添加到组蛋白的赖氨酸上，使组蛋白与DNA的相互作用减弱，DNA更易被STAT识别，从而促进靶基因转录。

===与其他信号通路的整合 ===
JAK-STAT信号可与其他细胞信号通路整合，例如PI3K/AKT/mTOR通路。当JAK被激活并使受体的酪氨酸残基磷酸化时，含有SH2结构域的蛋白（如STATs）能够结合这些磷酸酪氨酸并发挥作用。PI3K蛋白也含有SH2结构域，因此也能结合这些受体，从而实现JAK-STAT与PI3K/AKT/mTOR信号的联通。

JAK-STAT信号同样可与MAPK/ERK通路交互。首先，MAPK/ERK通路中重要蛋白Grb2也有SH2结构域，可以结合被JAK磷酸化的受体（与PI3K机制类似），从而激活MAPK/ERK通路。其次，MAPK/ERK信号通路下游的MAPK蛋白可对STATs进行磷酸化，从而提升其介导的基因转录能力。不过，也有研究发现，MAPK对STAT3的磷酸化可能降低STAT3的活性。

一个典型的JAK-STAT信号与其他通路整合的例子是T细胞中的白细胞介素-2（IL-2）受体信号。IL-2受体含有γ链，与JAK3结合后使受体尾部的关键酪氨酸磷酸化，进而募集适配蛋白Shc，激活MAPK/ERK通路，从而促进STAT5介导的基因调控。

= PI3K/AKT/mTOR信号通路 =
PI3K/AKT/mTOR通路是一条调节细胞周期的重要细胞内信号通路。它与细胞静止、增殖、癌症及寿命密切相关。PI3K的激活会磷酸化并激活AKT，使其定位于质膜。AKT可产生多种下游效应，如激活CREB、抑制p27、使FOXO定位于细胞质、激活PtdIns-3ps以及激活mTOR，进而影响p70或4EBP1的转录。

已知有多种因素能够增强PI3K/AKT通路的活性，包括表皮生长因子（EGF）、Sonic Hedgehog（shh）、胰岛素样生长因子1（IGF-1）、胰岛素以及钙调蛋白（calmodulin）。瘦素（leptin）和胰岛素都通过募集PI3K信号参与代谢调节。该通路可以被多种因素拮抗，包括PTEN、GSK3B和HB9。

在许多癌症中，该通路异常活跃，从而降低细胞凋亡，促进细胞增殖。然而，这一通路对于促进生长和增殖、抑制成体干细胞（尤其是神经干细胞）分化是必需的。如何平衡细胞的增殖与分化，是研究人员在开发各种治疗方法时亟需解决的问题。此外，研究还发现，该通路也是神经元长时程增强（LTP）所必需的关键组成部分。
== PI3K ==
[[Image:PI3kinase.png|thumb|PIK-93 抑制剂（黄色）与 PI3K 110γ 亚基结合。]]
磷脂酰肌醇3-激酶（PI3Ks），又称磷脂酰肌醇-3-激酶，是一类参与细胞生长、增殖、分化、运动、生存及细胞内运输等多种细胞功能的酶家族，这些过程又与癌症的发生发展密切相关。

PI3K是一类相关的细胞内信号转导酶，能够催化磷脂酰肌醇（PtdIns）肌醇环3位羟基的磷酸化反应。该信号通路与癌基因PIK3CA和抑癌基因PTEN有关，并影响肿瘤对胰岛素和胰岛素样生长因子1（IGF1）的敏感性，以及与热量限制的作用机制有关。
=== 结构 ===
参与PI3K/AKT信号通路的PI3Ks为I类PI3K，其能够在体内催化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PI-4,5-P₂）转化为磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PI-3,4,5-P₃）。I类PI3K可由G蛋白偶联受体和酪氨酸激酶受体激活。

I类PI3K为异源二聚体分子，由调节亚基和催化亚基组成。根据序列相似性，可进一步分为IA和IB两个亚群。
I类A（IA）PI3K由一个p110催化亚基与一个较短的调节亚基（通常为p85）组成。调节亚基有五种变体，催化亚基有三种变体。
I类B（IB）PI3K由调节亚基p101和催化亚基p110γ组成，两者各由单一基因编码。

p85调节亚基含有SH2和SH3结构域。SH2结构域优先结合氨基酸序列中含有Y-X-X-M磷酸化酪氨酸残基。
=== 激活 ===
当细胞表面的受体（如生长因子受体或胰岛素受体）被配体激活后，PI3K被招募至细胞膜并被激活。激活后的PI3K可将磷脂酰肌醇(4,5)二磷酸（PtdIns(4,5)P2）磷酸化，生成磷脂酰肌醇(3,4,5)三磷酸（PtdIns(3,4,5)P3）。

== PKB（AKT）==
蛋白激酶B（PKB），又称Akt，是一组丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶的统称，在多种细胞过程如葡萄糖代谢、细胞凋亡、细胞增殖、转录及细胞迁移中发挥关键作用。PKB家族有三种不同的基因编码三种同工酶，分别为AKT1、AKT2和AKT3。Akt1主要调控细胞存活和生长，抑制凋亡并促进细胞迁移，是多种癌症的致病因子；Akt2则主要参与胰岛素信号和葡萄糖代谢，其缺失导致糖尿病表型；Akt3主要在脑中表达，缺失会导致小脑表型。三种同工酶在多种人类肿瘤中常见过度表达和基因扩增。

=== 调控 ===
==== 结合磷脂 ====
Akt蛋白含有一种称为PH结构域（pleckstrin同源结构域）的蛋白结构域。该结构域能高亲和力结合磷脂酰肌醇。对于Akt蛋白的PH结构域来说，它可以结合PIP3（磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸，PtdIns-3,4,5-P3）。这种结合方式对细胞信号调控极为重要，因为二磷酸化的磷脂酰肌醇PIP2只会在细胞接收到生长信号后，被磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）催化磷酸化生成PIP3。例如，PI3K可以被G蛋白偶联受体或酪氨酸激酶受体（如胰岛素受体）激活。一旦激活，PI3K将PIP2磷酸化为PIP3。

==== 磷酸化修饰 ====
Akt定位于细胞膜后，通过与PIP3结合，可被其激活性激酶磷酸化：依赖磷脂酰肌醇的激酶-1（PDK1，Akt1-T308和Akt2-T309位磷酸化）以及雷帕霉素靶蛋白复合物2（mTORC2，Akt1-S473和Akt2-S474位磷酸化）。在营养充足状态下，mTORC2活性较高，且通常首先由mTORC2磷酸化。mTORC2对Akt丝氨酸残基的磷酸化会刺激PDK1对Akt苏氨酸残基的磷酸化，从而导致Akt完全激活。mTORC2因此功能上被认为是长期寻找的PDK2分子，尽管包括整合素连接激酶（ILK）和丝裂原活化蛋白激酶激活蛋白激酶-2（MAPKAPK2）等也可作为PDK2。

活化后的Akt同工酶可通过其激酶活性激活或抑制多种下游底物（如mTOR）。

除作为PI3K的下游效应分子外，Akt同工酶也可通过PI3K非依赖性途径激活。例如，非受体型酪氨酸激酶ACK1（或TNK2）可在Akt的酪氨酸176位点磷酸化Akt，实现PI3K非依赖性激活。有研究表明，升高cAMP的因子在胰岛素存在下可通过蛋白激酶A（PKA）激活Akt。

==== 泛素化 ====
Akt1在翻译过程中通常于T450位点（turn motif）被磷酸化。如果该位点未被磷酸化，Akt1折叠异常，随后被泛素化并由蛋白酶体降解。Akt1在IGF-1刺激下会于T308和S473位点被磷酸化，随后多磷酸化的Akt部分被E3泛素连接酶NEDD4泛素化。大部分泛素化-磷酸化Akt1被蛋白酶体降解，少量则以泛素化依赖方式转移到细胞核，磷酸化其底物。癌症相关的Akt1突变体（如E17K）比野生型更易泛素化和磷酸化，且更易转移到细胞核，这一机制可能促进E17K-Akt1相关的人类癌症发生。

==== 脂质磷酸酶与PIP3 ====
PI3K依赖的Akt1激活可通过肿瘤抑制因子PTEN调控，PTEN的作用与PI3K相反。PTEN作为磷酸酶可将PIP3去磷酸化还原为PIP2，去除Akt信号通路中的膜定位因子。缺乏该定位，Akt1激活速率及其下游通路活性均明显下降。

PIP3还可被肌醇磷酸酶SHIP家族（SHIP1和SHIP2）在“5”位去磷酸化，生成PIP2。

==== 蛋白磷酸酶 ====
PHLPP家族（PHLPP1和PHLPP2）磷酸酶能直接去磷酸化并失活特定Akt同工酶。PHLPP2去磷酸化Akt1和Akt3，PHLPP1则特异去磷酸化Akt2和Akt3。

酶联受体及其信号转导

2025-07-19T08:09:32Z

Kotodama：/* PI3K/AKT/mTOR信号通路 */

= 受体酪氨酸激酶与Ras/MAPK信号通路 =
MAPK/ERK通路（也称为Ras-Raf-MEK-ERK通路）是一条细胞内蛋白级联信号通路，能够将细胞表面受体接收到的信号传递至细胞核内的DNA。

这一信号通路的启动始于信号分子与细胞表面受体的结合，终止于细胞核内DNA表达蛋白，进而引发细胞变化，如细胞分裂。该通路包含多种蛋白质，如有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPKs），最初称为细胞外信号调节激酶（ERKs），它们通过将磷酸基团添加到相邻蛋白上（即磷酸化），实现彼此间的信号传递，从而像“开关”一样调节下游蛋白的活性。

'''其过程概述如下：配体结合→RTK二聚化活化→招募接头蛋白Grb2→结合Sos、Ras→Ras结合GTP激活→激活Raf（MAP3K）→磷酸化激活Mek（MAP2K）→磷酸化激活Erk（MAPK）→磷酸化下游蛋白'''
== 受体酪氨酸激酶 ==
=== 结构 ===
[[文件:RTK-structure.png|缩略图|受体酪氨酸激酶（RTK）原型结构示意图，以单体表皮生长因子受体（EGFR，蓝色）为例。胞外段结合配体表皮生长因子（EGF，红色）后可触发二聚化。]]

大多数受体酪氨酸激酶（RTK）为单亚基受体，但也有部分以多聚体复合物形式存在，例如胰岛素受体在激素（胰岛素）存在时形成二硫键连接的二聚体。此外，配体与胞外结构域结合可诱导受体二聚体的形成。

每个单体均含有一个由25至38个氨基酸组成的疏水性跨膜螺旋结构域、一个胞外N端区段和一个胞内C端区段。

* 胞外N端区段：多种保守结构元件，包括免疫球蛋白（Ig）样结构域、表皮生长因子（EGF）样结构域、纤连蛋白Ⅲ型重复序列或富含半胱氨酸区；这些结构域主要包含配体结合位点，能够结合特定的胞外配体，如某种生长因子或激素。

* 胞内C端区段：最高程度的保守性，包含催化功能区，负责该类受体的激酶活性，可催化受体自身的自磷酸化及其底物的酪氨酸磷酸化。

=== 激酶活性 ===
当生长因子与受体酪氨酸激酶（RTK）的胞外结构域结合时，会诱导相邻RTK分子的二聚化。二聚化进一步迅速激活蛋白质胞质区的激酶结构域，其第一个底物即为受体自身。结果，受体在多个特定的胞内酪氨酸残基上发生自身磷酸化（autophosphorylation）。
<gallery class="center">
Image:Phosphate anion.svg|'''磷酸'''
Image:ATP structure revised.svg|'''ATP'''
Image:L-Tyrosin - L-Tyrosine.svg|'''酪氨酸'''
Image:O-Phospho-L-tyrosine.svg|'''磷酸酪氨酸'''
</gallery>
=== 信号转导 ===
胞外配体的结合引发或稳定受体的二聚化。这使得每个受体单体胞质区内的酪氨酸残基能够被其配对受体的激酶结构域发生“反式磷酸化”（trans-phosphorylation），从而将信号传递到质膜内。

受体上特定位点的酪氨酸残基被磷酸化后，形成了Src同源2（SH2）结构域和磷酪氨酸结合（PTB）结构域蛋白的结合位点。包含这些结构域的典型蛋白有Src和磷脂酶Cγ。它们在与受体结合后被磷酸化和激活，进而启动信号转导通路。还有一些与活化受体相互作用的蛋白被称为衔接蛋白（adaptor proteins），自身不具备内在酶活性。这些衔接蛋白将RTK的激活与下游信号转导通路（如MAP激酶信号级联反应）连接起来。
=== 受体家族 ===
[[文件:RTK-illustrating.png|缩略图|20个RTK家族及其相应结构。]]
==== 表皮生长因子受体家族 ====
ErbB蛋白家族（亦称表皮生长因子受体，EGFR，家族）由4种结构相关的受体酪氨酸激酶组成。人类中，ErbB信号不足与多发性硬化、阿尔茨海默病等神经退行性疾病的发生相关。
==== 纤维母细胞生长因子受体（FGFR）家族 ====
纤维母细胞生长因子（FGF）是成员数量最多的生长因子家族，共23种四个FGFR基因经天然可变剪接可产生超过48种受体异构体。这些异构体在配体结合特性和激酶结构域上各异，但都具有由三个免疫球蛋白样结构域（D1–D3）组成的共同胞外区，因此归属于免疫球蛋白超家族。FGFs主要通过受体的D2与D3结构域结合；每个受体可被多种FGF激活，许多FGF亦能激活多个受体。
==== 血管内皮生长因子受体（VEGFR）家族 ====
血管内皮生长因子（VEGF）是促进内皮细胞增殖及血管通透性的主要因子之一。细胞表面有两种RTK可结合VEGF：VEGFR-1（Flt-1）和VEGFR-2（KDR/Flk-1）。

VEGFR的胞外段由七个免疫球蛋白样结构域组成（故同属免疫球蛋白超家族），同时具有单条跨膜螺旋与含“分裂型”酪氨酸激酶域的胞质段。VEGF-A可同时结合VEGFR-1和VEGFR-2，而几乎所有已知细胞反应均由VEGFR-2介导。
==== RET 受体家族 ====
RET 基因的可变剪接产生三种不同的蛋白异构体：RET51、RET43 与 RET9，分别在 C 端尾部包含 51、43 和 9 个氨基酸残基。\[19] 其中 RET51 与 RET9 的体内功能研究最为深入，因为它们是最常见的异构体。

RET 是神经胶质细胞系来源神经营养因子（GDNF）家族配体（GFLs）的受体。
要激活 RET，首先需 GFL 与一类带有糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定的共受体结合；这些共受体属于 GDNF 受体-α（GFRα）蛋白家族，不同成员（GFRα1-GFRα4）对特定 GFL 具有专一性结合活性。当 GFL-GFRα 复合物形成后，它将两条 RET 分子聚合在一起，诱导其酪氨酸激酶域中特定酪氨酸的“反式自身磷酸化”，从而启动细胞内信号转导过程。
== Ras GTP酶 ==
[[文件:Hras surface colored by conservation.png|thumb|250px|HRas结构（PDB 121p），表面根据Pfam种子比对中的保守性着色：金色，最保守；深青色，最不保守]]
Ras（名称来源于“鼠肉瘤病毒”，Rat sarcoma virus）是一类在所有动物细胞谱系和器官中表达的相关蛋白家族。所有Ras家族成员都属于小GTP酶这一类蛋白，参与细胞内信号的传递。Ras是Ras超家族蛋白的原型成员，该超家族蛋白在三维结构上具有相关性，并调控多种细胞行为。
=== Ras超家族 ===
Ras超家族是一类小GTP酶的蛋白质超家族。五个主要家族包括：Ras、Rho、Ran、Rab和Arf GTP酶。其中Ras家族本身又分为6个亚家族：Ras、Ral、Rap、Rheb、Rad和Rit。每个亚家族都拥有共同的核心G结构域（G domain），该结构域提供基本的GTP酶活性和核苷酸交换活性。

一般而言，Ras家族主要负责细胞增殖；Rho家族调控细胞形态；Ran家族参与核转运；Rab和Arf家族则主要参与囊泡运输。
=== 结构 ===
[[文件:Hras secondary structure ribbon.png|thumb|250px|HRas结构（PDB 121p）丝带图：β链以紫色显示，α螺旋以青色显示，环区以灰色显示。图中还标示了结合的GTP类似物和镁离子。]]
Ras蛋白包含六条β链和五条α螺旋。它由两个结构域组成：一个由166个氨基酸组成的G结构域，可结合鸟苷核苷酸；另一个是C端的膜定位区（CAAX box），该区可进行脂质修饰。

G结构域含有五个G基序，直接与GDP/GTP结合。G1基序（P-loop）结合GDP和GTP的β磷酸。G2基序（SW1）包含Thr35，该残基结合GTP的末端γ-磷酸和活性位点中的二价镁离子。G3基序（SW2）具有DXXGQ基序，其中D为Asp57，决定了对鸟嘌呤与腺嘌呤的特异性结合；Q为Gln61，是催化水分子、将GTP水解为GDP的关键残基。G4基序含有LVGNKxDL基序，参与与鸟嘌呤的特异性相互作用。G5基序包含SAK保守序列，其中A为Ala146，保证了对鸟嘌呤而非腺嘌呤的特异性识别。

其中G2（SW1）和G3（SW2）是G蛋白在GTP水解为GDP时主要发生构象变化的部分。这两个“开关”基序的构象变化决定了Ras作为分子开关蛋白的基本功能。当Ras结合GTP时处于“开”（on）状态，结合GDP时则为“关”（off）状态。两组开关基序在结合GTP、GDP或无核苷酸（如与SOS1结合时）时，会呈现多种不同构象。

此外，Ras还结合一个镁离子，帮助协调核苷酸的结合。
=== 激活和失活 ===
[[文件:Signal transduction pathways.svg|缩略图|细胞凋亡调控示意图，Ras-MAPK通路在其中上部]]
G蛋白以“开关”形式在信号转导中发挥作用。在“关”状态下，Ras与GDP结合；而在“开”状态下，Ras结合的是GTP。这个额外的磷酸基团使得两个“开关”区（Thr-35和Gly-60）保持在“紧绷”构象。当这一磷酸基团被释放后，开关区松弛下来，导致蛋白转变为失活状态。

结合核苷酸的交换过程由鸟苷核苷酸交换因子（GEFs）和GTP酶激活蛋白（GAPs）调控。
* GAP强化Ras的GTPase活性水解GTP。Ras本身虽具有内在GTP酶活性，但这一过程自身效率较低，因此Ras的GAP可与其结合，并稳定Ras的催化装置，提供额外的催化残基，加速Ras催化水解GTP。随着无机磷酸根的释放，Ras转为GDP结合型。
* GEF则催化GDP从Ras中释放出来。它们插入到P-loop和Mg2+结合位点附近，并抑制其与γ-磷酸的相互作用。SW2中的酸性残基“拉”走P-loop中的赖氨酸，从而“推”开SW1，使其远离鸟嘌呤。保持GDP的接触被破坏，GDP被释放到细胞质中。由于胞内GTP浓度相对于GDP约高十倍，GTP优先重新进入Ras的核苷酸结合口袋，重新“开启”Ras。

GEF与GAP活性的平衡决定了Ras结合的鸟苷核苷酸类型，从而调节Ras的活性状态。

在GTP结合构象下，Ras对多种效应蛋白具有高亲和力，从而行使其功能，包括PI3K等。其他小GTP酶可结合衔接蛋白（如arfaptin）或第二信使系统（如腺苷酸环化酶）。

此外，还有其他蛋白可调节Ras家族蛋白的活性。例如GDI（GDP解离抑制因子），通过延缓GDP向GTP的交换，从而延长Ras家族成员的失活状态。

== Raf/MAPKKK/MAP3K ==
RAF激酶即MAPKKK（有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶），是一类丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶家族，共有三种成员，均与逆转录病毒致癌基因相关。

RAF在RAS-RAF-MEK-ERK信号转导级联（即MAPK级联反应）中发挥核心作用。RAF激酶的激活需要与RAS-GTP酶的相互作用。作为丝氨酸/苏氨酸激酶，RAF通过在底物的丝氨酸/苏氨酸残基上添加磷酸基团来激活下游信号分子，而它们本身则可以被磷酸酶（如PP5）去磷酸化、失活。

MAPKKK（RAF）蛋白通常含有一个与其催化活性位点不同的对接域，使其能够识别和结合特定的底物。此外，MAPK信号级联中常有多种支架蛋白参与调节，这些支架蛋白分别具有MAPKKK（RAF）、MAPKK（MEK）和MAPK（ERK）的结合位点，从而确保信号的特异性传递和迅速激活。
== Mek/MAPKK/MAP2K ==
丝裂原活化蛋白激酶激酶（也称为MAP2K、MEK、MAPKK）属于双特异性蛋白激酶家族，是一种有丝分裂原活化蛋白（MAP）激酶激酶。该蛋白激酶位于MAPK的上游，在受到多种胞外和胞内信号激活后，能够刺激MAPK的酶活性。作为MAPK信号转导通路的关键组成部分，这种激酶参与了包括细胞增殖、分化、转录调控和发育在内的多种细胞过程。

== Erk/MAPK ==
[[Image:MAPKpathway.jpg|thumb|300px|MAPK介导的信号通路。]]
丝裂原活化蛋白激酶（MAPK或MAP激酶）是一种丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，参与指导细胞对多种刺激（如有丝裂原、渗透压、热休克和促炎细胞因子）的反应。MAPK 属于 CMGC (CDK/MAPK/GSK3/CLK) 激酶组。与 MAPK 关系最近的是细胞周期依赖性蛋白激酶（CDK）。
=== 激活和失活 ===
在经典MAP激酶中，激活环包含一个特征性的TxY（苏氨酸-x-酪氨酸）基序。该基序上的苏氨酸和酪氨酸残基均需被磷酸化，才能将激酶结构域“锁定”在具备催化活性的构象中。哺乳动物MAPK据此分为三个亚家族：
* 胞外信号调节激酶（ERK，p42/44MAPK）：ERK1,ERK2，活性位点TEY
* 应激激活的MAPK（JNK）：JNK1,2,3，活性位点TPY
* 丝裂原激活的蛋白激酶（p38MAPK）：p38α/β/γ/δ，活性位点TGY

MAPK的失活由多种磷酸酶介导。其中保守性最高的一类专属磷酸酶是所谓的MAPK磷酸酶（MKPs），属于双特异性磷酸酶（DUSPs）亚族。顾名思义，这些酶能够同时水解磷酪氨酸和磷苏氨酸残基上的磷酸基团。由于去除任一磷酸基团都会极大地降低MAPK活性，甚至基本阻断信号传导，因此部分酪氨酸磷酸酶（如哺乳动物的HePTP、STEP和PTPRR）也参与MAPK的失活调控。

=== 蛋白识别和互作 ===
[[File:D-motif-overview.png|thumb|D-motif依赖的MAPK相互作用及底物识别概览。所有举例均指哺乳动物ERK2蛋白的相互作用。]]
典型的SP/TP位点：和CMGC激酶家族的典型特征一样，MAPK的催化位点对于底物的共识序列要求非常宽松。它们只要求目标丝氨酸/苏氨酸（S/T）氨基酸后紧跟一个小型氨基酸，最理想的是脯氨酸（因此又称为“脯氨酸导向型激酶”）。但由于SP/TP位点在所有蛋白中都极为常见，为了保证信号传导的特异性，MAPK进化出了额外的底物识别机制。

对D-motif的特异性识别：MAPK通过其激酶结构域上的疏水对接槽和带负电的CD区，共同识别MAPK对接基序或D-motif（也称KIM）。D-motif通常由一到两个带正电氨基酸后接交替的疏水残基（多为亮氨酸）组成，通常位于磷酸化位点上游10–50个氨基酸处。D-motif并不限于底物：MAP2K的N端也含有此类基序，是MAP2K与MAPK结合及激活MAPK所必需的。同样，双特异性MAPK磷酸酶以及MAPK特异性酪氨酸磷酸酶也通过同一对接位点与MAPK结合。D-motif甚至可见于某些MAPK通路的调节蛋白和支架蛋白（例如哺乳动物的JIP蛋白）中。

DEF口袋-FxFR基序<ref>注：文献对DEF和FxFP的命名关系有歧义，本篇认可DEF-motif，即DEF基序就是FxFP，位于底物上；DEF-pocket，即DEF口袋，位于MAPK上，识别并结合DEF位点（FxFP）</ref>：活化型MAPK的DEF-pocket（F-recruitment site, FRS），由MAPK激活环及其下方的特异性插入区共同构成，仅在MAPK激活后才形成。该口袋位于催化中心附近，能够专一识别并结合底物或支架蛋白中的FxFP共识序列肽段（即DEF基序）。值得注意的是，DEF基序（DEF motif / F-site, consensus FxFP）几乎只出现在需要选择性识别活化型 MAPK 的底物和支架蛋白上。不同基序间还可协同作用，例如Elk家族转录因子既有D-motif，也有FxFP基序。KSR1支架蛋白中FxFP基序的存在，也使其成为ERK1/2的底物，进而为ERK1/2信号提供一种负反馈调节机制，以确保激活水平的精确调控。

== Ras-MAPK磷酸化级联反应 ==
[[文件:MAPKpathway diagram.svg|thumb|220px|MAPK/ERK通路的关键组分示意图。“P”代表磷酸基团，传递信号。上方：表皮生长因子（EGF）与细胞膜上的EGF受体（EGFR）结合，启动信号级联。下游，磷酸化信号激活MAPK（亦称ERK）。底部：信号进入细胞核，促使DNA转录，最终表现为蛋白质的表达。]]
MAPK/ERK通路（也称为Ras-Raf-MEK-ERK通路）是一条细胞内的蛋白级联反应链，负责将细胞表面受体接收到的信号传递到细胞核中的DNA。

启动MAPK/ERK通路的信号是胞外有丝分裂原与细胞表面受体结合。这一过程使Ras蛋白能够将结合的GDP分子置换为GTP分子。激活后的Ras蛋白随后可以激活MAP3K（如Raf），进而激活MAP2K，最终激活MAPK。MAPK最终可激活下游的转录因子，如Myc。该过程的具体机制如下所述：

=== Ras的激活 ===
受体型酪氨酸激酶（如EGFR）通过胞外配体（如EGF）激活。EGF与EGFR结合后，激活受体胞质区的酪氨酸激酶活性，使EGFR的酪氨酸残基发生磷酸化。GRB2等对接蛋白含有SH2结构域，可结合已磷酸化受体上的磷酪氨酸残基。GRB2通过其两个SH3结构域与鸟苷酸交换因子SOS结合。当GRB2-SOS复合物对接到磷酸化的EGFR时，SOS被激活。激活后的SOS促进Ras亚家族成员（主要是H-Ras或K-Ras）上的GDP释放，使Ras蛋白能够结合GTP并激活。

除了EGFR之外，其他可通过GRB2激活该通路的细胞表面受体还包括Trk A/B、纤维母细胞生长因子受体（FGFR）和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）。
=== 激酶级联反应 ===
激活的Ras进一步激活RAF激酶的蛋白激酶活性。RAF激酶对MAPK/ERK激酶（MEK1或MEK2）进行磷酸化并激活，MEK又进一步磷酸化并激活MAPK。

RAF和MAPK/ERK都是丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，MEK则是一种丝氨酸/酪氨酸/苏氨酸激酶。
=== 翻译与转录调控 ===
MAPK可磷酸化多种蛋白，其中三种为代表性例子。MAPK激活的一个效应是调节mRNA到蛋白的翻译。MAPK可磷酸化40S核糖体蛋白S6激酶（RSK），使RSK活化，进而对核糖体蛋白S6进行磷酸化。最早被分离出来的MAPK家族成员正是能磷酸化核糖体蛋白S6的激酶。

MAPK还可调节多个转录因子的活性。例如，MAPK可以磷酸化C-myc，也可磷酸化并激活MNK，MNK进一步磷酸化CREB；MAPK还能调控C-Fos基因的转录。通过调控转录因子的水平和活性，MAPK进一步影响细胞周期相关基因的转录。

22q11、1q42和19p13等基因通过影响ERK信号通路，与精神分裂症、分裂情感性障碍、双相情感障碍和偏头痛有关。

= 细胞因子受体与JAK/STAT信号通路 =
JAK-STAT信号通路是细胞内蛋白之间一系列相互作用的链式反应，参与免疫调节、细胞分裂、细胞凋亡以及肿瘤形成等多种生物过程。该通路能够将细胞外的化学信号传递到细胞核，并通过转录过程激活相关基因。JAK-STAT信号通路的三个关键组成部分包括：Janus激酶（JAKs）、信号转导及转录激活因子（STATs）和受体（负责结合化学信号）。[1] JAK-STAT信号的异常可导致多种疾病，如皮肤病、癌症及影响免疫系统的疾病。

'''其具体过程概述如下：细胞因子→I/II型细胞因子受体→受体二聚化→JAKs交叉磷酸化→JAK磷酸化受体的Tyr残基→SH2结构域形成→STAT通过SH2连接→JAK磷酸化激活STAT→STAT脱离并二聚化→STAT二聚体被转运如细胞核→作为转录因子激活转录'''
== 细胞因子与细胞因子受体 ==
==== I型细胞因子受体（Type I cytokine receptors）====
典型配体：白细胞介素-2（IL-2）、IL-4、IL-6、IL-7、IL-9、IL-11、IL-12、IL-15、IL-21、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、促红细胞生成素（EPO）、生长激素（GH）、促乳素（PRL）等。
结构特征：跨膜区外有保守的WSXWS基序，通常含有多个受体亚基。
==== II型细胞因子受体（Type II cytokine receptors）====
典型配体：干扰素（IFN-α、IFN-β、IFN-γ）、白细胞介素-10（IL-10）等。
结构特征：不含WSXWS基序，这些受体主要通过其胞外部分的序列相似性而相互关联，这些部分由串联的免疫球蛋白样结构域组成，通常为异二聚体或多聚体。

== Janus激酶/JAK ==
Janus激酶（JAK ）是一个细胞内非受体酪氨酸激酶家族，通过JAK/STAT通路传递细胞因子介导的信号。其家族有四个成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，JAK1和JAK2参与II型干扰素（干扰素-γ）信号传导，而JAK1和TYK2参与I型干扰素信号传导。
=== 结构 ===
[[Image:Jak domain structure.svg|thumb|485px|Janus激酶的结构域组成示意图。JH = JAK同源结构域（JAK homology domain）。]]
JAK蛋白的分子量在120–140 kDa之间，含有七个已定义的同源区域，称为Janus同源结构域1至7（JH1–JH7）。

JH1是激酶结构域，对JAK的酶活性至关重要，具有酪氨酸激酶的典型特征，包括JAK激活所必需的保守酪氨酸残基。这些成对酪氨酸残基的磷酸化会引发JAK蛋白的构象变化，从而促进底物结合。JH2是伪激酶结构域，虽然其结构与酪氨酸激酶相似，并对正常激酶活性至关重要，但本身不具备酶活性。该结构域可能参与调控JH1的活性，且可能是JH1结构域的重复后发生突变的结果。JH3–JH4结构域与Src同源2（SH2）结构域具有同源性。JAK的氨基末端（NH2端，JH4–JH7）被称为FERM结构域；该结构域也存在于黏着斑激酶（FAK）家族中，参与JAK与细胞因子受体和/或其他激酶的结合。

== STAT ==
[[File:Stat domain structure.png|thumb|350px|right|STAT蛋白的结构域及共价修饰位点。]]
[[File:PDB 1uur EBI.jpg|thumb|250px|未与DNA结合的活化状态黏菌STAT蛋白结构。]]
信号转导及转录激活因子（STAT）蛋白家族成员是一类细胞内转录因子，介导细胞免疫、增殖、凋亡和分化等多种生物学过程。它们主要由膜受体相关的Janus激酶（JAK）激活。STAT家族最初在干扰素系统中发现，迄今在哺乳动物中已鉴定出七种成员：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5（包括STAT5A和STAT5B）及STAT6。STAT1同源二聚体参与II型干扰素信号通路，可结合GAS（γ干扰素激活序列）启动子诱导干扰素刺激基因（ISG）表达。在I型干扰素信号中，STAT1-STAT2异源二聚体与IRF9（干扰素调节因子）结合形成ISGF3（干扰素刺激基因因子），可结合ISRE（干扰素刺激反应元件）启动子，诱导ISG表达。
=== 结构 ===
所有七种STAT蛋白均具有相同的结构模式：N端结构域，后接螺旋-螺旋结构（coiled-coil）、DNA结合结构域、连接区、Src同源2（SH2）结构域以及C端转录激活结构域。N端结构域和SH2结构域均介导同源或异源二聚体的形成，螺旋-螺旋结构在一定程度上兼具核定位信号（NLS）功能。转录活性和DNA结合能力则分别由转录激活结构域和DNA结合结构域决定。

== JAK/STAT信号通路 ==
[[Image:Jakstat pathway.svg|thumb|250px|JAK-STAT系统由三大主要组成部分构成：(1) 受体（绿色），穿过细胞膜；(2) Janus激酶（JAK，黄色），与受体结合；(3) 信号转导及转录激活因子（STAT，蓝色），负责将信号传递到细胞核并作用于DNA。红色小点代表磷酸基团。当细胞因子与受体结合后，JAK会在受体上添加磷酸基团（即磷酸化）。这吸引STAT蛋白结合，STAT蛋白也被磷酸化并相互结合，形成二聚体。二聚体进入细胞核，与DNA结合，启动靶基因的转录。能够添加磷酸基团的酶称为蛋白激酶。]]
I型和II型细胞因子受体家族的成员本身不具备激酶活性，它们依赖于JAK（Janus激酶）家族的酪氨酸激酶来介导下游信号转导。此类受体通常以成对多肽链形式存在，拥有两个胞内信号转导结构域。JAK分别与每个胞内结构域中、紧邻细胞膜的富脯氨酸区（即box1/box2结构域）结合。当受体与细胞因子或生长因子等配体结合后，受体发生二聚化，导致与其结合的JAKs彼此靠近，并通过“反式磷酸化”在对方激活环区域的酪氨酸残基上进行相互磷酸化，从而增强JAK激酶活性。

活化的JAKs随后在受体胞内段的特定位点上进行酪氨酸磷酸化，产生可供SH2结构域蛋白（主要是STAT家族成员）结合的磷酪氨酸位点。STATs（信号转导及转录激活因子）利用自身的SH2结构域结合于受体上的磷酪氨酸，并被JAKs进一步磷酸化。被磷酸化的STATs从受体上解离，形成同源或异源二聚体，其二聚体的形成依赖于各自的SH2结构域与对方的磷酪氨酸结合。
=== STATs从胞质到细胞核的转运 ===
STAT二聚体需通过核孔复合体（NPC）主动转运入细胞核。STAT蛋白上的核定位信号（NLS）可被importin蛋白识别和结合，形成STAT-importin复合物，通过NPC进入细胞核。进入核内后，Ran-GTP与importin结合，使importin从STAT二聚体上释放，STAT二聚体即可结合靶基因启动子区的GAS共识DNA识别序列，激活特定基因的转录。不同STAT蛋白与不同的importin蛋白结合。

早期研究认为，STAT蛋白只有在酪氨酸位点磷酸化后才能进入细胞核，但后续发现，未磷酸化的STAT蛋白也可在胞质与细胞核之间穿梭，并参与基因表达调控。STAT蛋白在核内可被核磷酸酶去磷酸化，失活后通过exportin-RanGTP复合物主动转运出细胞核，返回胞质，完成信号周期。

大多数情况下，JAK是介导STAT蛋白磷酸化和激活的必需激酶，因绝大多数受体本身不具备内在酪氨酸激酶活性，但极少数情况下，受体酪氨酸激酶也可直接磷酸化STAT蛋白。
=== 翻译后修饰的作用 ===
STAT蛋白合成后会发生多种共价修饰。酪氨酸磷酸化（JAK-STAT信号的核心）只是其中之一，STAT蛋白还可发生甲基化、乙酰化和丝氨酸磷酸化，这些修饰会影响其在JAK-STAT信号中的行为。
* 甲基化：STAT3可在Lys140上被二甲基化，可能降低STAT3活性。关于STAT1是否在Arg31发生甲基化及其功能目前仍有争议。
* 乙酰化：STAT1、STAT2、STAT3、STAT5和STAT6都可发生乙酰化。STAT1在Lys410和Lys413的乙酰化可促进其诱导凋亡基因的转录，进而启动细胞凋亡。STAT2的乙酰化对于其与其他STATs的相互作用以及抗病毒基因的转录至关重要。STAT3的乙酰化对其二聚化、DNA结合及基因转录功能很重要，IL-6 JAK-STAT通路所依赖的STAT3乙酰化对于IL-6反应基因的转录是必需的。STAT5在Lys694和Lys701的乙酰化有助于其在催乳素信号中的有效二聚化。STAT6的乙酰化对某些IL-4信号下的基因转录至关重要，但具体被乙酰化的氨基酸位点尚未完全明确。
* 丝氨酸磷酸化：除STAT2外，大多数STAT蛋白都可发生丝氨酸磷酸化。丝氨酸磷酸化可降低基因转录能力，但对IL-6和IFN-γ某些靶基因的转录则是必需的。有观点认为丝氨酸磷酸化可调节STAT1二聚体的形成，持续丝氨酸磷酸化则可能影响STAT3介导的细胞分裂。
=== 共激活因子的募集 ===
与其他转录因子类似，STAT蛋白能够募集共激活因子，如CBP和p300，它们可通过增加DNA对STAT的可及性并招募转录所需蛋白来增强靶基因的转录速率。STATs与共激活因子的相互作用主要通过其转录激活结构域（TADs）实现。STAT的TADs还可与组蛋白乙酰转移酶（HATs）结合，后者将乙酰基添加到组蛋白的赖氨酸上，使组蛋白与DNA的相互作用减弱，DNA更易被STAT识别，从而促进靶基因转录。

===与其他信号通路的整合 ===
JAK-STAT信号可与其他细胞信号通路整合，例如PI3K/AKT/mTOR通路。当JAK被激活并使受体的酪氨酸残基磷酸化时，含有SH2结构域的蛋白（如STATs）能够结合这些磷酸酪氨酸并发挥作用。PI3K蛋白也含有SH2结构域，因此也能结合这些受体，从而实现JAK-STAT与PI3K/AKT/mTOR信号的联通。

JAK-STAT信号同样可与MAPK/ERK通路交互。首先，MAPK/ERK通路中重要蛋白Grb2也有SH2结构域，可以结合被JAK磷酸化的受体（与PI3K机制类似），从而激活MAPK/ERK通路。其次，MAPK/ERK信号通路下游的MAPK蛋白可对STATs进行磷酸化，从而提升其介导的基因转录能力。不过，也有研究发现，MAPK对STAT3的磷酸化可能降低STAT3的活性。

一个典型的JAK-STAT信号与其他通路整合的例子是T细胞中的白细胞介素-2（IL-2）受体信号。IL-2受体含有γ链，与JAK3结合后使受体尾部的关键酪氨酸磷酸化，进而募集适配蛋白Shc，激活MAPK/ERK通路，从而促进STAT5介导的基因调控。

= PI3K/AKT/mTOR信号通路 =
PI3K/AKT/mTOR通路是一条调节细胞周期的重要细胞内信号通路。它与细胞静止、增殖、癌症及寿命密切相关。PI3K的激活会磷酸化并激活AKT，使其定位于质膜。AKT可产生多种下游效应，如激活CREB、抑制p27、使FOXO定位于细胞质、激活PtdIns-3ps以及激活mTOR，进而影响p70或4EBP1的转录。

已知有多种因素能够增强PI3K/AKT通路的活性，包括表皮生长因子（EGF）、Sonic Hedgehog（shh）、胰岛素样生长因子1（IGF-1）、胰岛素以及钙调蛋白（calmodulin）。瘦素（leptin）和胰岛素都通过募集PI3K信号参与代谢调节。该通路可以被多种因素拮抗，包括PTEN、GSK3B和HB9。

在许多癌症中，该通路异常活跃，从而降低细胞凋亡，促进细胞增殖。然而，这一通路对于促进生长和增殖、抑制成体干细胞（尤其是神经干细胞）分化是必需的。如何平衡细胞的增殖与分化，是研究人员在开发各种治疗方法时亟需解决的问题。此外，研究还发现，该通路也是神经元长时程增强（LTP）所必需的关键组成部分。
== PI3K ==
[[Image:PI3kinase.png|thumb|PIK-93 抑制剂（黄色）与 PI3K 110γ 亚基结合。]]
磷脂酰肌醇3-激酶（PI3Ks），又称磷脂酰肌醇-3-激酶，是一类参与细胞生长、增殖、分化、运动、生存及细胞内运输等多种细胞功能的酶家族，这些过程又与癌症的发生发展密切相关。

PI3K是一类相关的细胞内信号转导酶，能够催化磷脂酰肌醇（PtdIns）肌醇环3位羟基的磷酸化反应。该信号通路与癌基因PIK3CA和抑癌基因PTEN有关，并影响肿瘤对胰岛素和胰岛素样生长因子1（IGF1）的敏感性，以及与热量限制的作用机制有关。
=== 结构 ===
参与PI3K/AKT信号通路的PI3Ks为I类PI3K，其能够在体内催化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PI-4,5-P₂）转化为磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PI-3,4,5-P₃）。I类PI3K可由G蛋白偶联受体和酪氨酸激酶受体激活。

I类PI3K为异源二聚体分子，由调节亚基和催化亚基组成。根据序列相似性，可进一步分为IA和IB两个亚群。
I类A（IA）PI3K由一个p110催化亚基与一个较短的调节亚基（通常为p85）组成。调节亚基有五种变体，催化亚基有三种变体。
I类B（IB）PI3K由调节亚基p101和催化亚基p110γ组成，两者各由单一基因编码。

p85调节亚基含有SH2和SH3结构域。SH2结构域优先结合氨基酸序列中含有Y-X-X-M磷酸化酪氨酸残基。
=== 激活 ===
当细胞表面的受体（如生长因子受体或胰岛素受体）被配体激活后，PI3K被招募至细胞膜并被激活。激活后的PI3K可将磷脂酰肌醇(4,5)二磷酸（PtdIns(4,5)P2）磷酸化，生成磷脂酰肌醇(3,4,5)三磷酸（PtdIns(3,4,5)P3）。

== PKB（AKT）==
蛋白激酶B（PKB），又称Akt，是一组丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶的统称，在多种细胞过程如葡萄糖代谢、细胞凋亡、细胞增殖、转录及细胞迁移中发挥关键作用。PKB家族有三种不同的基因编码三种同工酶，分别为AKT1、AKT2和AKT3。Akt1主要调控细胞存活和生长，抑制凋亡并促进细胞迁移，是多种癌症的致病因子；Akt2则主要参与胰岛素信号和葡萄糖代谢，其缺失导致糖尿病表型；Akt3主要在脑中表达，缺失会导致小脑表型。三种同工酶在多种人类肿瘤中常见过度表达和基因扩增。

=== 调控 ===
==== 结合磷脂 ====
Akt蛋白含有一种称为PH结构域（pleckstrin同源结构域）的蛋白结构域。该结构域能高亲和力结合磷脂酰肌醇。对于Akt蛋白的PH结构域来说，它可以结合PIP3（磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸，PtdIns-3,4,5-P3）。这种结合方式对细胞信号调控极为重要，因为二磷酸化的磷脂酰肌醇PIP2只会在细胞接收到生长信号后，被磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）催化磷酸化生成PIP3。例如，PI3K可以被G蛋白偶联受体或酪氨酸激酶受体（如胰岛素受体）激活。一旦激活，PI3K将PIP2磷酸化为PIP3。

==== 磷酸化修饰 ====
Akt定位于细胞膜后，通过与PIP3结合，可被其激活性激酶磷酸化：依赖磷脂酰肌醇的激酶-1（PDPK1，Akt1-T308和Akt2-T309位磷酸化）以及雷帕霉素靶蛋白复合物2（mTORC2，Akt1-S473和Akt2-S474位磷酸化）。在营养充足状态下，mTORC2活性较高，且通常首先由mTORC2磷酸化。mTORC2因此功能上被认为是长期寻找的PDK2分子，尽管包括整合素连接激酶（ILK）和丝裂原活化蛋白激酶激活蛋白激酶-2（MAPKAPK2）等也可作为PDK2。mTORC2的磷酸化作用促进PDPK1对Akt同工酶的进一步磷酸化。

活化后的Akt同工酶可通过其激酶活性激活或抑制多种下游底物（如mTOR）。

除作为PI3K的下游效应分子外，Akt同工酶也可通过PI3K非依赖性途径激活。例如，非受体型酪氨酸激酶ACK1（或TNK2）可在Akt的酪氨酸176位点磷酸化Akt，实现PI3K非依赖性激活。有研究表明，升高cAMP的因子在胰岛素存在下可通过蛋白激酶A（PKA）激活Akt。

==== 泛素化 ====
Akt1在翻译过程中通常于T450位点（turn motif）被磷酸化。如果该位点未被磷酸化，Akt1折叠异常，随后被泛素化并由蛋白酶体降解。Akt1在IGF-1刺激下会于T308和S473位点被磷酸化，随后多磷酸化的Akt部分被E3泛素连接酶NEDD4泛素化。大部分泛素化-磷酸化Akt1被蛋白酶体降解，少量则以泛素化依赖方式转移到细胞核，磷酸化其底物。癌症相关的Akt1突变体（如E17K）比野生型更易泛素化和磷酸化，且更易转移到细胞核，这一机制可能促进E17K-Akt1相关的人类癌症发生。

==== 脂质磷酸酶与PIP3 ====
PI3K依赖的Akt1激活可通过肿瘤抑制因子PTEN调控，PTEN的作用与PI3K相反。PTEN作为磷酸酶可将PIP3去磷酸化还原为PIP2，去除Akt信号通路中的膜定位因子。缺乏该定位，Akt1激活速率及其下游通路活性均明显下降。

PIP3还可被肌醇磷酸酶SHIP家族（SHIP1和SHIP2）在“5”位去磷酸化，生成PIP2。

==== 蛋白磷酸酶 ====
PHLPP家族（PHLPP1和PHLPP2）磷酸酶能直接去磷酸化并失活特定Akt同工酶。PHLPP2去磷酸化Akt1和Akt3，PHLPP1则特异去磷酸化Akt2和Akt3。

酶联受体及其信号转导

2025-07-19T07:41:14Z

Kotodama：/* JAK/STAT信号通路 */

= 受体酪氨酸激酶与Ras/MAPK信号通路 =
MAPK/ERK通路（也称为Ras-Raf-MEK-ERK通路）是一条细胞内蛋白级联信号通路，能够将细胞表面受体接收到的信号传递至细胞核内的DNA。

这一信号通路的启动始于信号分子与细胞表面受体的结合，终止于细胞核内DNA表达蛋白，进而引发细胞变化，如细胞分裂。该通路包含多种蛋白质，如有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPKs），最初称为细胞外信号调节激酶（ERKs），它们通过将磷酸基团添加到相邻蛋白上（即磷酸化），实现彼此间的信号传递，从而像“开关”一样调节下游蛋白的活性。

'''其过程概述如下：配体结合→RTK二聚化活化→招募接头蛋白Grb2→结合Sos、Ras→Ras结合GTP激活→激活Raf（MAP3K）→磷酸化激活Mek（MAP2K）→磷酸化激活Erk（MAPK）→磷酸化下游蛋白'''
== 受体酪氨酸激酶 ==
=== 结构 ===
[[文件:RTK-structure.png|缩略图|受体酪氨酸激酶（RTK）原型结构示意图，以单体表皮生长因子受体（EGFR，蓝色）为例。胞外段结合配体表皮生长因子（EGF，红色）后可触发二聚化。]]

大多数受体酪氨酸激酶（RTK）为单亚基受体，但也有部分以多聚体复合物形式存在，例如胰岛素受体在激素（胰岛素）存在时形成二硫键连接的二聚体。此外，配体与胞外结构域结合可诱导受体二聚体的形成。

每个单体均含有一个由25至38个氨基酸组成的疏水性跨膜螺旋结构域、一个胞外N端区段和一个胞内C端区段。

* 胞外N端区段：多种保守结构元件，包括免疫球蛋白（Ig）样结构域、表皮生长因子（EGF）样结构域、纤连蛋白Ⅲ型重复序列或富含半胱氨酸区；这些结构域主要包含配体结合位点，能够结合特定的胞外配体，如某种生长因子或激素。

* 胞内C端区段：最高程度的保守性，包含催化功能区，负责该类受体的激酶活性，可催化受体自身的自磷酸化及其底物的酪氨酸磷酸化。

=== 激酶活性 ===
当生长因子与受体酪氨酸激酶（RTK）的胞外结构域结合时，会诱导相邻RTK分子的二聚化。二聚化进一步迅速激活蛋白质胞质区的激酶结构域，其第一个底物即为受体自身。结果，受体在多个特定的胞内酪氨酸残基上发生自身磷酸化（autophosphorylation）。
<gallery class="center">
Image:Phosphate anion.svg|'''磷酸'''
Image:ATP structure revised.svg|'''ATP'''
Image:L-Tyrosin - L-Tyrosine.svg|'''酪氨酸'''
Image:O-Phospho-L-tyrosine.svg|'''磷酸酪氨酸'''
</gallery>
=== 信号转导 ===
胞外配体的结合引发或稳定受体的二聚化。这使得每个受体单体胞质区内的酪氨酸残基能够被其配对受体的激酶结构域发生“反式磷酸化”（trans-phosphorylation），从而将信号传递到质膜内。

受体上特定位点的酪氨酸残基被磷酸化后，形成了Src同源2（SH2）结构域和磷酪氨酸结合（PTB）结构域蛋白的结合位点。包含这些结构域的典型蛋白有Src和磷脂酶Cγ。它们在与受体结合后被磷酸化和激活，进而启动信号转导通路。还有一些与活化受体相互作用的蛋白被称为衔接蛋白（adaptor proteins），自身不具备内在酶活性。这些衔接蛋白将RTK的激活与下游信号转导通路（如MAP激酶信号级联反应）连接起来。
=== 受体家族 ===
[[文件:RTK-illustrating.png|缩略图|20个RTK家族及其相应结构。]]
==== 表皮生长因子受体家族 ====
ErbB蛋白家族（亦称表皮生长因子受体，EGFR，家族）由4种结构相关的受体酪氨酸激酶组成。人类中，ErbB信号不足与多发性硬化、阿尔茨海默病等神经退行性疾病的发生相关。
==== 纤维母细胞生长因子受体（FGFR）家族 ====
纤维母细胞生长因子（FGF）是成员数量最多的生长因子家族，共23种四个FGFR基因经天然可变剪接可产生超过48种受体异构体。这些异构体在配体结合特性和激酶结构域上各异，但都具有由三个免疫球蛋白样结构域（D1–D3）组成的共同胞外区，因此归属于免疫球蛋白超家族。FGFs主要通过受体的D2与D3结构域结合；每个受体可被多种FGF激活，许多FGF亦能激活多个受体。
==== 血管内皮生长因子受体（VEGFR）家族 ====
血管内皮生长因子（VEGF）是促进内皮细胞增殖及血管通透性的主要因子之一。细胞表面有两种RTK可结合VEGF：VEGFR-1（Flt-1）和VEGFR-2（KDR/Flk-1）。

VEGFR的胞外段由七个免疫球蛋白样结构域组成（故同属免疫球蛋白超家族），同时具有单条跨膜螺旋与含“分裂型”酪氨酸激酶域的胞质段。VEGF-A可同时结合VEGFR-1和VEGFR-2，而几乎所有已知细胞反应均由VEGFR-2介导。
==== RET 受体家族 ====
RET 基因的可变剪接产生三种不同的蛋白异构体：RET51、RET43 与 RET9，分别在 C 端尾部包含 51、43 和 9 个氨基酸残基。\[19] 其中 RET51 与 RET9 的体内功能研究最为深入，因为它们是最常见的异构体。

RET 是神经胶质细胞系来源神经营养因子（GDNF）家族配体（GFLs）的受体。
要激活 RET，首先需 GFL 与一类带有糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定的共受体结合；这些共受体属于 GDNF 受体-α（GFRα）蛋白家族，不同成员（GFRα1-GFRα4）对特定 GFL 具有专一性结合活性。当 GFL-GFRα 复合物形成后，它将两条 RET 分子聚合在一起，诱导其酪氨酸激酶域中特定酪氨酸的“反式自身磷酸化”，从而启动细胞内信号转导过程。
== Ras GTP酶 ==
[[文件:Hras surface colored by conservation.png|thumb|250px|HRas结构（PDB 121p），表面根据Pfam种子比对中的保守性着色：金色，最保守；深青色，最不保守]]
Ras（名称来源于“鼠肉瘤病毒”，Rat sarcoma virus）是一类在所有动物细胞谱系和器官中表达的相关蛋白家族。所有Ras家族成员都属于小GTP酶这一类蛋白，参与细胞内信号的传递。Ras是Ras超家族蛋白的原型成员，该超家族蛋白在三维结构上具有相关性，并调控多种细胞行为。
=== Ras超家族 ===
Ras超家族是一类小GTP酶的蛋白质超家族。五个主要家族包括：Ras、Rho、Ran、Rab和Arf GTP酶。其中Ras家族本身又分为6个亚家族：Ras、Ral、Rap、Rheb、Rad和Rit。每个亚家族都拥有共同的核心G结构域（G domain），该结构域提供基本的GTP酶活性和核苷酸交换活性。

一般而言，Ras家族主要负责细胞增殖；Rho家族调控细胞形态；Ran家族参与核转运；Rab和Arf家族则主要参与囊泡运输。
=== 结构 ===
[[文件:Hras secondary structure ribbon.png|thumb|250px|HRas结构（PDB 121p）丝带图：β链以紫色显示，α螺旋以青色显示，环区以灰色显示。图中还标示了结合的GTP类似物和镁离子。]]
Ras蛋白包含六条β链和五条α螺旋。它由两个结构域组成：一个由166个氨基酸组成的G结构域，可结合鸟苷核苷酸；另一个是C端的膜定位区（CAAX box），该区可进行脂质修饰。

G结构域含有五个G基序，直接与GDP/GTP结合。G1基序（P-loop）结合GDP和GTP的β磷酸。G2基序（SW1）包含Thr35，该残基结合GTP的末端γ-磷酸和活性位点中的二价镁离子。G3基序（SW2）具有DXXGQ基序，其中D为Asp57，决定了对鸟嘌呤与腺嘌呤的特异性结合；Q为Gln61，是催化水分子、将GTP水解为GDP的关键残基。G4基序含有LVGNKxDL基序，参与与鸟嘌呤的特异性相互作用。G5基序包含SAK保守序列，其中A为Ala146，保证了对鸟嘌呤而非腺嘌呤的特异性识别。

其中G2（SW1）和G3（SW2）是G蛋白在GTP水解为GDP时主要发生构象变化的部分。这两个“开关”基序的构象变化决定了Ras作为分子开关蛋白的基本功能。当Ras结合GTP时处于“开”（on）状态，结合GDP时则为“关”（off）状态。两组开关基序在结合GTP、GDP或无核苷酸（如与SOS1结合时）时，会呈现多种不同构象。

此外，Ras还结合一个镁离子，帮助协调核苷酸的结合。
=== 激活和失活 ===
[[文件:Signal transduction pathways.svg|缩略图|细胞凋亡调控示意图，Ras-MAPK通路在其中上部]]
G蛋白以“开关”形式在信号转导中发挥作用。在“关”状态下，Ras与GDP结合；而在“开”状态下，Ras结合的是GTP。这个额外的磷酸基团使得两个“开关”区（Thr-35和Gly-60）保持在“紧绷”构象。当这一磷酸基团被释放后，开关区松弛下来，导致蛋白转变为失活状态。

结合核苷酸的交换过程由鸟苷核苷酸交换因子（GEFs）和GTP酶激活蛋白（GAPs）调控。
* GAP强化Ras的GTPase活性水解GTP。Ras本身虽具有内在GTP酶活性，但这一过程自身效率较低，因此Ras的GAP可与其结合，并稳定Ras的催化装置，提供额外的催化残基，加速Ras催化水解GTP。随着无机磷酸根的释放，Ras转为GDP结合型。
* GEF则催化GDP从Ras中释放出来。它们插入到P-loop和Mg2+结合位点附近，并抑制其与γ-磷酸的相互作用。SW2中的酸性残基“拉”走P-loop中的赖氨酸，从而“推”开SW1，使其远离鸟嘌呤。保持GDP的接触被破坏，GDP被释放到细胞质中。由于胞内GTP浓度相对于GDP约高十倍，GTP优先重新进入Ras的核苷酸结合口袋，重新“开启”Ras。

GEF与GAP活性的平衡决定了Ras结合的鸟苷核苷酸类型，从而调节Ras的活性状态。

在GTP结合构象下，Ras对多种效应蛋白具有高亲和力，从而行使其功能，包括PI3K等。其他小GTP酶可结合衔接蛋白（如arfaptin）或第二信使系统（如腺苷酸环化酶）。

此外，还有其他蛋白可调节Ras家族蛋白的活性。例如GDI（GDP解离抑制因子），通过延缓GDP向GTP的交换，从而延长Ras家族成员的失活状态。

== Raf/MAPKKK/MAP3K ==
RAF激酶即MAPKKK（有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶），是一类丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶家族，共有三种成员，均与逆转录病毒致癌基因相关。

RAF在RAS-RAF-MEK-ERK信号转导级联（即MAPK级联反应）中发挥核心作用。RAF激酶的激活需要与RAS-GTP酶的相互作用。作为丝氨酸/苏氨酸激酶，RAF通过在底物的丝氨酸/苏氨酸残基上添加磷酸基团来激活下游信号分子，而它们本身则可以被磷酸酶（如PP5）去磷酸化、失活。

MAPKKK（RAF）蛋白通常含有一个与其催化活性位点不同的对接域，使其能够识别和结合特定的底物。此外，MAPK信号级联中常有多种支架蛋白参与调节，这些支架蛋白分别具有MAPKKK（RAF）、MAPKK（MEK）和MAPK（ERK）的结合位点，从而确保信号的特异性传递和迅速激活。
== Mek/MAPKK/MAP2K ==
丝裂原活化蛋白激酶激酶（也称为MAP2K、MEK、MAPKK）属于双特异性蛋白激酶家族，是一种有丝分裂原活化蛋白（MAP）激酶激酶。该蛋白激酶位于MAPK的上游，在受到多种胞外和胞内信号激活后，能够刺激MAPK的酶活性。作为MAPK信号转导通路的关键组成部分，这种激酶参与了包括细胞增殖、分化、转录调控和发育在内的多种细胞过程。

== Erk/MAPK ==
[[Image:MAPKpathway.jpg|thumb|300px|MAPK介导的信号通路。]]
丝裂原活化蛋白激酶（MAPK或MAP激酶）是一种丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，参与指导细胞对多种刺激（如有丝裂原、渗透压、热休克和促炎细胞因子）的反应。MAPK 属于 CMGC (CDK/MAPK/GSK3/CLK) 激酶组。与 MAPK 关系最近的是细胞周期依赖性蛋白激酶（CDK）。
=== 激活和失活 ===
在经典MAP激酶中，激活环包含一个特征性的TxY（苏氨酸-x-酪氨酸）基序。该基序上的苏氨酸和酪氨酸残基均需被磷酸化，才能将激酶结构域“锁定”在具备催化活性的构象中。哺乳动物MAPK据此分为三个亚家族：
* 胞外信号调节激酶（ERK，p42/44MAPK）：ERK1,ERK2，活性位点TEY
* 应激激活的MAPK（JNK）：JNK1,2,3，活性位点TPY
* 丝裂原激活的蛋白激酶（p38MAPK）：p38α/β/γ/δ，活性位点TGY

MAPK的失活由多种磷酸酶介导。其中保守性最高的一类专属磷酸酶是所谓的MAPK磷酸酶（MKPs），属于双特异性磷酸酶（DUSPs）亚族。顾名思义，这些酶能够同时水解磷酪氨酸和磷苏氨酸残基上的磷酸基团。由于去除任一磷酸基团都会极大地降低MAPK活性，甚至基本阻断信号传导，因此部分酪氨酸磷酸酶（如哺乳动物的HePTP、STEP和PTPRR）也参与MAPK的失活调控。

=== 蛋白识别和互作 ===
[[File:D-motif-overview.png|thumb|D-motif依赖的MAPK相互作用及底物识别概览。所有举例均指哺乳动物ERK2蛋白的相互作用。]]
典型的SP/TP位点：和CMGC激酶家族的典型特征一样，MAPK的催化位点对于底物的共识序列要求非常宽松。它们只要求目标丝氨酸/苏氨酸（S/T）氨基酸后紧跟一个小型氨基酸，最理想的是脯氨酸（因此又称为“脯氨酸导向型激酶”）。但由于SP/TP位点在所有蛋白中都极为常见，为了保证信号传导的特异性，MAPK进化出了额外的底物识别机制。

对D-motif的特异性识别：MAPK通过其激酶结构域上的疏水对接槽和带负电的CD区，共同识别MAPK对接基序或D-motif（也称KIM）。D-motif通常由一到两个带正电氨基酸后接交替的疏水残基（多为亮氨酸）组成，通常位于磷酸化位点上游10–50个氨基酸处。D-motif并不限于底物：MAP2K的N端也含有此类基序，是MAP2K与MAPK结合及激活MAPK所必需的。同样，双特异性MAPK磷酸酶以及MAPK特异性酪氨酸磷酸酶也通过同一对接位点与MAPK结合。D-motif甚至可见于某些MAPK通路的调节蛋白和支架蛋白（例如哺乳动物的JIP蛋白）中。

DEF口袋-FxFR基序<ref>注：文献对DEF和FxFP的命名关系有歧义，本篇认可DEF-motif，即DEF基序就是FxFP，位于底物上；DEF-pocket，即DEF口袋，位于MAPK上，识别并结合DEF位点（FxFP）</ref>：活化型MAPK的DEF-pocket（F-recruitment site, FRS），由MAPK激活环及其下方的特异性插入区共同构成，仅在MAPK激活后才形成。该口袋位于催化中心附近，能够专一识别并结合底物或支架蛋白中的FxFP共识序列肽段（即DEF基序）。值得注意的是，DEF基序（DEF motif / F-site, consensus FxFP）几乎只出现在需要选择性识别活化型 MAPK 的底物和支架蛋白上。不同基序间还可协同作用，例如Elk家族转录因子既有D-motif，也有FxFP基序。KSR1支架蛋白中FxFP基序的存在，也使其成为ERK1/2的底物，进而为ERK1/2信号提供一种负反馈调节机制，以确保激活水平的精确调控。

== Ras-MAPK磷酸化级联反应 ==
[[文件:MAPKpathway diagram.svg|thumb|220px|MAPK/ERK通路的关键组分示意图。“P”代表磷酸基团，传递信号。上方：表皮生长因子（EGF）与细胞膜上的EGF受体（EGFR）结合，启动信号级联。下游，磷酸化信号激活MAPK（亦称ERK）。底部：信号进入细胞核，促使DNA转录，最终表现为蛋白质的表达。]]
MAPK/ERK通路（也称为Ras-Raf-MEK-ERK通路）是一条细胞内的蛋白级联反应链，负责将细胞表面受体接收到的信号传递到细胞核中的DNA。

启动MAPK/ERK通路的信号是胞外有丝分裂原与细胞表面受体结合。这一过程使Ras蛋白能够将结合的GDP分子置换为GTP分子。激活后的Ras蛋白随后可以激活MAP3K（如Raf），进而激活MAP2K，最终激活MAPK。MAPK最终可激活下游的转录因子，如Myc。该过程的具体机制如下所述：

=== Ras的激活 ===
受体型酪氨酸激酶（如EGFR）通过胞外配体（如EGF）激活。EGF与EGFR结合后，激活受体胞质区的酪氨酸激酶活性，使EGFR的酪氨酸残基发生磷酸化。GRB2等对接蛋白含有SH2结构域，可结合已磷酸化受体上的磷酪氨酸残基。GRB2通过其两个SH3结构域与鸟苷酸交换因子SOS结合。当GRB2-SOS复合物对接到磷酸化的EGFR时，SOS被激活。激活后的SOS促进Ras亚家族成员（主要是H-Ras或K-Ras）上的GDP释放，使Ras蛋白能够结合GTP并激活。

除了EGFR之外，其他可通过GRB2激活该通路的细胞表面受体还包括Trk A/B、纤维母细胞生长因子受体（FGFR）和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）。
=== 激酶级联反应 ===
激活的Ras进一步激活RAF激酶的蛋白激酶活性。RAF激酶对MAPK/ERK激酶（MEK1或MEK2）进行磷酸化并激活，MEK又进一步磷酸化并激活MAPK。

RAF和MAPK/ERK都是丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，MEK则是一种丝氨酸/酪氨酸/苏氨酸激酶。
=== 翻译与转录调控 ===
MAPK可磷酸化多种蛋白，其中三种为代表性例子。MAPK激活的一个效应是调节mRNA到蛋白的翻译。MAPK可磷酸化40S核糖体蛋白S6激酶（RSK），使RSK活化，进而对核糖体蛋白S6进行磷酸化。最早被分离出来的MAPK家族成员正是能磷酸化核糖体蛋白S6的激酶。

MAPK还可调节多个转录因子的活性。例如，MAPK可以磷酸化C-myc，也可磷酸化并激活MNK，MNK进一步磷酸化CREB；MAPK还能调控C-Fos基因的转录。通过调控转录因子的水平和活性，MAPK进一步影响细胞周期相关基因的转录。

22q11、1q42和19p13等基因通过影响ERK信号通路，与精神分裂症、分裂情感性障碍、双相情感障碍和偏头痛有关。

= 细胞因子受体与JAK/STAT信号通路 =
JAK-STAT信号通路是细胞内蛋白之间一系列相互作用的链式反应，参与免疫调节、细胞分裂、细胞凋亡以及肿瘤形成等多种生物过程。该通路能够将细胞外的化学信号传递到细胞核，并通过转录过程激活相关基因。JAK-STAT信号通路的三个关键组成部分包括：Janus激酶（JAKs）、信号转导及转录激活因子（STATs）和受体（负责结合化学信号）。[1] JAK-STAT信号的异常可导致多种疾病，如皮肤病、癌症及影响免疫系统的疾病。

'''其具体过程概述如下：细胞因子→I/II型细胞因子受体→受体二聚化→JAKs交叉磷酸化→JAK磷酸化受体的Tyr残基→SH2结构域形成→STAT通过SH2连接→JAK磷酸化激活STAT→STAT脱离并二聚化→STAT二聚体被转运如细胞核→作为转录因子激活转录'''
== 细胞因子与细胞因子受体 ==
==== I型细胞因子受体（Type I cytokine receptors）====
典型配体：白细胞介素-2（IL-2）、IL-4、IL-6、IL-7、IL-9、IL-11、IL-12、IL-15、IL-21、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、促红细胞生成素（EPO）、生长激素（GH）、促乳素（PRL）等。
结构特征：跨膜区外有保守的WSXWS基序，通常含有多个受体亚基。
==== II型细胞因子受体（Type II cytokine receptors）====
典型配体：干扰素（IFN-α、IFN-β、IFN-γ）、白细胞介素-10（IL-10）等。
结构特征：不含WSXWS基序，这些受体主要通过其胞外部分的序列相似性而相互关联，这些部分由串联的免疫球蛋白样结构域组成，通常为异二聚体或多聚体。

== Janus激酶/JAK ==
Janus激酶（JAK ）是一个细胞内非受体酪氨酸激酶家族，通过JAK/STAT通路传递细胞因子介导的信号。其家族有四个成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，JAK1和JAK2参与II型干扰素（干扰素-γ）信号传导，而JAK1和TYK2参与I型干扰素信号传导。
=== 结构 ===
[[Image:Jak domain structure.svg|thumb|485px|Janus激酶的结构域组成示意图。JH = JAK同源结构域（JAK homology domain）。]]
JAK蛋白的分子量在120–140 kDa之间，含有七个已定义的同源区域，称为Janus同源结构域1至7（JH1–JH7）。

JH1是激酶结构域，对JAK的酶活性至关重要，具有酪氨酸激酶的典型特征，包括JAK激活所必需的保守酪氨酸残基。这些成对酪氨酸残基的磷酸化会引发JAK蛋白的构象变化，从而促进底物结合。JH2是伪激酶结构域，虽然其结构与酪氨酸激酶相似，并对正常激酶活性至关重要，但本身不具备酶活性。该结构域可能参与调控JH1的活性，且可能是JH1结构域的重复后发生突变的结果。JH3–JH4结构域与Src同源2（SH2）结构域具有同源性。JAK的氨基末端（NH2端，JH4–JH7）被称为FERM结构域；该结构域也存在于黏着斑激酶（FAK）家族中，参与JAK与细胞因子受体和/或其他激酶的结合。

== STAT ==
[[File:Stat domain structure.png|thumb|350px|right|STAT蛋白的结构域及共价修饰位点。]]
[[File:PDB 1uur EBI.jpg|thumb|250px|未与DNA结合的活化状态黏菌STAT蛋白结构。]]
信号转导及转录激活因子（STAT）蛋白家族成员是一类细胞内转录因子，介导细胞免疫、增殖、凋亡和分化等多种生物学过程。它们主要由膜受体相关的Janus激酶（JAK）激活。STAT家族最初在干扰素系统中发现，迄今在哺乳动物中已鉴定出七种成员：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5（包括STAT5A和STAT5B）及STAT6。STAT1同源二聚体参与II型干扰素信号通路，可结合GAS（γ干扰素激活序列）启动子诱导干扰素刺激基因（ISG）表达。在I型干扰素信号中，STAT1-STAT2异源二聚体与IRF9（干扰素调节因子）结合形成ISGF3（干扰素刺激基因因子），可结合ISRE（干扰素刺激反应元件）启动子，诱导ISG表达。
=== 结构 ===
所有七种STAT蛋白均具有相同的结构模式：N端结构域，后接螺旋-螺旋结构（coiled-coil）、DNA结合结构域、连接区、Src同源2（SH2）结构域以及C端转录激活结构域。N端结构域和SH2结构域均介导同源或异源二聚体的形成，螺旋-螺旋结构在一定程度上兼具核定位信号（NLS）功能。转录活性和DNA结合能力则分别由转录激活结构域和DNA结合结构域决定。

== JAK/STAT信号通路 ==
[[Image:Jakstat pathway.svg|thumb|250px|JAK-STAT系统由三大主要组成部分构成：(1) 受体（绿色），穿过细胞膜；(2) Janus激酶（JAK，黄色），与受体结合；(3) 信号转导及转录激活因子（STAT，蓝色），负责将信号传递到细胞核并作用于DNA。红色小点代表磷酸基团。当细胞因子与受体结合后，JAK会在受体上添加磷酸基团（即磷酸化）。这吸引STAT蛋白结合，STAT蛋白也被磷酸化并相互结合，形成二聚体。二聚体进入细胞核，与DNA结合，启动靶基因的转录。能够添加磷酸基团的酶称为蛋白激酶。]]
I型和II型细胞因子受体家族的成员本身不具备激酶活性，它们依赖于JAK（Janus激酶）家族的酪氨酸激酶来介导下游信号转导。此类受体通常以成对多肽链形式存在，拥有两个胞内信号转导结构域。JAK分别与每个胞内结构域中、紧邻细胞膜的富脯氨酸区（即box1/box2结构域）结合。当受体与细胞因子或生长因子等配体结合后，受体发生二聚化，导致与其结合的JAKs彼此靠近，并通过“反式磷酸化”在对方激活环区域的酪氨酸残基上进行相互磷酸化，从而增强JAK激酶活性。

活化的JAKs随后在受体胞内段的特定位点上进行酪氨酸磷酸化，产生可供SH2结构域蛋白（主要是STAT家族成员）结合的磷酪氨酸位点。STATs（信号转导及转录激活因子）利用自身的SH2结构域结合于受体上的磷酪氨酸，并被JAKs进一步磷酸化。被磷酸化的STATs从受体上解离，形成同源或异源二聚体，其二聚体的形成依赖于各自的SH2结构域与对方的磷酪氨酸结合。
=== STATs从胞质到细胞核的转运 ===
STAT二聚体需通过核孔复合体（NPC）主动转运入细胞核。STAT蛋白上的核定位信号（NLS）可被importin蛋白识别和结合，形成STAT-importin复合物，通过NPC进入细胞核。进入核内后，Ran-GTP与importin结合，使importin从STAT二聚体上释放，STAT二聚体即可结合靶基因启动子区的GAS共识DNA识别序列，激活特定基因的转录。不同STAT蛋白与不同的importin蛋白结合。

早期研究认为，STAT蛋白只有在酪氨酸位点磷酸化后才能进入细胞核，但后续发现，未磷酸化的STAT蛋白也可在胞质与细胞核之间穿梭，并参与基因表达调控。STAT蛋白在核内可被核磷酸酶去磷酸化，失活后通过exportin-RanGTP复合物主动转运出细胞核，返回胞质，完成信号周期。

大多数情况下，JAK是介导STAT蛋白磷酸化和激活的必需激酶，因绝大多数受体本身不具备内在酪氨酸激酶活性，但极少数情况下，受体酪氨酸激酶也可直接磷酸化STAT蛋白。
=== 翻译后修饰的作用 ===
STAT蛋白合成后会发生多种共价修饰。酪氨酸磷酸化（JAK-STAT信号的核心）只是其中之一，STAT蛋白还可发生甲基化、乙酰化和丝氨酸磷酸化，这些修饰会影响其在JAK-STAT信号中的行为。
* 甲基化：STAT3可在Lys140上被二甲基化，可能降低STAT3活性。关于STAT1是否在Arg31发生甲基化及其功能目前仍有争议。
* 乙酰化：STAT1、STAT2、STAT3、STAT5和STAT6都可发生乙酰化。STAT1在Lys410和Lys413的乙酰化可促进其诱导凋亡基因的转录，进而启动细胞凋亡。STAT2的乙酰化对于其与其他STATs的相互作用以及抗病毒基因的转录至关重要。STAT3的乙酰化对其二聚化、DNA结合及基因转录功能很重要，IL-6 JAK-STAT通路所依赖的STAT3乙酰化对于IL-6反应基因的转录是必需的。STAT5在Lys694和Lys701的乙酰化有助于其在催乳素信号中的有效二聚化。STAT6的乙酰化对某些IL-4信号下的基因转录至关重要，但具体被乙酰化的氨基酸位点尚未完全明确。
* 丝氨酸磷酸化：除STAT2外，大多数STAT蛋白都可发生丝氨酸磷酸化。丝氨酸磷酸化可降低基因转录能力，但对IL-6和IFN-γ某些靶基因的转录则是必需的。有观点认为丝氨酸磷酸化可调节STAT1二聚体的形成，持续丝氨酸磷酸化则可能影响STAT3介导的细胞分裂。
=== 共激活因子的募集 ===
与其他转录因子类似，STAT蛋白能够募集共激活因子，如CBP和p300，它们可通过增加DNA对STAT的可及性并招募转录所需蛋白来增强靶基因的转录速率。STATs与共激活因子的相互作用主要通过其转录激活结构域（TADs）实现。STAT的TADs还可与组蛋白乙酰转移酶（HATs）结合，后者将乙酰基添加到组蛋白的赖氨酸上，使组蛋白与DNA的相互作用减弱，DNA更易被STAT识别，从而促进靶基因转录。

===与其他信号通路的整合 ===
JAK-STAT信号可与其他细胞信号通路整合，例如PI3K/AKT/mTOR通路。当JAK被激活并使受体的酪氨酸残基磷酸化时，含有SH2结构域的蛋白（如STATs）能够结合这些磷酸酪氨酸并发挥作用。PI3K蛋白也含有SH2结构域，因此也能结合这些受体，从而实现JAK-STAT与PI3K/AKT/mTOR信号的联通。

JAK-STAT信号同样可与MAPK/ERK通路交互。首先，MAPK/ERK通路中重要蛋白Grb2也有SH2结构域，可以结合被JAK磷酸化的受体（与PI3K机制类似），从而激活MAPK/ERK通路。其次，MAPK/ERK信号通路下游的MAPK蛋白可对STATs进行磷酸化，从而提升其介导的基因转录能力。不过，也有研究发现，MAPK对STAT3的磷酸化可能降低STAT3的活性。

一个典型的JAK-STAT信号与其他通路整合的例子是T细胞中的白细胞介素-2（IL-2）受体信号。IL-2受体含有γ链，与JAK3结合后使受体尾部的关键酪氨酸磷酸化，进而募集适配蛋白Shc，激活MAPK/ERK通路，从而促进STAT5介导的基因调控。

= PI3K/AKT/mTOR信号通路 =
== PI3K ==
[[Image:PI3kinase.png|thumb|PIK-93 抑制剂（黄色）与 PI3K 110γ 亚基结合。]]
磷脂酰肌醇3-激酶（PI3Ks），又称磷脂酰肌醇-3-激酶，是一类参与细胞生长、增殖、分化、运动、生存及细胞内运输等多种细胞功能的酶家族，这些过程又与癌症的发生发展密切相关。

PI3K是一类相关的细胞内信号转导酶，能够催化磷脂酰肌醇（PtdIns）肌醇环3位羟基的磷酸化反应。该信号通路与癌基因PIK3CA和抑癌基因PTEN有关，并影响肿瘤对胰岛素和胰岛素样生长因子1（IGF1）的敏感性，以及与热量限制的作用机制有关。
=== 结构 ===
参与PI3K/AKT信号通路的PI3Ks为I类PI3K，其能够在体内催化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PI-4,5-P₂）转化为磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PI-3,4,5-P₃）。I类PI3K可由G蛋白偶联受体和酪氨酸激酶受体激活。

I类PI3K为异源二聚体分子，由调节亚基和催化亚基组成。根据序列相似性，可进一步分为IA和IB两个亚群。
I类A（IA）PI3K由一个p110催化亚基与一个较短的调节亚基（通常为p85）组成。调节亚基有五种变体，催化亚基有三种变体。
I类B（IB）PI3K由调节亚基p101和催化亚基p110γ组成，两者各由单一基因编码。

p85调节亚基含有SH2和SH3结构域。SH2结构域优先结合氨基酸序列中含有Y-X-X-M磷酸化酪氨酸残基。
=== 激活 ===
当细胞表面的受体（如生长因子受体或胰岛素受体）被配体激活后，PI3K被招募至细胞膜并被激活。激活后的PI3K可将磷脂酰肌醇(4,5)二磷酸（PtdIns(4,5)P2）磷酸化，生成磷脂酰肌醇(3,4,5)三磷酸（PtdIns(3,4,5)P3）。
== PKB（AKT）==

酶联受体及其信号转导

2025-07-14T08:31:23Z

Kotodama：/* 细胞因子受体与JAK/STAT信号通路 */

酶联受体及其信号转导

2025-07-14T08:27:01Z

Kotodama：/* 受体酪氨酸激酶与Ras/MAPK信号通路 */

= 受体酪氨酸激酶与Ras/MAPK信号通路 =
MAPK/ERK通路（也称为Ras-Raf-MEK-ERK通路）是一条细胞内蛋白级联信号通路，能够将细胞表面受体接收到的信号传递至细胞核内的DNA。

这一信号通路的启动始于信号分子与细胞表面受体的结合，终止于细胞核内DNA表达蛋白，进而引发细胞变化，如细胞分裂。该通路包含多种蛋白质，如有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPKs），最初称为细胞外信号调节激酶（ERKs），它们通过将磷酸基团添加到相邻蛋白上（即磷酸化），实现彼此间的信号传递，从而像“开关”一样调节下游蛋白的活性。

'''其过程概述如下：配体结合→RTK二聚化活化→招募接头蛋白Grb2→结合Sos、Ras→Ras结合GTP激活→激活Raf（MAP3K）→磷酸化激活Mek（MAP2K）→磷酸化激活Erk（MAPK）→磷酸化下游蛋白'''
== 受体酪氨酸激酶 ==
=== 结构 ===
[[文件:RTK-structure.png|缩略图|受体酪氨酸激酶（RTK）原型结构示意图，以单体表皮生长因子受体（EGFR，蓝色）为例。胞外段结合配体表皮生长因子（EGF，红色）后可触发二聚化。]]

大多数受体酪氨酸激酶（RTK）为单亚基受体，但也有部分以多聚体复合物形式存在，例如胰岛素受体在激素（胰岛素）存在时形成二硫键连接的二聚体。此外，配体与胞外结构域结合可诱导受体二聚体的形成。

每个单体均含有一个由25至38个氨基酸组成的疏水性跨膜螺旋结构域、一个胞外N端区段和一个胞内C端区段。

* 胞外N端区段：多种保守结构元件，包括免疫球蛋白（Ig）样结构域、表皮生长因子（EGF）样结构域、纤连蛋白Ⅲ型重复序列或富含半胱氨酸区；这些结构域主要包含配体结合位点，能够结合特定的胞外配体，如某种生长因子或激素。

* 胞内C端区段：最高程度的保守性，包含催化功能区，负责该类受体的激酶活性，可催化受体自身的自磷酸化及其底物的酪氨酸磷酸化。

=== 激酶活性 ===
当生长因子与受体酪氨酸激酶（RTK）的胞外结构域结合时，会诱导相邻RTK分子的二聚化。二聚化进一步迅速激活蛋白质胞质区的激酶结构域，其第一个底物即为受体自身。结果，受体在多个特定的胞内酪氨酸残基上发生自身磷酸化（autophosphorylation）。
<gallery class="center">
Image:Phosphate anion.svg|'''磷酸'''
Image:ATP structure revised.svg|'''ATP'''
Image:L-Tyrosin - L-Tyrosine.svg|'''酪氨酸'''
Image:O-Phospho-L-tyrosine.svg|'''磷酸酪氨酸'''
</gallery>
=== 信号转导 ===
胞外配体的结合引发或稳定受体的二聚化。这使得每个受体单体胞质区内的酪氨酸残基能够被其配对受体的激酶结构域发生“反式磷酸化”（trans-phosphorylation），从而将信号传递到质膜内。

受体上特定位点的酪氨酸残基被磷酸化后，形成了Src同源2（SH2）结构域和磷酪氨酸结合（PTB）结构域蛋白的结合位点。包含这些结构域的典型蛋白有Src和磷脂酶Cγ。它们在与受体结合后被磷酸化和激活，进而启动信号转导通路。还有一些与活化受体相互作用的蛋白被称为衔接蛋白（adaptor proteins），自身不具备内在酶活性。这些衔接蛋白将RTK的激活与下游信号转导通路（如MAP激酶信号级联反应）连接起来。
=== 受体家族 ===
[[文件:RTK-illustrating.png|缩略图|20个RTK家族及其相应结构。]]
==== 表皮生长因子受体家族 ====
ErbB蛋白家族（亦称表皮生长因子受体，EGFR，家族）由4种结构相关的受体酪氨酸激酶组成。人类中，ErbB信号不足与多发性硬化、阿尔茨海默病等神经退行性疾病的发生相关。
==== 纤维母细胞生长因子受体（FGFR）家族 ====
纤维母细胞生长因子（FGF）是成员数量最多的生长因子家族，共23种四个FGFR基因经天然可变剪接可产生超过48种受体异构体。这些异构体在配体结合特性和激酶结构域上各异，但都具有由三个免疫球蛋白样结构域（D1–D3）组成的共同胞外区，因此归属于免疫球蛋白超家族。FGFs主要通过受体的D2与D3结构域结合；每个受体可被多种FGF激活，许多FGF亦能激活多个受体。
==== 血管内皮生长因子受体（VEGFR）家族 ====
血管内皮生长因子（VEGF）是促进内皮细胞增殖及血管通透性的主要因子之一。细胞表面有两种RTK可结合VEGF：VEGFR-1（Flt-1）和VEGFR-2（KDR/Flk-1）。

VEGFR的胞外段由七个免疫球蛋白样结构域组成（故同属免疫球蛋白超家族），同时具有单条跨膜螺旋与含“分裂型”酪氨酸激酶域的胞质段。VEGF-A可同时结合VEGFR-1和VEGFR-2，而几乎所有已知细胞反应均由VEGFR-2介导。
==== RET 受体家族 ====
RET 基因的可变剪接产生三种不同的蛋白异构体：RET51、RET43 与 RET9，分别在 C 端尾部包含 51、43 和 9 个氨基酸残基。\[19] 其中 RET51 与 RET9 的体内功能研究最为深入，因为它们是最常见的异构体。

RET 是神经胶质细胞系来源神经营养因子（GDNF）家族配体（GFLs）的受体。
要激活 RET，首先需 GFL 与一类带有糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定的共受体结合；这些共受体属于 GDNF 受体-α（GFRα）蛋白家族，不同成员（GFRα1-GFRα4）对特定 GFL 具有专一性结合活性。当 GFL-GFRα 复合物形成后，它将两条 RET 分子聚合在一起，诱导其酪氨酸激酶域中特定酪氨酸的“反式自身磷酸化”，从而启动细胞内信号转导过程。
== Ras GTP酶 ==
[[文件:Hras surface colored by conservation.png|thumb|250px|HRas结构（PDB 121p），表面根据Pfam种子比对中的保守性着色：金色，最保守；深青色，最不保守]]
Ras（名称来源于“鼠肉瘤病毒”，Rat sarcoma virus）是一类在所有动物细胞谱系和器官中表达的相关蛋白家族。所有Ras家族成员都属于小GTP酶这一类蛋白，参与细胞内信号的传递。Ras是Ras超家族蛋白的原型成员，该超家族蛋白在三维结构上具有相关性，并调控多种细胞行为。
=== Ras超家族 ===
Ras超家族是一类小GTP酶的蛋白质超家族。五个主要家族包括：Ras、Rho、Ran、Rab和Arf GTP酶。其中Ras家族本身又分为6个亚家族：Ras、Ral、Rap、Rheb、Rad和Rit。每个亚家族都拥有共同的核心G结构域（G domain），该结构域提供基本的GTP酶活性和核苷酸交换活性。

一般而言，Ras家族主要负责细胞增殖；Rho家族调控细胞形态；Ran家族参与核转运；Rab和Arf家族则主要参与囊泡运输。
=== 结构 ===
[[文件:Hras secondary structure ribbon.png|thumb|250px|HRas结构（PDB 121p）丝带图：β链以紫色显示，α螺旋以青色显示，环区以灰色显示。图中还标示了结合的GTP类似物和镁离子。]]
Ras蛋白包含六条β链和五条α螺旋。它由两个结构域组成：一个由166个氨基酸组成的G结构域，可结合鸟苷核苷酸；另一个是C端的膜定位区（CAAX box），该区可进行脂质修饰。

G结构域含有五个G基序，直接与GDP/GTP结合。G1基序（P-loop）结合GDP和GTP的β磷酸。G2基序（SW1）包含Thr35，该残基结合GTP的末端γ-磷酸和活性位点中的二价镁离子。G3基序（SW2）具有DXXGQ基序，其中D为Asp57，决定了对鸟嘌呤与腺嘌呤的特异性结合；Q为Gln61，是催化水分子、将GTP水解为GDP的关键残基。G4基序含有LVGNKxDL基序，参与与鸟嘌呤的特异性相互作用。G5基序包含SAK保守序列，其中A为Ala146，保证了对鸟嘌呤而非腺嘌呤的特异性识别。

其中G2（SW1）和G3（SW2）是G蛋白在GTP水解为GDP时主要发生构象变化的部分。这两个“开关”基序的构象变化决定了Ras作为分子开关蛋白的基本功能。当Ras结合GTP时处于“开”（on）状态，结合GDP时则为“关”（off）状态。两组开关基序在结合GTP、GDP或无核苷酸（如与SOS1结合时）时，会呈现多种不同构象。

此外，Ras还结合一个镁离子，帮助协调核苷酸的结合。
=== 激活和失活 ===
[[文件:Signal transduction pathways.svg|缩略图|细胞凋亡调控示意图，Ras-MAPK通路在其中上部]]
G蛋白以“开关”形式在信号转导中发挥作用。在“关”状态下，Ras与GDP结合；而在“开”状态下，Ras结合的是GTP。这个额外的磷酸基团使得两个“开关”区（Thr-35和Gly-60）保持在“紧绷”构象。当这一磷酸基团被释放后，开关区松弛下来，导致蛋白转变为失活状态。

结合核苷酸的交换过程由鸟苷核苷酸交换因子（GEFs）和GTP酶激活蛋白（GAPs）调控。
* GAP强化Ras的GTPase活性水解GTP。Ras本身虽具有内在GTP酶活性，但这一过程自身效率较低，因此Ras的GAP可与其结合，并稳定Ras的催化装置，提供额外的催化残基，加速Ras催化水解GTP。随着无机磷酸根的释放，Ras转为GDP结合型。
* GEF则催化GDP从Ras中释放出来。它们插入到P-loop和Mg2+结合位点附近，并抑制其与γ-磷酸的相互作用。SW2中的酸性残基“拉”走P-loop中的赖氨酸，从而“推”开SW1，使其远离鸟嘌呤。保持GDP的接触被破坏，GDP被释放到细胞质中。由于胞内GTP浓度相对于GDP约高十倍，GTP优先重新进入Ras的核苷酸结合口袋，重新“开启”Ras。

GEF与GAP活性的平衡决定了Ras结合的鸟苷核苷酸类型，从而调节Ras的活性状态。

在GTP结合构象下，Ras对多种效应蛋白具有高亲和力，从而行使其功能，包括PI3K等。其他小GTP酶可结合衔接蛋白（如arfaptin）或第二信使系统（如腺苷酸环化酶）。

此外，还有其他蛋白可调节Ras家族蛋白的活性。例如GDI（GDP解离抑制因子），通过延缓GDP向GTP的交换，从而延长Ras家族成员的失活状态。

== Raf/MAPKKK/MAP3K ==
RAF激酶即MAPKKK（有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶），是一类丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶家族，共有三种成员，均与逆转录病毒致癌基因相关。

RAF在RAS-RAF-MEK-ERK信号转导级联（即MAPK级联反应）中发挥核心作用。RAF激酶的激活需要与RAS-GTP酶的相互作用。作为丝氨酸/苏氨酸激酶，RAF通过在底物的丝氨酸/苏氨酸残基上添加磷酸基团来激活下游信号分子，而它们本身则可以被磷酸酶（如PP5）去磷酸化、失活。

MAPKKK（RAF）蛋白通常含有一个与其催化活性位点不同的对接域，使其能够识别和结合特定的底物。此外，MAPK信号级联中常有多种支架蛋白参与调节，这些支架蛋白分别具有MAPKKK（RAF）、MAPKK（MEK）和MAPK（ERK）的结合位点，从而确保信号的特异性传递和迅速激活。
== Mek/MAPKK/MAP2K ==
丝裂原活化蛋白激酶激酶（也称为MAP2K、MEK、MAPKK）属于双特异性蛋白激酶家族，是一种有丝分裂原活化蛋白（MAP）激酶激酶。该蛋白激酶位于MAPK的上游，在受到多种胞外和胞内信号激活后，能够刺激MAPK的酶活性。作为MAPK信号转导通路的关键组成部分，这种激酶参与了包括细胞增殖、分化、转录调控和发育在内的多种细胞过程。

== Erk/MAPK ==
[[Image:MAPKpathway.jpg|thumb|300px|MAPK介导的信号通路。]]
丝裂原活化蛋白激酶（MAPK或MAP激酶）是一种丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，参与指导细胞对多种刺激（如有丝裂原、渗透压、热休克和促炎细胞因子）的反应。MAPK 属于 CMGC (CDK/MAPK/GSK3/CLK) 激酶组。与 MAPK 关系最近的是细胞周期依赖性蛋白激酶（CDK）。
=== 激活和失活 ===
在经典MAP激酶中，激活环包含一个特征性的TxY（苏氨酸-x-酪氨酸）基序。该基序上的苏氨酸和酪氨酸残基均需被磷酸化，才能将激酶结构域“锁定”在具备催化活性的构象中。哺乳动物MAPK据此分为三个亚家族：
* 胞外信号调节激酶（ERK，p42/44MAPK）：ERK1,ERK2，活性位点TEY
* 应激激活的MAPK（JNK）：JNK1,2,3，活性位点TPY
* 丝裂原激活的蛋白激酶（p38MAPK）：p38α/β/γ/δ，活性位点TGY

MAPK的失活由多种磷酸酶介导。其中保守性最高的一类专属磷酸酶是所谓的MAPK磷酸酶（MKPs），属于双特异性磷酸酶（DUSPs）亚族。顾名思义，这些酶能够同时水解磷酪氨酸和磷苏氨酸残基上的磷酸基团。由于去除任一磷酸基团都会极大地降低MAPK活性，甚至基本阻断信号传导，因此部分酪氨酸磷酸酶（如哺乳动物的HePTP、STEP和PTPRR）也参与MAPK的失活调控。

=== 蛋白识别和互作 ===
[[File:D-motif-overview.png|thumb|D-motif依赖的MAPK相互作用及底物识别概览。所有举例均指哺乳动物ERK2蛋白的相互作用。]]
典型的SP/TP位点：和CMGC激酶家族的典型特征一样，MAPK的催化位点对于底物的共识序列要求非常宽松。它们只要求目标丝氨酸/苏氨酸（S/T）氨基酸后紧跟一个小型氨基酸，最理想的是脯氨酸（因此又称为“脯氨酸导向型激酶”）。但由于SP/TP位点在所有蛋白中都极为常见，为了保证信号传导的特异性，MAPK进化出了额外的底物识别机制。

对D-motif的特异性识别：MAPK通过其激酶结构域上的疏水对接槽和带负电的CD区，共同识别MAPK对接基序或D-motif（也称KIM）。D-motif通常由一到两个带正电氨基酸后接交替的疏水残基（多为亮氨酸）组成，通常位于磷酸化位点上游10–50个氨基酸处。D-motif并不限于底物：MAP2K的N端也含有此类基序，是MAP2K与MAPK结合及激活MAPK所必需的。同样，双特异性MAPK磷酸酶以及MAPK特异性酪氨酸磷酸酶也通过同一对接位点与MAPK结合。D-motif甚至可见于某些MAPK通路的调节蛋白和支架蛋白（例如哺乳动物的JIP蛋白）中。

DEF口袋-FxFR基序<ref>注：文献对DEF和FxFP的命名关系有歧义，本篇认可DEF-motif，即DEF基序就是FxFP，位于底物上；DEF-pocket，即DEF口袋，位于MAPK上，识别并结合DEF位点（FxFP）</ref>：活化型MAPK的DEF-pocket（F-recruitment site, FRS），由MAPK激活环及其下方的特异性插入区共同构成，仅在MAPK激活后才形成。该口袋位于催化中心附近，能够专一识别并结合底物或支架蛋白中的FxFP共识序列肽段（即DEF基序）。值得注意的是，DEF基序（DEF motif / F-site, consensus FxFP）几乎只出现在需要选择性识别活化型 MAPK 的底物和支架蛋白上。不同基序间还可协同作用，例如Elk家族转录因子既有D-motif，也有FxFP基序。KSR1支架蛋白中FxFP基序的存在，也使其成为ERK1/2的底物，进而为ERK1/2信号提供一种负反馈调节机制，以确保激活水平的精确调控。

== Ras-MAPK磷酸化级联反应 ==
[[文件:MAPKpathway diagram.svg|thumb|220px|MAPK/ERK通路的关键组分示意图。“P”代表磷酸基团，传递信号。上方：表皮生长因子（EGF）与细胞膜上的EGF受体（EGFR）结合，启动信号级联。下游，磷酸化信号激活MAPK（亦称ERK）。底部：信号进入细胞核，促使DNA转录，最终表现为蛋白质的表达。]]
MAPK/ERK通路（也称为Ras-Raf-MEK-ERK通路）是一条细胞内的蛋白级联反应链，负责将细胞表面受体接收到的信号传递到细胞核中的DNA。

启动MAPK/ERK通路的信号是胞外有丝分裂原与细胞表面受体结合。这一过程使Ras蛋白能够将结合的GDP分子置换为GTP分子。激活后的Ras蛋白随后可以激活MAP3K（如Raf），进而激活MAP2K，最终激活MAPK。MAPK最终可激活下游的转录因子，如Myc。该过程的具体机制如下所述：

=== Ras的激活 ===
受体型酪氨酸激酶（如EGFR）通过胞外配体（如EGF）激活。EGF与EGFR结合后，激活受体胞质区的酪氨酸激酶活性，使EGFR的酪氨酸残基发生磷酸化。GRB2等对接蛋白含有SH2结构域，可结合已磷酸化受体上的磷酪氨酸残基。GRB2通过其两个SH3结构域与鸟苷酸交换因子SOS结合。当GRB2-SOS复合物对接到磷酸化的EGFR时，SOS被激活。激活后的SOS促进Ras亚家族成员（主要是H-Ras或K-Ras）上的GDP释放，使Ras蛋白能够结合GTP并激活。

除了EGFR之外，其他可通过GRB2激活该通路的细胞表面受体还包括Trk A/B、纤维母细胞生长因子受体（FGFR）和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）。
=== 激酶级联反应 ===
激活的Ras进一步激活RAF激酶的蛋白激酶活性。RAF激酶对MAPK/ERK激酶（MEK1或MEK2）进行磷酸化并激活，MEK又进一步磷酸化并激活MAPK。

RAF和MAPK/ERK都是丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，MEK则是一种丝氨酸/酪氨酸/苏氨酸激酶。
=== 翻译与转录调控 ===
MAPK可磷酸化多种蛋白，其中三种为代表性例子。MAPK激活的一个效应是调节mRNA到蛋白的翻译。MAPK可磷酸化40S核糖体蛋白S6激酶（RSK），使RSK活化，进而对核糖体蛋白S6进行磷酸化。最早被分离出来的MAPK家族成员正是能磷酸化核糖体蛋白S6的激酶。

MAPK还可调节多个转录因子的活性。例如，MAPK可以磷酸化C-myc，也可磷酸化并激活MNK，MNK进一步磷酸化CREB；MAPK还能调控C-Fos基因的转录。通过调控转录因子的水平和活性，MAPK进一步影响细胞周期相关基因的转录。

22q11、1q42和19p13等基因通过影响ERK信号通路，与精神分裂症、分裂情感性障碍、双相情感障碍和偏头痛有关。

= 细胞因子受体与JAK/STAT信号通路 =
JAK-STAT信号通路是细胞内蛋白之间一系列相互作用的链式反应，参与免疫调节、细胞分裂、细胞凋亡以及肿瘤形成等多种生物过程。该通路能够将细胞外的化学信号传递到细胞核，并通过转录过程激活相关基因。JAK-STAT信号通路的三个关键组成部分包括：Janus激酶（JAKs）、信号转导及转录激活因子（STATs）和受体（负责结合化学信号）。[1] JAK-STAT信号的异常可导致多种疾病，如皮肤病、癌症及影响免疫系统的疾病。
== 细胞因子与细胞因子受体 ==
==== I型细胞因子受体（Type I cytokine receptors）====
典型配体：白细胞介素-2（IL-2）、IL-4、IL-6、IL-7、IL-9、IL-11、IL-12、IL-15、IL-21、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、促红细胞生成素（EPO）、生长激素（GH）、促乳素（PRL）等。
结构特征：跨膜区外有保守的WSXWS基序，通常含有多个受体亚基。
==== II型细胞因子受体（Type II cytokine receptors）====
典型配体：干扰素（IFN-α、IFN-β、IFN-γ）、白细胞介素-10（IL-10）等。
结构特征：不含WSXWS基序，这些受体主要通过其胞外部分的序列相似性而相互关联，这些部分由串联的免疫球蛋白样结构域组成，通常为异二聚体或多聚体。

== Janus激酶/JAK ==
Janus激酶（JAK ）是一个细胞内非受体酪氨酸激酶家族，通过JAK/STAT通路传递细胞因子介导的信号。其家族有四个成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，JAK1和JAK2参与II型干扰素（干扰素-γ）信号传导，而JAK1和TYK2参与I型干扰素信号传导。
=== 结构 ===
[[Image:Jak domain structure.svg|thumb|485px|Janus激酶的结构域组成示意图。JH = JAK同源结构域（JAK homology domain）。]]
JAK蛋白的分子量在120–140 kDa之间，含有七个已定义的同源区域，称为Janus同源结构域1至7（JH1–JH7）。

JH1是激酶结构域，对JAK的酶活性至关重要，具有酪氨酸激酶的典型特征，包括JAK激活所必需的保守酪氨酸残基。这些成对酪氨酸残基的磷酸化会引发JAK蛋白的构象变化，从而促进底物结合。JH2是伪激酶结构域，虽然其结构与酪氨酸激酶相似，并对正常激酶活性至关重要，但本身不具备酶活性。该结构域可能参与调控JH1的活性，且可能是JH1结构域的重复后发生突变的结果。JH3–JH4结构域与Src同源2（SH2）结构域具有同源性。JAK的氨基末端（NH2端，JH4–JH7）被称为FERM结构域；该结构域也存在于黏着斑激酶（FAK）家族中，参与JAK与细胞因子受体和/或其他激酶的结合。

== STAT ==
[[File:Stat domain structure.png|thumb|350px|right|STAT蛋白的结构域及共价修饰位点。]]
[[File:PDB 1uur EBI.jpg|thumb|250px|未与DNA结合的活化状态黏菌STAT蛋白结构。]]
信号转导及转录激活因子（STAT）蛋白家族成员是一类细胞内转录因子，介导细胞免疫、增殖、凋亡和分化等多种生物学过程。它们主要由膜受体相关的Janus激酶（JAK）激活。STAT家族最初在干扰素系统中发现，迄今在哺乳动物中已鉴定出七种成员：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5（包括STAT5A和STAT5B）及STAT6。STAT1同源二聚体参与II型干扰素信号通路，可结合GAS（γ干扰素激活序列）启动子诱导干扰素刺激基因（ISG）表达。在I型干扰素信号中，STAT1-STAT2异源二聚体与IRF9（干扰素调节因子）结合形成ISGF3（干扰素刺激基因因子），可结合ISRE（干扰素刺激反应元件）启动子，诱导ISG表达。
=== 结构 ===
所有七种STAT蛋白均具有相同的结构模式：N端结构域，后接螺旋-螺旋结构（coiled-coil）、DNA结合结构域、连接区、Src同源2（SH2）结构域以及C端转录激活结构域。N端结构域和SH2结构域均介导同源或异源二聚体的形成，螺旋-螺旋结构在一定程度上兼具核定位信号（NLS）功能。转录活性和DNA结合能力则分别由转录激活结构域和DNA结合结构域决定。

== JAK/STAT信号通路 ==
[[Image:Jakstat pathway.svg|thumb|250px|JAK-STAT系统由三大主要组成部分构成：(1) 受体（绿色），穿过细胞膜；(2) Janus激酶（JAK，黄色），与受体结合；(3) 信号转导及转录激活因子（STAT，蓝色），负责将信号传递到细胞核并作用于DNA。红色小点代表磷酸基团。当细胞因子与受体结合后，JAK会在受体上添加磷酸基团（即磷酸化）。这吸引STAT蛋白结合，STAT蛋白也被磷酸化并相互结合，形成二聚体。二聚体进入细胞核，与DNA结合，启动靶基因的转录。能够添加磷酸基团的酶称为蛋白激酶。]]
I型和II型细胞因子受体家族的成员本身不具备激酶活性，它们依赖于JAK（Janus激酶）家族的酪氨酸激酶来介导下游信号转导。此类受体通常以成对多肽链形式存在，拥有两个胞内信号转导结构域。JAK分别与每个胞内结构域中、紧邻细胞膜的富脯氨酸区（即box1/box2结构域）结合。当受体与细胞因子或生长因子等配体结合后，受体发生二聚化，导致与其结合的JAKs彼此靠近，并通过“反式磷酸化”在对方激活环区域的酪氨酸残基上进行相互磷酸化，从而增强JAK激酶活性。

活化的JAKs随后在受体胞内段的特定位点上进行酪氨酸磷酸化，产生可供SH2结构域蛋白（主要是STAT家族成员）结合的磷酪氨酸位点。STATs（信号转导及转录激活因子）利用自身的SH2结构域结合于受体上的磷酪氨酸，并被JAKs进一步磷酸化。被磷酸化的STATs从受体上解离，形成同源或异源二聚体，其二聚体的形成依赖于各自的SH2结构域与对方的磷酪氨酸结合。
=== STATs从胞质到细胞核的转运 ===
STAT二聚体需通过核孔复合体（NPC）主动转运入细胞核。STAT蛋白上的核定位信号（NLS）可被importin蛋白识别和结合，形成STAT-importin复合物，通过NPC进入细胞核。进入核内后，Ran-GTP与importin结合，使importin从STAT二聚体上释放，STAT二聚体即可结合靶基因启动子区的GAS共识DNA识别序列，激活特定基因的转录。不同STAT蛋白与不同的importin蛋白结合。

早期研究认为，STAT蛋白只有在酪氨酸位点磷酸化后才能进入细胞核，但后续发现，未磷酸化的STAT蛋白也可在胞质与细胞核之间穿梭，并参与基因表达调控。STAT蛋白在核内可被核磷酸酶去磷酸化，失活后通过exportin-RanGTP复合物主动转运出细胞核，返回胞质，完成信号周期。

大多数情况下，JAK是介导STAT蛋白磷酸化和激活的必需激酶，因绝大多数受体本身不具备内在酪氨酸激酶活性，但极少数情况下，受体酪氨酸激酶也可直接磷酸化STAT蛋白。
=== 翻译后修饰的作用 ===
STAT蛋白合成后会发生多种共价修饰。酪氨酸磷酸化（JAK-STAT信号的核心）只是其中之一，STAT蛋白还可发生甲基化、乙酰化和丝氨酸磷酸化，这些修饰会影响其在JAK-STAT信号中的行为。
* 甲基化：STAT3可在Lys140上被二甲基化，可能降低STAT3活性。关于STAT1是否在Arg31发生甲基化及其功能目前仍有争议。
* 乙酰化：STAT1、STAT2、STAT3、STAT5和STAT6都可发生乙酰化。STAT1在Lys410和Lys413的乙酰化可促进其诱导凋亡基因的转录，进而启动细胞凋亡。STAT2的乙酰化对于其与其他STATs的相互作用以及抗病毒基因的转录至关重要。STAT3的乙酰化对其二聚化、DNA结合及基因转录功能很重要，IL-6 JAK-STAT通路所依赖的STAT3乙酰化对于IL-6反应基因的转录是必需的。STAT5在Lys694和Lys701的乙酰化有助于其在催乳素信号中的有效二聚化。STAT6的乙酰化对某些IL-4信号下的基因转录至关重要，但具体被乙酰化的氨基酸位点尚未完全明确。
* 丝氨酸磷酸化：除STAT2外，大多数STAT蛋白都可发生丝氨酸磷酸化。丝氨酸磷酸化可降低基因转录能力，但对IL-6和IFN-γ某些靶基因的转录则是必需的。有观点认为丝氨酸磷酸化可调节STAT1二聚体的形成，持续丝氨酸磷酸化则可能影响STAT3介导的细胞分裂。
=== 共激活因子的募集 ===
与其他转录因子类似，STAT蛋白能够募集共激活因子，如CBP和p300，它们可通过增加DNA对STAT的可及性并招募转录所需蛋白来增强靶基因的转录速率。STATs与共激活因子的相互作用主要通过其转录激活结构域（TADs）实现。STAT的TADs还可与组蛋白乙酰转移酶（HATs）结合，后者将乙酰基添加到组蛋白的赖氨酸上，使组蛋白与DNA的相互作用减弱，DNA更易被STAT识别，从而促进靶基因转录。

===与其他信号通路的整合 ===
JAK-STAT信号可与其他细胞信号通路整合，例如PI3K/AKT/mTOR通路。当JAK被激活并使受体的酪氨酸残基磷酸化时，含有SH2结构域的蛋白（如STATs）能够结合这些磷酸酪氨酸并发挥作用。PI3K蛋白也含有SH2结构域，因此也能结合这些受体，从而实现JAK-STAT与PI3K/AKT/mTOR信号的联通。

JAK-STAT信号同样可与MAPK/ERK通路交互。首先，MAPK/ERK通路中重要蛋白Grb2也有SH2结构域，可以结合被JAK磷酸化的受体（与PI3K机制类似），从而激活MAPK/ERK通路。其次，MAPK/ERK信号通路下游的MAPK蛋白可对STATs进行磷酸化，从而提升其介导的基因转录能力。不过，也有研究发现，MAPK对STAT3的磷酸化可能降低STAT3的活性。

一个典型的JAK-STAT信号与其他通路整合的例子是T细胞中的白细胞介素-2（IL-2）受体信号。IL-2受体含有γ链，与JAK3结合后使受体尾部的关键酪氨酸磷酸化，进而募集适配蛋白Shc，激活MAPK/ERK通路，从而促进STAT5介导的基因调控。

酶联受体及其信号转导

2025-07-14T08:18:03Z

Kotodama：/* 细胞因子与细胞因子受体 */

= 受体酪氨酸激酶与Ras/MAPK信号通路 =
== 受体酪氨酸激酶 ==
=== 结构 ===
[[文件:RTK-structure.png|缩略图|受体酪氨酸激酶（RTK）原型结构示意图，以单体表皮生长因子受体（EGFR，蓝色）为例。胞外段结合配体表皮生长因子（EGF，红色）后可触发二聚化。]]

大多数受体酪氨酸激酶（RTK）为单亚基受体，但也有部分以多聚体复合物形式存在，例如胰岛素受体在激素（胰岛素）存在时形成二硫键连接的二聚体。此外，配体与胞外结构域结合可诱导受体二聚体的形成。

每个单体均含有一个由25至38个氨基酸组成的疏水性跨膜螺旋结构域、一个胞外N端区段和一个胞内C端区段。

* 胞外N端区段：多种保守结构元件，包括免疫球蛋白（Ig）样结构域、表皮生长因子（EGF）样结构域、纤连蛋白Ⅲ型重复序列或富含半胱氨酸区；这些结构域主要包含配体结合位点，能够结合特定的胞外配体，如某种生长因子或激素。

* 胞内C端区段：最高程度的保守性，包含催化功能区，负责该类受体的激酶活性，可催化受体自身的自磷酸化及其底物的酪氨酸磷酸化。

=== 激酶活性 ===
当生长因子与受体酪氨酸激酶（RTK）的胞外结构域结合时，会诱导相邻RTK分子的二聚化。二聚化进一步迅速激活蛋白质胞质区的激酶结构域，其第一个底物即为受体自身。结果，受体在多个特定的胞内酪氨酸残基上发生自身磷酸化（autophosphorylation）。
<gallery class="center">
Image:Phosphate anion.svg|'''磷酸'''
Image:ATP structure revised.svg|'''ATP'''
Image:L-Tyrosin - L-Tyrosine.svg|'''酪氨酸'''
Image:O-Phospho-L-tyrosine.svg|'''磷酸酪氨酸'''
</gallery>
=== 信号转导 ===
胞外配体的结合引发或稳定受体的二聚化。这使得每个受体单体胞质区内的酪氨酸残基能够被其配对受体的激酶结构域发生“反式磷酸化”（trans-phosphorylation），从而将信号传递到质膜内。

受体上特定位点的酪氨酸残基被磷酸化后，形成了Src同源2（SH2）结构域和磷酪氨酸结合（PTB）结构域蛋白的结合位点。包含这些结构域的典型蛋白有Src和磷脂酶Cγ。它们在与受体结合后被磷酸化和激活，进而启动信号转导通路。还有一些与活化受体相互作用的蛋白被称为衔接蛋白（adaptor proteins），自身不具备内在酶活性。这些衔接蛋白将RTK的激活与下游信号转导通路（如MAP激酶信号级联反应）连接起来。
=== 受体家族 ===
[[文件:RTK-illustrating.png|缩略图|20个RTK家族及其相应结构。]]
==== 表皮生长因子受体家族 ====
ErbB蛋白家族（亦称表皮生长因子受体，EGFR，家族）由4种结构相关的受体酪氨酸激酶组成。人类中，ErbB信号不足与多发性硬化、阿尔茨海默病等神经退行性疾病的发生相关。
==== 纤维母细胞生长因子受体（FGFR）家族 ====
纤维母细胞生长因子（FGF）是成员数量最多的生长因子家族，共23种四个FGFR基因经天然可变剪接可产生超过48种受体异构体。这些异构体在配体结合特性和激酶结构域上各异，但都具有由三个免疫球蛋白样结构域（D1–D3）组成的共同胞外区，因此归属于免疫球蛋白超家族。FGFs主要通过受体的D2与D3结构域结合；每个受体可被多种FGF激活，许多FGF亦能激活多个受体。
==== 血管内皮生长因子受体（VEGFR）家族 ====
血管内皮生长因子（VEGF）是促进内皮细胞增殖及血管通透性的主要因子之一。细胞表面有两种RTK可结合VEGF：VEGFR-1（Flt-1）和VEGFR-2（KDR/Flk-1）。

VEGFR的胞外段由七个免疫球蛋白样结构域组成（故同属免疫球蛋白超家族），同时具有单条跨膜螺旋与含“分裂型”酪氨酸激酶域的胞质段。VEGF-A可同时结合VEGFR-1和VEGFR-2，而几乎所有已知细胞反应均由VEGFR-2介导。
==== RET 受体家族 ====
RET 基因的可变剪接产生三种不同的蛋白异构体：RET51、RET43 与 RET9，分别在 C 端尾部包含 51、43 和 9 个氨基酸残基。\[19] 其中 RET51 与 RET9 的体内功能研究最为深入，因为它们是最常见的异构体。

RET 是神经胶质细胞系来源神经营养因子（GDNF）家族配体（GFLs）的受体。
要激活 RET，首先需 GFL 与一类带有糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定的共受体结合；这些共受体属于 GDNF 受体-α（GFRα）蛋白家族，不同成员（GFRα1-GFRα4）对特定 GFL 具有专一性结合活性。当 GFL-GFRα 复合物形成后，它将两条 RET 分子聚合在一起，诱导其酪氨酸激酶域中特定酪氨酸的“反式自身磷酸化”，从而启动细胞内信号转导过程。
== Ras GTP酶 ==
[[文件:Hras surface colored by conservation.png|thumb|250px|HRas结构（PDB 121p），表面根据Pfam种子比对中的保守性着色：金色，最保守；深青色，最不保守]]
Ras（名称来源于“鼠肉瘤病毒”，Rat sarcoma virus）是一类在所有动物细胞谱系和器官中表达的相关蛋白家族。所有Ras家族成员都属于小GTP酶这一类蛋白，参与细胞内信号的传递。Ras是Ras超家族蛋白的原型成员，该超家族蛋白在三维结构上具有相关性，并调控多种细胞行为。
=== Ras超家族 ===
Ras超家族是一类小GTP酶的蛋白质超家族。五个主要家族包括：Ras、Rho、Ran、Rab和Arf GTP酶。其中Ras家族本身又分为6个亚家族：Ras、Ral、Rap、Rheb、Rad和Rit。每个亚家族都拥有共同的核心G结构域（G domain），该结构域提供基本的GTP酶活性和核苷酸交换活性。

一般而言，Ras家族主要负责细胞增殖；Rho家族调控细胞形态；Ran家族参与核转运；Rab和Arf家族则主要参与囊泡运输。
=== 结构 ===
[[文件:Hras secondary structure ribbon.png|thumb|250px|HRas结构（PDB 121p）丝带图：β链以紫色显示，α螺旋以青色显示，环区以灰色显示。图中还标示了结合的GTP类似物和镁离子。]]
Ras蛋白包含六条β链和五条α螺旋。它由两个结构域组成：一个由166个氨基酸组成的G结构域，可结合鸟苷核苷酸；另一个是C端的膜定位区（CAAX box），该区可进行脂质修饰。

G结构域含有五个G基序，直接与GDP/GTP结合。G1基序（P-loop）结合GDP和GTP的β磷酸。G2基序（SW1）包含Thr35，该残基结合GTP的末端γ-磷酸和活性位点中的二价镁离子。G3基序（SW2）具有DXXGQ基序，其中D为Asp57，决定了对鸟嘌呤与腺嘌呤的特异性结合；Q为Gln61，是催化水分子、将GTP水解为GDP的关键残基。G4基序含有LVGNKxDL基序，参与与鸟嘌呤的特异性相互作用。G5基序包含SAK保守序列，其中A为Ala146，保证了对鸟嘌呤而非腺嘌呤的特异性识别。

其中G2（SW1）和G3（SW2）是G蛋白在GTP水解为GDP时主要发生构象变化的部分。这两个“开关”基序的构象变化决定了Ras作为分子开关蛋白的基本功能。当Ras结合GTP时处于“开”（on）状态，结合GDP时则为“关”（off）状态。两组开关基序在结合GTP、GDP或无核苷酸（如与SOS1结合时）时，会呈现多种不同构象。

此外，Ras还结合一个镁离子，帮助协调核苷酸的结合。
=== 激活和失活 ===
[[文件:Signal transduction pathways.svg|缩略图|细胞凋亡调控示意图，Ras-MAPK通路在其中上部]]
G蛋白以“开关”形式在信号转导中发挥作用。在“关”状态下，Ras与GDP结合；而在“开”状态下，Ras结合的是GTP。这个额外的磷酸基团使得两个“开关”区（Thr-35和Gly-60）保持在“紧绷”构象。当这一磷酸基团被释放后，开关区松弛下来，导致蛋白转变为失活状态。

结合核苷酸的交换过程由鸟苷核苷酸交换因子（GEFs）和GTP酶激活蛋白（GAPs）调控。
* GAP强化Ras的GTPase活性水解GTP。Ras本身虽具有内在GTP酶活性，但这一过程自身效率较低，因此Ras的GAP可与其结合，并稳定Ras的催化装置，提供额外的催化残基，加速Ras催化水解GTP。随着无机磷酸根的释放，Ras转为GDP结合型。
* GEF则催化GDP从Ras中释放出来。它们插入到P-loop和Mg2+结合位点附近，并抑制其与γ-磷酸的相互作用。SW2中的酸性残基“拉”走P-loop中的赖氨酸，从而“推”开SW1，使其远离鸟嘌呤。保持GDP的接触被破坏，GDP被释放到细胞质中。由于胞内GTP浓度相对于GDP约高十倍，GTP优先重新进入Ras的核苷酸结合口袋，重新“开启”Ras。

GEF与GAP活性的平衡决定了Ras结合的鸟苷核苷酸类型，从而调节Ras的活性状态。

在GTP结合构象下，Ras对多种效应蛋白具有高亲和力，从而行使其功能，包括PI3K等。其他小GTP酶可结合衔接蛋白（如arfaptin）或第二信使系统（如腺苷酸环化酶）。

此外，还有其他蛋白可调节Ras家族蛋白的活性。例如GDI（GDP解离抑制因子），通过延缓GDP向GTP的交换，从而延长Ras家族成员的失活状态。

== Raf/MAPKKK/MAP3K ==
RAF激酶即MAPKKK（有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶），是一类丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶家族，共有三种成员，均与逆转录病毒致癌基因相关。

RAF在RAS-RAF-MEK-ERK信号转导级联（即MAPK级联反应）中发挥核心作用。RAF激酶的激活需要与RAS-GTP酶的相互作用。作为丝氨酸/苏氨酸激酶，RAF通过在底物的丝氨酸/苏氨酸残基上添加磷酸基团来激活下游信号分子，而它们本身则可以被磷酸酶（如PP5）去磷酸化、失活。

MAPKKK（RAF）蛋白通常含有一个与其催化活性位点不同的对接域，使其能够识别和结合特定的底物。此外，MAPK信号级联中常有多种支架蛋白参与调节，这些支架蛋白分别具有MAPKKK（RAF）、MAPKK（MEK）和MAPK（ERK）的结合位点，从而确保信号的特异性传递和迅速激活。
== Mek/MAPKK/MAP2K ==
丝裂原活化蛋白激酶激酶（也称为MAP2K、MEK、MAPKK）属于双特异性蛋白激酶家族，是一种有丝分裂原活化蛋白（MAP）激酶激酶。该蛋白激酶位于MAPK的上游，在受到多种胞外和胞内信号激活后，能够刺激MAPK的酶活性。作为MAPK信号转导通路的关键组成部分，这种激酶参与了包括细胞增殖、分化、转录调控和发育在内的多种细胞过程。

== Erk/MAPK ==
[[Image:MAPKpathway.jpg|thumb|300px|MAPK介导的信号通路。]]
丝裂原活化蛋白激酶（MAPK或MAP激酶）是一种丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，参与指导细胞对多种刺激（如有丝裂原、渗透压、热休克和促炎细胞因子）的反应。MAPK 属于 CMGC (CDK/MAPK/GSK3/CLK) 激酶组。与 MAPK 关系最近的是细胞周期依赖性蛋白激酶（CDK）。
=== 激活和失活 ===
在经典MAP激酶中，激活环包含一个特征性的TxY（苏氨酸-x-酪氨酸）基序。该基序上的苏氨酸和酪氨酸残基均需被磷酸化，才能将激酶结构域“锁定”在具备催化活性的构象中。哺乳动物MAPK据此分为三个亚家族：
* 胞外信号调节激酶（ERK，p42/44MAPK）：ERK1,ERK2，活性位点TEY
* 应激激活的MAPK（JNK）：JNK1,2,3，活性位点TPY
* 丝裂原激活的蛋白激酶（p38MAPK）：p38α/β/γ/δ，活性位点TGY

MAPK的失活由多种磷酸酶介导。其中保守性最高的一类专属磷酸酶是所谓的MAPK磷酸酶（MKPs），属于双特异性磷酸酶（DUSPs）亚族。顾名思义，这些酶能够同时水解磷酪氨酸和磷苏氨酸残基上的磷酸基团。由于去除任一磷酸基团都会极大地降低MAPK活性，甚至基本阻断信号传导，因此部分酪氨酸磷酸酶（如哺乳动物的HePTP、STEP和PTPRR）也参与MAPK的失活调控。

=== 蛋白识别和互作 ===
[[File:D-motif-overview.png|thumb|D-motif依赖的MAPK相互作用及底物识别概览。所有举例均指哺乳动物ERK2蛋白的相互作用。]]
典型的SP/TP位点：和CMGC激酶家族的典型特征一样，MAPK的催化位点对于底物的共识序列要求非常宽松。它们只要求目标丝氨酸/苏氨酸（S/T）氨基酸后紧跟一个小型氨基酸，最理想的是脯氨酸（因此又称为“脯氨酸导向型激酶”）。但由于SP/TP位点在所有蛋白中都极为常见，为了保证信号传导的特异性，MAPK进化出了额外的底物识别机制。

对D-motif的特异性识别：MAPK通过其激酶结构域上的疏水对接槽和带负电的CD区，共同识别MAPK对接基序或D-motif（也称KIM）。D-motif通常由一到两个带正电氨基酸后接交替的疏水残基（多为亮氨酸）组成，通常位于磷酸化位点上游10–50个氨基酸处。D-motif并不限于底物：MAP2K的N端也含有此类基序，是MAP2K与MAPK结合及激活MAPK所必需的。同样，双特异性MAPK磷酸酶以及MAPK特异性酪氨酸磷酸酶也通过同一对接位点与MAPK结合。D-motif甚至可见于某些MAPK通路的调节蛋白和支架蛋白（例如哺乳动物的JIP蛋白）中。

DEF口袋-FxFR基序<ref>注：文献对DEF和FxFP的命名关系有歧义，本篇认可DEF-motif，即DEF基序就是FxFP，位于底物上；DEF-pocket，即DEF口袋，位于MAPK上，识别并结合DEF位点（FxFP）</ref>：活化型MAPK的DEF-pocket（F-recruitment site, FRS），由MAPK激活环及其下方的特异性插入区共同构成，仅在MAPK激活后才形成。该口袋位于催化中心附近，能够专一识别并结合底物或支架蛋白中的FxFP共识序列肽段（即DEF基序）。值得注意的是，DEF基序（DEF motif / F-site, consensus FxFP）几乎只出现在需要选择性识别活化型 MAPK 的底物和支架蛋白上。不同基序间还可协同作用，例如Elk家族转录因子既有D-motif，也有FxFP基序。KSR1支架蛋白中FxFP基序的存在，也使其成为ERK1/2的底物，进而为ERK1/2信号提供一种负反馈调节机制，以确保激活水平的精确调控。

== Ras-MAPK磷酸化级联反应 ==
[[文件:MAPKpathway diagram.svg|thumb|220px|MAPK/ERK通路的关键组分示意图。“P”代表磷酸基团，传递信号。上方：表皮生长因子（EGF）与细胞膜上的EGF受体（EGFR）结合，启动信号级联。下游，磷酸化信号激活MAPK（亦称ERK）。底部：信号进入细胞核，促使DNA转录，最终表现为蛋白质的表达。]]
MAPK/ERK通路（也称为Ras-Raf-MEK-ERK通路）是一条细胞内的蛋白级联反应链，负责将细胞表面受体接收到的信号传递到细胞核中的DNA。

启动MAPK/ERK通路的信号是胞外有丝分裂原与细胞表面受体结合。这一过程使Ras蛋白能够将结合的GDP分子置换为GTP分子。激活后的Ras蛋白随后可以激活MAP3K（如Raf），进而激活MAP2K，最终激活MAPK。MAPK最终可激活下游的转录因子，如Myc。该过程的具体机制如下所述：

=== Ras的激活 ===
受体型酪氨酸激酶（如EGFR）通过胞外配体（如EGF）激活。EGF与EGFR结合后，激活受体胞质区的酪氨酸激酶活性，使EGFR的酪氨酸残基发生磷酸化。GRB2等对接蛋白含有SH2结构域，可结合已磷酸化受体上的磷酪氨酸残基。GRB2通过其两个SH3结构域与鸟苷酸交换因子SOS结合。当GRB2-SOS复合物对接到磷酸化的EGFR时，SOS被激活。激活后的SOS促进Ras亚家族成员（主要是H-Ras或K-Ras）上的GDP释放，使Ras蛋白能够结合GTP并激活。

除了EGFR之外，其他可通过GRB2激活该通路的细胞表面受体还包括Trk A/B、纤维母细胞生长因子受体（FGFR）和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）。
=== 激酶级联反应 ===
激活的Ras进一步激活RAF激酶的蛋白激酶活性。RAF激酶对MAPK/ERK激酶（MEK1或MEK2）进行磷酸化并激活，MEK又进一步磷酸化并激活MAPK。

RAF和MAPK/ERK都是丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，MEK则是一种丝氨酸/酪氨酸/苏氨酸激酶。
=== 翻译与转录调控 ===
MAPK可磷酸化多种蛋白，其中三种为代表性例子。MAPK激活的一个效应是调节mRNA到蛋白的翻译。MAPK可磷酸化40S核糖体蛋白S6激酶（RSK），使RSK活化，进而对核糖体蛋白S6进行磷酸化。最早被分离出来的MAPK家族成员正是能磷酸化核糖体蛋白S6的激酶。

MAPK还可调节多个转录因子的活性。例如，MAPK可以磷酸化C-myc，也可磷酸化并激活MNK，MNK进一步磷酸化CREB；MAPK还能调控C-Fos基因的转录。通过调控转录因子的水平和活性，MAPK进一步影响细胞周期相关基因的转录。

22q11、1q42和19p13等基因通过影响ERK信号通路，与精神分裂症、分裂情感性障碍、双相情感障碍和偏头痛有关。

= 细胞因子受体与JAK/STAT信号通路 =
JAK-STAT信号通路是细胞内蛋白之间一系列相互作用的链式反应，参与免疫调节、细胞分裂、细胞凋亡以及肿瘤形成等多种生物过程。该通路能够将细胞外的化学信号传递到细胞核，并通过转录过程激活相关基因。JAK-STAT信号通路的三个关键组成部分包括：Janus激酶（JAKs）、信号转导及转录激活因子（STATs）和受体（负责结合化学信号）。[1] JAK-STAT信号的异常可导致多种疾病，如皮肤病、癌症及影响免疫系统的疾病。
== 细胞因子与细胞因子受体 ==
==== I型细胞因子受体（Type I cytokine receptors）====
典型配体：白细胞介素-2（IL-2）、IL-4、IL-6、IL-7、IL-9、IL-11、IL-12、IL-15、IL-21、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、促红细胞生成素（EPO）、生长激素（GH）、促乳素（PRL）等。
结构特征：跨膜区外有保守的WSXWS基序，通常含有多个受体亚基。
==== II型细胞因子受体（Type II cytokine receptors）====
典型配体：干扰素（IFN-α、IFN-β、IFN-γ）、白细胞介素-10（IL-10）等。
结构特征：不含WSXWS基序，这些受体主要通过其胞外部分的序列相似性而相互关联，这些部分由串联的免疫球蛋白样结构域组成，通常为异二聚体或多聚体。

== Janus激酶/JAK ==
Janus激酶（JAK ）是一个细胞内非受体酪氨酸激酶家族，通过JAK/STAT通路传递细胞因子介导的信号。其家族有四个成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，JAK1和JAK2参与II型干扰素（干扰素-γ）信号传导，而JAK1和TYK2参与I型干扰素信号传导。
=== 结构 ===
[[Image:Jak domain structure.svg|thumb|485px|Janus激酶的结构域组成示意图。JH = JAK同源结构域（JAK homology domain）。]]
JAK蛋白的分子量在120–140 kDa之间，含有七个已定义的同源区域，称为Janus同源结构域1至7（JH1–JH7）。

JH1是激酶结构域，对JAK的酶活性至关重要，具有酪氨酸激酶的典型特征，包括JAK激活所必需的保守酪氨酸残基。这些成对酪氨酸残基的磷酸化会引发JAK蛋白的构象变化，从而促进底物结合。JH2是伪激酶结构域，虽然其结构与酪氨酸激酶相似，并对正常激酶活性至关重要，但本身不具备酶活性。该结构域可能参与调控JH1的活性，且可能是JH1结构域的重复后发生突变的结果。JH3–JH4结构域与Src同源2（SH2）结构域具有同源性。JAK的氨基末端（NH2端，JH4–JH7）被称为FERM结构域；该结构域也存在于黏着斑激酶（FAK）家族中，参与JAK与细胞因子受体和/或其他激酶的结合。

== STAT ==
[[File:Stat domain structure.png|thumb|350px|right|STAT蛋白的结构域及共价修饰位点。]]
[[File:PDB 1uur EBI.jpg|thumb|250px|未与DNA结合的活化状态黏菌STAT蛋白结构。]]
信号转导及转录激活因子（STAT）蛋白家族成员是一类细胞内转录因子，介导细胞免疫、增殖、凋亡和分化等多种生物学过程。它们主要由膜受体相关的Janus激酶（JAK）激活。STAT家族最初在干扰素系统中发现，迄今在哺乳动物中已鉴定出七种成员：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5（包括STAT5A和STAT5B）及STAT6。STAT1同源二聚体参与II型干扰素信号通路，可结合GAS（γ干扰素激活序列）启动子诱导干扰素刺激基因（ISG）表达。在I型干扰素信号中，STAT1-STAT2异源二聚体与IRF9（干扰素调节因子）结合形成ISGF3（干扰素刺激基因因子），可结合ISRE（干扰素刺激反应元件）启动子，诱导ISG表达。
=== 结构 ===
所有七种STAT蛋白均具有相同的结构模式：N端结构域，后接螺旋-螺旋结构（coiled-coil）、DNA结合结构域、连接区、Src同源2（SH2）结构域以及C端转录激活结构域。N端结构域和SH2结构域均介导同源或异源二聚体的形成，螺旋-螺旋结构在一定程度上兼具核定位信号（NLS）功能。转录活性和DNA结合能力则分别由转录激活结构域和DNA结合结构域决定。

== JAK/STAT信号通路 ==
[[Image:Jakstat pathway.svg|thumb|250px|JAK-STAT系统由三大主要组成部分构成：(1) 受体（绿色），穿过细胞膜；(2) Janus激酶（JAK，黄色），与受体结合；(3) 信号转导及转录激活因子（STAT，蓝色），负责将信号传递到细胞核并作用于DNA。红色小点代表磷酸基团。当细胞因子与受体结合后，JAK会在受体上添加磷酸基团（即磷酸化）。这吸引STAT蛋白结合，STAT蛋白也被磷酸化并相互结合，形成二聚体。二聚体进入细胞核，与DNA结合，启动靶基因的转录。能够添加磷酸基团的酶称为蛋白激酶。]]
I型和II型细胞因子受体家族的成员本身不具备激酶活性，它们依赖于JAK（Janus激酶）家族的酪氨酸激酶来介导下游信号转导。此类受体通常以成对多肽链形式存在，拥有两个胞内信号转导结构域。JAK分别与每个胞内结构域中、紧邻细胞膜的富脯氨酸区（即box1/box2结构域）结合。当受体与细胞因子或生长因子等配体结合后，受体发生二聚化，导致与其结合的JAKs彼此靠近，并通过“反式磷酸化”在对方激活环区域的酪氨酸残基上进行相互磷酸化，从而增强JAK激酶活性。

活化的JAKs随后在受体胞内段的特定位点上进行酪氨酸磷酸化，产生可供SH2结构域蛋白（主要是STAT家族成员）结合的磷酪氨酸位点。STATs（信号转导及转录激活因子）利用自身的SH2结构域结合于受体上的磷酪氨酸，并被JAKs进一步磷酸化。被磷酸化的STATs从受体上解离，形成同源或异源二聚体，其二聚体的形成依赖于各自的SH2结构域与对方的磷酪氨酸结合。
=== STATs从胞质到细胞核的转运 ===
STAT二聚体需通过核孔复合体（NPC）主动转运入细胞核。STAT蛋白上的核定位信号（NLS）可被importin蛋白识别和结合，形成STAT-importin复合物，通过NPC进入细胞核。进入核内后，Ran-GTP与importin结合，使importin从STAT二聚体上释放，STAT二聚体即可结合靶基因启动子区的GAS共识DNA识别序列，激活特定基因的转录。不同STAT蛋白与不同的importin蛋白结合。

早期研究认为，STAT蛋白只有在酪氨酸位点磷酸化后才能进入细胞核，但后续发现，未磷酸化的STAT蛋白也可在胞质与细胞核之间穿梭，并参与基因表达调控。STAT蛋白在核内可被核磷酸酶去磷酸化，失活后通过exportin-RanGTP复合物主动转运出细胞核，返回胞质，完成信号周期。

大多数情况下，JAK是介导STAT蛋白磷酸化和激活的必需激酶，因绝大多数受体本身不具备内在酪氨酸激酶活性，但极少数情况下，受体酪氨酸激酶也可直接磷酸化STAT蛋白。
=== 翻译后修饰的作用 ===
STAT蛋白合成后会发生多种共价修饰。酪氨酸磷酸化（JAK-STAT信号的核心）只是其中之一，STAT蛋白还可发生甲基化、乙酰化和丝氨酸磷酸化，这些修饰会影响其在JAK-STAT信号中的行为。
* 甲基化：STAT3可在Lys140上被二甲基化，可能降低STAT3活性。关于STAT1是否在Arg31发生甲基化及其功能目前仍有争议。
* 乙酰化：STAT1、STAT2、STAT3、STAT5和STAT6都可发生乙酰化。STAT1在Lys410和Lys413的乙酰化可促进其诱导凋亡基因的转录，进而启动细胞凋亡。STAT2的乙酰化对于其与其他STATs的相互作用以及抗病毒基因的转录至关重要。STAT3的乙酰化对其二聚化、DNA结合及基因转录功能很重要，IL-6 JAK-STAT通路所依赖的STAT3乙酰化对于IL-6反应基因的转录是必需的。STAT5在Lys694和Lys701的乙酰化有助于其在催乳素信号中的有效二聚化。STAT6的乙酰化对某些IL-4信号下的基因转录至关重要，但具体被乙酰化的氨基酸位点尚未完全明确。
* 丝氨酸磷酸化：除STAT2外，大多数STAT蛋白都可发生丝氨酸磷酸化。丝氨酸磷酸化可降低基因转录能力，但对IL-6和IFN-γ某些靶基因的转录则是必需的。有观点认为丝氨酸磷酸化可调节STAT1二聚体的形成，持续丝氨酸磷酸化则可能影响STAT3介导的细胞分裂。
=== 共激活因子的募集 ===
与其他转录因子类似，STAT蛋白能够募集共激活因子，如CBP和p300，它们可通过增加DNA对STAT的可及性并招募转录所需蛋白来增强靶基因的转录速率。STATs与共激活因子的相互作用主要通过其转录激活结构域（TADs）实现。STAT的TADs还可与组蛋白乙酰转移酶（HATs）结合，后者将乙酰基添加到组蛋白的赖氨酸上，使组蛋白与DNA的相互作用减弱，DNA更易被STAT识别，从而促进靶基因转录。

===与其他信号通路的整合 ===
JAK-STAT信号可与其他细胞信号通路整合，例如PI3K/AKT/mTOR通路。当JAK被激活并使受体的酪氨酸残基磷酸化时，含有SH2结构域的蛋白（如STATs）能够结合这些磷酸酪氨酸并发挥作用。PI3K蛋白也含有SH2结构域，因此也能结合这些受体，从而实现JAK-STAT与PI3K/AKT/mTOR信号的联通。

JAK-STAT信号同样可与MAPK/ERK通路交互。首先，MAPK/ERK通路中重要蛋白Grb2也有SH2结构域，可以结合被JAK磷酸化的受体（与PI3K机制类似），从而激活MAPK/ERK通路。其次，MAPK/ERK信号通路下游的MAPK蛋白可对STATs进行磷酸化，从而提升其介导的基因转录能力。不过，也有研究发现，MAPK对STAT3的磷酸化可能降低STAT3的活性。

一个典型的JAK-STAT信号与其他通路整合的例子是T细胞中的白细胞介素-2（IL-2）受体信号。IL-2受体含有γ链，与JAK3结合后使受体尾部的关键酪氨酸磷酸化，进而募集适配蛋白Shc，激活MAPK/ERK通路，从而促进STAT5介导的基因调控。

酶联受体及其信号转导

2025-07-14T07:59:48Z

Kotodama：/* JAK/STAT信号通路 */

= 受体酪氨酸激酶与Ras/MAPK信号通路 =
== 受体酪氨酸激酶 ==
=== 结构 ===
[[文件:RTK-structure.png|缩略图|受体酪氨酸激酶（RTK）原型结构示意图，以单体表皮生长因子受体（EGFR，蓝色）为例。胞外段结合配体表皮生长因子（EGF，红色）后可触发二聚化。]]

大多数受体酪氨酸激酶（RTK）为单亚基受体，但也有部分以多聚体复合物形式存在，例如胰岛素受体在激素（胰岛素）存在时形成二硫键连接的二聚体。此外，配体与胞外结构域结合可诱导受体二聚体的形成。

每个单体均含有一个由25至38个氨基酸组成的疏水性跨膜螺旋结构域、一个胞外N端区段和一个胞内C端区段。

* 胞外N端区段：多种保守结构元件，包括免疫球蛋白（Ig）样结构域、表皮生长因子（EGF）样结构域、纤连蛋白Ⅲ型重复序列或富含半胱氨酸区；这些结构域主要包含配体结合位点，能够结合特定的胞外配体，如某种生长因子或激素。

* 胞内C端区段：最高程度的保守性，包含催化功能区，负责该类受体的激酶活性，可催化受体自身的自磷酸化及其底物的酪氨酸磷酸化。

=== 激酶活性 ===
当生长因子与受体酪氨酸激酶（RTK）的胞外结构域结合时，会诱导相邻RTK分子的二聚化。二聚化进一步迅速激活蛋白质胞质区的激酶结构域，其第一个底物即为受体自身。结果，受体在多个特定的胞内酪氨酸残基上发生自身磷酸化（autophosphorylation）。
<gallery class="center">
Image:Phosphate anion.svg|'''磷酸'''
Image:ATP structure revised.svg|'''ATP'''
Image:L-Tyrosin - L-Tyrosine.svg|'''酪氨酸'''
Image:O-Phospho-L-tyrosine.svg|'''磷酸酪氨酸'''
</gallery>
=== 信号转导 ===
胞外配体的结合引发或稳定受体的二聚化。这使得每个受体单体胞质区内的酪氨酸残基能够被其配对受体的激酶结构域发生“反式磷酸化”（trans-phosphorylation），从而将信号传递到质膜内。

受体上特定位点的酪氨酸残基被磷酸化后，形成了Src同源2（SH2）结构域和磷酪氨酸结合（PTB）结构域蛋白的结合位点。包含这些结构域的典型蛋白有Src和磷脂酶Cγ。它们在与受体结合后被磷酸化和激活，进而启动信号转导通路。还有一些与活化受体相互作用的蛋白被称为衔接蛋白（adaptor proteins），自身不具备内在酶活性。这些衔接蛋白将RTK的激活与下游信号转导通路（如MAP激酶信号级联反应）连接起来。
=== 受体家族 ===
[[文件:RTK-illustrating.png|缩略图|20个RTK家族及其相应结构。]]
==== 表皮生长因子受体家族 ====
ErbB蛋白家族（亦称表皮生长因子受体，EGFR，家族）由4种结构相关的受体酪氨酸激酶组成。人类中，ErbB信号不足与多发性硬化、阿尔茨海默病等神经退行性疾病的发生相关。
==== 纤维母细胞生长因子受体（FGFR）家族 ====
纤维母细胞生长因子（FGF）是成员数量最多的生长因子家族，共23种四个FGFR基因经天然可变剪接可产生超过48种受体异构体。这些异构体在配体结合特性和激酶结构域上各异，但都具有由三个免疫球蛋白样结构域（D1–D3）组成的共同胞外区，因此归属于免疫球蛋白超家族。FGFs主要通过受体的D2与D3结构域结合；每个受体可被多种FGF激活，许多FGF亦能激活多个受体。
==== 血管内皮生长因子受体（VEGFR）家族 ====
血管内皮生长因子（VEGF）是促进内皮细胞增殖及血管通透性的主要因子之一。细胞表面有两种RTK可结合VEGF：VEGFR-1（Flt-1）和VEGFR-2（KDR/Flk-1）。

VEGFR的胞外段由七个免疫球蛋白样结构域组成（故同属免疫球蛋白超家族），同时具有单条跨膜螺旋与含“分裂型”酪氨酸激酶域的胞质段。VEGF-A可同时结合VEGFR-1和VEGFR-2，而几乎所有已知细胞反应均由VEGFR-2介导。
==== RET 受体家族 ====
RET 基因的可变剪接产生三种不同的蛋白异构体：RET51、RET43 与 RET9，分别在 C 端尾部包含 51、43 和 9 个氨基酸残基。\[19] 其中 RET51 与 RET9 的体内功能研究最为深入，因为它们是最常见的异构体。

RET 是神经胶质细胞系来源神经营养因子（GDNF）家族配体（GFLs）的受体。
要激活 RET，首先需 GFL 与一类带有糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定的共受体结合；这些共受体属于 GDNF 受体-α（GFRα）蛋白家族，不同成员（GFRα1-GFRα4）对特定 GFL 具有专一性结合活性。当 GFL-GFRα 复合物形成后，它将两条 RET 分子聚合在一起，诱导其酪氨酸激酶域中特定酪氨酸的“反式自身磷酸化”，从而启动细胞内信号转导过程。
== Ras GTP酶 ==
[[文件:Hras surface colored by conservation.png|thumb|250px|HRas结构（PDB 121p），表面根据Pfam种子比对中的保守性着色：金色，最保守；深青色，最不保守]]
Ras（名称来源于“鼠肉瘤病毒”，Rat sarcoma virus）是一类在所有动物细胞谱系和器官中表达的相关蛋白家族。所有Ras家族成员都属于小GTP酶这一类蛋白，参与细胞内信号的传递。Ras是Ras超家族蛋白的原型成员，该超家族蛋白在三维结构上具有相关性，并调控多种细胞行为。
=== Ras超家族 ===
Ras超家族是一类小GTP酶的蛋白质超家族。五个主要家族包括：Ras、Rho、Ran、Rab和Arf GTP酶。其中Ras家族本身又分为6个亚家族：Ras、Ral、Rap、Rheb、Rad和Rit。每个亚家族都拥有共同的核心G结构域（G domain），该结构域提供基本的GTP酶活性和核苷酸交换活性。

一般而言，Ras家族主要负责细胞增殖；Rho家族调控细胞形态；Ran家族参与核转运；Rab和Arf家族则主要参与囊泡运输。
=== 结构 ===
[[文件:Hras secondary structure ribbon.png|thumb|250px|HRas结构（PDB 121p）丝带图：β链以紫色显示，α螺旋以青色显示，环区以灰色显示。图中还标示了结合的GTP类似物和镁离子。]]
Ras蛋白包含六条β链和五条α螺旋。它由两个结构域组成：一个由166个氨基酸组成的G结构域，可结合鸟苷核苷酸；另一个是C端的膜定位区（CAAX box），该区可进行脂质修饰。

G结构域含有五个G基序，直接与GDP/GTP结合。G1基序（P-loop）结合GDP和GTP的β磷酸。G2基序（SW1）包含Thr35，该残基结合GTP的末端γ-磷酸和活性位点中的二价镁离子。G3基序（SW2）具有DXXGQ基序，其中D为Asp57，决定了对鸟嘌呤与腺嘌呤的特异性结合；Q为Gln61，是催化水分子、将GTP水解为GDP的关键残基。G4基序含有LVGNKxDL基序，参与与鸟嘌呤的特异性相互作用。G5基序包含SAK保守序列，其中A为Ala146，保证了对鸟嘌呤而非腺嘌呤的特异性识别。

其中G2（SW1）和G3（SW2）是G蛋白在GTP水解为GDP时主要发生构象变化的部分。这两个“开关”基序的构象变化决定了Ras作为分子开关蛋白的基本功能。当Ras结合GTP时处于“开”（on）状态，结合GDP时则为“关”（off）状态。两组开关基序在结合GTP、GDP或无核苷酸（如与SOS1结合时）时，会呈现多种不同构象。

此外，Ras还结合一个镁离子，帮助协调核苷酸的结合。
=== 激活和失活 ===
[[文件:Signal transduction pathways.svg|缩略图|细胞凋亡调控示意图，Ras-MAPK通路在其中上部]]
G蛋白以“开关”形式在信号转导中发挥作用。在“关”状态下，Ras与GDP结合；而在“开”状态下，Ras结合的是GTP。这个额外的磷酸基团使得两个“开关”区（Thr-35和Gly-60）保持在“紧绷”构象。当这一磷酸基团被释放后，开关区松弛下来，导致蛋白转变为失活状态。

结合核苷酸的交换过程由鸟苷核苷酸交换因子（GEFs）和GTP酶激活蛋白（GAPs）调控。
* GAP强化Ras的GTPase活性水解GTP。Ras本身虽具有内在GTP酶活性，但这一过程自身效率较低，因此Ras的GAP可与其结合，并稳定Ras的催化装置，提供额外的催化残基，加速Ras催化水解GTP。随着无机磷酸根的释放，Ras转为GDP结合型。
* GEF则催化GDP从Ras中释放出来。它们插入到P-loop和Mg2+结合位点附近，并抑制其与γ-磷酸的相互作用。SW2中的酸性残基“拉”走P-loop中的赖氨酸，从而“推”开SW1，使其远离鸟嘌呤。保持GDP的接触被破坏，GDP被释放到细胞质中。由于胞内GTP浓度相对于GDP约高十倍，GTP优先重新进入Ras的核苷酸结合口袋，重新“开启”Ras。

GEF与GAP活性的平衡决定了Ras结合的鸟苷核苷酸类型，从而调节Ras的活性状态。

在GTP结合构象下，Ras对多种效应蛋白具有高亲和力，从而行使其功能，包括PI3K等。其他小GTP酶可结合衔接蛋白（如arfaptin）或第二信使系统（如腺苷酸环化酶）。

此外，还有其他蛋白可调节Ras家族蛋白的活性。例如GDI（GDP解离抑制因子），通过延缓GDP向GTP的交换，从而延长Ras家族成员的失活状态。

== Raf/MAPKKK/MAP3K ==
RAF激酶即MAPKKK（有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶），是一类丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶家族，共有三种成员，均与逆转录病毒致癌基因相关。

RAF在RAS-RAF-MEK-ERK信号转导级联（即MAPK级联反应）中发挥核心作用。RAF激酶的激活需要与RAS-GTP酶的相互作用。作为丝氨酸/苏氨酸激酶，RAF通过在底物的丝氨酸/苏氨酸残基上添加磷酸基团来激活下游信号分子，而它们本身则可以被磷酸酶（如PP5）去磷酸化、失活。

MAPKKK（RAF）蛋白通常含有一个与其催化活性位点不同的对接域，使其能够识别和结合特定的底物。此外，MAPK信号级联中常有多种支架蛋白参与调节，这些支架蛋白分别具有MAPKKK（RAF）、MAPKK（MEK）和MAPK（ERK）的结合位点，从而确保信号的特异性传递和迅速激活。
== Mek/MAPKK/MAP2K ==
丝裂原活化蛋白激酶激酶（也称为MAP2K、MEK、MAPKK）属于双特异性蛋白激酶家族，是一种有丝分裂原活化蛋白（MAP）激酶激酶。该蛋白激酶位于MAPK的上游，在受到多种胞外和胞内信号激活后，能够刺激MAPK的酶活性。作为MAPK信号转导通路的关键组成部分，这种激酶参与了包括细胞增殖、分化、转录调控和发育在内的多种细胞过程。

== Erk/MAPK ==
[[Image:MAPKpathway.jpg|thumb|300px|MAPK介导的信号通路。]]
丝裂原活化蛋白激酶（MAPK或MAP激酶）是一种丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，参与指导细胞对多种刺激（如有丝裂原、渗透压、热休克和促炎细胞因子）的反应。MAPK 属于 CMGC (CDK/MAPK/GSK3/CLK) 激酶组。与 MAPK 关系最近的是细胞周期依赖性蛋白激酶（CDK）。
=== 激活和失活 ===
在经典MAP激酶中，激活环包含一个特征性的TxY（苏氨酸-x-酪氨酸）基序。该基序上的苏氨酸和酪氨酸残基均需被磷酸化，才能将激酶结构域“锁定”在具备催化活性的构象中。哺乳动物MAPK据此分为三个亚家族：
* 胞外信号调节激酶（ERK，p42/44MAPK）：ERK1,ERK2，活性位点TEY
* 应激激活的MAPK（JNK）：JNK1,2,3，活性位点TPY
* 丝裂原激活的蛋白激酶（p38MAPK）：p38α/β/γ/δ，活性位点TGY

MAPK的失活由多种磷酸酶介导。其中保守性最高的一类专属磷酸酶是所谓的MAPK磷酸酶（MKPs），属于双特异性磷酸酶（DUSPs）亚族。顾名思义，这些酶能够同时水解磷酪氨酸和磷苏氨酸残基上的磷酸基团。由于去除任一磷酸基团都会极大地降低MAPK活性，甚至基本阻断信号传导，因此部分酪氨酸磷酸酶（如哺乳动物的HePTP、STEP和PTPRR）也参与MAPK的失活调控。

=== 蛋白识别和互作 ===
[[File:D-motif-overview.png|thumb|D-motif依赖的MAPK相互作用及底物识别概览。所有举例均指哺乳动物ERK2蛋白的相互作用。]]
典型的SP/TP位点：和CMGC激酶家族的典型特征一样，MAPK的催化位点对于底物的共识序列要求非常宽松。它们只要求目标丝氨酸/苏氨酸（S/T）氨基酸后紧跟一个小型氨基酸，最理想的是脯氨酸（因此又称为“脯氨酸导向型激酶”）。但由于SP/TP位点在所有蛋白中都极为常见，为了保证信号传导的特异性，MAPK进化出了额外的底物识别机制。

对D-motif的特异性识别：MAPK通过其激酶结构域上的疏水对接槽和带负电的CD区，共同识别MAPK对接基序或D-motif（也称KIM）。D-motif通常由一到两个带正电氨基酸后接交替的疏水残基（多为亮氨酸）组成，通常位于磷酸化位点上游10–50个氨基酸处。D-motif并不限于底物：MAP2K的N端也含有此类基序，是MAP2K与MAPK结合及激活MAPK所必需的。同样，双特异性MAPK磷酸酶以及MAPK特异性酪氨酸磷酸酶也通过同一对接位点与MAPK结合。D-motif甚至可见于某些MAPK通路的调节蛋白和支架蛋白（例如哺乳动物的JIP蛋白）中。

DEF口袋-FxFR基序<ref>注：文献对DEF和FxFP的命名关系有歧义，本篇认可DEF-motif，即DEF基序就是FxFP，位于底物上；DEF-pocket，即DEF口袋，位于MAPK上，识别并结合DEF位点（FxFP）</ref>：活化型MAPK的DEF-pocket（F-recruitment site, FRS），由MAPK激活环及其下方的特异性插入区共同构成，仅在MAPK激活后才形成。该口袋位于催化中心附近，能够专一识别并结合底物或支架蛋白中的FxFP共识序列肽段（即DEF基序）。值得注意的是，DEF基序（DEF motif / F-site, consensus FxFP）几乎只出现在需要选择性识别活化型 MAPK 的底物和支架蛋白上。不同基序间还可协同作用，例如Elk家族转录因子既有D-motif，也有FxFP基序。KSR1支架蛋白中FxFP基序的存在，也使其成为ERK1/2的底物，进而为ERK1/2信号提供一种负反馈调节机制，以确保激活水平的精确调控。

== Ras-MAPK磷酸化级联反应 ==
[[文件:MAPKpathway diagram.svg|thumb|220px|MAPK/ERK通路的关键组分示意图。“P”代表磷酸基团，传递信号。上方：表皮生长因子（EGF）与细胞膜上的EGF受体（EGFR）结合，启动信号级联。下游，磷酸化信号激活MAPK（亦称ERK）。底部：信号进入细胞核，促使DNA转录，最终表现为蛋白质的表达。]]
MAPK/ERK通路（也称为Ras-Raf-MEK-ERK通路）是一条细胞内的蛋白级联反应链，负责将细胞表面受体接收到的信号传递到细胞核中的DNA。

启动MAPK/ERK通路的信号是胞外有丝分裂原与细胞表面受体结合。这一过程使Ras蛋白能够将结合的GDP分子置换为GTP分子。激活后的Ras蛋白随后可以激活MAP3K（如Raf），进而激活MAP2K，最终激活MAPK。MAPK最终可激活下游的转录因子，如Myc。该过程的具体机制如下所述：

=== Ras的激活 ===
受体型酪氨酸激酶（如EGFR）通过胞外配体（如EGF）激活。EGF与EGFR结合后，激活受体胞质区的酪氨酸激酶活性，使EGFR的酪氨酸残基发生磷酸化。GRB2等对接蛋白含有SH2结构域，可结合已磷酸化受体上的磷酪氨酸残基。GRB2通过其两个SH3结构域与鸟苷酸交换因子SOS结合。当GRB2-SOS复合物对接到磷酸化的EGFR时，SOS被激活。激活后的SOS促进Ras亚家族成员（主要是H-Ras或K-Ras）上的GDP释放，使Ras蛋白能够结合GTP并激活。

除了EGFR之外，其他可通过GRB2激活该通路的细胞表面受体还包括Trk A/B、纤维母细胞生长因子受体（FGFR）和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）。
=== 激酶级联反应 ===
激活的Ras进一步激活RAF激酶的蛋白激酶活性。RAF激酶对MAPK/ERK激酶（MEK1或MEK2）进行磷酸化并激活，MEK又进一步磷酸化并激活MAPK。

RAF和MAPK/ERK都是丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，MEK则是一种丝氨酸/酪氨酸/苏氨酸激酶。
=== 翻译与转录调控 ===
MAPK可磷酸化多种蛋白，其中三种为代表性例子。MAPK激活的一个效应是调节mRNA到蛋白的翻译。MAPK可磷酸化40S核糖体蛋白S6激酶（RSK），使RSK活化，进而对核糖体蛋白S6进行磷酸化。最早被分离出来的MAPK家族成员正是能磷酸化核糖体蛋白S6的激酶。

MAPK还可调节多个转录因子的活性。例如，MAPK可以磷酸化C-myc，也可磷酸化并激活MNK，MNK进一步磷酸化CREB；MAPK还能调控C-Fos基因的转录。通过调控转录因子的水平和活性，MAPK进一步影响细胞周期相关基因的转录。

22q11、1q42和19p13等基因通过影响ERK信号通路，与精神分裂症、分裂情感性障碍、双相情感障碍和偏头痛有关。

= 细胞因子受体与JAK/STAT信号通路 =
JAK-STAT信号通路是细胞内蛋白之间一系列相互作用的链式反应，参与免疫调节、细胞分裂、细胞凋亡以及肿瘤形成等多种生物过程。该通路能够将细胞外的化学信号传递到细胞核，并通过转录过程激活相关基因。JAK-STAT信号通路的三个关键组成部分包括：Janus激酶（JAKs）、信号转导及转录激活因子（STATs）和受体（负责结合化学信号）。[1] JAK-STAT信号的异常可导致多种疾病，如皮肤病、癌症及影响免疫系统的疾病。
== 细胞因子与细胞因子受体 ==
=== I型细胞因子受体（Type I cytokine receptors）===
典型配体：白细胞介素-2（IL-2）、IL-4、IL-6、IL-7、IL-9、IL-11、IL-12、IL-15、IL-21、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、促红细胞生成素（EPO）、生长激素（GH）、促乳素（PRL）等。
结构特征：跨膜区外有保守的WSXWS基序，通常含有多个受体亚基。
=== II型细胞因子受体（Type II cytokine receptors）===
典型配体：干扰素（IFN-α、IFN-β、IFN-γ）、白细胞介素-10（IL-10）等。
结构特征：不含WSXWS基序，这些受体主要通过其胞外部分的序列相似性而相互关联，这些部分由串联的免疫球蛋白样结构域组成，通常为异二聚体或多聚体。

== Janus激酶/JAK ==
Janus激酶（JAK ）是一个细胞内非受体酪氨酸激酶家族，通过JAK/STAT通路传递细胞因子介导的信号。其家族有四个成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，JAK1和JAK2参与II型干扰素（干扰素-γ）信号传导，而JAK1和TYK2参与I型干扰素信号传导。
=== 结构 ===
[[Image:Jak domain structure.svg|thumb|485px|Janus激酶的结构域组成示意图。JH = JAK同源结构域（JAK homology domain）。]]
JAK蛋白的分子量在120–140 kDa之间，含有七个已定义的同源区域，称为Janus同源结构域1至7（JH1–JH7）。

JH1是激酶结构域，对JAK的酶活性至关重要，具有酪氨酸激酶的典型特征，包括JAK激活所必需的保守酪氨酸残基。这些成对酪氨酸残基的磷酸化会引发JAK蛋白的构象变化，从而促进底物结合。JH2是伪激酶结构域，虽然其结构与酪氨酸激酶相似，并对正常激酶活性至关重要，但本身不具备酶活性。该结构域可能参与调控JH1的活性，且可能是JH1结构域的重复后发生突变的结果。JH3–JH4结构域与Src同源2（SH2）结构域具有同源性。JAK的氨基末端（NH2端，JH4–JH7）被称为FERM结构域；该结构域也存在于黏着斑激酶（FAK）家族中，参与JAK与细胞因子受体和/或其他激酶的结合。

== STAT ==
[[File:Stat domain structure.png|thumb|350px|right|STAT蛋白的结构域及共价修饰位点。]]
[[File:PDB 1uur EBI.jpg|thumb|250px|未与DNA结合的活化状态黏菌STAT蛋白结构。]]
信号转导及转录激活因子（STAT）蛋白家族成员是一类细胞内转录因子，介导细胞免疫、增殖、凋亡和分化等多种生物学过程。它们主要由膜受体相关的Janus激酶（JAK）激活。STAT家族最初在干扰素系统中发现，迄今在哺乳动物中已鉴定出七种成员：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5（包括STAT5A和STAT5B）及STAT6。STAT1同源二聚体参与II型干扰素信号通路，可结合GAS（γ干扰素激活序列）启动子诱导干扰素刺激基因（ISG）表达。在I型干扰素信号中，STAT1-STAT2异源二聚体与IRF9（干扰素调节因子）结合形成ISGF3（干扰素刺激基因因子），可结合ISRE（干扰素刺激反应元件）启动子，诱导ISG表达。
=== 结构 ===
所有七种STAT蛋白均具有相同的结构模式：N端结构域，后接螺旋-螺旋结构（coiled-coil）、DNA结合结构域、连接区、Src同源2（SH2）结构域以及C端转录激活结构域。N端结构域和SH2结构域均介导同源或异源二聚体的形成，螺旋-螺旋结构在一定程度上兼具核定位信号（NLS）功能。转录活性和DNA结合能力则分别由转录激活结构域和DNA结合结构域决定。

== JAK/STAT信号通路 ==
[[Image:Jakstat pathway.svg|thumb|250px|JAK-STAT系统由三大主要组成部分构成：(1) 受体（绿色），穿过细胞膜；(2) Janus激酶（JAK，黄色），与受体结合；(3) 信号转导及转录激活因子（STAT，蓝色），负责将信号传递到细胞核并作用于DNA。红色小点代表磷酸基团。当细胞因子与受体结合后，JAK会在受体上添加磷酸基团（即磷酸化）。这吸引STAT蛋白结合，STAT蛋白也被磷酸化并相互结合，形成二聚体。二聚体进入细胞核，与DNA结合，启动靶基因的转录。能够添加磷酸基团的酶称为蛋白激酶。]]
I型和II型细胞因子受体家族的成员本身不具备激酶活性，它们依赖于JAK（Janus激酶）家族的酪氨酸激酶来介导下游信号转导。此类受体通常以成对多肽链形式存在，拥有两个胞内信号转导结构域。JAK分别与每个胞内结构域中、紧邻细胞膜的富脯氨酸区（即box1/box2结构域）结合。当受体与细胞因子或生长因子等配体结合后，受体发生二聚化，导致与其结合的JAKs彼此靠近，并通过“反式磷酸化”在对方激活环区域的酪氨酸残基上进行相互磷酸化，从而增强JAK激酶活性。

活化的JAKs随后在受体胞内段的特定位点上进行酪氨酸磷酸化，产生可供SH2结构域蛋白（主要是STAT家族成员）结合的磷酪氨酸位点。STATs（信号转导及转录激活因子）利用自身的SH2结构域结合于受体上的磷酪氨酸，并被JAKs进一步磷酸化。被磷酸化的STATs从受体上解离，形成同源或异源二聚体，其二聚体的形成依赖于各自的SH2结构域与对方的磷酪氨酸结合。
=== STATs从胞质到细胞核的转运 ===
STAT二聚体需通过核孔复合体（NPC）主动转运入细胞核。STAT蛋白上的核定位信号（NLS）可被importin蛋白识别和结合，形成STAT-importin复合物，通过NPC进入细胞核。进入核内后，Ran-GTP与importin结合，使importin从STAT二聚体上释放，STAT二聚体即可结合靶基因启动子区的GAS共识DNA识别序列，激活特定基因的转录。不同STAT蛋白与不同的importin蛋白结合。

早期研究认为，STAT蛋白只有在酪氨酸位点磷酸化后才能进入细胞核，但后续发现，未磷酸化的STAT蛋白也可在胞质与细胞核之间穿梭，并参与基因表达调控。STAT蛋白在核内可被核磷酸酶去磷酸化，失活后通过exportin-RanGTP复合物主动转运出细胞核，返回胞质，完成信号周期。

大多数情况下，JAK是介导STAT蛋白磷酸化和激活的必需激酶，因绝大多数受体本身不具备内在酪氨酸激酶活性，但极少数情况下，受体酪氨酸激酶也可直接磷酸化STAT蛋白。
=== 翻译后修饰的作用 ===
STAT蛋白合成后会发生多种共价修饰。酪氨酸磷酸化（JAK-STAT信号的核心）只是其中之一，STAT蛋白还可发生甲基化、乙酰化和丝氨酸磷酸化，这些修饰会影响其在JAK-STAT信号中的行为。
* 甲基化：STAT3可在Lys140上被二甲基化，可能降低STAT3活性。关于STAT1是否在Arg31发生甲基化及其功能目前仍有争议。
* 乙酰化：STAT1、STAT2、STAT3、STAT5和STAT6都可发生乙酰化。STAT1在Lys410和Lys413的乙酰化可促进其诱导凋亡基因的转录，进而启动细胞凋亡。STAT2的乙酰化对于其与其他STATs的相互作用以及抗病毒基因的转录至关重要。STAT3的乙酰化对其二聚化、DNA结合及基因转录功能很重要，IL-6 JAK-STAT通路所依赖的STAT3乙酰化对于IL-6反应基因的转录是必需的。STAT5在Lys694和Lys701的乙酰化有助于其在催乳素信号中的有效二聚化。STAT6的乙酰化对某些IL-4信号下的基因转录至关重要，但具体被乙酰化的氨基酸位点尚未完全明确。
* 丝氨酸磷酸化：除STAT2外，大多数STAT蛋白都可发生丝氨酸磷酸化。丝氨酸磷酸化可降低基因转录能力，但对IL-6和IFN-γ某些靶基因的转录则是必需的。有观点认为丝氨酸磷酸化可调节STAT1二聚体的形成，持续丝氨酸磷酸化则可能影响STAT3介导的细胞分裂。
=== 共激活因子的募集 ===
与其他转录因子类似，STAT蛋白能够募集共激活因子，如CBP和p300，它们可通过增加DNA对STAT的可及性并招募转录所需蛋白来增强靶基因的转录速率。STATs与共激活因子的相互作用主要通过其转录激活结构域（TADs）实现。STAT的TADs还可与组蛋白乙酰转移酶（HATs）结合，后者将乙酰基添加到组蛋白的赖氨酸上，使组蛋白与DNA的相互作用减弱，DNA更易被STAT识别，从而促进靶基因转录。

===与其他信号通路的整合 ===
JAK-STAT信号可与其他细胞信号通路整合，例如PI3K/AKT/mTOR通路。当JAK被激活并使受体的酪氨酸残基磷酸化时，含有SH2结构域的蛋白（如STATs）能够结合这些磷酸酪氨酸并发挥作用。PI3K蛋白也含有SH2结构域，因此也能结合这些受体，从而实现JAK-STAT与PI3K/AKT/mTOR信号的联通。

JAK-STAT信号同样可与MAPK/ERK通路交互。首先，MAPK/ERK通路中重要蛋白Grb2也有SH2结构域，可以结合被JAK磷酸化的受体（与PI3K机制类似），从而激活MAPK/ERK通路。其次，MAPK/ERK信号通路下游的MAPK蛋白可对STATs进行磷酸化，从而提升其介导的基因转录能力。不过，也有研究发现，MAPK对STAT3的磷酸化可能降低STAT3的活性。

一个典型的JAK-STAT信号与其他通路整合的例子是T细胞中的白细胞介素-2（IL-2）受体信号。IL-2受体含有γ链，与JAK3结合后使受体尾部的关键酪氨酸磷酸化，进而募集适配蛋白Shc，激活MAPK/ERK通路，从而促进STAT5介导的基因调控。

酶联受体及其信号转导

2025-07-14T07:58:00Z

Kotodama：/* 细胞因子受体与JAK/STAT信号通路 */

= 受体酪氨酸激酶与Ras/MAPK信号通路 =
== 受体酪氨酸激酶 ==
=== 结构 ===
[[文件:RTK-structure.png|缩略图|受体酪氨酸激酶（RTK）原型结构示意图，以单体表皮生长因子受体（EGFR，蓝色）为例。胞外段结合配体表皮生长因子（EGF，红色）后可触发二聚化。]]

大多数受体酪氨酸激酶（RTK）为单亚基受体，但也有部分以多聚体复合物形式存在，例如胰岛素受体在激素（胰岛素）存在时形成二硫键连接的二聚体。此外，配体与胞外结构域结合可诱导受体二聚体的形成。

每个单体均含有一个由25至38个氨基酸组成的疏水性跨膜螺旋结构域、一个胞外N端区段和一个胞内C端区段。

* 胞外N端区段：多种保守结构元件，包括免疫球蛋白（Ig）样结构域、表皮生长因子（EGF）样结构域、纤连蛋白Ⅲ型重复序列或富含半胱氨酸区；这些结构域主要包含配体结合位点，能够结合特定的胞外配体，如某种生长因子或激素。

* 胞内C端区段：最高程度的保守性，包含催化功能区，负责该类受体的激酶活性，可催化受体自身的自磷酸化及其底物的酪氨酸磷酸化。

=== 激酶活性 ===
当生长因子与受体酪氨酸激酶（RTK）的胞外结构域结合时，会诱导相邻RTK分子的二聚化。二聚化进一步迅速激活蛋白质胞质区的激酶结构域，其第一个底物即为受体自身。结果，受体在多个特定的胞内酪氨酸残基上发生自身磷酸化（autophosphorylation）。
<gallery class="center">
Image:Phosphate anion.svg|'''磷酸'''
Image:ATP structure revised.svg|'''ATP'''
Image:L-Tyrosin - L-Tyrosine.svg|'''酪氨酸'''
Image:O-Phospho-L-tyrosine.svg|'''磷酸酪氨酸'''
</gallery>
=== 信号转导 ===
胞外配体的结合引发或稳定受体的二聚化。这使得每个受体单体胞质区内的酪氨酸残基能够被其配对受体的激酶结构域发生“反式磷酸化”（trans-phosphorylation），从而将信号传递到质膜内。

受体上特定位点的酪氨酸残基被磷酸化后，形成了Src同源2（SH2）结构域和磷酪氨酸结合（PTB）结构域蛋白的结合位点。包含这些结构域的典型蛋白有Src和磷脂酶Cγ。它们在与受体结合后被磷酸化和激活，进而启动信号转导通路。还有一些与活化受体相互作用的蛋白被称为衔接蛋白（adaptor proteins），自身不具备内在酶活性。这些衔接蛋白将RTK的激活与下游信号转导通路（如MAP激酶信号级联反应）连接起来。
=== 受体家族 ===
[[文件:RTK-illustrating.png|缩略图|20个RTK家族及其相应结构。]]
==== 表皮生长因子受体家族 ====
ErbB蛋白家族（亦称表皮生长因子受体，EGFR，家族）由4种结构相关的受体酪氨酸激酶组成。人类中，ErbB信号不足与多发性硬化、阿尔茨海默病等神经退行性疾病的发生相关。
==== 纤维母细胞生长因子受体（FGFR）家族 ====
纤维母细胞生长因子（FGF）是成员数量最多的生长因子家族，共23种四个FGFR基因经天然可变剪接可产生超过48种受体异构体。这些异构体在配体结合特性和激酶结构域上各异，但都具有由三个免疫球蛋白样结构域（D1–D3）组成的共同胞外区，因此归属于免疫球蛋白超家族。FGFs主要通过受体的D2与D3结构域结合；每个受体可被多种FGF激活，许多FGF亦能激活多个受体。
==== 血管内皮生长因子受体（VEGFR）家族 ====
血管内皮生长因子（VEGF）是促进内皮细胞增殖及血管通透性的主要因子之一。细胞表面有两种RTK可结合VEGF：VEGFR-1（Flt-1）和VEGFR-2（KDR/Flk-1）。

VEGFR的胞外段由七个免疫球蛋白样结构域组成（故同属免疫球蛋白超家族），同时具有单条跨膜螺旋与含“分裂型”酪氨酸激酶域的胞质段。VEGF-A可同时结合VEGFR-1和VEGFR-2，而几乎所有已知细胞反应均由VEGFR-2介导。
==== RET 受体家族 ====
RET 基因的可变剪接产生三种不同的蛋白异构体：RET51、RET43 与 RET9，分别在 C 端尾部包含 51、43 和 9 个氨基酸残基。\[19] 其中 RET51 与 RET9 的体内功能研究最为深入，因为它们是最常见的异构体。

RET 是神经胶质细胞系来源神经营养因子（GDNF）家族配体（GFLs）的受体。
要激活 RET，首先需 GFL 与一类带有糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定的共受体结合；这些共受体属于 GDNF 受体-α（GFRα）蛋白家族，不同成员（GFRα1-GFRα4）对特定 GFL 具有专一性结合活性。当 GFL-GFRα 复合物形成后，它将两条 RET 分子聚合在一起，诱导其酪氨酸激酶域中特定酪氨酸的“反式自身磷酸化”，从而启动细胞内信号转导过程。
== Ras GTP酶 ==
[[文件:Hras surface colored by conservation.png|thumb|250px|HRas结构（PDB 121p），表面根据Pfam种子比对中的保守性着色：金色，最保守；深青色，最不保守]]
Ras（名称来源于“鼠肉瘤病毒”，Rat sarcoma virus）是一类在所有动物细胞谱系和器官中表达的相关蛋白家族。所有Ras家族成员都属于小GTP酶这一类蛋白，参与细胞内信号的传递。Ras是Ras超家族蛋白的原型成员，该超家族蛋白在三维结构上具有相关性，并调控多种细胞行为。
=== Ras超家族 ===
Ras超家族是一类小GTP酶的蛋白质超家族。五个主要家族包括：Ras、Rho、Ran、Rab和Arf GTP酶。其中Ras家族本身又分为6个亚家族：Ras、Ral、Rap、Rheb、Rad和Rit。每个亚家族都拥有共同的核心G结构域（G domain），该结构域提供基本的GTP酶活性和核苷酸交换活性。

一般而言，Ras家族主要负责细胞增殖；Rho家族调控细胞形态；Ran家族参与核转运；Rab和Arf家族则主要参与囊泡运输。
=== 结构 ===
[[文件:Hras secondary structure ribbon.png|thumb|250px|HRas结构（PDB 121p）丝带图：β链以紫色显示，α螺旋以青色显示，环区以灰色显示。图中还标示了结合的GTP类似物和镁离子。]]
Ras蛋白包含六条β链和五条α螺旋。它由两个结构域组成：一个由166个氨基酸组成的G结构域，可结合鸟苷核苷酸；另一个是C端的膜定位区（CAAX box），该区可进行脂质修饰。

G结构域含有五个G基序，直接与GDP/GTP结合。G1基序（P-loop）结合GDP和GTP的β磷酸。G2基序（SW1）包含Thr35，该残基结合GTP的末端γ-磷酸和活性位点中的二价镁离子。G3基序（SW2）具有DXXGQ基序，其中D为Asp57，决定了对鸟嘌呤与腺嘌呤的特异性结合；Q为Gln61，是催化水分子、将GTP水解为GDP的关键残基。G4基序含有LVGNKxDL基序，参与与鸟嘌呤的特异性相互作用。G5基序包含SAK保守序列，其中A为Ala146，保证了对鸟嘌呤而非腺嘌呤的特异性识别。

其中G2（SW1）和G3（SW2）是G蛋白在GTP水解为GDP时主要发生构象变化的部分。这两个“开关”基序的构象变化决定了Ras作为分子开关蛋白的基本功能。当Ras结合GTP时处于“开”（on）状态，结合GDP时则为“关”（off）状态。两组开关基序在结合GTP、GDP或无核苷酸（如与SOS1结合时）时，会呈现多种不同构象。

此外，Ras还结合一个镁离子，帮助协调核苷酸的结合。
=== 激活和失活 ===
[[文件:Signal transduction pathways.svg|缩略图|细胞凋亡调控示意图，Ras-MAPK通路在其中上部]]
G蛋白以“开关”形式在信号转导中发挥作用。在“关”状态下，Ras与GDP结合；而在“开”状态下，Ras结合的是GTP。这个额外的磷酸基团使得两个“开关”区（Thr-35和Gly-60）保持在“紧绷”构象。当这一磷酸基团被释放后，开关区松弛下来，导致蛋白转变为失活状态。

结合核苷酸的交换过程由鸟苷核苷酸交换因子（GEFs）和GTP酶激活蛋白（GAPs）调控。
* GAP强化Ras的GTPase活性水解GTP。Ras本身虽具有内在GTP酶活性，但这一过程自身效率较低，因此Ras的GAP可与其结合，并稳定Ras的催化装置，提供额外的催化残基，加速Ras催化水解GTP。随着无机磷酸根的释放，Ras转为GDP结合型。
* GEF则催化GDP从Ras中释放出来。它们插入到P-loop和Mg2+结合位点附近，并抑制其与γ-磷酸的相互作用。SW2中的酸性残基“拉”走P-loop中的赖氨酸，从而“推”开SW1，使其远离鸟嘌呤。保持GDP的接触被破坏，GDP被释放到细胞质中。由于胞内GTP浓度相对于GDP约高十倍，GTP优先重新进入Ras的核苷酸结合口袋，重新“开启”Ras。

GEF与GAP活性的平衡决定了Ras结合的鸟苷核苷酸类型，从而调节Ras的活性状态。

在GTP结合构象下，Ras对多种效应蛋白具有高亲和力，从而行使其功能，包括PI3K等。其他小GTP酶可结合衔接蛋白（如arfaptin）或第二信使系统（如腺苷酸环化酶）。

此外，还有其他蛋白可调节Ras家族蛋白的活性。例如GDI（GDP解离抑制因子），通过延缓GDP向GTP的交换，从而延长Ras家族成员的失活状态。

== Raf/MAPKKK/MAP3K ==
RAF激酶即MAPKKK（有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶），是一类丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶家族，共有三种成员，均与逆转录病毒致癌基因相关。

RAF在RAS-RAF-MEK-ERK信号转导级联（即MAPK级联反应）中发挥核心作用。RAF激酶的激活需要与RAS-GTP酶的相互作用。作为丝氨酸/苏氨酸激酶，RAF通过在底物的丝氨酸/苏氨酸残基上添加磷酸基团来激活下游信号分子，而它们本身则可以被磷酸酶（如PP5）去磷酸化、失活。

MAPKKK（RAF）蛋白通常含有一个与其催化活性位点不同的对接域，使其能够识别和结合特定的底物。此外，MAPK信号级联中常有多种支架蛋白参与调节，这些支架蛋白分别具有MAPKKK（RAF）、MAPKK（MEK）和MAPK（ERK）的结合位点，从而确保信号的特异性传递和迅速激活。
== Mek/MAPKK/MAP2K ==
丝裂原活化蛋白激酶激酶（也称为MAP2K、MEK、MAPKK）属于双特异性蛋白激酶家族，是一种有丝分裂原活化蛋白（MAP）激酶激酶。该蛋白激酶位于MAPK的上游，在受到多种胞外和胞内信号激活后，能够刺激MAPK的酶活性。作为MAPK信号转导通路的关键组成部分，这种激酶参与了包括细胞增殖、分化、转录调控和发育在内的多种细胞过程。

== Erk/MAPK ==
[[Image:MAPKpathway.jpg|thumb|300px|MAPK介导的信号通路。]]
丝裂原活化蛋白激酶（MAPK或MAP激酶）是一种丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，参与指导细胞对多种刺激（如有丝裂原、渗透压、热休克和促炎细胞因子）的反应。MAPK 属于 CMGC (CDK/MAPK/GSK3/CLK) 激酶组。与 MAPK 关系最近的是细胞周期依赖性蛋白激酶（CDK）。
=== 激活和失活 ===
在经典MAP激酶中，激活环包含一个特征性的TxY（苏氨酸-x-酪氨酸）基序。该基序上的苏氨酸和酪氨酸残基均需被磷酸化，才能将激酶结构域“锁定”在具备催化活性的构象中。哺乳动物MAPK据此分为三个亚家族：
* 胞外信号调节激酶（ERK，p42/44MAPK）：ERK1,ERK2，活性位点TEY
* 应激激活的MAPK（JNK）：JNK1,2,3，活性位点TPY
* 丝裂原激活的蛋白激酶（p38MAPK）：p38α/β/γ/δ，活性位点TGY

MAPK的失活由多种磷酸酶介导。其中保守性最高的一类专属磷酸酶是所谓的MAPK磷酸酶（MKPs），属于双特异性磷酸酶（DUSPs）亚族。顾名思义，这些酶能够同时水解磷酪氨酸和磷苏氨酸残基上的磷酸基团。由于去除任一磷酸基团都会极大地降低MAPK活性，甚至基本阻断信号传导，因此部分酪氨酸磷酸酶（如哺乳动物的HePTP、STEP和PTPRR）也参与MAPK的失活调控。

=== 蛋白识别和互作 ===
[[File:D-motif-overview.png|thumb|D-motif依赖的MAPK相互作用及底物识别概览。所有举例均指哺乳动物ERK2蛋白的相互作用。]]
典型的SP/TP位点：和CMGC激酶家族的典型特征一样，MAPK的催化位点对于底物的共识序列要求非常宽松。它们只要求目标丝氨酸/苏氨酸（S/T）氨基酸后紧跟一个小型氨基酸，最理想的是脯氨酸（因此又称为“脯氨酸导向型激酶”）。但由于SP/TP位点在所有蛋白中都极为常见，为了保证信号传导的特异性，MAPK进化出了额外的底物识别机制。

对D-motif的特异性识别：MAPK通过其激酶结构域上的疏水对接槽和带负电的CD区，共同识别MAPK对接基序或D-motif（也称KIM）。D-motif通常由一到两个带正电氨基酸后接交替的疏水残基（多为亮氨酸）组成，通常位于磷酸化位点上游10–50个氨基酸处。D-motif并不限于底物：MAP2K的N端也含有此类基序，是MAP2K与MAPK结合及激活MAPK所必需的。同样，双特异性MAPK磷酸酶以及MAPK特异性酪氨酸磷酸酶也通过同一对接位点与MAPK结合。D-motif甚至可见于某些MAPK通路的调节蛋白和支架蛋白（例如哺乳动物的JIP蛋白）中。

DEF口袋-FxFR基序<ref>注：文献对DEF和FxFP的命名关系有歧义，本篇认可DEF-motif，即DEF基序就是FxFP，位于底物上；DEF-pocket，即DEF口袋，位于MAPK上，识别并结合DEF位点（FxFP）</ref>：活化型MAPK的DEF-pocket（F-recruitment site, FRS），由MAPK激活环及其下方的特异性插入区共同构成，仅在MAPK激活后才形成。该口袋位于催化中心附近，能够专一识别并结合底物或支架蛋白中的FxFP共识序列肽段（即DEF基序）。值得注意的是，DEF基序（DEF motif / F-site, consensus FxFP）几乎只出现在需要选择性识别活化型 MAPK 的底物和支架蛋白上。不同基序间还可协同作用，例如Elk家族转录因子既有D-motif，也有FxFP基序。KSR1支架蛋白中FxFP基序的存在，也使其成为ERK1/2的底物，进而为ERK1/2信号提供一种负反馈调节机制，以确保激活水平的精确调控。

== Ras-MAPK磷酸化级联反应 ==
[[文件:MAPKpathway diagram.svg|thumb|220px|MAPK/ERK通路的关键组分示意图。“P”代表磷酸基团，传递信号。上方：表皮生长因子（EGF）与细胞膜上的EGF受体（EGFR）结合，启动信号级联。下游，磷酸化信号激活MAPK（亦称ERK）。底部：信号进入细胞核，促使DNA转录，最终表现为蛋白质的表达。]]
MAPK/ERK通路（也称为Ras-Raf-MEK-ERK通路）是一条细胞内的蛋白级联反应链，负责将细胞表面受体接收到的信号传递到细胞核中的DNA。

启动MAPK/ERK通路的信号是胞外有丝分裂原与细胞表面受体结合。这一过程使Ras蛋白能够将结合的GDP分子置换为GTP分子。激活后的Ras蛋白随后可以激活MAP3K（如Raf），进而激活MAP2K，最终激活MAPK。MAPK最终可激活下游的转录因子，如Myc。该过程的具体机制如下所述：

=== Ras的激活 ===
受体型酪氨酸激酶（如EGFR）通过胞外配体（如EGF）激活。EGF与EGFR结合后，激活受体胞质区的酪氨酸激酶活性，使EGFR的酪氨酸残基发生磷酸化。GRB2等对接蛋白含有SH2结构域，可结合已磷酸化受体上的磷酪氨酸残基。GRB2通过其两个SH3结构域与鸟苷酸交换因子SOS结合。当GRB2-SOS复合物对接到磷酸化的EGFR时，SOS被激活。激活后的SOS促进Ras亚家族成员（主要是H-Ras或K-Ras）上的GDP释放，使Ras蛋白能够结合GTP并激活。

除了EGFR之外，其他可通过GRB2激活该通路的细胞表面受体还包括Trk A/B、纤维母细胞生长因子受体（FGFR）和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）。
=== 激酶级联反应 ===
激活的Ras进一步激活RAF激酶的蛋白激酶活性。RAF激酶对MAPK/ERK激酶（MEK1或MEK2）进行磷酸化并激活，MEK又进一步磷酸化并激活MAPK。

RAF和MAPK/ERK都是丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，MEK则是一种丝氨酸/酪氨酸/苏氨酸激酶。
=== 翻译与转录调控 ===
MAPK可磷酸化多种蛋白，其中三种为代表性例子。MAPK激活的一个效应是调节mRNA到蛋白的翻译。MAPK可磷酸化40S核糖体蛋白S6激酶（RSK），使RSK活化，进而对核糖体蛋白S6进行磷酸化。最早被分离出来的MAPK家族成员正是能磷酸化核糖体蛋白S6的激酶。

MAPK还可调节多个转录因子的活性。例如，MAPK可以磷酸化C-myc，也可磷酸化并激活MNK，MNK进一步磷酸化CREB；MAPK还能调控C-Fos基因的转录。通过调控转录因子的水平和活性，MAPK进一步影响细胞周期相关基因的转录。

22q11、1q42和19p13等基因通过影响ERK信号通路，与精神分裂症、分裂情感性障碍、双相情感障碍和偏头痛有关。

= 细胞因子受体与JAK/STAT信号通路 =
JAK-STAT信号通路是细胞内蛋白之间一系列相互作用的链式反应，参与免疫调节、细胞分裂、细胞凋亡以及肿瘤形成等多种生物过程。该通路能够将细胞外的化学信号传递到细胞核，并通过转录过程激活相关基因。JAK-STAT信号通路的三个关键组成部分包括：Janus激酶（JAKs）、信号转导及转录激活因子（STATs）和受体（负责结合化学信号）。[1] JAK-STAT信号的异常可导致多种疾病，如皮肤病、癌症及影响免疫系统的疾病。
== 细胞因子与细胞因子受体 ==
=== I型细胞因子受体（Type I cytokine receptors）===
典型配体：白细胞介素-2（IL-2）、IL-4、IL-6、IL-7、IL-9、IL-11、IL-12、IL-15、IL-21、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、促红细胞生成素（EPO）、生长激素（GH）、促乳素（PRL）等。
结构特征：跨膜区外有保守的WSXWS基序，通常含有多个受体亚基。
=== II型细胞因子受体（Type II cytokine receptors）===
典型配体：干扰素（IFN-α、IFN-β、IFN-γ）、白细胞介素-10（IL-10）等。
结构特征：不含WSXWS基序，这些受体主要通过其胞外部分的序列相似性而相互关联，这些部分由串联的免疫球蛋白样结构域组成，通常为异二聚体或多聚体。

== Janus激酶/JAK ==
Janus激酶（JAK ）是一个细胞内非受体酪氨酸激酶家族，通过JAK/STAT通路传递细胞因子介导的信号。其家族有四个成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，JAK1和JAK2参与II型干扰素（干扰素-γ）信号传导，而JAK1和TYK2参与I型干扰素信号传导。
=== 结构 ===
[[Image:Jak domain structure.svg|thumb|485px|Janus激酶的结构域组成示意图。JH = JAK同源结构域（JAK homology domain）。]]
JAK蛋白的分子量在120–140 kDa之间，含有七个已定义的同源区域，称为Janus同源结构域1至7（JH1–JH7）。

JH1是激酶结构域，对JAK的酶活性至关重要，具有酪氨酸激酶的典型特征，包括JAK激活所必需的保守酪氨酸残基。这些成对酪氨酸残基的磷酸化会引发JAK蛋白的构象变化，从而促进底物结合。JH2是伪激酶结构域，虽然其结构与酪氨酸激酶相似，并对正常激酶活性至关重要，但本身不具备酶活性。该结构域可能参与调控JH1的活性，且可能是JH1结构域的重复后发生突变的结果。JH3–JH4结构域与Src同源2（SH2）结构域具有同源性。JAK的氨基末端（NH2端，JH4–JH7）被称为FERM结构域；该结构域也存在于黏着斑激酶（FAK）家族中，参与JAK与细胞因子受体和/或其他激酶的结合。

== STAT ==
[[File:Stat domain structure.png|thumb|350px|right|STAT蛋白的结构域及共价修饰位点。]]
[[File:PDB 1uur EBI.jpg|thumb|250px|未与DNA结合的活化状态黏菌STAT蛋白结构。]]
信号转导及转录激活因子（STAT）蛋白家族成员是一类细胞内转录因子，介导细胞免疫、增殖、凋亡和分化等多种生物学过程。它们主要由膜受体相关的Janus激酶（JAK）激活。STAT家族最初在干扰素系统中发现，迄今在哺乳动物中已鉴定出七种成员：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5（包括STAT5A和STAT5B）及STAT6。STAT1同源二聚体参与II型干扰素信号通路，可结合GAS（γ干扰素激活序列）启动子诱导干扰素刺激基因（ISG）表达。在I型干扰素信号中，STAT1-STAT2异源二聚体与IRF9（干扰素调节因子）结合形成ISGF3（干扰素刺激基因因子），可结合ISRE（干扰素刺激反应元件）启动子，诱导ISG表达。
=== 结构 ===
所有七种STAT蛋白均具有相同的结构模式：N端结构域，后接螺旋-螺旋结构（coiled-coil）、DNA结合结构域、连接区、Src同源2（SH2）结构域以及C端转录激活结构域。N端结构域和SH2结构域均介导同源或异源二聚体的形成，螺旋-螺旋结构在一定程度上兼具核定位信号（NLS）功能。转录活性和DNA结合能力则分别由转录激活结构域和DNA结合结构域决定。

== JAK/STAT信号通路 ==
[[Image:Jakstat pathway.svg|thumb|250px|JAK-STAT系统由三大主要组成部分构成：(1) 受体（绿色），穿过细胞膜；(2) Janus激酶（JAK，黄色），与受体结合；(3) 信号转导及转录激活因子（STAT，蓝色），负责将信号传递到细胞核并作用于DNA。红色小点代表磷酸基团。当细胞因子与受体结合后，JAK会在受体上添加磷酸基团（即磷酸化）。这吸引STAT蛋白结合，STAT蛋白也被磷酸化并相互结合，形成二聚体。二聚体进入细胞核，与DNA结合，启动靶基因的转录。能够添加磷酸基团的酶称为蛋白激酶。]
I型和II型细胞因子受体家族的成员本身不具备激酶活性，它们依赖于JAK（Janus激酶）家族的酪氨酸激酶来介导下游信号转导。此类受体通常以成对多肽链形式存在，拥有两个胞内信号转导结构域。JAK分别与每个胞内结构域中、紧邻细胞膜的富脯氨酸区（即box1/box2结构域）结合。当受体与细胞因子或生长因子等配体结合后，受体发生二聚化，导致与其结合的JAKs彼此靠近，并通过“反式磷酸化”在对方激活环区域的酪氨酸残基上进行相互磷酸化，从而增强JAK激酶活性。

活化的JAKs随后在受体胞内段的特定位点上进行酪氨酸磷酸化，产生可供SH2结构域蛋白（主要是STAT家族成员）结合的磷酪氨酸位点。STATs（信号转导及转录激活因子）利用自身的SH2结构域结合于受体上的磷酪氨酸，并被JAKs进一步磷酸化。被磷酸化的STATs从受体上解离，形成同源或异源二聚体，其二聚体的形成依赖于各自的SH2结构域与对方的磷酪氨酸结合。
=== STATs从胞质到细胞核的转运 ===
STAT二聚体需通过核孔复合体（NPC）主动转运入细胞核。STAT蛋白上的核定位信号（NLS）可被importin蛋白识别和结合，形成STAT-importin复合物，通过NPC进入细胞核。进入核内后，Ran-GTP与importin结合，使importin从STAT二聚体上释放，STAT二聚体即可结合靶基因启动子区的GAS共识DNA识别序列，激活特定基因的转录。不同STAT蛋白与不同的importin蛋白结合。

早期研究认为，STAT蛋白只有在酪氨酸位点磷酸化后才能进入细胞核，但后续发现，未磷酸化的STAT蛋白也可在胞质与细胞核之间穿梭，并参与基因表达调控。STAT蛋白在核内可被核磷酸酶去磷酸化，失活后通过exportin-RanGTP复合物主动转运出细胞核，返回胞质，完成信号周期。

大多数情况下，JAK是介导STAT蛋白磷酸化和激活的必需激酶，因绝大多数受体本身不具备内在酪氨酸激酶活性，但极少数情况下，受体酪氨酸激酶也可直接磷酸化STAT蛋白。
=== 翻译后修饰的作用 ===
STAT蛋白合成后会发生多种共价修饰。酪氨酸磷酸化（JAK-STAT信号的核心）只是其中之一，STAT蛋白还可发生甲基化、乙酰化和丝氨酸磷酸化，这些修饰会影响其在JAK-STAT信号中的行为。
* 甲基化：STAT3可在Lys140上被二甲基化，可能降低STAT3活性。关于STAT1是否在Arg31发生甲基化及其功能目前仍有争议。
* 乙酰化：STAT1、STAT2、STAT3、STAT5和STAT6都可发生乙酰化。STAT1在Lys410和Lys413的乙酰化可促进其诱导凋亡基因的转录，进而启动细胞凋亡。STAT2的乙酰化对于其与其他STATs的相互作用以及抗病毒基因的转录至关重要。STAT3的乙酰化对其二聚化、DNA结合及基因转录功能很重要，IL-6 JAK-STAT通路所依赖的STAT3乙酰化对于IL-6反应基因的转录是必需的。STAT5在Lys694和Lys701的乙酰化有助于其在催乳素信号中的有效二聚化。STAT6的乙酰化对某些IL-4信号下的基因转录至关重要，但具体被乙酰化的氨基酸位点尚未完全明确。
* 丝氨酸磷酸化：除STAT2外，大多数STAT蛋白都可发生丝氨酸磷酸化。丝氨酸磷酸化可降低基因转录能力，但对IL-6和IFN-γ某些靶基因的转录则是必需的。有观点认为丝氨酸磷酸化可调节STAT1二聚体的形成，持续丝氨酸磷酸化则可能影响STAT3介导的细胞分裂。
=== 共激活因子的募集 ===
与其他转录因子类似，STAT蛋白能够募集共激活因子，如CBP和p300，它们可通过增加DNA对STAT的可及性并招募转录所需蛋白来增强靶基因的转录速率。STATs与共激活因子的相互作用主要通过其转录激活结构域（TADs）实现。STAT的TADs还可与组蛋白乙酰转移酶（HATs）结合，后者将乙酰基添加到组蛋白的赖氨酸上，使组蛋白与DNA的相互作用减弱，DNA更易被STAT识别，从而促进靶基因转录。

===与其他信号通路的整合 ===
JAK-STAT信号可与其他细胞信号通路整合，例如PI3K/AKT/mTOR通路。当JAK被激活并使受体的酪氨酸残基磷酸化时，含有SH2结构域的蛋白（如STATs）能够结合这些磷酸酪氨酸并发挥作用。PI3K蛋白也含有SH2结构域，因此也能结合这些受体，从而实现JAK-STAT与PI3K/AKT/mTOR信号的联通。

JAK-STAT信号同样可与MAPK/ERK通路交互。首先，MAPK/ERK通路中重要蛋白Grb2也有SH2结构域，可以结合被JAK磷酸化的受体（与PI3K机制类似），从而激活MAPK/ERK通路。其次，MAPK/ERK信号通路下游的MAPK蛋白可对STATs进行磷酸化，从而提升其介导的基因转录能力。不过，也有研究发现，MAPK对STAT3的磷酸化可能降低STAT3的活性。

一个典型的JAK-STAT信号与其他通路整合的例子是T细胞中的白细胞介素-2（IL-2）受体信号。IL-2受体含有γ链，与JAK3结合后使受体尾部的关键酪氨酸磷酸化，进而募集适配蛋白Shc，激活MAPK/ERK通路，从而促进STAT5介导的基因调控。

酶联受体及其信号转导

2025-07-14T07:33:40Z

Kotodama：/* 功能 */

= 受体酪氨酸激酶与Ras/MAPK信号通路 =
== 受体酪氨酸激酶 ==
=== 结构 ===
[[文件:RTK-structure.png|缩略图|受体酪氨酸激酶（RTK）原型结构示意图，以单体表皮生长因子受体（EGFR，蓝色）为例。胞外段结合配体表皮生长因子（EGF，红色）后可触发二聚化。]]

大多数受体酪氨酸激酶（RTK）为单亚基受体，但也有部分以多聚体复合物形式存在，例如胰岛素受体在激素（胰岛素）存在时形成二硫键连接的二聚体。此外，配体与胞外结构域结合可诱导受体二聚体的形成。

每个单体均含有一个由25至38个氨基酸组成的疏水性跨膜螺旋结构域、一个胞外N端区段和一个胞内C端区段。

* 胞外N端区段：多种保守结构元件，包括免疫球蛋白（Ig）样结构域、表皮生长因子（EGF）样结构域、纤连蛋白Ⅲ型重复序列或富含半胱氨酸区；这些结构域主要包含配体结合位点，能够结合特定的胞外配体，如某种生长因子或激素。

* 胞内C端区段：最高程度的保守性，包含催化功能区，负责该类受体的激酶活性，可催化受体自身的自磷酸化及其底物的酪氨酸磷酸化。

=== 激酶活性 ===
当生长因子与受体酪氨酸激酶（RTK）的胞外结构域结合时，会诱导相邻RTK分子的二聚化。二聚化进一步迅速激活蛋白质胞质区的激酶结构域，其第一个底物即为受体自身。结果，受体在多个特定的胞内酪氨酸残基上发生自身磷酸化（autophosphorylation）。
<gallery class="center">
Image:Phosphate anion.svg|'''磷酸'''
Image:ATP structure revised.svg|'''ATP'''
Image:L-Tyrosin - L-Tyrosine.svg|'''酪氨酸'''
Image:O-Phospho-L-tyrosine.svg|'''磷酸酪氨酸'''
</gallery>
=== 信号转导 ===
胞外配体的结合引发或稳定受体的二聚化。这使得每个受体单体胞质区内的酪氨酸残基能够被其配对受体的激酶结构域发生“反式磷酸化”（trans-phosphorylation），从而将信号传递到质膜内。

受体上特定位点的酪氨酸残基被磷酸化后，形成了Src同源2（SH2）结构域和磷酪氨酸结合（PTB）结构域蛋白的结合位点。包含这些结构域的典型蛋白有Src和磷脂酶Cγ。它们在与受体结合后被磷酸化和激活，进而启动信号转导通路。还有一些与活化受体相互作用的蛋白被称为衔接蛋白（adaptor proteins），自身不具备内在酶活性。这些衔接蛋白将RTK的激活与下游信号转导通路（如MAP激酶信号级联反应）连接起来。
=== 受体家族 ===
[[文件:RTK-illustrating.png|缩略图|20个RTK家族及其相应结构。]]
==== 表皮生长因子受体家族 ====
ErbB蛋白家族（亦称表皮生长因子受体，EGFR，家族）由4种结构相关的受体酪氨酸激酶组成。人类中，ErbB信号不足与多发性硬化、阿尔茨海默病等神经退行性疾病的发生相关。
==== 纤维母细胞生长因子受体（FGFR）家族 ====
纤维母细胞生长因子（FGF）是成员数量最多的生长因子家族，共23种四个FGFR基因经天然可变剪接可产生超过48种受体异构体。这些异构体在配体结合特性和激酶结构域上各异，但都具有由三个免疫球蛋白样结构域（D1–D3）组成的共同胞外区，因此归属于免疫球蛋白超家族。FGFs主要通过受体的D2与D3结构域结合；每个受体可被多种FGF激活，许多FGF亦能激活多个受体。
==== 血管内皮生长因子受体（VEGFR）家族 ====
血管内皮生长因子（VEGF）是促进内皮细胞增殖及血管通透性的主要因子之一。细胞表面有两种RTK可结合VEGF：VEGFR-1（Flt-1）和VEGFR-2（KDR/Flk-1）。

VEGFR的胞外段由七个免疫球蛋白样结构域组成（故同属免疫球蛋白超家族），同时具有单条跨膜螺旋与含“分裂型”酪氨酸激酶域的胞质段。VEGF-A可同时结合VEGFR-1和VEGFR-2，而几乎所有已知细胞反应均由VEGFR-2介导。
==== RET 受体家族 ====
RET 基因的可变剪接产生三种不同的蛋白异构体：RET51、RET43 与 RET9，分别在 C 端尾部包含 51、43 和 9 个氨基酸残基。\[19] 其中 RET51 与 RET9 的体内功能研究最为深入，因为它们是最常见的异构体。

RET 是神经胶质细胞系来源神经营养因子（GDNF）家族配体（GFLs）的受体。
要激活 RET，首先需 GFL 与一类带有糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定的共受体结合；这些共受体属于 GDNF 受体-α（GFRα）蛋白家族，不同成员（GFRα1-GFRα4）对特定 GFL 具有专一性结合活性。当 GFL-GFRα 复合物形成后，它将两条 RET 分子聚合在一起，诱导其酪氨酸激酶域中特定酪氨酸的“反式自身磷酸化”，从而启动细胞内信号转导过程。
== Ras GTP酶 ==
[[文件:Hras surface colored by conservation.png|thumb|250px|HRas结构（PDB 121p），表面根据Pfam种子比对中的保守性着色：金色，最保守；深青色，最不保守]]
Ras（名称来源于“鼠肉瘤病毒”，Rat sarcoma virus）是一类在所有动物细胞谱系和器官中表达的相关蛋白家族。所有Ras家族成员都属于小GTP酶这一类蛋白，参与细胞内信号的传递。Ras是Ras超家族蛋白的原型成员，该超家族蛋白在三维结构上具有相关性，并调控多种细胞行为。
=== Ras超家族 ===
Ras超家族是一类小GTP酶的蛋白质超家族。五个主要家族包括：Ras、Rho、Ran、Rab和Arf GTP酶。其中Ras家族本身又分为6个亚家族：Ras、Ral、Rap、Rheb、Rad和Rit。每个亚家族都拥有共同的核心G结构域（G domain），该结构域提供基本的GTP酶活性和核苷酸交换活性。

一般而言，Ras家族主要负责细胞增殖；Rho家族调控细胞形态；Ran家族参与核转运；Rab和Arf家族则主要参与囊泡运输。
=== 结构 ===
[[文件:Hras secondary structure ribbon.png|thumb|250px|HRas结构（PDB 121p）丝带图：β链以紫色显示，α螺旋以青色显示，环区以灰色显示。图中还标示了结合的GTP类似物和镁离子。]]
Ras蛋白包含六条β链和五条α螺旋。它由两个结构域组成：一个由166个氨基酸组成的G结构域，可结合鸟苷核苷酸；另一个是C端的膜定位区（CAAX box），该区可进行脂质修饰。

G结构域含有五个G基序，直接与GDP/GTP结合。G1基序（P-loop）结合GDP和GTP的β磷酸。G2基序（SW1）包含Thr35，该残基结合GTP的末端γ-磷酸和活性位点中的二价镁离子。G3基序（SW2）具有DXXGQ基序，其中D为Asp57，决定了对鸟嘌呤与腺嘌呤的特异性结合；Q为Gln61，是催化水分子、将GTP水解为GDP的关键残基。G4基序含有LVGNKxDL基序，参与与鸟嘌呤的特异性相互作用。G5基序包含SAK保守序列，其中A为Ala146，保证了对鸟嘌呤而非腺嘌呤的特异性识别。

其中G2（SW1）和G3（SW2）是G蛋白在GTP水解为GDP时主要发生构象变化的部分。这两个“开关”基序的构象变化决定了Ras作为分子开关蛋白的基本功能。当Ras结合GTP时处于“开”（on）状态，结合GDP时则为“关”（off）状态。两组开关基序在结合GTP、GDP或无核苷酸（如与SOS1结合时）时，会呈现多种不同构象。

此外，Ras还结合一个镁离子，帮助协调核苷酸的结合。
=== 激活和失活 ===
[[文件:Signal transduction pathways.svg|缩略图|细胞凋亡调控示意图，Ras-MAPK通路在其中上部]]
G蛋白以“开关”形式在信号转导中发挥作用。在“关”状态下，Ras与GDP结合；而在“开”状态下，Ras结合的是GTP。这个额外的磷酸基团使得两个“开关”区（Thr-35和Gly-60）保持在“紧绷”构象。当这一磷酸基团被释放后，开关区松弛下来，导致蛋白转变为失活状态。

结合核苷酸的交换过程由鸟苷核苷酸交换因子（GEFs）和GTP酶激活蛋白（GAPs）调控。
* GAP强化Ras的GTPase活性水解GTP。Ras本身虽具有内在GTP酶活性，但这一过程自身效率较低，因此Ras的GAP可与其结合，并稳定Ras的催化装置，提供额外的催化残基，加速Ras催化水解GTP。随着无机磷酸根的释放，Ras转为GDP结合型。
* GEF则催化GDP从Ras中释放出来。它们插入到P-loop和Mg2+结合位点附近，并抑制其与γ-磷酸的相互作用。SW2中的酸性残基“拉”走P-loop中的赖氨酸，从而“推”开SW1，使其远离鸟嘌呤。保持GDP的接触被破坏，GDP被释放到细胞质中。由于胞内GTP浓度相对于GDP约高十倍，GTP优先重新进入Ras的核苷酸结合口袋，重新“开启”Ras。

GEF与GAP活性的平衡决定了Ras结合的鸟苷核苷酸类型，从而调节Ras的活性状态。

在GTP结合构象下，Ras对多种效应蛋白具有高亲和力，从而行使其功能，包括PI3K等。其他小GTP酶可结合衔接蛋白（如arfaptin）或第二信使系统（如腺苷酸环化酶）。

此外，还有其他蛋白可调节Ras家族蛋白的活性。例如GDI（GDP解离抑制因子），通过延缓GDP向GTP的交换，从而延长Ras家族成员的失活状态。

== Raf/MAPKKK/MAP3K ==
RAF激酶即MAPKKK（有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶），是一类丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶家族，共有三种成员，均与逆转录病毒致癌基因相关。

RAF在RAS-RAF-MEK-ERK信号转导级联（即MAPK级联反应）中发挥核心作用。RAF激酶的激活需要与RAS-GTP酶的相互作用。作为丝氨酸/苏氨酸激酶，RAF通过在底物的丝氨酸/苏氨酸残基上添加磷酸基团来激活下游信号分子，而它们本身则可以被磷酸酶（如PP5）去磷酸化、失活。

MAPKKK（RAF）蛋白通常含有一个与其催化活性位点不同的对接域，使其能够识别和结合特定的底物。此外，MAPK信号级联中常有多种支架蛋白参与调节，这些支架蛋白分别具有MAPKKK（RAF）、MAPKK（MEK）和MAPK（ERK）的结合位点，从而确保信号的特异性传递和迅速激活。
== Mek/MAPKK/MAP2K ==
丝裂原活化蛋白激酶激酶（也称为MAP2K、MEK、MAPKK）属于双特异性蛋白激酶家族，是一种有丝分裂原活化蛋白（MAP）激酶激酶。该蛋白激酶位于MAPK的上游，在受到多种胞外和胞内信号激活后，能够刺激MAPK的酶活性。作为MAPK信号转导通路的关键组成部分，这种激酶参与了包括细胞增殖、分化、转录调控和发育在内的多种细胞过程。

== Erk/MAPK ==
[[Image:MAPKpathway.jpg|thumb|300px|MAPK介导的信号通路。]]
丝裂原活化蛋白激酶（MAPK或MAP激酶）是一种丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，参与指导细胞对多种刺激（如有丝裂原、渗透压、热休克和促炎细胞因子）的反应。MAPK 属于 CMGC (CDK/MAPK/GSK3/CLK) 激酶组。与 MAPK 关系最近的是细胞周期依赖性蛋白激酶（CDK）。
=== 激活和失活 ===
在经典MAP激酶中，激活环包含一个特征性的TxY（苏氨酸-x-酪氨酸）基序。该基序上的苏氨酸和酪氨酸残基均需被磷酸化，才能将激酶结构域“锁定”在具备催化活性的构象中。哺乳动物MAPK据此分为三个亚家族：
* 胞外信号调节激酶（ERK，p42/44MAPK）：ERK1,ERK2，活性位点TEY
* 应激激活的MAPK（JNK）：JNK1,2,3，活性位点TPY
* 丝裂原激活的蛋白激酶（p38MAPK）：p38α/β/γ/δ，活性位点TGY

MAPK的失活由多种磷酸酶介导。其中保守性最高的一类专属磷酸酶是所谓的MAPK磷酸酶（MKPs），属于双特异性磷酸酶（DUSPs）亚族。顾名思义，这些酶能够同时水解磷酪氨酸和磷苏氨酸残基上的磷酸基团。由于去除任一磷酸基团都会极大地降低MAPK活性，甚至基本阻断信号传导，因此部分酪氨酸磷酸酶（如哺乳动物的HePTP、STEP和PTPRR）也参与MAPK的失活调控。

=== 蛋白识别和互作 ===
[[File:D-motif-overview.png|thumb|D-motif依赖的MAPK相互作用及底物识别概览。所有举例均指哺乳动物ERK2蛋白的相互作用。]]
典型的SP/TP位点：和CMGC激酶家族的典型特征一样，MAPK的催化位点对于底物的共识序列要求非常宽松。它们只要求目标丝氨酸/苏氨酸（S/T）氨基酸后紧跟一个小型氨基酸，最理想的是脯氨酸（因此又称为“脯氨酸导向型激酶”）。但由于SP/TP位点在所有蛋白中都极为常见，为了保证信号传导的特异性，MAPK进化出了额外的底物识别机制。

对D-motif的特异性识别：MAPK通过其激酶结构域上的疏水对接槽和带负电的CD区，共同识别MAPK对接基序或D-motif（也称KIM）。D-motif通常由一到两个带正电氨基酸后接交替的疏水残基（多为亮氨酸）组成，通常位于磷酸化位点上游10–50个氨基酸处。D-motif并不限于底物：MAP2K的N端也含有此类基序，是MAP2K与MAPK结合及激活MAPK所必需的。同样，双特异性MAPK磷酸酶以及MAPK特异性酪氨酸磷酸酶也通过同一对接位点与MAPK结合。D-motif甚至可见于某些MAPK通路的调节蛋白和支架蛋白（例如哺乳动物的JIP蛋白）中。

DEF口袋-FxFR基序<ref>注：文献对DEF和FxFP的命名关系有歧义，本篇认可DEF-motif，即DEF基序就是FxFP，位于底物上；DEF-pocket，即DEF口袋，位于MAPK上，识别并结合DEF位点（FxFP）</ref>：活化型MAPK的DEF-pocket（F-recruitment site, FRS），由MAPK激活环及其下方的特异性插入区共同构成，仅在MAPK激活后才形成。该口袋位于催化中心附近，能够专一识别并结合底物或支架蛋白中的FxFP共识序列肽段（即DEF基序）。值得注意的是，DEF基序（DEF motif / F-site, consensus FxFP）几乎只出现在需要选择性识别活化型 MAPK 的底物和支架蛋白上。不同基序间还可协同作用，例如Elk家族转录因子既有D-motif，也有FxFP基序。KSR1支架蛋白中FxFP基序的存在，也使其成为ERK1/2的底物，进而为ERK1/2信号提供一种负反馈调节机制，以确保激活水平的精确调控。

== Ras-MAPK磷酸化级联反应 ==
[[文件:MAPKpathway diagram.svg|thumb|220px|MAPK/ERK通路的关键组分示意图。“P”代表磷酸基团，传递信号。上方：表皮生长因子（EGF）与细胞膜上的EGF受体（EGFR）结合，启动信号级联。下游，磷酸化信号激活MAPK（亦称ERK）。底部：信号进入细胞核，促使DNA转录，最终表现为蛋白质的表达。]]
MAPK/ERK通路（也称为Ras-Raf-MEK-ERK通路）是一条细胞内的蛋白级联反应链，负责将细胞表面受体接收到的信号传递到细胞核中的DNA。

启动MAPK/ERK通路的信号是胞外有丝分裂原与细胞表面受体结合。这一过程使Ras蛋白能够将结合的GDP分子置换为GTP分子。激活后的Ras蛋白随后可以激活MAP3K（如Raf），进而激活MAP2K，最终激活MAPK。MAPK最终可激活下游的转录因子，如Myc。该过程的具体机制如下所述：

=== Ras的激活 ===
受体型酪氨酸激酶（如EGFR）通过胞外配体（如EGF）激活。EGF与EGFR结合后，激活受体胞质区的酪氨酸激酶活性，使EGFR的酪氨酸残基发生磷酸化。GRB2等对接蛋白含有SH2结构域，可结合已磷酸化受体上的磷酪氨酸残基。GRB2通过其两个SH3结构域与鸟苷酸交换因子SOS结合。当GRB2-SOS复合物对接到磷酸化的EGFR时，SOS被激活。激活后的SOS促进Ras亚家族成员（主要是H-Ras或K-Ras）上的GDP释放，使Ras蛋白能够结合GTP并激活。

除了EGFR之外，其他可通过GRB2激活该通路的细胞表面受体还包括Trk A/B、纤维母细胞生长因子受体（FGFR）和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）。
=== 激酶级联反应 ===
激活的Ras进一步激活RAF激酶的蛋白激酶活性。RAF激酶对MAPK/ERK激酶（MEK1或MEK2）进行磷酸化并激活，MEK又进一步磷酸化并激活MAPK。

RAF和MAPK/ERK都是丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，MEK则是一种丝氨酸/酪氨酸/苏氨酸激酶。
=== 翻译与转录调控 ===
MAPK可磷酸化多种蛋白，其中三种为代表性例子。MAPK激活的一个效应是调节mRNA到蛋白的翻译。MAPK可磷酸化40S核糖体蛋白S6激酶（RSK），使RSK活化，进而对核糖体蛋白S6进行磷酸化。最早被分离出来的MAPK家族成员正是能磷酸化核糖体蛋白S6的激酶。

MAPK还可调节多个转录因子的活性。例如，MAPK可以磷酸化C-myc，也可磷酸化并激活MNK，MNK进一步磷酸化CREB；MAPK还能调控C-Fos基因的转录。通过调控转录因子的水平和活性，MAPK进一步影响细胞周期相关基因的转录。

22q11、1q42和19p13等基因通过影响ERK信号通路，与精神分裂症、分裂情感性障碍、双相情感障碍和偏头痛有关。

= 细胞因子受体与JAK/STAT信号通路 =
== 细胞因子与细胞因子受体 ==
=== I型细胞因子受体（Type I cytokine receptors）===
典型配体：白细胞介素-2（IL-2）、IL-4、IL-6、IL-7、IL-9、IL-11、IL-12、IL-15、IL-21、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、促红细胞生成素（EPO）、生长激素（GH）、促乳素（PRL）等。
结构特征：跨膜区外有保守的WSXWS基序，通常含有多个受体亚基。
=== II型细胞因子受体（Type II cytokine receptors）===
典型配体：干扰素（IFN-α、IFN-β、IFN-γ）、白细胞介素-10（IL-10）等。
结构特征：不含WSXWS基序，这些受体主要通过其胞外部分的序列相似性而相互关联，这些部分由串联的免疫球蛋白样结构域组成，通常为异二聚体或多聚体。

== Janus激酶/JAK ==
Janus激酶（JAK ）是一个细胞内非受体酪氨酸激酶家族，通过JAK/STAT通路传递细胞因子介导的信号。其家族有四个成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，JAK1和JAK2参与II型干扰素（干扰素-γ）信号传导，而JAK1和TYK2参与I型干扰素信号传导。
=== 结构 ===
[[Image:Jak domain structure.svg|thumb|485px|Janus激酶的结构域组成示意图。JH = JAK同源结构域（JAK homology domain）。]]
JAK蛋白的分子量在120–140 kDa之间，含有七个已定义的同源区域，称为Janus同源结构域1至7（JH1–JH7）。

JH1是激酶结构域，对JAK的酶活性至关重要，具有酪氨酸激酶的典型特征，包括JAK激活所必需的保守酪氨酸残基。这些成对酪氨酸残基的磷酸化会引发JAK蛋白的构象变化，从而促进底物结合。JH2是伪激酶结构域，虽然其结构与酪氨酸激酶相似，并对正常激酶活性至关重要，但本身不具备酶活性。该结构域可能参与调控JH1的活性，且可能是JH1结构域的重复后发生突变的结果。JH3–JH4结构域与Src同源2（SH2）结构域具有同源性。JAK的氨基末端（NH2端，JH4–JH7）被称为FERM结构域；该结构域也存在于黏着斑激酶（FAK）家族中，参与JAK与细胞因子受体和/或其他激酶的结合。
=== 功能 ===
[[Image:Jakstat pathway.svg|thumb|375px|JAK-STAT系统由三大主要组成部分构成：
（1）受体（绿色），穿过细胞膜；
（2）Janus激酶（JAK，黄色），与受体结合；
（3）信号转导及转录激活因子（STAT，蓝色），负责将信号传递到细胞核并作用于DNA。红色小点表示磷酸基团。

当细胞因子与受体结合后，JAK会在受体上添加磷酸基团。这吸引了STAT蛋白，STAT蛋白同样被磷酸化并彼此结合，形成二聚体。二聚体进入细胞核，与DNA结合，启动基因转录。能够添加磷酸基团的酶被称为蛋白激酶。]]
于I型和II型细胞因子受体家族成员本身不具备激酶活性，它们依赖于JAK家族酪氨酸激酶对下游信号转导通路中的蛋白进行磷酸化和激活。这类受体通常以成对多肽链的形式存在，因此具有两个胞内信号转导结构域。

JAK与每个胞内结构域中、紧邻细胞膜的富脯氨酸区结合，该区域称为box1/box2结构域。当受体与其相应的细胞因子或配体结合后，会发生构象变化，使两个JAK靠近并能够相互磷酸化。JAK的自磷酸化引发其自身构象改变，从而能够通过进一步磷酸化并激活称为STAT（信号转导及转录激活因子，Signal Transducer and Activator of Transcription）的转录因子来传递胞内信号。被激活的STATs从受体上解离，形成二聚体，并转位到细胞核，调控特定基因的转录。

== STAT ==

酶联受体及其信号转导

2025-07-14T07:32:11Z

Kotodama：/* 功能 */

= 受体酪氨酸激酶与Ras/MAPK信号通路 =
== 受体酪氨酸激酶 ==
=== 结构 ===
[[文件:RTK-structure.png|缩略图|受体酪氨酸激酶（RTK）原型结构示意图，以单体表皮生长因子受体（EGFR，蓝色）为例。胞外段结合配体表皮生长因子（EGF，红色）后可触发二聚化。]]

大多数受体酪氨酸激酶（RTK）为单亚基受体，但也有部分以多聚体复合物形式存在，例如胰岛素受体在激素（胰岛素）存在时形成二硫键连接的二聚体。此外，配体与胞外结构域结合可诱导受体二聚体的形成。

每个单体均含有一个由25至38个氨基酸组成的疏水性跨膜螺旋结构域、一个胞外N端区段和一个胞内C端区段。

* 胞外N端区段：多种保守结构元件，包括免疫球蛋白（Ig）样结构域、表皮生长因子（EGF）样结构域、纤连蛋白Ⅲ型重复序列或富含半胱氨酸区；这些结构域主要包含配体结合位点，能够结合特定的胞外配体，如某种生长因子或激素。

* 胞内C端区段：最高程度的保守性，包含催化功能区，负责该类受体的激酶活性，可催化受体自身的自磷酸化及其底物的酪氨酸磷酸化。

=== 激酶活性 ===
当生长因子与受体酪氨酸激酶（RTK）的胞外结构域结合时，会诱导相邻RTK分子的二聚化。二聚化进一步迅速激活蛋白质胞质区的激酶结构域，其第一个底物即为受体自身。结果，受体在多个特定的胞内酪氨酸残基上发生自身磷酸化（autophosphorylation）。
<gallery class="center">
Image:Phosphate anion.svg|'''磷酸'''
Image:ATP structure revised.svg|'''ATP'''
Image:L-Tyrosin - L-Tyrosine.svg|'''酪氨酸'''
Image:O-Phospho-L-tyrosine.svg|'''磷酸酪氨酸'''
</gallery>
=== 信号转导 ===
胞外配体的结合引发或稳定受体的二聚化。这使得每个受体单体胞质区内的酪氨酸残基能够被其配对受体的激酶结构域发生“反式磷酸化”（trans-phosphorylation），从而将信号传递到质膜内。

受体上特定位点的酪氨酸残基被磷酸化后，形成了Src同源2（SH2）结构域和磷酪氨酸结合（PTB）结构域蛋白的结合位点。包含这些结构域的典型蛋白有Src和磷脂酶Cγ。它们在与受体结合后被磷酸化和激活，进而启动信号转导通路。还有一些与活化受体相互作用的蛋白被称为衔接蛋白（adaptor proteins），自身不具备内在酶活性。这些衔接蛋白将RTK的激活与下游信号转导通路（如MAP激酶信号级联反应）连接起来。
=== 受体家族 ===
[[文件:RTK-illustrating.png|缩略图|20个RTK家族及其相应结构。]]
==== 表皮生长因子受体家族 ====
ErbB蛋白家族（亦称表皮生长因子受体，EGFR，家族）由4种结构相关的受体酪氨酸激酶组成。人类中，ErbB信号不足与多发性硬化、阿尔茨海默病等神经退行性疾病的发生相关。
==== 纤维母细胞生长因子受体（FGFR）家族 ====
纤维母细胞生长因子（FGF）是成员数量最多的生长因子家族，共23种四个FGFR基因经天然可变剪接可产生超过48种受体异构体。这些异构体在配体结合特性和激酶结构域上各异，但都具有由三个免疫球蛋白样结构域（D1–D3）组成的共同胞外区，因此归属于免疫球蛋白超家族。FGFs主要通过受体的D2与D3结构域结合；每个受体可被多种FGF激活，许多FGF亦能激活多个受体。
==== 血管内皮生长因子受体（VEGFR）家族 ====
血管内皮生长因子（VEGF）是促进内皮细胞增殖及血管通透性的主要因子之一。细胞表面有两种RTK可结合VEGF：VEGFR-1（Flt-1）和VEGFR-2（KDR/Flk-1）。

VEGFR的胞外段由七个免疫球蛋白样结构域组成（故同属免疫球蛋白超家族），同时具有单条跨膜螺旋与含“分裂型”酪氨酸激酶域的胞质段。VEGF-A可同时结合VEGFR-1和VEGFR-2，而几乎所有已知细胞反应均由VEGFR-2介导。
==== RET 受体家族 ====
RET 基因的可变剪接产生三种不同的蛋白异构体：RET51、RET43 与 RET9，分别在 C 端尾部包含 51、43 和 9 个氨基酸残基。\[19] 其中 RET51 与 RET9 的体内功能研究最为深入，因为它们是最常见的异构体。

RET 是神经胶质细胞系来源神经营养因子（GDNF）家族配体（GFLs）的受体。
要激活 RET，首先需 GFL 与一类带有糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定的共受体结合；这些共受体属于 GDNF 受体-α（GFRα）蛋白家族，不同成员（GFRα1-GFRα4）对特定 GFL 具有专一性结合活性。当 GFL-GFRα 复合物形成后，它将两条 RET 分子聚合在一起，诱导其酪氨酸激酶域中特定酪氨酸的“反式自身磷酸化”，从而启动细胞内信号转导过程。
== Ras GTP酶 ==
[[文件:Hras surface colored by conservation.png|thumb|250px|HRas结构（PDB 121p），表面根据Pfam种子比对中的保守性着色：金色，最保守；深青色，最不保守]]
Ras（名称来源于“鼠肉瘤病毒”，Rat sarcoma virus）是一类在所有动物细胞谱系和器官中表达的相关蛋白家族。所有Ras家族成员都属于小GTP酶这一类蛋白，参与细胞内信号的传递。Ras是Ras超家族蛋白的原型成员，该超家族蛋白在三维结构上具有相关性，并调控多种细胞行为。
=== Ras超家族 ===
Ras超家族是一类小GTP酶的蛋白质超家族。五个主要家族包括：Ras、Rho、Ran、Rab和Arf GTP酶。其中Ras家族本身又分为6个亚家族：Ras、Ral、Rap、Rheb、Rad和Rit。每个亚家族都拥有共同的核心G结构域（G domain），该结构域提供基本的GTP酶活性和核苷酸交换活性。

一般而言，Ras家族主要负责细胞增殖；Rho家族调控细胞形态；Ran家族参与核转运；Rab和Arf家族则主要参与囊泡运输。
=== 结构 ===
[[文件:Hras secondary structure ribbon.png|thumb|250px|HRas结构（PDB 121p）丝带图：β链以紫色显示，α螺旋以青色显示，环区以灰色显示。图中还标示了结合的GTP类似物和镁离子。]]
Ras蛋白包含六条β链和五条α螺旋。它由两个结构域组成：一个由166个氨基酸组成的G结构域，可结合鸟苷核苷酸；另一个是C端的膜定位区（CAAX box），该区可进行脂质修饰。

G结构域含有五个G基序，直接与GDP/GTP结合。G1基序（P-loop）结合GDP和GTP的β磷酸。G2基序（SW1）包含Thr35，该残基结合GTP的末端γ-磷酸和活性位点中的二价镁离子。G3基序（SW2）具有DXXGQ基序，其中D为Asp57，决定了对鸟嘌呤与腺嘌呤的特异性结合；Q为Gln61，是催化水分子、将GTP水解为GDP的关键残基。G4基序含有LVGNKxDL基序，参与与鸟嘌呤的特异性相互作用。G5基序包含SAK保守序列，其中A为Ala146，保证了对鸟嘌呤而非腺嘌呤的特异性识别。

其中G2（SW1）和G3（SW2）是G蛋白在GTP水解为GDP时主要发生构象变化的部分。这两个“开关”基序的构象变化决定了Ras作为分子开关蛋白的基本功能。当Ras结合GTP时处于“开”（on）状态，结合GDP时则为“关”（off）状态。两组开关基序在结合GTP、GDP或无核苷酸（如与SOS1结合时）时，会呈现多种不同构象。

此外，Ras还结合一个镁离子，帮助协调核苷酸的结合。
=== 激活和失活 ===
[[文件:Signal transduction pathways.svg|缩略图|细胞凋亡调控示意图，Ras-MAPK通路在其中上部]]
G蛋白以“开关”形式在信号转导中发挥作用。在“关”状态下，Ras与GDP结合；而在“开”状态下，Ras结合的是GTP。这个额外的磷酸基团使得两个“开关”区（Thr-35和Gly-60）保持在“紧绷”构象。当这一磷酸基团被释放后，开关区松弛下来，导致蛋白转变为失活状态。

结合核苷酸的交换过程由鸟苷核苷酸交换因子（GEFs）和GTP酶激活蛋白（GAPs）调控。
* GAP强化Ras的GTPase活性水解GTP。Ras本身虽具有内在GTP酶活性，但这一过程自身效率较低，因此Ras的GAP可与其结合，并稳定Ras的催化装置，提供额外的催化残基，加速Ras催化水解GTP。随着无机磷酸根的释放，Ras转为GDP结合型。
* GEF则催化GDP从Ras中释放出来。它们插入到P-loop和Mg2+结合位点附近，并抑制其与γ-磷酸的相互作用。SW2中的酸性残基“拉”走P-loop中的赖氨酸，从而“推”开SW1，使其远离鸟嘌呤。保持GDP的接触被破坏，GDP被释放到细胞质中。由于胞内GTP浓度相对于GDP约高十倍，GTP优先重新进入Ras的核苷酸结合口袋，重新“开启”Ras。

GEF与GAP活性的平衡决定了Ras结合的鸟苷核苷酸类型，从而调节Ras的活性状态。

在GTP结合构象下，Ras对多种效应蛋白具有高亲和力，从而行使其功能，包括PI3K等。其他小GTP酶可结合衔接蛋白（如arfaptin）或第二信使系统（如腺苷酸环化酶）。

此外，还有其他蛋白可调节Ras家族蛋白的活性。例如GDI（GDP解离抑制因子），通过延缓GDP向GTP的交换，从而延长Ras家族成员的失活状态。

== Raf/MAPKKK/MAP3K ==
RAF激酶即MAPKKK（有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶），是一类丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶家族，共有三种成员，均与逆转录病毒致癌基因相关。

RAF在RAS-RAF-MEK-ERK信号转导级联（即MAPK级联反应）中发挥核心作用。RAF激酶的激活需要与RAS-GTP酶的相互作用。作为丝氨酸/苏氨酸激酶，RAF通过在底物的丝氨酸/苏氨酸残基上添加磷酸基团来激活下游信号分子，而它们本身则可以被磷酸酶（如PP5）去磷酸化、失活。

MAPKKK（RAF）蛋白通常含有一个与其催化活性位点不同的对接域，使其能够识别和结合特定的底物。此外，MAPK信号级联中常有多种支架蛋白参与调节，这些支架蛋白分别具有MAPKKK（RAF）、MAPKK（MEK）和MAPK（ERK）的结合位点，从而确保信号的特异性传递和迅速激活。
== Mek/MAPKK/MAP2K ==
丝裂原活化蛋白激酶激酶（也称为MAP2K、MEK、MAPKK）属于双特异性蛋白激酶家族，是一种有丝分裂原活化蛋白（MAP）激酶激酶。该蛋白激酶位于MAPK的上游，在受到多种胞外和胞内信号激活后，能够刺激MAPK的酶活性。作为MAPK信号转导通路的关键组成部分，这种激酶参与了包括细胞增殖、分化、转录调控和发育在内的多种细胞过程。

== Erk/MAPK ==
[[Image:MAPKpathway.jpg|thumb|300px|MAPK介导的信号通路。]]
丝裂原活化蛋白激酶（MAPK或MAP激酶）是一种丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，参与指导细胞对多种刺激（如有丝裂原、渗透压、热休克和促炎细胞因子）的反应。MAPK 属于 CMGC (CDK/MAPK/GSK3/CLK) 激酶组。与 MAPK 关系最近的是细胞周期依赖性蛋白激酶（CDK）。
=== 激活和失活 ===
在经典MAP激酶中，激活环包含一个特征性的TxY（苏氨酸-x-酪氨酸）基序。该基序上的苏氨酸和酪氨酸残基均需被磷酸化，才能将激酶结构域“锁定”在具备催化活性的构象中。哺乳动物MAPK据此分为三个亚家族：
* 胞外信号调节激酶（ERK，p42/44MAPK）：ERK1,ERK2，活性位点TEY
* 应激激活的MAPK（JNK）：JNK1,2,3，活性位点TPY
* 丝裂原激活的蛋白激酶（p38MAPK）：p38α/β/γ/δ，活性位点TGY

MAPK的失活由多种磷酸酶介导。其中保守性最高的一类专属磷酸酶是所谓的MAPK磷酸酶（MKPs），属于双特异性磷酸酶（DUSPs）亚族。顾名思义，这些酶能够同时水解磷酪氨酸和磷苏氨酸残基上的磷酸基团。由于去除任一磷酸基团都会极大地降低MAPK活性，甚至基本阻断信号传导，因此部分酪氨酸磷酸酶（如哺乳动物的HePTP、STEP和PTPRR）也参与MAPK的失活调控。

=== 蛋白识别和互作 ===
[[File:D-motif-overview.png|thumb|D-motif依赖的MAPK相互作用及底物识别概览。所有举例均指哺乳动物ERK2蛋白的相互作用。]]
典型的SP/TP位点：和CMGC激酶家族的典型特征一样，MAPK的催化位点对于底物的共识序列要求非常宽松。它们只要求目标丝氨酸/苏氨酸（S/T）氨基酸后紧跟一个小型氨基酸，最理想的是脯氨酸（因此又称为“脯氨酸导向型激酶”）。但由于SP/TP位点在所有蛋白中都极为常见，为了保证信号传导的特异性，MAPK进化出了额外的底物识别机制。

对D-motif的特异性识别：MAPK通过其激酶结构域上的疏水对接槽和带负电的CD区，共同识别MAPK对接基序或D-motif（也称KIM）。D-motif通常由一到两个带正电氨基酸后接交替的疏水残基（多为亮氨酸）组成，通常位于磷酸化位点上游10–50个氨基酸处。D-motif并不限于底物：MAP2K的N端也含有此类基序，是MAP2K与MAPK结合及激活MAPK所必需的。同样，双特异性MAPK磷酸酶以及MAPK特异性酪氨酸磷酸酶也通过同一对接位点与MAPK结合。D-motif甚至可见于某些MAPK通路的调节蛋白和支架蛋白（例如哺乳动物的JIP蛋白）中。

DEF口袋-FxFR基序<ref>注：文献对DEF和FxFP的命名关系有歧义，本篇认可DEF-motif，即DEF基序就是FxFP，位于底物上；DEF-pocket，即DEF口袋，位于MAPK上，识别并结合DEF位点（FxFP）</ref>：活化型MAPK的DEF-pocket（F-recruitment site, FRS），由MAPK激活环及其下方的特异性插入区共同构成，仅在MAPK激活后才形成。该口袋位于催化中心附近，能够专一识别并结合底物或支架蛋白中的FxFP共识序列肽段（即DEF基序）。值得注意的是，DEF基序（DEF motif / F-site, consensus FxFP）几乎只出现在需要选择性识别活化型 MAPK 的底物和支架蛋白上。不同基序间还可协同作用，例如Elk家族转录因子既有D-motif，也有FxFP基序。KSR1支架蛋白中FxFP基序的存在，也使其成为ERK1/2的底物，进而为ERK1/2信号提供一种负反馈调节机制，以确保激活水平的精确调控。

== Ras-MAPK磷酸化级联反应 ==
[[文件:MAPKpathway diagram.svg|thumb|220px|MAPK/ERK通路的关键组分示意图。“P”代表磷酸基团，传递信号。上方：表皮生长因子（EGF）与细胞膜上的EGF受体（EGFR）结合，启动信号级联。下游，磷酸化信号激活MAPK（亦称ERK）。底部：信号进入细胞核，促使DNA转录，最终表现为蛋白质的表达。]]
MAPK/ERK通路（也称为Ras-Raf-MEK-ERK通路）是一条细胞内的蛋白级联反应链，负责将细胞表面受体接收到的信号传递到细胞核中的DNA。

启动MAPK/ERK通路的信号是胞外有丝分裂原与细胞表面受体结合。这一过程使Ras蛋白能够将结合的GDP分子置换为GTP分子。激活后的Ras蛋白随后可以激活MAP3K（如Raf），进而激活MAP2K，最终激活MAPK。MAPK最终可激活下游的转录因子，如Myc。该过程的具体机制如下所述：

=== Ras的激活 ===
受体型酪氨酸激酶（如EGFR）通过胞外配体（如EGF）激活。EGF与EGFR结合后，激活受体胞质区的酪氨酸激酶活性，使EGFR的酪氨酸残基发生磷酸化。GRB2等对接蛋白含有SH2结构域，可结合已磷酸化受体上的磷酪氨酸残基。GRB2通过其两个SH3结构域与鸟苷酸交换因子SOS结合。当GRB2-SOS复合物对接到磷酸化的EGFR时，SOS被激活。激活后的SOS促进Ras亚家族成员（主要是H-Ras或K-Ras）上的GDP释放，使Ras蛋白能够结合GTP并激活。

除了EGFR之外，其他可通过GRB2激活该通路的细胞表面受体还包括Trk A/B、纤维母细胞生长因子受体（FGFR）和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）。
=== 激酶级联反应 ===
激活的Ras进一步激活RAF激酶的蛋白激酶活性。RAF激酶对MAPK/ERK激酶（MEK1或MEK2）进行磷酸化并激活，MEK又进一步磷酸化并激活MAPK。

RAF和MAPK/ERK都是丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，MEK则是一种丝氨酸/酪氨酸/苏氨酸激酶。
=== 翻译与转录调控 ===
MAPK可磷酸化多种蛋白，其中三种为代表性例子。MAPK激活的一个效应是调节mRNA到蛋白的翻译。MAPK可磷酸化40S核糖体蛋白S6激酶（RSK），使RSK活化，进而对核糖体蛋白S6进行磷酸化。最早被分离出来的MAPK家族成员正是能磷酸化核糖体蛋白S6的激酶。

MAPK还可调节多个转录因子的活性。例如，MAPK可以磷酸化C-myc，也可磷酸化并激活MNK，MNK进一步磷酸化CREB；MAPK还能调控C-Fos基因的转录。通过调控转录因子的水平和活性，MAPK进一步影响细胞周期相关基因的转录。

22q11、1q42和19p13等基因通过影响ERK信号通路，与精神分裂症、分裂情感性障碍、双相情感障碍和偏头痛有关。

= 细胞因子受体与JAK/STAT信号通路 =
== 细胞因子与细胞因子受体 ==
=== I型细胞因子受体（Type I cytokine receptors）===
典型配体：白细胞介素-2（IL-2）、IL-4、IL-6、IL-7、IL-9、IL-11、IL-12、IL-15、IL-21、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、促红细胞生成素（EPO）、生长激素（GH）、促乳素（PRL）等。
结构特征：跨膜区外有保守的WSXWS基序，通常含有多个受体亚基。
=== II型细胞因子受体（Type II cytokine receptors）===
典型配体：干扰素（IFN-α、IFN-β、IFN-γ）、白细胞介素-10（IL-10）等。
结构特征：不含WSXWS基序，这些受体主要通过其胞外部分的序列相似性而相互关联，这些部分由串联的免疫球蛋白样结构域组成，通常为异二聚体或多聚体。

== Janus激酶/JAK ==
Janus激酶（JAK ）是一个细胞内非受体酪氨酸激酶家族，通过JAK/STAT通路传递细胞因子介导的信号。其家族有四个成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，JAK1和JAK2参与II型干扰素（干扰素-γ）信号传导，而JAK1和TYK2参与I型干扰素信号传导。
=== 结构 ===
[[Image:Jak domain structure.svg|thumb|485px|Janus激酶的结构域组成示意图。JH = JAK同源结构域（JAK homology domain）。]]
JAK蛋白的分子量在120–140 kDa之间，含有七个已定义的同源区域，称为Janus同源结构域1至7（JH1–JH7）。

JH1是激酶结构域，对JAK的酶活性至关重要，具有酪氨酸激酶的典型特征，包括JAK激活所必需的保守酪氨酸残基。这些成对酪氨酸残基的磷酸化会引发JAK蛋白的构象变化，从而促进底物结合。JH2是伪激酶结构域，虽然其结构与酪氨酸激酶相似，并对正常激酶活性至关重要，但本身不具备酶活性。该结构域可能参与调控JH1的活性，且可能是JH1结构域的重复后发生突变的结果。JH3–JH4结构域与Src同源2（SH2）结构域具有同源性。JAK的氨基末端（NH2端，JH4–JH7）被称为FERM结构域；该结构域也存在于黏着斑激酶（FAK）家族中，参与JAK与细胞因子受体和/或其他激酶的结合。
=== 功能 ===
[[Image:Jakstat pathway.svg|thumb|250px|JAK-STAT系统由三大主要组成部分构成：
（1）受体（绿色），穿过细胞膜；
（2）Janus激酶（JAK，黄色），与受体结合；
（3）信号转导及转录激活因子（STAT，蓝色），负责将信号传递到细胞核并作用于DNA。红色小点表示磷酸基团。

当细胞因子与受体结合后，JAK会在受体上添加磷酸基团。这吸引了STAT蛋白，STAT蛋白同样被磷酸化并彼此结合，形成二聚体。二聚体进入细胞核，与DNA结合，启动基因转录。能够添加磷酸基团的酶被称为蛋白激酶。]]
于I型和II型细胞因子受体家族成员本身不具备激酶活性，它们依赖于JAK家族酪氨酸激酶对下游信号转导通路中的蛋白进行磷酸化和激活。这类受体通常以成对多肽链的形式存在，因此具有两个胞内信号转导结构域。

JAK与每个胞内结构域中、紧邻细胞膜的富脯氨酸区结合，该区域称为box1/box2结构域。当受体与其相应的细胞因子或配体结合后，会发生构象变化，使两个JAK靠近并能够相互磷酸化。JAK的自磷酸化引发其自身构象改变，从而能够通过进一步磷酸化并激活称为STAT（信号转导及转录激活因子，Signal Transducer and Activator of Transcription）的转录因子来传递胞内信号。被激活的STATs从受体上解离，形成二聚体，并转位到细胞核，调控特定基因的转录。

== STAT ==

酶联受体及其信号转导

2025-07-14T07:26:14Z

Kotodama：/* Janus激酶/JAK */

= 受体酪氨酸激酶与Ras/MAPK信号通路 =
== 受体酪氨酸激酶 ==
=== 结构 ===
[[文件:RTK-structure.png|缩略图|受体酪氨酸激酶（RTK）原型结构示意图，以单体表皮生长因子受体（EGFR，蓝色）为例。胞外段结合配体表皮生长因子（EGF，红色）后可触发二聚化。]]

大多数受体酪氨酸激酶（RTK）为单亚基受体，但也有部分以多聚体复合物形式存在，例如胰岛素受体在激素（胰岛素）存在时形成二硫键连接的二聚体。此外，配体与胞外结构域结合可诱导受体二聚体的形成。

每个单体均含有一个由25至38个氨基酸组成的疏水性跨膜螺旋结构域、一个胞外N端区段和一个胞内C端区段。

* 胞外N端区段：多种保守结构元件，包括免疫球蛋白（Ig）样结构域、表皮生长因子（EGF）样结构域、纤连蛋白Ⅲ型重复序列或富含半胱氨酸区；这些结构域主要包含配体结合位点，能够结合特定的胞外配体，如某种生长因子或激素。

* 胞内C端区段：最高程度的保守性，包含催化功能区，负责该类受体的激酶活性，可催化受体自身的自磷酸化及其底物的酪氨酸磷酸化。

=== 激酶活性 ===
当生长因子与受体酪氨酸激酶（RTK）的胞外结构域结合时，会诱导相邻RTK分子的二聚化。二聚化进一步迅速激活蛋白质胞质区的激酶结构域，其第一个底物即为受体自身。结果，受体在多个特定的胞内酪氨酸残基上发生自身磷酸化（autophosphorylation）。
<gallery class="center">
Image:Phosphate anion.svg|'''磷酸'''
Image:ATP structure revised.svg|'''ATP'''
Image:L-Tyrosin - L-Tyrosine.svg|'''酪氨酸'''
Image:O-Phospho-L-tyrosine.svg|'''磷酸酪氨酸'''
</gallery>
=== 信号转导 ===
胞外配体的结合引发或稳定受体的二聚化。这使得每个受体单体胞质区内的酪氨酸残基能够被其配对受体的激酶结构域发生“反式磷酸化”（trans-phosphorylation），从而将信号传递到质膜内。

受体上特定位点的酪氨酸残基被磷酸化后，形成了Src同源2（SH2）结构域和磷酪氨酸结合（PTB）结构域蛋白的结合位点。包含这些结构域的典型蛋白有Src和磷脂酶Cγ。它们在与受体结合后被磷酸化和激活，进而启动信号转导通路。还有一些与活化受体相互作用的蛋白被称为衔接蛋白（adaptor proteins），自身不具备内在酶活性。这些衔接蛋白将RTK的激活与下游信号转导通路（如MAP激酶信号级联反应）连接起来。
=== 受体家族 ===
[[文件:RTK-illustrating.png|缩略图|20个RTK家族及其相应结构。]]
==== 表皮生长因子受体家族 ====
ErbB蛋白家族（亦称表皮生长因子受体，EGFR，家族）由4种结构相关的受体酪氨酸激酶组成。人类中，ErbB信号不足与多发性硬化、阿尔茨海默病等神经退行性疾病的发生相关。
==== 纤维母细胞生长因子受体（FGFR）家族 ====
纤维母细胞生长因子（FGF）是成员数量最多的生长因子家族，共23种四个FGFR基因经天然可变剪接可产生超过48种受体异构体。这些异构体在配体结合特性和激酶结构域上各异，但都具有由三个免疫球蛋白样结构域（D1–D3）组成的共同胞外区，因此归属于免疫球蛋白超家族。FGFs主要通过受体的D2与D3结构域结合；每个受体可被多种FGF激活，许多FGF亦能激活多个受体。
==== 血管内皮生长因子受体（VEGFR）家族 ====
血管内皮生长因子（VEGF）是促进内皮细胞增殖及血管通透性的主要因子之一。细胞表面有两种RTK可结合VEGF：VEGFR-1（Flt-1）和VEGFR-2（KDR/Flk-1）。

VEGFR的胞外段由七个免疫球蛋白样结构域组成（故同属免疫球蛋白超家族），同时具有单条跨膜螺旋与含“分裂型”酪氨酸激酶域的胞质段。VEGF-A可同时结合VEGFR-1和VEGFR-2，而几乎所有已知细胞反应均由VEGFR-2介导。
==== RET 受体家族 ====
RET 基因的可变剪接产生三种不同的蛋白异构体：RET51、RET43 与 RET9，分别在 C 端尾部包含 51、43 和 9 个氨基酸残基。\[19] 其中 RET51 与 RET9 的体内功能研究最为深入，因为它们是最常见的异构体。

RET 是神经胶质细胞系来源神经营养因子（GDNF）家族配体（GFLs）的受体。
要激活 RET，首先需 GFL 与一类带有糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定的共受体结合；这些共受体属于 GDNF 受体-α（GFRα）蛋白家族，不同成员（GFRα1-GFRα4）对特定 GFL 具有专一性结合活性。当 GFL-GFRα 复合物形成后，它将两条 RET 分子聚合在一起，诱导其酪氨酸激酶域中特定酪氨酸的“反式自身磷酸化”，从而启动细胞内信号转导过程。
== Ras GTP酶 ==
[[文件:Hras surface colored by conservation.png|thumb|250px|HRas结构（PDB 121p），表面根据Pfam种子比对中的保守性着色：金色，最保守；深青色，最不保守]]
Ras（名称来源于“鼠肉瘤病毒”，Rat sarcoma virus）是一类在所有动物细胞谱系和器官中表达的相关蛋白家族。所有Ras家族成员都属于小GTP酶这一类蛋白，参与细胞内信号的传递。Ras是Ras超家族蛋白的原型成员，该超家族蛋白在三维结构上具有相关性，并调控多种细胞行为。
=== Ras超家族 ===
Ras超家族是一类小GTP酶的蛋白质超家族。五个主要家族包括：Ras、Rho、Ran、Rab和Arf GTP酶。其中Ras家族本身又分为6个亚家族：Ras、Ral、Rap、Rheb、Rad和Rit。每个亚家族都拥有共同的核心G结构域（G domain），该结构域提供基本的GTP酶活性和核苷酸交换活性。

一般而言，Ras家族主要负责细胞增殖；Rho家族调控细胞形态；Ran家族参与核转运；Rab和Arf家族则主要参与囊泡运输。
=== 结构 ===
[[文件:Hras secondary structure ribbon.png|thumb|250px|HRas结构（PDB 121p）丝带图：β链以紫色显示，α螺旋以青色显示，环区以灰色显示。图中还标示了结合的GTP类似物和镁离子。]]
Ras蛋白包含六条β链和五条α螺旋。它由两个结构域组成：一个由166个氨基酸组成的G结构域，可结合鸟苷核苷酸；另一个是C端的膜定位区（CAAX box），该区可进行脂质修饰。

G结构域含有五个G基序，直接与GDP/GTP结合。G1基序（P-loop）结合GDP和GTP的β磷酸。G2基序（SW1）包含Thr35，该残基结合GTP的末端γ-磷酸和活性位点中的二价镁离子。G3基序（SW2）具有DXXGQ基序，其中D为Asp57，决定了对鸟嘌呤与腺嘌呤的特异性结合；Q为Gln61，是催化水分子、将GTP水解为GDP的关键残基。G4基序含有LVGNKxDL基序，参与与鸟嘌呤的特异性相互作用。G5基序包含SAK保守序列，其中A为Ala146，保证了对鸟嘌呤而非腺嘌呤的特异性识别。

其中G2（SW1）和G3（SW2）是G蛋白在GTP水解为GDP时主要发生构象变化的部分。这两个“开关”基序的构象变化决定了Ras作为分子开关蛋白的基本功能。当Ras结合GTP时处于“开”（on）状态，结合GDP时则为“关”（off）状态。两组开关基序在结合GTP、GDP或无核苷酸（如与SOS1结合时）时，会呈现多种不同构象。

此外，Ras还结合一个镁离子，帮助协调核苷酸的结合。
=== 激活和失活 ===
[[文件:Signal transduction pathways.svg|缩略图|细胞凋亡调控示意图，Ras-MAPK通路在其中上部]]
G蛋白以“开关”形式在信号转导中发挥作用。在“关”状态下，Ras与GDP结合；而在“开”状态下，Ras结合的是GTP。这个额外的磷酸基团使得两个“开关”区（Thr-35和Gly-60）保持在“紧绷”构象。当这一磷酸基团被释放后，开关区松弛下来，导致蛋白转变为失活状态。

结合核苷酸的交换过程由鸟苷核苷酸交换因子（GEFs）和GTP酶激活蛋白（GAPs）调控。
* GAP强化Ras的GTPase活性水解GTP。Ras本身虽具有内在GTP酶活性，但这一过程自身效率较低，因此Ras的GAP可与其结合，并稳定Ras的催化装置，提供额外的催化残基，加速Ras催化水解GTP。随着无机磷酸根的释放，Ras转为GDP结合型。
* GEF则催化GDP从Ras中释放出来。它们插入到P-loop和Mg2+结合位点附近，并抑制其与γ-磷酸的相互作用。SW2中的酸性残基“拉”走P-loop中的赖氨酸，从而“推”开SW1，使其远离鸟嘌呤。保持GDP的接触被破坏，GDP被释放到细胞质中。由于胞内GTP浓度相对于GDP约高十倍，GTP优先重新进入Ras的核苷酸结合口袋，重新“开启”Ras。

GEF与GAP活性的平衡决定了Ras结合的鸟苷核苷酸类型，从而调节Ras的活性状态。

在GTP结合构象下，Ras对多种效应蛋白具有高亲和力，从而行使其功能，包括PI3K等。其他小GTP酶可结合衔接蛋白（如arfaptin）或第二信使系统（如腺苷酸环化酶）。

此外，还有其他蛋白可调节Ras家族蛋白的活性。例如GDI（GDP解离抑制因子），通过延缓GDP向GTP的交换，从而延长Ras家族成员的失活状态。

== Raf/MAPKKK/MAP3K ==
RAF激酶即MAPKKK（有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶），是一类丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶家族，共有三种成员，均与逆转录病毒致癌基因相关。

RAF在RAS-RAF-MEK-ERK信号转导级联（即MAPK级联反应）中发挥核心作用。RAF激酶的激活需要与RAS-GTP酶的相互作用。作为丝氨酸/苏氨酸激酶，RAF通过在底物的丝氨酸/苏氨酸残基上添加磷酸基团来激活下游信号分子，而它们本身则可以被磷酸酶（如PP5）去磷酸化、失活。

MAPKKK（RAF）蛋白通常含有一个与其催化活性位点不同的对接域，使其能够识别和结合特定的底物。此外，MAPK信号级联中常有多种支架蛋白参与调节，这些支架蛋白分别具有MAPKKK（RAF）、MAPKK（MEK）和MAPK（ERK）的结合位点，从而确保信号的特异性传递和迅速激活。
== Mek/MAPKK/MAP2K ==
丝裂原活化蛋白激酶激酶（也称为MAP2K、MEK、MAPKK）属于双特异性蛋白激酶家族，是一种有丝分裂原活化蛋白（MAP）激酶激酶。该蛋白激酶位于MAPK的上游，在受到多种胞外和胞内信号激活后，能够刺激MAPK的酶活性。作为MAPK信号转导通路的关键组成部分，这种激酶参与了包括细胞增殖、分化、转录调控和发育在内的多种细胞过程。

== Erk/MAPK ==
[[Image:MAPKpathway.jpg|thumb|300px|MAPK介导的信号通路。]]
丝裂原活化蛋白激酶（MAPK或MAP激酶）是一种丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，参与指导细胞对多种刺激（如有丝裂原、渗透压、热休克和促炎细胞因子）的反应。MAPK 属于 CMGC (CDK/MAPK/GSK3/CLK) 激酶组。与 MAPK 关系最近的是细胞周期依赖性蛋白激酶（CDK）。
=== 激活和失活 ===
在经典MAP激酶中，激活环包含一个特征性的TxY（苏氨酸-x-酪氨酸）基序。该基序上的苏氨酸和酪氨酸残基均需被磷酸化，才能将激酶结构域“锁定”在具备催化活性的构象中。哺乳动物MAPK据此分为三个亚家族：
* 胞外信号调节激酶（ERK，p42/44MAPK）：ERK1,ERK2，活性位点TEY
* 应激激活的MAPK（JNK）：JNK1,2,3，活性位点TPY
* 丝裂原激活的蛋白激酶（p38MAPK）：p38α/β/γ/δ，活性位点TGY

MAPK的失活由多种磷酸酶介导。其中保守性最高的一类专属磷酸酶是所谓的MAPK磷酸酶（MKPs），属于双特异性磷酸酶（DUSPs）亚族。顾名思义，这些酶能够同时水解磷酪氨酸和磷苏氨酸残基上的磷酸基团。由于去除任一磷酸基团都会极大地降低MAPK活性，甚至基本阻断信号传导，因此部分酪氨酸磷酸酶（如哺乳动物的HePTP、STEP和PTPRR）也参与MAPK的失活调控。

=== 蛋白识别和互作 ===
[[File:D-motif-overview.png|thumb|D-motif依赖的MAPK相互作用及底物识别概览。所有举例均指哺乳动物ERK2蛋白的相互作用。]]
典型的SP/TP位点：和CMGC激酶家族的典型特征一样，MAPK的催化位点对于底物的共识序列要求非常宽松。它们只要求目标丝氨酸/苏氨酸（S/T）氨基酸后紧跟一个小型氨基酸，最理想的是脯氨酸（因此又称为“脯氨酸导向型激酶”）。但由于SP/TP位点在所有蛋白中都极为常见，为了保证信号传导的特异性，MAPK进化出了额外的底物识别机制。

对D-motif的特异性识别：MAPK通过其激酶结构域上的疏水对接槽和带负电的CD区，共同识别MAPK对接基序或D-motif（也称KIM）。D-motif通常由一到两个带正电氨基酸后接交替的疏水残基（多为亮氨酸）组成，通常位于磷酸化位点上游10–50个氨基酸处。D-motif并不限于底物：MAP2K的N端也含有此类基序，是MAP2K与MAPK结合及激活MAPK所必需的。同样，双特异性MAPK磷酸酶以及MAPK特异性酪氨酸磷酸酶也通过同一对接位点与MAPK结合。D-motif甚至可见于某些MAPK通路的调节蛋白和支架蛋白（例如哺乳动物的JIP蛋白）中。

DEF口袋-FxFR基序<ref>注：文献对DEF和FxFP的命名关系有歧义，本篇认可DEF-motif，即DEF基序就是FxFP，位于底物上；DEF-pocket，即DEF口袋，位于MAPK上，识别并结合DEF位点（FxFP）</ref>：活化型MAPK的DEF-pocket（F-recruitment site, FRS），由MAPK激活环及其下方的特异性插入区共同构成，仅在MAPK激活后才形成。该口袋位于催化中心附近，能够专一识别并结合底物或支架蛋白中的FxFP共识序列肽段（即DEF基序）。值得注意的是，DEF基序（DEF motif / F-site, consensus FxFP）几乎只出现在需要选择性识别活化型 MAPK 的底物和支架蛋白上。不同基序间还可协同作用，例如Elk家族转录因子既有D-motif，也有FxFP基序。KSR1支架蛋白中FxFP基序的存在，也使其成为ERK1/2的底物，进而为ERK1/2信号提供一种负反馈调节机制，以确保激活水平的精确调控。

== Ras-MAPK磷酸化级联反应 ==
[[文件:MAPKpathway diagram.svg|thumb|220px|MAPK/ERK通路的关键组分示意图。“P”代表磷酸基团，传递信号。上方：表皮生长因子（EGF）与细胞膜上的EGF受体（EGFR）结合，启动信号级联。下游，磷酸化信号激活MAPK（亦称ERK）。底部：信号进入细胞核，促使DNA转录，最终表现为蛋白质的表达。]]
MAPK/ERK通路（也称为Ras-Raf-MEK-ERK通路）是一条细胞内的蛋白级联反应链，负责将细胞表面受体接收到的信号传递到细胞核中的DNA。

启动MAPK/ERK通路的信号是胞外有丝分裂原与细胞表面受体结合。这一过程使Ras蛋白能够将结合的GDP分子置换为GTP分子。激活后的Ras蛋白随后可以激活MAP3K（如Raf），进而激活MAP2K，最终激活MAPK。MAPK最终可激活下游的转录因子，如Myc。该过程的具体机制如下所述：

=== Ras的激活 ===
受体型酪氨酸激酶（如EGFR）通过胞外配体（如EGF）激活。EGF与EGFR结合后，激活受体胞质区的酪氨酸激酶活性，使EGFR的酪氨酸残基发生磷酸化。GRB2等对接蛋白含有SH2结构域，可结合已磷酸化受体上的磷酪氨酸残基。GRB2通过其两个SH3结构域与鸟苷酸交换因子SOS结合。当GRB2-SOS复合物对接到磷酸化的EGFR时，SOS被激活。激活后的SOS促进Ras亚家族成员（主要是H-Ras或K-Ras）上的GDP释放，使Ras蛋白能够结合GTP并激活。

除了EGFR之外，其他可通过GRB2激活该通路的细胞表面受体还包括Trk A/B、纤维母细胞生长因子受体（FGFR）和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）。
=== 激酶级联反应 ===
激活的Ras进一步激活RAF激酶的蛋白激酶活性。RAF激酶对MAPK/ERK激酶（MEK1或MEK2）进行磷酸化并激活，MEK又进一步磷酸化并激活MAPK。

RAF和MAPK/ERK都是丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，MEK则是一种丝氨酸/酪氨酸/苏氨酸激酶。
=== 翻译与转录调控 ===
MAPK可磷酸化多种蛋白，其中三种为代表性例子。MAPK激活的一个效应是调节mRNA到蛋白的翻译。MAPK可磷酸化40S核糖体蛋白S6激酶（RSK），使RSK活化，进而对核糖体蛋白S6进行磷酸化。最早被分离出来的MAPK家族成员正是能磷酸化核糖体蛋白S6的激酶。

MAPK还可调节多个转录因子的活性。例如，MAPK可以磷酸化C-myc，也可磷酸化并激活MNK，MNK进一步磷酸化CREB；MAPK还能调控C-Fos基因的转录。通过调控转录因子的水平和活性，MAPK进一步影响细胞周期相关基因的转录。

22q11、1q42和19p13等基因通过影响ERK信号通路，与精神分裂症、分裂情感性障碍、双相情感障碍和偏头痛有关。

= 细胞因子受体与JAK/STAT信号通路 =
== 细胞因子与细胞因子受体 ==
=== I型细胞因子受体（Type I cytokine receptors）===
典型配体：白细胞介素-2（IL-2）、IL-4、IL-6、IL-7、IL-9、IL-11、IL-12、IL-15、IL-21、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、促红细胞生成素（EPO）、生长激素（GH）、促乳素（PRL）等。
结构特征：跨膜区外有保守的WSXWS基序，通常含有多个受体亚基。
=== II型细胞因子受体（Type II cytokine receptors）===
典型配体：干扰素（IFN-α、IFN-β、IFN-γ）、白细胞介素-10（IL-10）等。
结构特征：不含WSXWS基序，这些受体主要通过其胞外部分的序列相似性而相互关联，这些部分由串联的免疫球蛋白样结构域组成，通常为异二聚体或多聚体。

== Janus激酶/JAK ==
Janus激酶（JAK ）是一个细胞内非受体酪氨酸激酶家族，通过JAK/STAT通路传递细胞因子介导的信号。其家族有四个成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，JAK1和JAK2参与II型干扰素（干扰素-γ）信号传导，而JAK1和TYK2参与I型干扰素信号传导。
=== 结构 ===
[[Image:Jak domain structure.svg|thumb|485px|Janus激酶的结构域组成示意图。JH = JAK同源结构域（JAK homology domain）。]]
JAK蛋白的分子量在120–140 kDa之间，含有七个已定义的同源区域，称为Janus同源结构域1至7（JH1–JH7）。

JH1是激酶结构域，对JAK的酶活性至关重要，具有酪氨酸激酶的典型特征，包括JAK激活所必需的保守酪氨酸残基。这些成对酪氨酸残基的磷酸化会引发JAK蛋白的构象变化，从而促进底物结合。JH2是伪激酶结构域，虽然其结构与酪氨酸激酶相似，并对正常激酶活性至关重要，但本身不具备酶活性。该结构域可能参与调控JH1的活性，且可能是JH1结构域的重复后发生突变的结果。JH3–JH4结构域与Src同源2（SH2）结构域具有同源性。JAK的氨基末端（NH2端，JH4–JH7）被称为FERM结构域；该结构域也存在于黏着斑激酶（FAK）家族中，参与JAK与细胞因子受体和/或其他激酶的结合。
=== 功能 ===
[[Image:Jakstat pathway.svg|thumb|350px|JAK-STAT系统由三大主要组成部分构成：
（1）受体（绿色），穿过细胞膜；
（2）Janus激酶（JAK，黄色），与受体结合；
（3）信号转导及转录激活因子（STAT，蓝色），负责将信号传递到细胞核并作用于DNA。红色小点表示磷酸基团。

当细胞因子与受体结合后，JAK会在受体上添加磷酸基团。这吸引了STAT蛋白，STAT蛋白同样被磷酸化并彼此结合，形成二聚体。二聚体进入细胞核，与DNA结合，启动基因转录。能够添加磷酸基团的酶被称为蛋白激酶。]]
于I型和II型细胞因子受体家族成员本身不具备激酶活性，它们依赖于JAK家族酪氨酸激酶对下游信号转导通路中的蛋白进行磷酸化和激活。这类受体通常以成对多肽链的形式存在，因此具有两个胞内信号转导结构域。

JAK与每个胞内结构域中、紧邻细胞膜的富脯氨酸区结合，该区域称为box1/box2结构域。当受体与其相应的细胞因子或配体结合后，会发生构象变化，使两个JAK靠近并能够相互磷酸化。JAK的自磷酸化引发其自身构象改变，从而能够通过进一步磷酸化并激活称为STAT（信号转导及转录激活因子，Signal Transducer and Activator of Transcription）的转录因子来传递胞内信号。被激活的STATs从受体上解离，形成二聚体，并转位到细胞核，调控特定基因的转录。

== STAT ==

酶联受体及其信号转导

2025-07-14T07:15:43Z

Kotodama：/* 细胞因子与细胞因子受体 */

酶联受体及其信号转导

2025-07-14T07:06:20Z

Kotodama：

酶联受体及其信号转导

2025-07-14T07:04:11Z

Kotodama：

酶联受体及其信号转导

2025-07-14T03:26:37Z

Kotodama：

酶联受体及其信号转导

2025-07-14T03:09:43Z

Kotodama：撤销Kotodama（讨论）的修订版本10048

= 受体酪氨酸激酶 =
== 结构 ==
[[文件:RTK-structure.png|缩略图|受体酪氨酸激酶（RTK）原型结构示意图，以单体表皮生长因子受体（EGFR，蓝色）为例。胞外段结合配体表皮生长因子（EGF，红色）后可触发二聚化。]]

大多数受体酪氨酸激酶（RTK）为单亚基受体，但也有部分以多聚体复合物形式存在，例如胰岛素受体在激素（胰岛素）存在时形成二硫键连接的二聚体。此外，配体与胞外结构域结合可诱导受体二聚体的形成。

每个单体均含有一个由25至38个氨基酸组成的疏水性跨膜螺旋结构域、一个胞外N端区段和一个胞内C端区段。

* 胞外N端区段：多种保守结构元件，包括免疫球蛋白（Ig）样结构域、表皮生长因子（EGF）样结构域、纤连蛋白Ⅲ型重复序列或富含半胱氨酸区；这些结构域主要包含配体结合位点，能够结合特定的胞外配体，如某种生长因子或激素。

* 胞内C端区段：最高程度的保守性，包含催化功能区，负责该类受体的激酶活性，可催化受体自身的自磷酸化及其底物的酪氨酸磷酸化。

== 激酶活性 ==
当生长因子与受体酪氨酸激酶（RTK）的胞外结构域结合时，会诱导相邻RTK分子的二聚化。二聚化进一步迅速激活蛋白质胞质区的激酶结构域，其第一个底物即为受体自身。结果，受体在多个特定的胞内酪氨酸残基上发生自身磷酸化（autophosphorylation）。
<gallery class="center">
Image:Phosphate anion.svg|'''磷酸'''
Image:ATP structure revised.svg|'''ATP'''
Image:L-Tyrosin - L-Tyrosine.svg|'''酪氨酸'''
Image:O-Phospho-L-tyrosine.svg|'''磷酸酪氨酸'''
</gallery>
== 信号转导 ==
胞外配体的结合引发或稳定受体的二聚化。这使得每个受体单体胞质区内的酪氨酸残基能够被其配对受体的激酶结构域发生“反式磷酸化”（trans-phosphorylation），从而将信号传递到质膜内。

受体上特定位点的酪氨酸残基被磷酸化后，形成了Src同源2（SH2）结构域和磷酪氨酸结合（PTB）结构域蛋白的结合位点。包含这些结构域的典型蛋白有Src和磷脂酶Cγ。它们在与受体结合后被磷酸化和激活，进而启动信号转导通路。还有一些与活化受体相互作用的蛋白被称为衔接蛋白（adaptor proteins），自身不具备内在酶活性。这些衔接蛋白将RTK的激活与下游信号转导通路（如MAP激酶信号级联反应）连接起来。
== 受体家族 ==
[[文件:RTK-illustrating.png|缩略图|20个RTK家族及其相应结构。]]
=== 表皮生长因子受体家族 ===
ErbB蛋白家族（亦称表皮生长因子受体，EGFR，家族）由4种结构相关的受体酪氨酸激酶组成。人类中，ErbB信号不足与多发性硬化、阿尔茨海默病等神经退行性疾病的发生相关。
=== 纤维母细胞生长因子受体（FGFR）家族 ===
纤维母细胞生长因子（FGF）是成员数量最多的生长因子家族，共23种四个FGFR基因经天然可变剪接可产生超过48种受体异构体。这些异构体在配体结合特性和激酶结构域上各异，但都具有由三个免疫球蛋白样结构域（D1–D3）组成的共同胞外区，因此归属于免疫球蛋白超家族。FGFs主要通过受体的D2与D3结构域结合；每个受体可被多种FGF激活，许多FGF亦能激活多个受体。
=== 血管内皮生长因子受体（VEGFR）家族 ===
血管内皮生长因子（VEGF）是促进内皮细胞增殖及血管通透性的主要因子之一。细胞表面有两种RTK可结合VEGF：VEGFR-1（Flt-1）和VEGFR-2（KDR/Flk-1）。

VEGFR的胞外段由七个免疫球蛋白样结构域组成（故同属免疫球蛋白超家族），同时具有单条跨膜螺旋与含“分裂型”酪氨酸激酶域的胞质段。VEGF-A可同时结合VEGFR-1和VEGFR-2，而几乎所有已知细胞反应均由VEGFR-2介导。
=== RET 受体家族 ===
RET 基因的可变剪接产生三种不同的蛋白异构体：RET51、RET43 与 RET9，分别在 C 端尾部包含 51、43 和 9 个氨基酸残基。\[19] 其中 RET51 与 RET9 的体内功能研究最为深入，因为它们是最常见的异构体。

RET 是神经胶质细胞系来源神经营养因子（GDNF）家族配体（GFLs）的受体。
要激活 RET，首先需 GFL 与一类带有糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定的共受体结合；这些共受体属于 GDNF 受体-α（GFRα）蛋白家族，不同成员（GFRα1-GFRα4）对特定 GFL 具有专一性结合活性。当 GFL-GFRα 复合物形成后，它将两条 RET 分子聚合在一起，诱导其酪氨酸激酶域中特定酪氨酸的“反式自身磷酸化”，从而启动细胞内信号转导过程。

= Ras-MAPK信号通路 =
== Ras GTP酶 ==
[[文件:Hras surface colored by conservation.png|thumb|250px|HRas结构（PDB 121p），表面根据Pfam种子比对中的保守性着色：金色，最保守；深青色，最不保守]]
Ras（名称来源于“鼠肉瘤病毒”，Rat sarcoma virus）是一类在所有动物细胞谱系和器官中表达的相关蛋白家族。所有Ras家族成员都属于小GTP酶这一类蛋白，参与细胞内信号的传递。Ras是Ras超家族蛋白的原型成员，该超家族蛋白在三维结构上具有相关性，并调控多种细胞行为。
=== Ras超家族 ===
Ras超家族是一类小GTP酶的蛋白质超家族。五个主要家族包括：Ras、Rho、Ran、Rab和Arf GTP酶。其中Ras家族本身又分为6个亚家族：Ras、Ral、Rap、Rheb、Rad和Rit。每个亚家族都拥有共同的核心G结构域（G domain），该结构域提供基本的GTP酶活性和核苷酸交换活性。

一般而言，Ras家族主要负责细胞增殖；Rho家族调控细胞形态；Ran家族参与核转运；Rab和Arf家族则主要参与囊泡运输。
=== 结构 ===
[[文件:Hras secondary structure ribbon.png|thumb|250px|HRas结构（PDB 121p）丝带图：β链以紫色显示，α螺旋以青色显示，环区以灰色显示。图中还标示了结合的GTP类似物和镁离子。]]
Ras蛋白包含六条β链和五条α螺旋。它由两个结构域组成：一个由166个氨基酸组成的G结构域，可结合鸟苷核苷酸；另一个是C端的膜定位区（CAAX box），该区可进行脂质修饰。

G结构域含有五个G基序，直接与GDP/GTP结合。G1基序（P-loop）结合GDP和GTP的β磷酸。G2基序（SW1）包含Thr35，该残基结合GTP的末端γ-磷酸和活性位点中的二价镁离子。G3基序（SW2）具有DXXGQ基序，其中D为Asp57，决定了对鸟嘌呤与腺嘌呤的特异性结合；Q为Gln61，是催化水分子、将GTP水解为GDP的关键残基。G4基序含有LVGNKxDL基序，参与与鸟嘌呤的特异性相互作用。G5基序包含SAK保守序列，其中A为Ala146，保证了对鸟嘌呤而非腺嘌呤的特异性识别。

其中G2（SW1）和G3（SW2）是G蛋白在GTP水解为GDP时主要发生构象变化的部分。这两个“开关”基序的构象变化决定了Ras作为分子开关蛋白的基本功能。当Ras结合GTP时处于“开”（on）状态，结合GDP时则为“关”（off）状态。两组开关基序在结合GTP、GDP或无核苷酸（如与SOS1结合时）时，会呈现多种不同构象。

此外，Ras还结合一个镁离子，帮助协调核苷酸的结合。
=== 激活和失活 ===
G蛋白以“开关”形式在信号转导中发挥作用。在“关”状态下，Ras与GDP结合；而在“开”状态下，Ras结合的是GTP。这个额外的磷酸基团使得两个“开关”区（Thr-35和Gly-60）保持在“紧绷”构象。当这一磷酸基团被释放后，开关区松弛下来，导致蛋白转变为失活状态。

结合核苷酸的交换过程由鸟苷核苷酸交换因子（GEFs）和GTP酶激活蛋白（GAPs）调控。
* GAP强化Ras的GTPase活性水解GTP。Ras本身虽具有内在GTP酶活性，但这一过程自身效率较低，因此Ras的GAP可与其结合，并稳定Ras的催化装置，提供额外的催化残基，加速Ras催化水解GTP。随着无机磷酸根的释放，Ras转为GDP结合型。
* GEF则催化GDP从Ras中释放出来。它们插入到P-loop和Mg2+结合位点附近，并抑制其与γ-磷酸的相互作用。SW2中的酸性残基“拉”走P-loop中的赖氨酸，从而“推”开SW1，使其远离鸟嘌呤。保持GDP的接触被破坏，GDP被释放到细胞质中。由于胞内GTP浓度相对于GDP约高十倍，GTP优先重新进入Ras的核苷酸结合口袋，重新“开启”Ras。

GEF与GAP活性的平衡决定了Ras结合的鸟苷核苷酸类型，从而调节Ras的活性状态。

在GTP结合构象下，Ras对多种效应蛋白具有高亲和力，从而行使其功能，包括PI3K等。其他小GTP酶可结合衔接蛋白（如arfaptin）或第二信使系统（如腺苷酸环化酶）。

此外，还有其他蛋白可调节Ras家族蛋白的活性。例如GDI（GDP解离抑制因子），通过延缓GDP向GTP的交换，从而延长Ras家族成员的失活状态。

== Raf/MAPKKK/MAP3K ==
RAF激酶即MAPKKK（有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶），是一类丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶家族，共有三种成员，均与逆转录病毒致癌基因相关。

RAF在RAS-RAF-MEK-ERK信号转导级联（即MAPK级联反应）中发挥核心作用。RAF激酶的激活需要与RAS-GTP酶的相互作用。作为丝氨酸/苏氨酸激酶，RAF通过在底物的丝氨酸/苏氨酸残基上添加磷酸基团来激活下游信号分子，而它们本身则可以被磷酸酶（如PP5）去磷酸化、失活。

MAPKKK（RAF）蛋白通常含有一个与其催化活性位点不同的对接域，使其能够识别和结合特定的底物。此外，MAPK信号级联中常有多种支架蛋白参与调节，这些支架蛋白分别具有MAPKKK（RAF）、MAPKK（MEK）和MAPK（ERK）的结合位点，从而确保信号的特异性传递和迅速激活。
== Mek/MAPKK/MAP2K ==
丝裂原活化蛋白激酶激酶（也称为MAP2K、MEK、MAPKK）属于双特异性蛋白激酶家族，是一种有丝分裂原活化蛋白（MAP）激酶激酶。该蛋白激酶位于MAPK的上游，在受到多种胞外和胞内信号激活后，能够刺激MAPK的酶活性。作为MAPK信号转导通路的关键组成部分，这种激酶参与了包括细胞增殖、分化、转录调控和发育在内的多种细胞过程。

== Erk/MAPK ==
[[文件:Signal transduction pathways.svg|缩略图|细胞凋亡调控示意图，Ras-MAPK通路在其中上部]]
丝裂原活化蛋白激酶（MAPK或MAP激酶）是一种丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，参与指导细胞对多种刺激（如有丝裂原、渗透压、热休克和促炎细胞因子）的反应。MAPK 属于 CMGC (CDK/MAPK/GSK3/CLK) 激酶组。与 MAPK 关系最近的是细胞周期依赖性蛋白激酶（CDK）。
=== 激活和失活 ===
在经典MAP激酶中，激活环包含一个特征性的TxY（苏氨酸-x-酪氨酸）基序。该基序上的苏氨酸和酪氨酸残基均需被磷酸化，才能将激酶结构域“锁定”在具备催化活性的构象中。哺乳动物MAPK据此分为三个亚家族：
* 胞外信号调节激酶（ERK，p42/44MAPK）：ERK1,ERK2，活性位点TEY
* 应激激活的MAPK（JNK）：JNK1,2,3，活性位点TPY
* 丝裂原激活的蛋白激酶（p38MAPK）：p38α/β/γ/δ，活性位点TGY

MAPK的失活由多种磷酸酶介导。其中保守性最高的一类专属磷酸酶是所谓的MAPK磷酸酶（MKPs），属于双特异性磷酸酶（DUSPs）亚族。顾名思义，这些酶能够同时水解磷酪氨酸和磷苏氨酸残基上的磷酸基团。由于去除任一磷酸基团都会极大地降低MAPK活性，甚至基本阻断信号传导，因此部分酪氨酸磷酸酶（如哺乳动物的HePTP、STEP和PTPRR）也参与MAPK的失活调控。

=== 蛋白识别和互作 ===
[[File:D-motif-overview.png|thumb|D-motif依赖的MAPK相互作用及底物识别概览。所有举例均指哺乳动物ERK2蛋白的相互作用。]]
典型的SP/TP位点：和CMGC激酶家族的典型特征一样，MAPK的催化位点对于底物的共识序列要求非常宽松。它们只要求目标丝氨酸/苏氨酸（S/T）氨基酸后紧跟一个小型氨基酸，最理想的是脯氨酸（因此又称为“脯氨酸导向型激酶”）。但由于SP/TP位点在所有蛋白中都极为常见，为了保证信号传导的特异性，MAPK进化出了额外的底物识别机制。

对D-motif的特异性识别：MAPK通过其激酶结构域上的疏水对接槽和带负电的CD区，共同识别MAPK对接基序或D-motif（也称KIM）。D-motif通常由一到两个带正电氨基酸后接交替的疏水残基（多为亮氨酸）组成，通常位于磷酸化位点上游10–50个氨基酸处。D-motif并不限于底物：MAP2K的N端也含有此类基序，是MAP2K与MAPK结合及激活MAPK所必需的。同样，双特异性MAPK磷酸酶以及MAPK特异性酪氨酸磷酸酶也通过同一对接位点与MAPK结合。D-motif甚至可见于某些MAPK通路的调节蛋白和支架蛋白（例如哺乳动物的JIP蛋白）中。

DEF口袋-FxFR基序<ref>注：文献对DEF和FxFP的命名关系有歧义，本篇认可DEF-motif，即DEF基序就是FxFP，位于底物上；DEF-pocket，即DEF口袋，位于MAPK上，识别并结合DEF位点（FxFP）</ref>：活化型MAPK的DEF-pocket（F-recruitment site, FRS），由MAPK激活环及其下方的特异性插入区共同构成，仅在MAPK激活后才形成。该口袋位于催化中心附近，能够专一识别并结合底物或支架蛋白中的FxFP共识序列肽段（即DEF基序）。值得注意的是，DEF基序（DEF motif / F-site, consensus FxFP）几乎只出现在需要选择性识别活化型 MAPK 的底物和支架蛋白上。不同基序间还可协同作用，例如Elk家族转录因子既有D-motif，也有FxFP基序。KSR1支架蛋白中FxFP基序的存在，也使其成为ERK1/2的底物，进而为ERK1/2信号提供一种负反馈调节机制，以确保激活水平的精确调控。

== Ras-MAPK磷酸化级联反应 ==
[[文件:MAPKpathway diagram.svg|thumb|250px|MAPK/ERK通路的关键组分示意图。“P”代表磷酸基团，传递信号。上方：表皮生长因子（EGF）与细胞膜上的EGF受体（EGFR）结合，启动信号级联。下游，磷酸化信号激活MAPK（亦称ERK）。底部：信号进入细胞核，促使DNA转录，最终表现为蛋白质的表达。]]
MAPK/ERK通路（也称为Ras-Raf-MEK-ERK通路）是一条细胞内的蛋白级联反应链，负责将细胞表面受体接收到的信号传递到细胞核中的DNA。

启动MAPK/ERK通路的信号是胞外有丝分裂原与细胞表面受体结合。这一过程使Ras蛋白能够将结合的GDP分子置换为GTP分子。激活后的Ras蛋白随后可以激活MAP3K（如Raf），进而激活MAP2K，最终激活MAPK。MAPK最终可激活下游的转录因子，如Myc。该过程的具体机制如下所述：

=== Ras的激活 ===
受体型酪氨酸激酶（如EGFR）通过胞外配体（如EGF）激活。EGF与EGFR结合后，激活受体胞质区的酪氨酸激酶活性，使EGFR的酪氨酸残基发生磷酸化。GRB2等对接蛋白含有SH2结构域，可结合已磷酸化受体上的磷酪氨酸残基。GRB2通过其两个SH3结构域与鸟苷酸交换因子SOS结合。当GRB2-SOS复合物对接到磷酸化的EGFR时，SOS被激活。激活后的SOS促进Ras亚家族成员（主要是H-Ras或K-Ras）上的GDP释放，使Ras蛋白能够结合GTP并激活。

除了EGFR之外，其他可通过GRB2激活该通路的细胞表面受体还包括Trk A/B、纤维母细胞生长因子受体（FGFR）和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）。
=== 激酶级联反应 ===
激活的Ras进一步激活RAF激酶的蛋白激酶活性。RAF激酶对MAPK/ERK激酶（MEK1或MEK2）进行磷酸化并激活，MEK又进一步磷酸化并激活MAPK。

RAF和MAPK/ERK都是丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，MEK则是一种丝氨酸/酪氨酸/苏氨酸激酶。
=== 翻译与转录调控 ===
[[Image:MAPKpathway.jpg|thumb|300px|MAPK介导的信号通路。]]
如右图所示，MAPK可磷酸化多种蛋白，其中三种为代表性例子。MAPK激活的一个效应是调节mRNA到蛋白的翻译。MAPK可磷酸化40S核糖体蛋白S6激酶（RSK），使RSK活化，进而对核糖体蛋白S6进行磷酸化。最早被分离出来的MAPK家族成员正是能磷酸化核糖体蛋白S6的激酶。

MAPK还可调节多个转录因子的活性。例如，MAPK可以磷酸化C-myc，也可磷酸化并激活MNK，MNK进一步磷酸化CREB；MAPK还能调控C-Fos基因的转录。通过调控转录因子的水平和活性，MAPK进一步影响细胞周期相关基因的转录。

22q11、1q42和19p13等基因通过影响ERK信号通路，与精神分裂症、分裂情感性障碍、双相情感障碍和偏头痛有关。

酶联受体及其信号转导

2025-07-14T03:08:33Z

Kotodama：/* 结构 */

= 受体酪氨酸激酶 =
== 结构 ==
[[文件:RTK-structure.png|thumb|250px|受体酪氨酸激酶（RTK）原型结构示意图，以单体表皮生长因子受体（EGFR，蓝色）为例。胞外段结合配体表皮生长因子（EGF，红色）后可触发二聚化。]]

大多数受体酪氨酸激酶（RTK）为单亚基受体，但也有部分以多聚体复合物形式存在，例如胰岛素受体在激素（胰岛素）存在时形成二硫键连接的二聚体。此外，配体与胞外结构域结合可诱导受体二聚体的形成。

每个单体均含有一个由25至38个氨基酸组成的疏水性跨膜螺旋结构域、一个胞外N端区段和一个胞内C端区段。

* 胞外N端区段：多种保守结构元件，包括免疫球蛋白（Ig）样结构域、表皮生长因子（EGF）样结构域、纤连蛋白Ⅲ型重复序列或富含半胱氨酸区；这些结构域主要包含配体结合位点，能够结合特定的胞外配体，如某种生长因子或激素。

* 胞内C端区段：最高程度的保守性，包含催化功能区，负责该类受体的激酶活性，可催化受体自身的自磷酸化及其底物的酪氨酸磷酸化。

== 激酶活性 ==
当生长因子与受体酪氨酸激酶（RTK）的胞外结构域结合时，会诱导相邻RTK分子的二聚化。二聚化进一步迅速激活蛋白质胞质区的激酶结构域，其第一个底物即为受体自身。结果，受体在多个特定的胞内酪氨酸残基上发生自身磷酸化（autophosphorylation）。
<gallery class="center">
Image:Phosphate anion.svg|'''磷酸'''
Image:ATP structure revised.svg|'''ATP'''
Image:L-Tyrosin - L-Tyrosine.svg|'''酪氨酸'''
Image:O-Phospho-L-tyrosine.svg|'''磷酸酪氨酸'''
</gallery>
== 信号转导 ==
胞外配体的结合引发或稳定受体的二聚化。这使得每个受体单体胞质区内的酪氨酸残基能够被其配对受体的激酶结构域发生“反式磷酸化”（trans-phosphorylation），从而将信号传递到质膜内。

受体上特定位点的酪氨酸残基被磷酸化后，形成了Src同源2（SH2）结构域和磷酪氨酸结合（PTB）结构域蛋白的结合位点。包含这些结构域的典型蛋白有Src和磷脂酶Cγ。它们在与受体结合后被磷酸化和激活，进而启动信号转导通路。还有一些与活化受体相互作用的蛋白被称为衔接蛋白（adaptor proteins），自身不具备内在酶活性。这些衔接蛋白将RTK的激活与下游信号转导通路（如MAP激酶信号级联反应）连接起来。
== 受体家族 ==
[[文件:RTK-illustrating.png|缩略图|20个RTK家族及其相应结构。]]
=== 表皮生长因子受体家族 ===
ErbB蛋白家族（亦称表皮生长因子受体，EGFR，家族）由4种结构相关的受体酪氨酸激酶组成。人类中，ErbB信号不足与多发性硬化、阿尔茨海默病等神经退行性疾病的发生相关。
=== 纤维母细胞生长因子受体（FGFR）家族 ===
纤维母细胞生长因子（FGF）是成员数量最多的生长因子家族，共23种四个FGFR基因经天然可变剪接可产生超过48种受体异构体。这些异构体在配体结合特性和激酶结构域上各异，但都具有由三个免疫球蛋白样结构域（D1–D3）组成的共同胞外区，因此归属于免疫球蛋白超家族。FGFs主要通过受体的D2与D3结构域结合；每个受体可被多种FGF激活，许多FGF亦能激活多个受体。
=== 血管内皮生长因子受体（VEGFR）家族 ===
血管内皮生长因子（VEGF）是促进内皮细胞增殖及血管通透性的主要因子之一。细胞表面有两种RTK可结合VEGF：VEGFR-1（Flt-1）和VEGFR-2（KDR/Flk-1）。

VEGFR的胞外段由七个免疫球蛋白样结构域组成（故同属免疫球蛋白超家族），同时具有单条跨膜螺旋与含“分裂型”酪氨酸激酶域的胞质段。VEGF-A可同时结合VEGFR-1和VEGFR-2，而几乎所有已知细胞反应均由VEGFR-2介导。
=== RET 受体家族 ===
RET 基因的可变剪接产生三种不同的蛋白异构体：RET51、RET43 与 RET9，分别在 C 端尾部包含 51、43 和 9 个氨基酸残基。\[19] 其中 RET51 与 RET9 的体内功能研究最为深入，因为它们是最常见的异构体。

RET 是神经胶质细胞系来源神经营养因子（GDNF）家族配体（GFLs）的受体。
要激活 RET，首先需 GFL 与一类带有糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定的共受体结合；这些共受体属于 GDNF 受体-α（GFRα）蛋白家族，不同成员（GFRα1-GFRα4）对特定 GFL 具有专一性结合活性。当 GFL-GFRα 复合物形成后，它将两条 RET 分子聚合在一起，诱导其酪氨酸激酶域中特定酪氨酸的“反式自身磷酸化”，从而启动细胞内信号转导过程。

= Ras-MAPK信号通路 =
== Ras GTP酶 ==
[[文件:Hras surface colored by conservation.png|thumb|250px|HRas结构（PDB 121p），表面根据Pfam种子比对中的保守性着色：金色，最保守；深青色，最不保守]]
Ras（名称来源于“鼠肉瘤病毒”，Rat sarcoma virus）是一类在所有动物细胞谱系和器官中表达的相关蛋白家族。所有Ras家族成员都属于小GTP酶这一类蛋白，参与细胞内信号的传递。Ras是Ras超家族蛋白的原型成员，该超家族蛋白在三维结构上具有相关性，并调控多种细胞行为。
=== Ras超家族 ===
Ras超家族是一类小GTP酶的蛋白质超家族。五个主要家族包括：Ras、Rho、Ran、Rab和Arf GTP酶。其中Ras家族本身又分为6个亚家族：Ras、Ral、Rap、Rheb、Rad和Rit。每个亚家族都拥有共同的核心G结构域（G domain），该结构域提供基本的GTP酶活性和核苷酸交换活性。

一般而言，Ras家族主要负责细胞增殖；Rho家族调控细胞形态；Ran家族参与核转运；Rab和Arf家族则主要参与囊泡运输。
=== 结构 ===
[[文件:Hras secondary structure ribbon.png|thumb|250px|HRas结构（PDB 121p）丝带图：β链以紫色显示，α螺旋以青色显示，环区以灰色显示。图中还标示了结合的GTP类似物和镁离子。]]
Ras蛋白包含六条β链和五条α螺旋。它由两个结构域组成：一个由166个氨基酸组成的G结构域，可结合鸟苷核苷酸；另一个是C端的膜定位区（CAAX box），该区可进行脂质修饰。

G结构域含有五个G基序，直接与GDP/GTP结合。G1基序（P-loop）结合GDP和GTP的β磷酸。G2基序（SW1）包含Thr35，该残基结合GTP的末端γ-磷酸和活性位点中的二价镁离子。G3基序（SW2）具有DXXGQ基序，其中D为Asp57，决定了对鸟嘌呤与腺嘌呤的特异性结合；Q为Gln61，是催化水分子、将GTP水解为GDP的关键残基。G4基序含有LVGNKxDL基序，参与与鸟嘌呤的特异性相互作用。G5基序包含SAK保守序列，其中A为Ala146，保证了对鸟嘌呤而非腺嘌呤的特异性识别。

其中G2（SW1）和G3（SW2）是G蛋白在GTP水解为GDP时主要发生构象变化的部分。这两个“开关”基序的构象变化决定了Ras作为分子开关蛋白的基本功能。当Ras结合GTP时处于“开”（on）状态，结合GDP时则为“关”（off）状态。两组开关基序在结合GTP、GDP或无核苷酸（如与SOS1结合时）时，会呈现多种不同构象。

此外，Ras还结合一个镁离子，帮助协调核苷酸的结合。
=== 激活和失活 ===
G蛋白以“开关”形式在信号转导中发挥作用。在“关”状态下，Ras与GDP结合；而在“开”状态下，Ras结合的是GTP。这个额外的磷酸基团使得两个“开关”区（Thr-35和Gly-60）保持在“紧绷”构象。当这一磷酸基团被释放后，开关区松弛下来，导致蛋白转变为失活状态。

结合核苷酸的交换过程由鸟苷核苷酸交换因子（GEFs）和GTP酶激活蛋白（GAPs）调控。
* GAP强化Ras的GTPase活性水解GTP。Ras本身虽具有内在GTP酶活性，但这一过程自身效率较低，因此Ras的GAP可与其结合，并稳定Ras的催化装置，提供额外的催化残基，加速Ras催化水解GTP。随着无机磷酸根的释放，Ras转为GDP结合型。
* GEF则催化GDP从Ras中释放出来。它们插入到P-loop和Mg2+结合位点附近，并抑制其与γ-磷酸的相互作用。SW2中的酸性残基“拉”走P-loop中的赖氨酸，从而“推”开SW1，使其远离鸟嘌呤。保持GDP的接触被破坏，GDP被释放到细胞质中。由于胞内GTP浓度相对于GDP约高十倍，GTP优先重新进入Ras的核苷酸结合口袋，重新“开启”Ras。

GEF与GAP活性的平衡决定了Ras结合的鸟苷核苷酸类型，从而调节Ras的活性状态。

在GTP结合构象下，Ras对多种效应蛋白具有高亲和力，从而行使其功能，包括PI3K等。其他小GTP酶可结合衔接蛋白（如arfaptin）或第二信使系统（如腺苷酸环化酶）。

此外，还有其他蛋白可调节Ras家族蛋白的活性。例如GDI（GDP解离抑制因子），通过延缓GDP向GTP的交换，从而延长Ras家族成员的失活状态。

== Raf/MAPKKK/MAP3K ==
RAF激酶即MAPKKK（有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶），是一类丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶家族，共有三种成员，均与逆转录病毒致癌基因相关。

RAF在RAS-RAF-MEK-ERK信号转导级联（即MAPK级联反应）中发挥核心作用。RAF激酶的激活需要与RAS-GTP酶的相互作用。作为丝氨酸/苏氨酸激酶，RAF通过在底物的丝氨酸/苏氨酸残基上添加磷酸基团来激活下游信号分子，而它们本身则可以被磷酸酶（如PP5）去磷酸化、失活。

MAPKKK（RAF）蛋白通常含有一个与其催化活性位点不同的对接域，使其能够识别和结合特定的底物。此外，MAPK信号级联中常有多种支架蛋白参与调节，这些支架蛋白分别具有MAPKKK（RAF）、MAPKK（MEK）和MAPK（ERK）的结合位点，从而确保信号的特异性传递和迅速激活。
== Mek/MAPKK/MAP2K ==
丝裂原活化蛋白激酶激酶（也称为MAP2K、MEK、MAPKK）属于双特异性蛋白激酶家族，是一种有丝分裂原活化蛋白（MAP）激酶激酶。该蛋白激酶位于MAPK的上游，在受到多种胞外和胞内信号激活后，能够刺激MAPK的酶活性。作为MAPK信号转导通路的关键组成部分，这种激酶参与了包括细胞增殖、分化、转录调控和发育在内的多种细胞过程。

== Erk/MAPK ==
[[文件:Signal transduction pathways.svg|缩略图|细胞凋亡调控示意图，Ras-MAPK通路在其中上部]]
丝裂原活化蛋白激酶（MAPK或MAP激酶）是一种丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，参与指导细胞对多种刺激（如有丝裂原、渗透压、热休克和促炎细胞因子）的反应。MAPK 属于 CMGC (CDK/MAPK/GSK3/CLK) 激酶组。与 MAPK 关系最近的是细胞周期依赖性蛋白激酶（CDK）。
=== 激活和失活 ===
在经典MAP激酶中，激活环包含一个特征性的TxY（苏氨酸-x-酪氨酸）基序。该基序上的苏氨酸和酪氨酸残基均需被磷酸化，才能将激酶结构域“锁定”在具备催化活性的构象中。哺乳动物MAPK据此分为三个亚家族：
* 胞外信号调节激酶（ERK，p42/44MAPK）：ERK1,ERK2，活性位点TEY
* 应激激活的MAPK（JNK）：JNK1,2,3，活性位点TPY
* 丝裂原激活的蛋白激酶（p38MAPK）：p38α/β/γ/δ，活性位点TGY

MAPK的失活由多种磷酸酶介导。其中保守性最高的一类专属磷酸酶是所谓的MAPK磷酸酶（MKPs），属于双特异性磷酸酶（DUSPs）亚族。顾名思义，这些酶能够同时水解磷酪氨酸和磷苏氨酸残基上的磷酸基团。由于去除任一磷酸基团都会极大地降低MAPK活性，甚至基本阻断信号传导，因此部分酪氨酸磷酸酶（如哺乳动物的HePTP、STEP和PTPRR）也参与MAPK的失活调控。

=== 蛋白识别和互作 ===
[[File:D-motif-overview.png|thumb|D-motif依赖的MAPK相互作用及底物识别概览。所有举例均指哺乳动物ERK2蛋白的相互作用。]]
典型的SP/TP位点：和CMGC激酶家族的典型特征一样，MAPK的催化位点对于底物的共识序列要求非常宽松。它们只要求目标丝氨酸/苏氨酸（S/T）氨基酸后紧跟一个小型氨基酸，最理想的是脯氨酸（因此又称为“脯氨酸导向型激酶”）。但由于SP/TP位点在所有蛋白中都极为常见，为了保证信号传导的特异性，MAPK进化出了额外的底物识别机制。

对D-motif的特异性识别：MAPK通过其激酶结构域上的疏水对接槽和带负电的CD区，共同识别MAPK对接基序或D-motif（也称KIM）。D-motif通常由一到两个带正电氨基酸后接交替的疏水残基（多为亮氨酸）组成，通常位于磷酸化位点上游10–50个氨基酸处。D-motif并不限于底物：MAP2K的N端也含有此类基序，是MAP2K与MAPK结合及激活MAPK所必需的。同样，双特异性MAPK磷酸酶以及MAPK特异性酪氨酸磷酸酶也通过同一对接位点与MAPK结合。D-motif甚至可见于某些MAPK通路的调节蛋白和支架蛋白（例如哺乳动物的JIP蛋白）中。

DEF口袋-FxFR基序<ref>注：文献对DEF和FxFP的命名关系有歧义，本篇认可DEF-motif，即DEF基序就是FxFP，位于底物上；DEF-pocket，即DEF口袋，位于MAPK上，识别并结合DEF位点（FxFP）</ref>：活化型MAPK的DEF-pocket（F-recruitment site, FRS），由MAPK激活环及其下方的特异性插入区共同构成，仅在MAPK激活后才形成。该口袋位于催化中心附近，能够专一识别并结合底物或支架蛋白中的FxFP共识序列肽段（即DEF基序）。值得注意的是，DEF基序（DEF motif / F-site, consensus FxFP）几乎只出现在需要选择性识别活化型 MAPK 的底物和支架蛋白上。不同基序间还可协同作用，例如Elk家族转录因子既有D-motif，也有FxFP基序。KSR1支架蛋白中FxFP基序的存在，也使其成为ERK1/2的底物，进而为ERK1/2信号提供一种负反馈调节机制，以确保激活水平的精确调控。

== Ras-MAPK磷酸化级联反应 ==
[[文件:MAPKpathway diagram.svg|thumb|250px|MAPK/ERK通路的关键组分示意图。“P”代表磷酸基团，传递信号。上方：表皮生长因子（EGF）与细胞膜上的EGF受体（EGFR）结合，启动信号级联。下游，磷酸化信号激活MAPK（亦称ERK）。底部：信号进入细胞核，促使DNA转录，最终表现为蛋白质的表达。]]
MAPK/ERK通路（也称为Ras-Raf-MEK-ERK通路）是一条细胞内的蛋白级联反应链，负责将细胞表面受体接收到的信号传递到细胞核中的DNA。

启动MAPK/ERK通路的信号是胞外有丝分裂原与细胞表面受体结合。这一过程使Ras蛋白能够将结合的GDP分子置换为GTP分子。激活后的Ras蛋白随后可以激活MAP3K（如Raf），进而激活MAP2K，最终激活MAPK。MAPK最终可激活下游的转录因子，如Myc。该过程的具体机制如下所述：

=== Ras的激活 ===
受体型酪氨酸激酶（如EGFR）通过胞外配体（如EGF）激活。EGF与EGFR结合后，激活受体胞质区的酪氨酸激酶活性，使EGFR的酪氨酸残基发生磷酸化。GRB2等对接蛋白含有SH2结构域，可结合已磷酸化受体上的磷酪氨酸残基。GRB2通过其两个SH3结构域与鸟苷酸交换因子SOS结合。当GRB2-SOS复合物对接到磷酸化的EGFR时，SOS被激活。激活后的SOS促进Ras亚家族成员（主要是H-Ras或K-Ras）上的GDP释放，使Ras蛋白能够结合GTP并激活。

除了EGFR之外，其他可通过GRB2激活该通路的细胞表面受体还包括Trk A/B、纤维母细胞生长因子受体（FGFR）和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）。
=== 激酶级联反应 ===
激活的Ras进一步激活RAF激酶的蛋白激酶活性。RAF激酶对MAPK/ERK激酶（MEK1或MEK2）进行磷酸化并激活，MEK又进一步磷酸化并激活MAPK。

RAF和MAPK/ERK都是丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，MEK则是一种丝氨酸/酪氨酸/苏氨酸激酶。
=== 翻译与转录调控 ===
[[Image:MAPKpathway.jpg|thumb|300px|MAPK介导的信号通路。]]
如右图所示，MAPK可磷酸化多种蛋白，其中三种为代表性例子。MAPK激活的一个效应是调节mRNA到蛋白的翻译。MAPK可磷酸化40S核糖体蛋白S6激酶（RSK），使RSK活化，进而对核糖体蛋白S6进行磷酸化。最早被分离出来的MAPK家族成员正是能磷酸化核糖体蛋白S6的激酶。

MAPK还可调节多个转录因子的活性。例如，MAPK可以磷酸化C-myc，也可磷酸化并激活MNK，MNK进一步磷酸化CREB；MAPK还能调控C-Fos基因的转录。通过调控转录因子的水平和活性，MAPK进一步影响细胞周期相关基因的转录。

22q11、1q42和19p13等基因通过影响ERK信号通路，与精神分裂症、分裂情感性障碍、双相情感障碍和偏头痛有关。

酶联受体及其信号转导

2025-07-14T03:07:23Z

Kotodama：/* Ras GTP酶 */

酶联受体及其信号转导

2025-07-14T03:06:13Z

Kotodama：/* Ras-MAPK磷酸化级联反应 */

= 受体酪氨酸激酶 =
== 结构 ==
[[文件:RTK-structure.png|缩略图|受体酪氨酸激酶（RTK）原型结构示意图，以单体表皮生长因子受体（EGFR，蓝色）为例。胞外段结合配体表皮生长因子（EGF，红色）后可触发二聚化。]]

大多数受体酪氨酸激酶（RTK）为单亚基受体，但也有部分以多聚体复合物形式存在，例如胰岛素受体在激素（胰岛素）存在时形成二硫键连接的二聚体。此外，配体与胞外结构域结合可诱导受体二聚体的形成。

每个单体均含有一个由25至38个氨基酸组成的疏水性跨膜螺旋结构域、一个胞外N端区段和一个胞内C端区段。

* 胞外N端区段：多种保守结构元件，包括免疫球蛋白（Ig）样结构域、表皮生长因子（EGF）样结构域、纤连蛋白Ⅲ型重复序列或富含半胱氨酸区；这些结构域主要包含配体结合位点，能够结合特定的胞外配体，如某种生长因子或激素。

* 胞内C端区段：最高程度的保守性，包含催化功能区，负责该类受体的激酶活性，可催化受体自身的自磷酸化及其底物的酪氨酸磷酸化。

== 激酶活性 ==
当生长因子与受体酪氨酸激酶（RTK）的胞外结构域结合时，会诱导相邻RTK分子的二聚化。二聚化进一步迅速激活蛋白质胞质区的激酶结构域，其第一个底物即为受体自身。结果，受体在多个特定的胞内酪氨酸残基上发生自身磷酸化（autophosphorylation）。
<gallery class="center">
Image:Phosphate anion.svg|'''磷酸'''
Image:ATP structure revised.svg|'''ATP'''
Image:L-Tyrosin - L-Tyrosine.svg|'''酪氨酸'''
Image:O-Phospho-L-tyrosine.svg|'''磷酸酪氨酸'''
</gallery>
== 信号转导 ==
胞外配体的结合引发或稳定受体的二聚化。这使得每个受体单体胞质区内的酪氨酸残基能够被其配对受体的激酶结构域发生“反式磷酸化”（trans-phosphorylation），从而将信号传递到质膜内。

受体上特定位点的酪氨酸残基被磷酸化后，形成了Src同源2（SH2）结构域和磷酪氨酸结合（PTB）结构域蛋白的结合位点。包含这些结构域的典型蛋白有Src和磷脂酶Cγ。它们在与受体结合后被磷酸化和激活，进而启动信号转导通路。还有一些与活化受体相互作用的蛋白被称为衔接蛋白（adaptor proteins），自身不具备内在酶活性。这些衔接蛋白将RTK的激活与下游信号转导通路（如MAP激酶信号级联反应）连接起来。
== 受体家族 ==
[[文件:RTK-illustrating.png|缩略图|20个RTK家族及其相应结构。]]
=== 表皮生长因子受体家族 ===
ErbB蛋白家族（亦称表皮生长因子受体，EGFR，家族）由4种结构相关的受体酪氨酸激酶组成。人类中，ErbB信号不足与多发性硬化、阿尔茨海默病等神经退行性疾病的发生相关。
=== 纤维母细胞生长因子受体（FGFR）家族 ===
纤维母细胞生长因子（FGF）是成员数量最多的生长因子家族，共23种四个FGFR基因经天然可变剪接可产生超过48种受体异构体。这些异构体在配体结合特性和激酶结构域上各异，但都具有由三个免疫球蛋白样结构域（D1–D3）组成的共同胞外区，因此归属于免疫球蛋白超家族。FGFs主要通过受体的D2与D3结构域结合；每个受体可被多种FGF激活，许多FGF亦能激活多个受体。
=== 血管内皮生长因子受体（VEGFR）家族 ===
血管内皮生长因子（VEGF）是促进内皮细胞增殖及血管通透性的主要因子之一。细胞表面有两种RTK可结合VEGF：VEGFR-1（Flt-1）和VEGFR-2（KDR/Flk-1）。

VEGFR的胞外段由七个免疫球蛋白样结构域组成（故同属免疫球蛋白超家族），同时具有单条跨膜螺旋与含“分裂型”酪氨酸激酶域的胞质段。VEGF-A可同时结合VEGFR-1和VEGFR-2，而几乎所有已知细胞反应均由VEGFR-2介导。
=== RET 受体家族 ===
RET 基因的可变剪接产生三种不同的蛋白异构体：RET51、RET43 与 RET9，分别在 C 端尾部包含 51、43 和 9 个氨基酸残基。\[19] 其中 RET51 与 RET9 的体内功能研究最为深入，因为它们是最常见的异构体。

RET 是神经胶质细胞系来源神经营养因子（GDNF）家族配体（GFLs）的受体。
要激活 RET，首先需 GFL 与一类带有糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定的共受体结合；这些共受体属于 GDNF 受体-α（GFRα）蛋白家族，不同成员（GFRα1-GFRα4）对特定 GFL 具有专一性结合活性。当 GFL-GFRα 复合物形成后，它将两条 RET 分子聚合在一起，诱导其酪氨酸激酶域中特定酪氨酸的“反式自身磷酸化”，从而启动细胞内信号转导过程。

= Ras-MAPK信号通路 =
== Ras GTP酶 ==
[[文件:Hras surface colored by conservation.png|缩略图|HRas结构（PDB 121p），表面根据Pfam种子比对中的保守性着色：金色，最保守；深青色，最不保守]]
Ras（名称来源于“鼠肉瘤病毒”，Rat sarcoma virus）是一类在所有动物细胞谱系和器官中表达的相关蛋白家族。所有Ras家族成员都属于小GTP酶这一类蛋白，参与细胞内信号的传递。Ras是Ras超家族蛋白的原型成员，该超家族蛋白在三维结构上具有相关性，并调控多种细胞行为。
=== Ras超家族 ===
Ras超家族是一类小GTP酶的蛋白质超家族。五个主要家族包括：Ras、Rho、Ran、Rab和Arf GTP酶。其中Ras家族本身又分为6个亚家族：Ras、Ral、Rap、Rheb、Rad和Rit。每个亚家族都拥有共同的核心G结构域（G domain），该结构域提供基本的GTP酶活性和核苷酸交换活性。

一般而言，Ras家族主要负责细胞增殖；Rho家族调控细胞形态；Ran家族参与核转运；Rab和Arf家族则主要参与囊泡运输。
=== 结构 ===
[[文件:Hras secondary structure ribbon.png|缩略图|HRas结构（PDB 121p）丝带图：β链以紫色显示，α螺旋以青色显示，环区以灰色显示。图中还标示了结合的GTP类似物和镁离子。]]
Ras蛋白包含六条β链和五条α螺旋。它由两个结构域组成：一个由166个氨基酸组成的G结构域，可结合鸟苷核苷酸；另一个是C端的膜定位区（CAAX box），该区可进行脂质修饰。

G结构域含有五个G基序，直接与GDP/GTP结合。G1基序（P-loop）结合GDP和GTP的β磷酸。G2基序（SW1）包含Thr35，该残基结合GTP的末端γ-磷酸和活性位点中的二价镁离子。G3基序（SW2）具有DXXGQ基序，其中D为Asp57，决定了对鸟嘌呤与腺嘌呤的特异性结合；Q为Gln61，是催化水分子、将GTP水解为GDP的关键残基。G4基序含有LVGNKxDL基序，参与与鸟嘌呤的特异性相互作用。G5基序包含SAK保守序列，其中A为Ala146，保证了对鸟嘌呤而非腺嘌呤的特异性识别。

其中G2（SW1）和G3（SW2）是G蛋白在GTP水解为GDP时主要发生构象变化的部分。这两个“开关”基序的构象变化决定了Ras作为分子开关蛋白的基本功能。当Ras结合GTP时处于“开”（on）状态，结合GDP时则为“关”（off）状态。两组开关基序在结合GTP、GDP或无核苷酸（如与SOS1结合时）时，会呈现多种不同构象。

此外，Ras还结合一个镁离子，帮助协调核苷酸的结合。
=== 激活和失活 ===
G蛋白以“开关”形式在信号转导中发挥作用。在“关”状态下，Ras与GDP结合；而在“开”状态下，Ras结合的是GTP。这个额外的磷酸基团使得两个“开关”区（Thr-35和Gly-60）保持在“紧绷”构象。当这一磷酸基团被释放后，开关区松弛下来，导致蛋白转变为失活状态。

结合核苷酸的交换过程由鸟苷核苷酸交换因子（GEFs）和GTP酶激活蛋白（GAPs）调控。
* GAP强化Ras的GTPase活性水解GTP。Ras本身虽具有内在GTP酶活性，但这一过程自身效率较低，因此Ras的GAP可与其结合，并稳定Ras的催化装置，提供额外的催化残基，加速Ras催化水解GTP。随着无机磷酸根的释放，Ras转为GDP结合型。
* GEF则催化GDP从Ras中释放出来。它们插入到P-loop和Mg2+结合位点附近，并抑制其与γ-磷酸的相互作用。SW2中的酸性残基“拉”走P-loop中的赖氨酸，从而“推”开SW1，使其远离鸟嘌呤。保持GDP的接触被破坏，GDP被释放到细胞质中。由于胞内GTP浓度相对于GDP约高十倍，GTP优先重新进入Ras的核苷酸结合口袋，重新“开启”Ras。

GEF与GAP活性的平衡决定了Ras结合的鸟苷核苷酸类型，从而调节Ras的活性状态。

在GTP结合构象下，Ras对多种效应蛋白具有高亲和力，从而行使其功能，包括PI3K等。其他小GTP酶可结合衔接蛋白（如arfaptin）或第二信使系统（如腺苷酸环化酶）。

此外，还有其他蛋白可调节Ras家族蛋白的活性。例如GDI（GDP解离抑制因子），通过延缓GDP向GTP的交换，从而延长Ras家族成员的失活状态。

== Raf/MAPKKK/MAP3K ==
RAF激酶即MAPKKK（有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶），是一类丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶家族，共有三种成员，均与逆转录病毒致癌基因相关。

RAF在RAS-RAF-MEK-ERK信号转导级联（即MAPK级联反应）中发挥核心作用。RAF激酶的激活需要与RAS-GTP酶的相互作用。作为丝氨酸/苏氨酸激酶，RAF通过在底物的丝氨酸/苏氨酸残基上添加磷酸基团来激活下游信号分子，而它们本身则可以被磷酸酶（如PP5）去磷酸化、失活。

MAPKKK（RAF）蛋白通常含有一个与其催化活性位点不同的对接域，使其能够识别和结合特定的底物。此外，MAPK信号级联中常有多种支架蛋白参与调节，这些支架蛋白分别具有MAPKKK（RAF）、MAPKK（MEK）和MAPK（ERK）的结合位点，从而确保信号的特异性传递和迅速激活。
== Mek/MAPKK/MAP2K ==
丝裂原活化蛋白激酶激酶（也称为MAP2K、MEK、MAPKK）属于双特异性蛋白激酶家族，是一种有丝分裂原活化蛋白（MAP）激酶激酶。该蛋白激酶位于MAPK的上游，在受到多种胞外和胞内信号激活后，能够刺激MAPK的酶活性。作为MAPK信号转导通路的关键组成部分，这种激酶参与了包括细胞增殖、分化、转录调控和发育在内的多种细胞过程。

== Erk/MAPK ==
[[文件:Signal transduction pathways.svg|缩略图|细胞凋亡调控示意图，Ras-MAPK通路在其中上部]]
丝裂原活化蛋白激酶（MAPK或MAP激酶）是一种丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，参与指导细胞对多种刺激（如有丝裂原、渗透压、热休克和促炎细胞因子）的反应。MAPK 属于 CMGC (CDK/MAPK/GSK3/CLK) 激酶组。与 MAPK 关系最近的是细胞周期依赖性蛋白激酶（CDK）。
=== 激活和失活 ===
在经典MAP激酶中，激活环包含一个特征性的TxY（苏氨酸-x-酪氨酸）基序。该基序上的苏氨酸和酪氨酸残基均需被磷酸化，才能将激酶结构域“锁定”在具备催化活性的构象中。哺乳动物MAPK据此分为三个亚家族：
* 胞外信号调节激酶（ERK，p42/44MAPK）：ERK1,ERK2，活性位点TEY
* 应激激活的MAPK（JNK）：JNK1,2,3，活性位点TPY
* 丝裂原激活的蛋白激酶（p38MAPK）：p38α/β/γ/δ，活性位点TGY

MAPK的失活由多种磷酸酶介导。其中保守性最高的一类专属磷酸酶是所谓的MAPK磷酸酶（MKPs），属于双特异性磷酸酶（DUSPs）亚族。顾名思义，这些酶能够同时水解磷酪氨酸和磷苏氨酸残基上的磷酸基团。由于去除任一磷酸基团都会极大地降低MAPK活性，甚至基本阻断信号传导，因此部分酪氨酸磷酸酶（如哺乳动物的HePTP、STEP和PTPRR）也参与MAPK的失活调控。

=== 蛋白识别和互作 ===
[[File:D-motif-overview.png|thumb|D-motif依赖的MAPK相互作用及底物识别概览。所有举例均指哺乳动物ERK2蛋白的相互作用。]]
典型的SP/TP位点：和CMGC激酶家族的典型特征一样，MAPK的催化位点对于底物的共识序列要求非常宽松。它们只要求目标丝氨酸/苏氨酸（S/T）氨基酸后紧跟一个小型氨基酸，最理想的是脯氨酸（因此又称为“脯氨酸导向型激酶”）。但由于SP/TP位点在所有蛋白中都极为常见，为了保证信号传导的特异性，MAPK进化出了额外的底物识别机制。

对D-motif的特异性识别：MAPK通过其激酶结构域上的疏水对接槽和带负电的CD区，共同识别MAPK对接基序或D-motif（也称KIM）。D-motif通常由一到两个带正电氨基酸后接交替的疏水残基（多为亮氨酸）组成，通常位于磷酸化位点上游10–50个氨基酸处。D-motif并不限于底物：MAP2K的N端也含有此类基序，是MAP2K与MAPK结合及激活MAPK所必需的。同样，双特异性MAPK磷酸酶以及MAPK特异性酪氨酸磷酸酶也通过同一对接位点与MAPK结合。D-motif甚至可见于某些MAPK通路的调节蛋白和支架蛋白（例如哺乳动物的JIP蛋白）中。

DEF口袋-FxFR基序<ref>注：文献对DEF和FxFP的命名关系有歧义，本篇认可DEF-motif，即DEF基序就是FxFP，位于底物上；DEF-pocket，即DEF口袋，位于MAPK上，识别并结合DEF位点（FxFP）</ref>：活化型MAPK的DEF-pocket（F-recruitment site, FRS），由MAPK激活环及其下方的特异性插入区共同构成，仅在MAPK激活后才形成。该口袋位于催化中心附近，能够专一识别并结合底物或支架蛋白中的FxFP共识序列肽段（即DEF基序）。值得注意的是，DEF基序（DEF motif / F-site, consensus FxFP）几乎只出现在需要选择性识别活化型 MAPK 的底物和支架蛋白上。不同基序间还可协同作用，例如Elk家族转录因子既有D-motif，也有FxFP基序。KSR1支架蛋白中FxFP基序的存在，也使其成为ERK1/2的底物，进而为ERK1/2信号提供一种负反馈调节机制，以确保激活水平的精确调控。

== Ras-MAPK磷酸化级联反应 ==
[[文件:MAPKpathway diagram.svg|thumb|250px|MAPK/ERK通路的关键组分示意图。“P”代表磷酸基团，传递信号。上方：表皮生长因子（EGF）与细胞膜上的EGF受体（EGFR）结合，启动信号级联。下游，磷酸化信号激活MAPK（亦称ERK）。底部：信号进入细胞核，促使DNA转录，最终表现为蛋白质的表达。]]
MAPK/ERK通路（也称为Ras-Raf-MEK-ERK通路）是一条细胞内的蛋白级联反应链，负责将细胞表面受体接收到的信号传递到细胞核中的DNA。

启动MAPK/ERK通路的信号是胞外有丝分裂原与细胞表面受体结合。这一过程使Ras蛋白能够将结合的GDP分子置换为GTP分子。激活后的Ras蛋白随后可以激活MAP3K（如Raf），进而激活MAP2K，最终激活MAPK。MAPK最终可激活下游的转录因子，如Myc。该过程的具体机制如下所述：

=== Ras的激活 ===
受体型酪氨酸激酶（如EGFR）通过胞外配体（如EGF）激活。EGF与EGFR结合后，激活受体胞质区的酪氨酸激酶活性，使EGFR的酪氨酸残基发生磷酸化。GRB2等对接蛋白含有SH2结构域，可结合已磷酸化受体上的磷酪氨酸残基。GRB2通过其两个SH3结构域与鸟苷酸交换因子SOS结合。当GRB2-SOS复合物对接到磷酸化的EGFR时，SOS被激活。激活后的SOS促进Ras亚家族成员（主要是H-Ras或K-Ras）上的GDP释放，使Ras蛋白能够结合GTP并激活。

除了EGFR之外，其他可通过GRB2激活该通路的细胞表面受体还包括Trk A/B、纤维母细胞生长因子受体（FGFR）和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）。
=== 激酶级联反应 ===
激活的Ras进一步激活RAF激酶的蛋白激酶活性。RAF激酶对MAPK/ERK激酶（MEK1或MEK2）进行磷酸化并激活，MEK又进一步磷酸化并激活MAPK。

RAF和MAPK/ERK都是丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，MEK则是一种丝氨酸/酪氨酸/苏氨酸激酶。
=== 翻译与转录调控 ===
[[Image:MAPKpathway.jpg|thumb|300px|MAPK介导的信号通路。]]
如右图所示，MAPK可磷酸化多种蛋白，其中三种为代表性例子。MAPK激活的一个效应是调节mRNA到蛋白的翻译。MAPK可磷酸化40S核糖体蛋白S6激酶（RSK），使RSK活化，进而对核糖体蛋白S6进行磷酸化。最早被分离出来的MAPK家族成员正是能磷酸化核糖体蛋白S6的激酶。

MAPK还可调节多个转录因子的活性。例如，MAPK可以磷酸化C-myc，也可磷酸化并激活MNK，MNK进一步磷酸化CREB；MAPK还能调控C-Fos基因的转录。通过调控转录因子的水平和活性，MAPK进一步影响细胞周期相关基因的转录。

22q11、1q42和19p13等基因通过影响ERK信号通路，与精神分裂症、分裂情感性障碍、双相情感障碍和偏头痛有关。

酶联受体及其信号转导

2025-07-14T03:03:59Z

Kotodama：/* 蛋白识别和互作 */

= 受体酪氨酸激酶 =
== 结构 ==
[[文件:RTK-structure.png|缩略图|受体酪氨酸激酶（RTK）原型结构示意图，以单体表皮生长因子受体（EGFR，蓝色）为例。胞外段结合配体表皮生长因子（EGF，红色）后可触发二聚化。]]

大多数受体酪氨酸激酶（RTK）为单亚基受体，但也有部分以多聚体复合物形式存在，例如胰岛素受体在激素（胰岛素）存在时形成二硫键连接的二聚体。此外，配体与胞外结构域结合可诱导受体二聚体的形成。

每个单体均含有一个由25至38个氨基酸组成的疏水性跨膜螺旋结构域、一个胞外N端区段和一个胞内C端区段。

* 胞外N端区段：多种保守结构元件，包括免疫球蛋白（Ig）样结构域、表皮生长因子（EGF）样结构域、纤连蛋白Ⅲ型重复序列或富含半胱氨酸区；这些结构域主要包含配体结合位点，能够结合特定的胞外配体，如某种生长因子或激素。

* 胞内C端区段：最高程度的保守性，包含催化功能区，负责该类受体的激酶活性，可催化受体自身的自磷酸化及其底物的酪氨酸磷酸化。

== 激酶活性 ==
当生长因子与受体酪氨酸激酶（RTK）的胞外结构域结合时，会诱导相邻RTK分子的二聚化。二聚化进一步迅速激活蛋白质胞质区的激酶结构域，其第一个底物即为受体自身。结果，受体在多个特定的胞内酪氨酸残基上发生自身磷酸化（autophosphorylation）。
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Image:Phosphate anion.svg|'''磷酸'''
Image:ATP structure revised.svg|'''ATP'''
Image:L-Tyrosin - L-Tyrosine.svg|'''酪氨酸'''
Image:O-Phospho-L-tyrosine.svg|'''磷酸酪氨酸'''
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== 信号转导 ==
胞外配体的结合引发或稳定受体的二聚化。这使得每个受体单体胞质区内的酪氨酸残基能够被其配对受体的激酶结构域发生“反式磷酸化”（trans-phosphorylation），从而将信号传递到质膜内。

受体上特定位点的酪氨酸残基被磷酸化后，形成了Src同源2（SH2）结构域和磷酪氨酸结合（PTB）结构域蛋白的结合位点。包含这些结构域的典型蛋白有Src和磷脂酶Cγ。它们在与受体结合后被磷酸化和激活，进而启动信号转导通路。还有一些与活化受体相互作用的蛋白被称为衔接蛋白（adaptor proteins），自身不具备内在酶活性。这些衔接蛋白将RTK的激活与下游信号转导通路（如MAP激酶信号级联反应）连接起来。
== 受体家族 ==
[[文件:RTK-illustrating.png|缩略图|20个RTK家族及其相应结构。]]
=== 表皮生长因子受体家族 ===
ErbB蛋白家族（亦称表皮生长因子受体，EGFR，家族）由4种结构相关的受体酪氨酸激酶组成。人类中，ErbB信号不足与多发性硬化、阿尔茨海默病等神经退行性疾病的发生相关。
=== 纤维母细胞生长因子受体（FGFR）家族 ===
纤维母细胞生长因子（FGF）是成员数量最多的生长因子家族，共23种四个FGFR基因经天然可变剪接可产生超过48种受体异构体。这些异构体在配体结合特性和激酶结构域上各异，但都具有由三个免疫球蛋白样结构域（D1–D3）组成的共同胞外区，因此归属于免疫球蛋白超家族。FGFs主要通过受体的D2与D3结构域结合；每个受体可被多种FGF激活，许多FGF亦能激活多个受体。
=== 血管内皮生长因子受体（VEGFR）家族 ===
血管内皮生长因子（VEGF）是促进内皮细胞增殖及血管通透性的主要因子之一。细胞表面有两种RTK可结合VEGF：VEGFR-1（Flt-1）和VEGFR-2（KDR/Flk-1）。

VEGFR的胞外段由七个免疫球蛋白样结构域组成（故同属免疫球蛋白超家族），同时具有单条跨膜螺旋与含“分裂型”酪氨酸激酶域的胞质段。VEGF-A可同时结合VEGFR-1和VEGFR-2，而几乎所有已知细胞反应均由VEGFR-2介导。
=== RET 受体家族 ===
RET 基因的可变剪接产生三种不同的蛋白异构体：RET51、RET43 与 RET9，分别在 C 端尾部包含 51、43 和 9 个氨基酸残基。\[19] 其中 RET51 与 RET9 的体内功能研究最为深入，因为它们是最常见的异构体。

RET 是神经胶质细胞系来源神经营养因子（GDNF）家族配体（GFLs）的受体。
要激活 RET，首先需 GFL 与一类带有糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定的共受体结合；这些共受体属于 GDNF 受体-α（GFRα）蛋白家族，不同成员（GFRα1-GFRα4）对特定 GFL 具有专一性结合活性。当 GFL-GFRα 复合物形成后，它将两条 RET 分子聚合在一起，诱导其酪氨酸激酶域中特定酪氨酸的“反式自身磷酸化”，从而启动细胞内信号转导过程。

= Ras-MAPK信号通路 =
== Ras GTP酶 ==
[[文件:Hras surface colored by conservation.png|缩略图|HRas结构（PDB 121p），表面根据Pfam种子比对中的保守性着色：金色，最保守；深青色，最不保守]]
Ras（名称来源于“鼠肉瘤病毒”，Rat sarcoma virus）是一类在所有动物细胞谱系和器官中表达的相关蛋白家族。所有Ras家族成员都属于小GTP酶这一类蛋白，参与细胞内信号的传递。Ras是Ras超家族蛋白的原型成员，该超家族蛋白在三维结构上具有相关性，并调控多种细胞行为。
=== Ras超家族 ===
Ras超家族是一类小GTP酶的蛋白质超家族。五个主要家族包括：Ras、Rho、Ran、Rab和Arf GTP酶。其中Ras家族本身又分为6个亚家族：Ras、Ral、Rap、Rheb、Rad和Rit。每个亚家族都拥有共同的核心G结构域（G domain），该结构域提供基本的GTP酶活性和核苷酸交换活性。

一般而言，Ras家族主要负责细胞增殖；Rho家族调控细胞形态；Ran家族参与核转运；Rab和Arf家族则主要参与囊泡运输。
=== 结构 ===
[[文件:Hras secondary structure ribbon.png|缩略图|HRas结构（PDB 121p）丝带图：β链以紫色显示，α螺旋以青色显示，环区以灰色显示。图中还标示了结合的GTP类似物和镁离子。]]
Ras蛋白包含六条β链和五条α螺旋。它由两个结构域组成：一个由166个氨基酸组成的G结构域，可结合鸟苷核苷酸；另一个是C端的膜定位区（CAAX box），该区可进行脂质修饰。

G结构域含有五个G基序，直接与GDP/GTP结合。G1基序（P-loop）结合GDP和GTP的β磷酸。G2基序（SW1）包含Thr35，该残基结合GTP的末端γ-磷酸和活性位点中的二价镁离子。G3基序（SW2）具有DXXGQ基序，其中D为Asp57，决定了对鸟嘌呤与腺嘌呤的特异性结合；Q为Gln61，是催化水分子、将GTP水解为GDP的关键残基。G4基序含有LVGNKxDL基序，参与与鸟嘌呤的特异性相互作用。G5基序包含SAK保守序列，其中A为Ala146，保证了对鸟嘌呤而非腺嘌呤的特异性识别。

其中G2（SW1）和G3（SW2）是G蛋白在GTP水解为GDP时主要发生构象变化的部分。这两个“开关”基序的构象变化决定了Ras作为分子开关蛋白的基本功能。当Ras结合GTP时处于“开”（on）状态，结合GDP时则为“关”（off）状态。两组开关基序在结合GTP、GDP或无核苷酸（如与SOS1结合时）时，会呈现多种不同构象。

此外，Ras还结合一个镁离子，帮助协调核苷酸的结合。
=== 激活和失活 ===
G蛋白以“开关”形式在信号转导中发挥作用。在“关”状态下，Ras与GDP结合；而在“开”状态下，Ras结合的是GTP。这个额外的磷酸基团使得两个“开关”区（Thr-35和Gly-60）保持在“紧绷”构象。当这一磷酸基团被释放后，开关区松弛下来，导致蛋白转变为失活状态。

结合核苷酸的交换过程由鸟苷核苷酸交换因子（GEFs）和GTP酶激活蛋白（GAPs）调控。
* GAP强化Ras的GTPase活性水解GTP。Ras本身虽具有内在GTP酶活性，但这一过程自身效率较低，因此Ras的GAP可与其结合，并稳定Ras的催化装置，提供额外的催化残基，加速Ras催化水解GTP。随着无机磷酸根的释放，Ras转为GDP结合型。
* GEF则催化GDP从Ras中释放出来。它们插入到P-loop和Mg2+结合位点附近，并抑制其与γ-磷酸的相互作用。SW2中的酸性残基“拉”走P-loop中的赖氨酸，从而“推”开SW1，使其远离鸟嘌呤。保持GDP的接触被破坏，GDP被释放到细胞质中。由于胞内GTP浓度相对于GDP约高十倍，GTP优先重新进入Ras的核苷酸结合口袋，重新“开启”Ras。

GEF与GAP活性的平衡决定了Ras结合的鸟苷核苷酸类型，从而调节Ras的活性状态。

在GTP结合构象下，Ras对多种效应蛋白具有高亲和力，从而行使其功能，包括PI3K等。其他小GTP酶可结合衔接蛋白（如arfaptin）或第二信使系统（如腺苷酸环化酶）。

此外，还有其他蛋白可调节Ras家族蛋白的活性。例如GDI（GDP解离抑制因子），通过延缓GDP向GTP的交换，从而延长Ras家族成员的失活状态。

== Raf/MAPKKK/MAP3K ==
RAF激酶即MAPKKK（有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶），是一类丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶家族，共有三种成员，均与逆转录病毒致癌基因相关。

RAF在RAS-RAF-MEK-ERK信号转导级联（即MAPK级联反应）中发挥核心作用。RAF激酶的激活需要与RAS-GTP酶的相互作用。作为丝氨酸/苏氨酸激酶，RAF通过在底物的丝氨酸/苏氨酸残基上添加磷酸基团来激活下游信号分子，而它们本身则可以被磷酸酶（如PP5）去磷酸化、失活。

MAPKKK（RAF）蛋白通常含有一个与其催化活性位点不同的对接域，使其能够识别和结合特定的底物。此外，MAPK信号级联中常有多种支架蛋白参与调节，这些支架蛋白分别具有MAPKKK（RAF）、MAPKK（MEK）和MAPK（ERK）的结合位点，从而确保信号的特异性传递和迅速激活。
== Mek/MAPKK/MAP2K ==
丝裂原活化蛋白激酶激酶（也称为MAP2K、MEK、MAPKK）属于双特异性蛋白激酶家族，是一种有丝分裂原活化蛋白（MAP）激酶激酶。该蛋白激酶位于MAPK的上游，在受到多种胞外和胞内信号激活后，能够刺激MAPK的酶活性。作为MAPK信号转导通路的关键组成部分，这种激酶参与了包括细胞增殖、分化、转录调控和发育在内的多种细胞过程。

== Erk/MAPK ==
[[文件:Signal transduction pathways.svg|缩略图|细胞凋亡调控示意图，Ras-MAPK通路在其中上部]]
丝裂原活化蛋白激酶（MAPK或MAP激酶）是一种丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，参与指导细胞对多种刺激（如有丝裂原、渗透压、热休克和促炎细胞因子）的反应。MAPK 属于 CMGC (CDK/MAPK/GSK3/CLK) 激酶组。与 MAPK 关系最近的是细胞周期依赖性蛋白激酶（CDK）。
=== 激活和失活 ===
在经典MAP激酶中，激活环包含一个特征性的TxY（苏氨酸-x-酪氨酸）基序。该基序上的苏氨酸和酪氨酸残基均需被磷酸化，才能将激酶结构域“锁定”在具备催化活性的构象中。哺乳动物MAPK据此分为三个亚家族：
* 胞外信号调节激酶（ERK，p42/44MAPK）：ERK1,ERK2，活性位点TEY
* 应激激活的MAPK（JNK）：JNK1,2,3，活性位点TPY
* 丝裂原激活的蛋白激酶（p38MAPK）：p38α/β/γ/δ，活性位点TGY

MAPK的失活由多种磷酸酶介导。其中保守性最高的一类专属磷酸酶是所谓的MAPK磷酸酶（MKPs），属于双特异性磷酸酶（DUSPs）亚族。顾名思义，这些酶能够同时水解磷酪氨酸和磷苏氨酸残基上的磷酸基团。由于去除任一磷酸基团都会极大地降低MAPK活性，甚至基本阻断信号传导，因此部分酪氨酸磷酸酶（如哺乳动物的HePTP、STEP和PTPRR）也参与MAPK的失活调控。

=== 蛋白识别和互作 ===
[[File:D-motif-overview.png|thumb|D-motif依赖的MAPK相互作用及底物识别概览。所有举例均指哺乳动物ERK2蛋白的相互作用。]]
典型的SP/TP位点：和CMGC激酶家族的典型特征一样，MAPK的催化位点对于底物的共识序列要求非常宽松。它们只要求目标丝氨酸/苏氨酸（S/T）氨基酸后紧跟一个小型氨基酸，最理想的是脯氨酸（因此又称为“脯氨酸导向型激酶”）。但由于SP/TP位点在所有蛋白中都极为常见，为了保证信号传导的特异性，MAPK进化出了额外的底物识别机制。

对D-motif的特异性识别：MAPK通过其激酶结构域上的疏水对接槽和带负电的CD区，共同识别MAPK对接基序或D-motif（也称KIM）。D-motif通常由一到两个带正电氨基酸后接交替的疏水残基（多为亮氨酸）组成，通常位于磷酸化位点上游10–50个氨基酸处。D-motif并不限于底物：MAP2K的N端也含有此类基序，是MAP2K与MAPK结合及激活MAPK所必需的。同样，双特异性MAPK磷酸酶以及MAPK特异性酪氨酸磷酸酶也通过同一对接位点与MAPK结合。D-motif甚至可见于某些MAPK通路的调节蛋白和支架蛋白（例如哺乳动物的JIP蛋白）中。

DEF口袋-FxFR基序<ref>注：文献对DEF和FxFP的命名关系有歧义，本篇认可DEF-motif，即DEF基序就是FxFP，位于底物上；DEF-pocket，即DEF口袋，位于MAPK上，识别并结合DEF位点（FxFP）</ref>：活化型MAPK的DEF-pocket（F-recruitment site, FRS），由MAPK激活环及其下方的特异性插入区共同构成，仅在MAPK激活后才形成。该口袋位于催化中心附近，能够专一识别并结合底物或支架蛋白中的FxFP共识序列肽段（即DEF基序）。值得注意的是，DEF基序（DEF motif / F-site, consensus FxFP）几乎只出现在需要选择性识别活化型 MAPK 的底物和支架蛋白上。不同基序间还可协同作用，例如Elk家族转录因子既有D-motif，也有FxFP基序。KSR1支架蛋白中FxFP基序的存在，也使其成为ERK1/2的底物，进而为ERK1/2信号提供一种负反馈调节机制，以确保激活水平的精确调控。

== Ras-MAPK磷酸化级联反应 ==
[[文件:MAPKpathway diagram.svg|缩略图|MAPK/ERK通路的关键组分示意图。“P”代表磷酸基团，传递信号。上方：表皮生长因子（EGF）与细胞膜上的EGF受体（EGFR）结合，启动信号级联。下游，磷酸化信号激活MAPK（亦称ERK）。底部：信号进入细胞核，促使DNA转录，最终表现为蛋白质的表达。]]
MAPK/ERK通路（也称为Ras-Raf-MEK-ERK通路）是一条细胞内的蛋白级联反应链，负责将细胞表面受体接收到的信号传递到细胞核中的DNA。

启动MAPK/ERK通路的信号是胞外有丝分裂原与细胞表面受体结合。这一过程使Ras蛋白能够将结合的GDP分子置换为GTP分子。激活后的Ras蛋白随后可以激活MAP3K（如Raf），进而激活MAP2K，最终激活MAPK。MAPK最终可激活下游的转录因子，如Myc。该过程的具体机制如下所述：

=== Ras的激活 ===
受体型酪氨酸激酶（如EGFR）通过胞外配体（如EGF）激活。EGF与EGFR结合后，激活受体胞质区的酪氨酸激酶活性，使EGFR的酪氨酸残基发生磷酸化。GRB2等对接蛋白含有SH2结构域，可结合已磷酸化受体上的磷酪氨酸残基。GRB2通过其两个SH3结构域与鸟苷酸交换因子SOS结合。当GRB2-SOS复合物对接到磷酸化的EGFR时，SOS被激活。激活后的SOS促进Ras亚家族成员（主要是H-Ras或K-Ras）上的GDP释放，使Ras蛋白能够结合GTP并激活。

除了EGFR之外，其他可通过GRB2激活该通路的细胞表面受体还包括Trk A/B、纤维母细胞生长因子受体（FGFR）和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）。
=== 激酶级联反应 ===
激活的Ras进一步激活RAF激酶的蛋白激酶活性。RAF激酶对MAPK/ERK激酶（MEK1或MEK2）进行磷酸化并激活，MEK又进一步磷酸化并激活MAPK。

RAF和MAPK/ERK都是丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，MEK则是一种丝氨酸/酪氨酸/苏氨酸激酶。
=== 翻译与转录调控 ===
[[Image:MAPKpathway.jpg|thumb|300px|MAPK介导的信号通路。]]
如右图所示，MAPK可磷酸化多种蛋白，其中三种为代表性例子。MAPK激活的一个效应是调节mRNA到蛋白的翻译。MAPK可磷酸化40S核糖体蛋白S6激酶（RSK），使RSK活化，进而对核糖体蛋白S6进行磷酸化。最早被分离出来的MAPK家族成员正是能磷酸化核糖体蛋白S6的激酶。

MAPK还可调节多个转录因子的活性。例如，MAPK可以磷酸化C-myc，也可磷酸化并激活MNK，MNK进一步磷酸化CREB；MAPK还能调控C-Fos基因的转录。通过调控转录因子的水平和活性，MAPK进一步影响细胞周期相关基因的转录。

22q11、1q42和19p13等基因通过影响ERK信号通路，与精神分裂症、分裂情感性障碍、双相情感障碍和偏头痛有关。

酶联受体及其信号转导

2025-07-14T03:01:47Z

Kotodama：/* Ras-MAPK磷酸化级联反应 */

= 受体酪氨酸激酶 =
== 结构 ==
[[文件:RTK-structure.png|缩略图|受体酪氨酸激酶（RTK）原型结构示意图，以单体表皮生长因子受体（EGFR，蓝色）为例。胞外段结合配体表皮生长因子（EGF，红色）后可触发二聚化。]]

大多数受体酪氨酸激酶（RTK）为单亚基受体，但也有部分以多聚体复合物形式存在，例如胰岛素受体在激素（胰岛素）存在时形成二硫键连接的二聚体。此外，配体与胞外结构域结合可诱导受体二聚体的形成。

每个单体均含有一个由25至38个氨基酸组成的疏水性跨膜螺旋结构域、一个胞外N端区段和一个胞内C端区段。

* 胞外N端区段：多种保守结构元件，包括免疫球蛋白（Ig）样结构域、表皮生长因子（EGF）样结构域、纤连蛋白Ⅲ型重复序列或富含半胱氨酸区；这些结构域主要包含配体结合位点，能够结合特定的胞外配体，如某种生长因子或激素。

* 胞内C端区段：最高程度的保守性，包含催化功能区，负责该类受体的激酶活性，可催化受体自身的自磷酸化及其底物的酪氨酸磷酸化。

== 激酶活性 ==
当生长因子与受体酪氨酸激酶（RTK）的胞外结构域结合时，会诱导相邻RTK分子的二聚化。二聚化进一步迅速激活蛋白质胞质区的激酶结构域，其第一个底物即为受体自身。结果，受体在多个特定的胞内酪氨酸残基上发生自身磷酸化（autophosphorylation）。
<gallery class="center">
Image:Phosphate anion.svg|'''磷酸'''
Image:ATP structure revised.svg|'''ATP'''
Image:L-Tyrosin - L-Tyrosine.svg|'''酪氨酸'''
Image:O-Phospho-L-tyrosine.svg|'''磷酸酪氨酸'''
</gallery>
== 信号转导 ==
胞外配体的结合引发或稳定受体的二聚化。这使得每个受体单体胞质区内的酪氨酸残基能够被其配对受体的激酶结构域发生“反式磷酸化”（trans-phosphorylation），从而将信号传递到质膜内。

受体上特定位点的酪氨酸残基被磷酸化后，形成了Src同源2（SH2）结构域和磷酪氨酸结合（PTB）结构域蛋白的结合位点。包含这些结构域的典型蛋白有Src和磷脂酶Cγ。它们在与受体结合后被磷酸化和激活，进而启动信号转导通路。还有一些与活化受体相互作用的蛋白被称为衔接蛋白（adaptor proteins），自身不具备内在酶活性。这些衔接蛋白将RTK的激活与下游信号转导通路（如MAP激酶信号级联反应）连接起来。
== 受体家族 ==
[[文件:RTK-illustrating.png|缩略图|20个RTK家族及其相应结构。]]
=== 表皮生长因子受体家族 ===
ErbB蛋白家族（亦称表皮生长因子受体，EGFR，家族）由4种结构相关的受体酪氨酸激酶组成。人类中，ErbB信号不足与多发性硬化、阿尔茨海默病等神经退行性疾病的发生相关。
=== 纤维母细胞生长因子受体（FGFR）家族 ===
纤维母细胞生长因子（FGF）是成员数量最多的生长因子家族，共23种四个FGFR基因经天然可变剪接可产生超过48种受体异构体。这些异构体在配体结合特性和激酶结构域上各异，但都具有由三个免疫球蛋白样结构域（D1–D3）组成的共同胞外区，因此归属于免疫球蛋白超家族。FGFs主要通过受体的D2与D3结构域结合；每个受体可被多种FGF激活，许多FGF亦能激活多个受体。
=== 血管内皮生长因子受体（VEGFR）家族 ===
血管内皮生长因子（VEGF）是促进内皮细胞增殖及血管通透性的主要因子之一。细胞表面有两种RTK可结合VEGF：VEGFR-1（Flt-1）和VEGFR-2（KDR/Flk-1）。

VEGFR的胞外段由七个免疫球蛋白样结构域组成（故同属免疫球蛋白超家族），同时具有单条跨膜螺旋与含“分裂型”酪氨酸激酶域的胞质段。VEGF-A可同时结合VEGFR-1和VEGFR-2，而几乎所有已知细胞反应均由VEGFR-2介导。
=== RET 受体家族 ===
RET 基因的可变剪接产生三种不同的蛋白异构体：RET51、RET43 与 RET9，分别在 C 端尾部包含 51、43 和 9 个氨基酸残基。\[19] 其中 RET51 与 RET9 的体内功能研究最为深入，因为它们是最常见的异构体。

RET 是神经胶质细胞系来源神经营养因子（GDNF）家族配体（GFLs）的受体。
要激活 RET，首先需 GFL 与一类带有糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定的共受体结合；这些共受体属于 GDNF 受体-α（GFRα）蛋白家族，不同成员（GFRα1-GFRα4）对特定 GFL 具有专一性结合活性。当 GFL-GFRα 复合物形成后，它将两条 RET 分子聚合在一起，诱导其酪氨酸激酶域中特定酪氨酸的“反式自身磷酸化”，从而启动细胞内信号转导过程。

= Ras-MAPK信号通路 =
== Ras GTP酶 ==
[[文件:Hras surface colored by conservation.png|缩略图|HRas结构（PDB 121p），表面根据Pfam种子比对中的保守性着色：金色，最保守；深青色，最不保守]]
Ras（名称来源于“鼠肉瘤病毒”，Rat sarcoma virus）是一类在所有动物细胞谱系和器官中表达的相关蛋白家族。所有Ras家族成员都属于小GTP酶这一类蛋白，参与细胞内信号的传递。Ras是Ras超家族蛋白的原型成员，该超家族蛋白在三维结构上具有相关性，并调控多种细胞行为。
=== Ras超家族 ===
Ras超家族是一类小GTP酶的蛋白质超家族。五个主要家族包括：Ras、Rho、Ran、Rab和Arf GTP酶。其中Ras家族本身又分为6个亚家族：Ras、Ral、Rap、Rheb、Rad和Rit。每个亚家族都拥有共同的核心G结构域（G domain），该结构域提供基本的GTP酶活性和核苷酸交换活性。

一般而言，Ras家族主要负责细胞增殖；Rho家族调控细胞形态；Ran家族参与核转运；Rab和Arf家族则主要参与囊泡运输。
=== 结构 ===
[[文件:Hras secondary structure ribbon.png|缩略图|HRas结构（PDB 121p）丝带图：β链以紫色显示，α螺旋以青色显示，环区以灰色显示。图中还标示了结合的GTP类似物和镁离子。]]
Ras蛋白包含六条β链和五条α螺旋。它由两个结构域组成：一个由166个氨基酸组成的G结构域，可结合鸟苷核苷酸；另一个是C端的膜定位区（CAAX box），该区可进行脂质修饰。

G结构域含有五个G基序，直接与GDP/GTP结合。G1基序（P-loop）结合GDP和GTP的β磷酸。G2基序（SW1）包含Thr35，该残基结合GTP的末端γ-磷酸和活性位点中的二价镁离子。G3基序（SW2）具有DXXGQ基序，其中D为Asp57，决定了对鸟嘌呤与腺嘌呤的特异性结合；Q为Gln61，是催化水分子、将GTP水解为GDP的关键残基。G4基序含有LVGNKxDL基序，参与与鸟嘌呤的特异性相互作用。G5基序包含SAK保守序列，其中A为Ala146，保证了对鸟嘌呤而非腺嘌呤的特异性识别。

其中G2（SW1）和G3（SW2）是G蛋白在GTP水解为GDP时主要发生构象变化的部分。这两个“开关”基序的构象变化决定了Ras作为分子开关蛋白的基本功能。当Ras结合GTP时处于“开”（on）状态，结合GDP时则为“关”（off）状态。两组开关基序在结合GTP、GDP或无核苷酸（如与SOS1结合时）时，会呈现多种不同构象。

此外，Ras还结合一个镁离子，帮助协调核苷酸的结合。
=== 激活和失活 ===
G蛋白以“开关”形式在信号转导中发挥作用。在“关”状态下，Ras与GDP结合；而在“开”状态下，Ras结合的是GTP。这个额外的磷酸基团使得两个“开关”区（Thr-35和Gly-60）保持在“紧绷”构象。当这一磷酸基团被释放后，开关区松弛下来，导致蛋白转变为失活状态。

结合核苷酸的交换过程由鸟苷核苷酸交换因子（GEFs）和GTP酶激活蛋白（GAPs）调控。
* GAP强化Ras的GTPase活性水解GTP。Ras本身虽具有内在GTP酶活性，但这一过程自身效率较低，因此Ras的GAP可与其结合，并稳定Ras的催化装置，提供额外的催化残基，加速Ras催化水解GTP。随着无机磷酸根的释放，Ras转为GDP结合型。
* GEF则催化GDP从Ras中释放出来。它们插入到P-loop和Mg2+结合位点附近，并抑制其与γ-磷酸的相互作用。SW2中的酸性残基“拉”走P-loop中的赖氨酸，从而“推”开SW1，使其远离鸟嘌呤。保持GDP的接触被破坏，GDP被释放到细胞质中。由于胞内GTP浓度相对于GDP约高十倍，GTP优先重新进入Ras的核苷酸结合口袋，重新“开启”Ras。

GEF与GAP活性的平衡决定了Ras结合的鸟苷核苷酸类型，从而调节Ras的活性状态。

在GTP结合构象下，Ras对多种效应蛋白具有高亲和力，从而行使其功能，包括PI3K等。其他小GTP酶可结合衔接蛋白（如arfaptin）或第二信使系统（如腺苷酸环化酶）。

此外，还有其他蛋白可调节Ras家族蛋白的活性。例如GDI（GDP解离抑制因子），通过延缓GDP向GTP的交换，从而延长Ras家族成员的失活状态。

== Raf/MAPKKK/MAP3K ==
RAF激酶即MAPKKK（有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶），是一类丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶家族，共有三种成员，均与逆转录病毒致癌基因相关。

RAF在RAS-RAF-MEK-ERK信号转导级联（即MAPK级联反应）中发挥核心作用。RAF激酶的激活需要与RAS-GTP酶的相互作用。作为丝氨酸/苏氨酸激酶，RAF通过在底物的丝氨酸/苏氨酸残基上添加磷酸基团来激活下游信号分子，而它们本身则可以被磷酸酶（如PP5）去磷酸化、失活。

MAPKKK（RAF）蛋白通常含有一个与其催化活性位点不同的对接域，使其能够识别和结合特定的底物。此外，MAPK信号级联中常有多种支架蛋白参与调节，这些支架蛋白分别具有MAPKKK（RAF）、MAPKK（MEK）和MAPK（ERK）的结合位点，从而确保信号的特异性传递和迅速激活。
== Mek/MAPKK/MAP2K ==
丝裂原活化蛋白激酶激酶（也称为MAP2K、MEK、MAPKK）属于双特异性蛋白激酶家族，是一种有丝分裂原活化蛋白（MAP）激酶激酶。该蛋白激酶位于MAPK的上游，在受到多种胞外和胞内信号激活后，能够刺激MAPK的酶活性。作为MAPK信号转导通路的关键组成部分，这种激酶参与了包括细胞增殖、分化、转录调控和发育在内的多种细胞过程。

== Erk/MAPK ==
[[文件:Signal transduction pathways.svg|缩略图|细胞凋亡调控示意图，Ras-MAPK通路在其中上部]]
丝裂原活化蛋白激酶（MAPK或MAP激酶）是一种丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，参与指导细胞对多种刺激（如有丝裂原、渗透压、热休克和促炎细胞因子）的反应。MAPK 属于 CMGC (CDK/MAPK/GSK3/CLK) 激酶组。与 MAPK 关系最近的是细胞周期依赖性蛋白激酶（CDK）。
=== 激活和失活 ===
在经典MAP激酶中，激活环包含一个特征性的TxY（苏氨酸-x-酪氨酸）基序。该基序上的苏氨酸和酪氨酸残基均需被磷酸化，才能将激酶结构域“锁定”在具备催化活性的构象中。哺乳动物MAPK据此分为三个亚家族：
* 胞外信号调节激酶（ERK，p42/44MAPK）：ERK1,ERK2，活性位点TEY
* 应激激活的MAPK（JNK）：JNK1,2,3，活性位点TPY
* 丝裂原激活的蛋白激酶（p38MAPK）：p38α/β/γ/δ，活性位点TGY

MAPK的失活由多种磷酸酶介导。其中保守性最高的一类专属磷酸酶是所谓的MAPK磷酸酶（MKPs），属于双特异性磷酸酶（DUSPs）亚族。顾名思义，这些酶能够同时水解磷酪氨酸和磷苏氨酸残基上的磷酸基团。由于去除任一磷酸基团都会极大地降低MAPK活性，甚至基本阻断信号传导，因此部分酪氨酸磷酸酶（如哺乳动物的HePTP、STEP和PTPRR）也参与MAPK的失活调控。

=== 蛋白识别和互作 ===
典型的SP/TP位点：和CMGC激酶家族的典型特征一样，MAPK的催化位点对于底物的共识序列要求非常宽松。它们只要求目标丝氨酸/苏氨酸（S/T）氨基酸后紧跟一个小型氨基酸，最理想的是脯氨酸（因此又称为“脯氨酸导向型激酶”）。但由于SP/TP位点在所有蛋白中都极为常见，为了保证信号传导的特异性，MAPK进化出了额外的底物识别机制。

对D-motif的特异性识别：MAPK通过其激酶结构域上的疏水对接槽和带负电的CD区，共同识别MAPK对接基序或D-motif（也称KIM）。D-motif通常由一到两个带正电氨基酸后接交替的疏水残基（多为亮氨酸）组成，通常位于磷酸化位点上游10–50个氨基酸处。D-motif并不限于底物：MAP2K的N端也含有此类基序，是MAP2K与MAPK结合及激活MAPK所必需的。同样，双特异性MAPK磷酸酶以及MAPK特异性酪氨酸磷酸酶也通过同一对接位点与MAPK结合。D-motif甚至可见于某些MAPK通路的调节蛋白和支架蛋白（例如哺乳动物的JIP蛋白）中。

DEF口袋-FxFR基序<ref>注：文献对DEF和FxFP的命名关系有歧义，本篇认可DEF-motif，即DEF基序就是FxFP，位于底物上；DEF-pocket，即DEF口袋，位于MAPK上，识别并结合DEF位点（FxFP）</ref>：活化型MAPK的DEF-pocket（F-recruitment site, FRS），由MAPK激活环及其下方的特异性插入区共同构成，仅在MAPK激活后才形成。该口袋位于催化中心附近，能够专一识别并结合底物或支架蛋白中的FxFP共识序列肽段（即DEF基序）。值得注意的是，DEF基序（DEF motif / F-site, consensus FxFP）几乎只出现在需要选择性识别活化型 MAPK 的底物和支架蛋白上。不同基序间还可协同作用，例如Elk家族转录因子既有D-motif，也有FxFP基序。KSR1支架蛋白中FxFP基序的存在，也使其成为ERK1/2的底物，进而为ERK1/2信号提供一种负反馈调节机制，以确保激活水平的精确调控。
== Ras-MAPK磷酸化级联反应 ==
[[文件:MAPKpathway diagram.svg|缩略图|MAPK/ERK通路的关键组分示意图。“P”代表磷酸基团，传递信号。上方：表皮生长因子（EGF）与细胞膜上的EGF受体（EGFR）结合，启动信号级联。下游，磷酸化信号激活MAPK（亦称ERK）。底部：信号进入细胞核，促使DNA转录，最终表现为蛋白质的表达。]]
MAPK/ERK通路（也称为Ras-Raf-MEK-ERK通路）是一条细胞内的蛋白级联反应链，负责将细胞表面受体接收到的信号传递到细胞核中的DNA。

启动MAPK/ERK通路的信号是胞外有丝分裂原与细胞表面受体结合。这一过程使Ras蛋白能够将结合的GDP分子置换为GTP分子。激活后的Ras蛋白随后可以激活MAP3K（如Raf），进而激活MAP2K，最终激活MAPK。MAPK最终可激活下游的转录因子，如Myc。该过程的具体机制如下所述：

=== Ras的激活 ===
受体型酪氨酸激酶（如EGFR）通过胞外配体（如EGF）激活。EGF与EGFR结合后，激活受体胞质区的酪氨酸激酶活性，使EGFR的酪氨酸残基发生磷酸化。GRB2等对接蛋白含有SH2结构域，可结合已磷酸化受体上的磷酪氨酸残基。GRB2通过其两个SH3结构域与鸟苷酸交换因子SOS结合。当GRB2-SOS复合物对接到磷酸化的EGFR时，SOS被激活。激活后的SOS促进Ras亚家族成员（主要是H-Ras或K-Ras）上的GDP释放，使Ras蛋白能够结合GTP并激活。

除了EGFR之外，其他可通过GRB2激活该通路的细胞表面受体还包括Trk A/B、纤维母细胞生长因子受体（FGFR）和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）。
=== 激酶级联反应 ===
激活的Ras进一步激活RAF激酶的蛋白激酶活性。RAF激酶对MAPK/ERK激酶（MEK1或MEK2）进行磷酸化并激活，MEK又进一步磷酸化并激活MAPK。

RAF和MAPK/ERK都是丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，MEK则是一种丝氨酸/酪氨酸/苏氨酸激酶。
=== 翻译与转录调控 ===
[[Image:MAPKpathway.jpg|thumb|300px|MAPK介导的信号通路。]]
如右图所示，MAPK可磷酸化多种蛋白，其中三种为代表性例子。MAPK激活的一个效应是调节mRNA到蛋白的翻译。MAPK可磷酸化40S核糖体蛋白S6激酶（RSK），使RSK活化，进而对核糖体蛋白S6进行磷酸化。最早被分离出来的MAPK家族成员正是能磷酸化核糖体蛋白S6的激酶。

MAPK还可调节多个转录因子的活性。例如，MAPK可以磷酸化C-myc，也可磷酸化并激活MNK，MNK进一步磷酸化CREB；MAPK还能调控C-Fos基因的转录。通过调控转录因子的水平和活性，MAPK进一步影响细胞周期相关基因的转录。

22q11、1q42和19p13等基因通过影响ERK信号通路，与精神分裂症、分裂情感性障碍、双相情感障碍和偏头痛有关。

酶联受体及其信号转导

2025-07-14T03:00:17Z

Kotodama：/* Ras-MAPK磷酸化级联反应 */

= 受体酪氨酸激酶 =
== 结构 ==
[[文件:RTK-structure.png|缩略图|受体酪氨酸激酶（RTK）原型结构示意图，以单体表皮生长因子受体（EGFR，蓝色）为例。胞外段结合配体表皮生长因子（EGF，红色）后可触发二聚化。]]

大多数受体酪氨酸激酶（RTK）为单亚基受体，但也有部分以多聚体复合物形式存在，例如胰岛素受体在激素（胰岛素）存在时形成二硫键连接的二聚体。此外，配体与胞外结构域结合可诱导受体二聚体的形成。

每个单体均含有一个由25至38个氨基酸组成的疏水性跨膜螺旋结构域、一个胞外N端区段和一个胞内C端区段。

* 胞外N端区段：多种保守结构元件，包括免疫球蛋白（Ig）样结构域、表皮生长因子（EGF）样结构域、纤连蛋白Ⅲ型重复序列或富含半胱氨酸区；这些结构域主要包含配体结合位点，能够结合特定的胞外配体，如某种生长因子或激素。

* 胞内C端区段：最高程度的保守性，包含催化功能区，负责该类受体的激酶活性，可催化受体自身的自磷酸化及其底物的酪氨酸磷酸化。

== 激酶活性 ==
当生长因子与受体酪氨酸激酶（RTK）的胞外结构域结合时，会诱导相邻RTK分子的二聚化。二聚化进一步迅速激活蛋白质胞质区的激酶结构域，其第一个底物即为受体自身。结果，受体在多个特定的胞内酪氨酸残基上发生自身磷酸化（autophosphorylation）。
<gallery class="center">
Image:Phosphate anion.svg|'''磷酸'''
Image:ATP structure revised.svg|'''ATP'''
Image:L-Tyrosin - L-Tyrosine.svg|'''酪氨酸'''
Image:O-Phospho-L-tyrosine.svg|'''磷酸酪氨酸'''
</gallery>
== 信号转导 ==
胞外配体的结合引发或稳定受体的二聚化。这使得每个受体单体胞质区内的酪氨酸残基能够被其配对受体的激酶结构域发生“反式磷酸化”（trans-phosphorylation），从而将信号传递到质膜内。

受体上特定位点的酪氨酸残基被磷酸化后，形成了Src同源2（SH2）结构域和磷酪氨酸结合（PTB）结构域蛋白的结合位点。包含这些结构域的典型蛋白有Src和磷脂酶Cγ。它们在与受体结合后被磷酸化和激活，进而启动信号转导通路。还有一些与活化受体相互作用的蛋白被称为衔接蛋白（adaptor proteins），自身不具备内在酶活性。这些衔接蛋白将RTK的激活与下游信号转导通路（如MAP激酶信号级联反应）连接起来。
== 受体家族 ==
[[文件:RTK-illustrating.png|缩略图|20个RTK家族及其相应结构。]]
=== 表皮生长因子受体家族 ===
ErbB蛋白家族（亦称表皮生长因子受体，EGFR，家族）由4种结构相关的受体酪氨酸激酶组成。人类中，ErbB信号不足与多发性硬化、阿尔茨海默病等神经退行性疾病的发生相关。
=== 纤维母细胞生长因子受体（FGFR）家族 ===
纤维母细胞生长因子（FGF）是成员数量最多的生长因子家族，共23种四个FGFR基因经天然可变剪接可产生超过48种受体异构体。这些异构体在配体结合特性和激酶结构域上各异，但都具有由三个免疫球蛋白样结构域（D1–D3）组成的共同胞外区，因此归属于免疫球蛋白超家族。FGFs主要通过受体的D2与D3结构域结合；每个受体可被多种FGF激活，许多FGF亦能激活多个受体。
=== 血管内皮生长因子受体（VEGFR）家族 ===
血管内皮生长因子（VEGF）是促进内皮细胞增殖及血管通透性的主要因子之一。细胞表面有两种RTK可结合VEGF：VEGFR-1（Flt-1）和VEGFR-2（KDR/Flk-1）。

VEGFR的胞外段由七个免疫球蛋白样结构域组成（故同属免疫球蛋白超家族），同时具有单条跨膜螺旋与含“分裂型”酪氨酸激酶域的胞质段。VEGF-A可同时结合VEGFR-1和VEGFR-2，而几乎所有已知细胞反应均由VEGFR-2介导。
=== RET 受体家族 ===
RET 基因的可变剪接产生三种不同的蛋白异构体：RET51、RET43 与 RET9，分别在 C 端尾部包含 51、43 和 9 个氨基酸残基。\[19] 其中 RET51 与 RET9 的体内功能研究最为深入，因为它们是最常见的异构体。

RET 是神经胶质细胞系来源神经营养因子（GDNF）家族配体（GFLs）的受体。
要激活 RET，首先需 GFL 与一类带有糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定的共受体结合；这些共受体属于 GDNF 受体-α（GFRα）蛋白家族，不同成员（GFRα1-GFRα4）对特定 GFL 具有专一性结合活性。当 GFL-GFRα 复合物形成后，它将两条 RET 分子聚合在一起，诱导其酪氨酸激酶域中特定酪氨酸的“反式自身磷酸化”，从而启动细胞内信号转导过程。

= Ras-MAPK信号通路 =
== Ras GTP酶 ==
[[文件:Hras surface colored by conservation.png|缩略图|HRas结构（PDB 121p），表面根据Pfam种子比对中的保守性着色：金色，最保守；深青色，最不保守]]
Ras（名称来源于“鼠肉瘤病毒”，Rat sarcoma virus）是一类在所有动物细胞谱系和器官中表达的相关蛋白家族。所有Ras家族成员都属于小GTP酶这一类蛋白，参与细胞内信号的传递。Ras是Ras超家族蛋白的原型成员，该超家族蛋白在三维结构上具有相关性，并调控多种细胞行为。
=== Ras超家族 ===
Ras超家族是一类小GTP酶的蛋白质超家族。五个主要家族包括：Ras、Rho、Ran、Rab和Arf GTP酶。其中Ras家族本身又分为6个亚家族：Ras、Ral、Rap、Rheb、Rad和Rit。每个亚家族都拥有共同的核心G结构域（G domain），该结构域提供基本的GTP酶活性和核苷酸交换活性。

一般而言，Ras家族主要负责细胞增殖；Rho家族调控细胞形态；Ran家族参与核转运；Rab和Arf家族则主要参与囊泡运输。
=== 结构 ===
[[文件:Hras secondary structure ribbon.png|缩略图|HRas结构（PDB 121p）丝带图：β链以紫色显示，α螺旋以青色显示，环区以灰色显示。图中还标示了结合的GTP类似物和镁离子。]]
Ras蛋白包含六条β链和五条α螺旋。它由两个结构域组成：一个由166个氨基酸组成的G结构域，可结合鸟苷核苷酸；另一个是C端的膜定位区（CAAX box），该区可进行脂质修饰。

G结构域含有五个G基序，直接与GDP/GTP结合。G1基序（P-loop）结合GDP和GTP的β磷酸。G2基序（SW1）包含Thr35，该残基结合GTP的末端γ-磷酸和活性位点中的二价镁离子。G3基序（SW2）具有DXXGQ基序，其中D为Asp57，决定了对鸟嘌呤与腺嘌呤的特异性结合；Q为Gln61，是催化水分子、将GTP水解为GDP的关键残基。G4基序含有LVGNKxDL基序，参与与鸟嘌呤的特异性相互作用。G5基序包含SAK保守序列，其中A为Ala146，保证了对鸟嘌呤而非腺嘌呤的特异性识别。

其中G2（SW1）和G3（SW2）是G蛋白在GTP水解为GDP时主要发生构象变化的部分。这两个“开关”基序的构象变化决定了Ras作为分子开关蛋白的基本功能。当Ras结合GTP时处于“开”（on）状态，结合GDP时则为“关”（off）状态。两组开关基序在结合GTP、GDP或无核苷酸（如与SOS1结合时）时，会呈现多种不同构象。

此外，Ras还结合一个镁离子，帮助协调核苷酸的结合。
=== 激活和失活 ===
G蛋白以“开关”形式在信号转导中发挥作用。在“关”状态下，Ras与GDP结合；而在“开”状态下，Ras结合的是GTP。这个额外的磷酸基团使得两个“开关”区（Thr-35和Gly-60）保持在“紧绷”构象。当这一磷酸基团被释放后，开关区松弛下来，导致蛋白转变为失活状态。

结合核苷酸的交换过程由鸟苷核苷酸交换因子（GEFs）和GTP酶激活蛋白（GAPs）调控。
* GAP强化Ras的GTPase活性水解GTP。Ras本身虽具有内在GTP酶活性，但这一过程自身效率较低，因此Ras的GAP可与其结合，并稳定Ras的催化装置，提供额外的催化残基，加速Ras催化水解GTP。随着无机磷酸根的释放，Ras转为GDP结合型。
* GEF则催化GDP从Ras中释放出来。它们插入到P-loop和Mg2+结合位点附近，并抑制其与γ-磷酸的相互作用。SW2中的酸性残基“拉”走P-loop中的赖氨酸，从而“推”开SW1，使其远离鸟嘌呤。保持GDP的接触被破坏，GDP被释放到细胞质中。由于胞内GTP浓度相对于GDP约高十倍，GTP优先重新进入Ras的核苷酸结合口袋，重新“开启”Ras。

GEF与GAP活性的平衡决定了Ras结合的鸟苷核苷酸类型，从而调节Ras的活性状态。

在GTP结合构象下，Ras对多种效应蛋白具有高亲和力，从而行使其功能，包括PI3K等。其他小GTP酶可结合衔接蛋白（如arfaptin）或第二信使系统（如腺苷酸环化酶）。

此外，还有其他蛋白可调节Ras家族蛋白的活性。例如GDI（GDP解离抑制因子），通过延缓GDP向GTP的交换，从而延长Ras家族成员的失活状态。

== Raf/MAPKKK/MAP3K ==
RAF激酶即MAPKKK（有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶），是一类丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶家族，共有三种成员，均与逆转录病毒致癌基因相关。

RAF在RAS-RAF-MEK-ERK信号转导级联（即MAPK级联反应）中发挥核心作用。RAF激酶的激活需要与RAS-GTP酶的相互作用。作为丝氨酸/苏氨酸激酶，RAF通过在底物的丝氨酸/苏氨酸残基上添加磷酸基团来激活下游信号分子，而它们本身则可以被磷酸酶（如PP5）去磷酸化、失活。

MAPKKK（RAF）蛋白通常含有一个与其催化活性位点不同的对接域，使其能够识别和结合特定的底物。此外，MAPK信号级联中常有多种支架蛋白参与调节，这些支架蛋白分别具有MAPKKK（RAF）、MAPKK（MEK）和MAPK（ERK）的结合位点，从而确保信号的特异性传递和迅速激活。
== Mek/MAPKK/MAP2K ==
丝裂原活化蛋白激酶激酶（也称为MAP2K、MEK、MAPKK）属于双特异性蛋白激酶家族，是一种有丝分裂原活化蛋白（MAP）激酶激酶。该蛋白激酶位于MAPK的上游，在受到多种胞外和胞内信号激活后，能够刺激MAPK的酶活性。作为MAPK信号转导通路的关键组成部分，这种激酶参与了包括细胞增殖、分化、转录调控和发育在内的多种细胞过程。

== Erk/MAPK ==
[[文件:Signal transduction pathways.svg|缩略图|细胞凋亡调控示意图，Ras-MAPK通路在其中上部]]
丝裂原活化蛋白激酶（MAPK或MAP激酶）是一种丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，参与指导细胞对多种刺激（如有丝裂原、渗透压、热休克和促炎细胞因子）的反应。MAPK 属于 CMGC (CDK/MAPK/GSK3/CLK) 激酶组。与 MAPK 关系最近的是细胞周期依赖性蛋白激酶（CDK）。
=== 激活和失活 ===
在经典MAP激酶中，激活环包含一个特征性的TxY（苏氨酸-x-酪氨酸）基序。该基序上的苏氨酸和酪氨酸残基均需被磷酸化，才能将激酶结构域“锁定”在具备催化活性的构象中。哺乳动物MAPK据此分为三个亚家族：
* 胞外信号调节激酶（ERK，p42/44MAPK）：ERK1,ERK2，活性位点TEY
* 应激激活的MAPK（JNK）：JNK1,2,3，活性位点TPY
* 丝裂原激活的蛋白激酶（p38MAPK）：p38α/β/γ/δ，活性位点TGY

MAPK的失活由多种磷酸酶介导。其中保守性最高的一类专属磷酸酶是所谓的MAPK磷酸酶（MKPs），属于双特异性磷酸酶（DUSPs）亚族。顾名思义，这些酶能够同时水解磷酪氨酸和磷苏氨酸残基上的磷酸基团。由于去除任一磷酸基团都会极大地降低MAPK活性，甚至基本阻断信号传导，因此部分酪氨酸磷酸酶（如哺乳动物的HePTP、STEP和PTPRR）也参与MAPK的失活调控。

=== 蛋白识别和互作 ===
典型的SP/TP位点：和CMGC激酶家族的典型特征一样，MAPK的催化位点对于底物的共识序列要求非常宽松。它们只要求目标丝氨酸/苏氨酸（S/T）氨基酸后紧跟一个小型氨基酸，最理想的是脯氨酸（因此又称为“脯氨酸导向型激酶”）。但由于SP/TP位点在所有蛋白中都极为常见，为了保证信号传导的特异性，MAPK进化出了额外的底物识别机制。

对D-motif的特异性识别：MAPK通过其激酶结构域上的疏水对接槽和带负电的CD区，共同识别MAPK对接基序或D-motif（也称KIM）。D-motif通常由一到两个带正电氨基酸后接交替的疏水残基（多为亮氨酸）组成，通常位于磷酸化位点上游10–50个氨基酸处。D-motif并不限于底物：MAP2K的N端也含有此类基序，是MAP2K与MAPK结合及激活MAPK所必需的。同样，双特异性MAPK磷酸酶以及MAPK特异性酪氨酸磷酸酶也通过同一对接位点与MAPK结合。D-motif甚至可见于某些MAPK通路的调节蛋白和支架蛋白（例如哺乳动物的JIP蛋白）中。

DEF口袋-FxFR基序<ref>注：文献对DEF和FxFP的命名关系有歧义，本篇认可DEF-motif，即DEF基序就是FxFP，位于底物上；DEF-pocket，即DEF口袋，位于MAPK上，识别并结合DEF位点（FxFP）</ref>：活化型MAPK的DEF-pocket（F-recruitment site, FRS），由MAPK激活环及其下方的特异性插入区共同构成，仅在MAPK激活后才形成。该口袋位于催化中心附近，能够专一识别并结合底物或支架蛋白中的FxFP共识序列肽段（即DEF基序）。值得注意的是，DEF基序（DEF motif / F-site, consensus FxFP）几乎只出现在需要选择性识别活化型 MAPK 的底物和支架蛋白上。不同基序间还可协同作用，例如Elk家族转录因子既有D-motif，也有FxFP基序。KSR1支架蛋白中FxFP基序的存在，也使其成为ERK1/2的底物，进而为ERK1/2信号提供一种负反馈调节机制，以确保激活水平的精确调控。
== Ras-MAPK磷酸化级联反应 ==
[[文件:MAPKpathway diagram.svg|缩略图|MAPK/ERK通路的关键组分示意图。“P”代表磷酸基团，传递信号。上方：表皮生长因子（EGF）与细胞膜上的EGF受体（EGFR）结合，启动信号级联。下游，磷酸化信号激活MAPK（亦称ERK）。底部：信号进入细胞核，促使DNA转录，最终表现为蛋白质的表达。]]
MAPK/ERK通路（也称为Ras-Raf-MEK-ERK通路）是一条细胞内的蛋白级联反应链，负责将细胞表面受体接收到的信号传递到细胞核中的DNA。

该信号通路的启动始于信号分子与细胞表面受体的结合，终止于细胞核DNA表达蛋白，从而在细胞内产生某种改变（如细胞分裂）。该通路包含许多蛋白质，例如有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPKs），其最初被称为胞外信号调节激酶（ERKs）。这些蛋白通过向邻近蛋白添加磷酸基（即磷酸化），以此作为“开”或“关”开关进行信号传递。
=== 背景 ===
启动MAPK/ERK通路的信号是胞外有丝分裂原与细胞表面受体结合。这一过程使Ras蛋白能够将结合的GDP分子置换为GTP分子。激活后的Ras蛋白随后可以激活MAP3K（如Raf），进而激活MAP2K，最终激活MAPK。MAPK最终可激活下游的转录因子，如Myc。该过程的具体机制如下所述：

==== Ras的激活 ====
受体型酪氨酸激酶（如EGFR）通过胞外配体（如EGF）激活。EGF与EGFR结合后，激活受体胞质区的酪氨酸激酶活性，使EGFR的酪氨酸残基发生磷酸化。GRB2等对接蛋白含有SH2结构域，可结合已磷酸化受体上的磷酪氨酸残基。GRB2通过其两个SH3结构域与鸟苷酸交换因子SOS结合。当GRB2-SOS复合物对接到磷酸化的EGFR时，SOS被激活。激活后的SOS促进Ras亚家族成员（主要是H-Ras或K-Ras）上的GDP释放，使Ras蛋白能够结合GTP并激活。

除了EGFR之外，其他可通过GRB2激活该通路的细胞表面受体还包括Trk A/B、纤维母细胞生长因子受体（FGFR）和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）。
==== 激酶级联反应 ====
激活的Ras进一步激活RAF激酶的蛋白激酶活性。RAF激酶对MAPK/ERK激酶（MEK1或MEK2）进行磷酸化并激活，MEK又进一步磷酸化并激活MAPK。

RAF和MAPK/ERK都是丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，MEK则是一种丝氨酸/酪氨酸/苏氨酸激酶。
==== 翻译与转录调控 ====
[[Image:MAPKpathway.jpg|thumb|300px|MAPK介导的信号通路。]]
如右图所示，MAPK可磷酸化多种蛋白，其中三种为代表性例子。MAPK激活的一个效应是调节mRNA到蛋白的翻译。MAPK可磷酸化40S核糖体蛋白S6激酶（RSK），使RSK活化，进而对核糖体蛋白S6进行磷酸化。最早被分离出来的MAPK家族成员正是能磷酸化核糖体蛋白S6的激酶。

MAPK还可调节多个转录因子的活性。例如，MAPK可以磷酸化C-myc，也可磷酸化并激活MNK，MNK进一步磷酸化CREB；MAPK还能调控C-Fos基因的转录。通过调控转录因子的水平和活性，MAPK进一步影响细胞周期相关基因的转录。

22q11、1q42和19p13等基因通过影响ERK信号通路，与精神分裂症、分裂情感性障碍、双相情感障碍和偏头痛有关。

酶联受体及其信号转导

2025-07-14T02:51:39Z

Kotodama：/* 激活和失活 */

= 受体酪氨酸激酶 =
== 结构 ==
[[文件:RTK-structure.png|缩略图|受体酪氨酸激酶（RTK）原型结构示意图，以单体表皮生长因子受体（EGFR，蓝色）为例。胞外段结合配体表皮生长因子（EGF，红色）后可触发二聚化。]]

大多数受体酪氨酸激酶（RTK）为单亚基受体，但也有部分以多聚体复合物形式存在，例如胰岛素受体在激素（胰岛素）存在时形成二硫键连接的二聚体。此外，配体与胞外结构域结合可诱导受体二聚体的形成。

每个单体均含有一个由25至38个氨基酸组成的疏水性跨膜螺旋结构域、一个胞外N端区段和一个胞内C端区段。

* 胞外N端区段：多种保守结构元件，包括免疫球蛋白（Ig）样结构域、表皮生长因子（EGF）样结构域、纤连蛋白Ⅲ型重复序列或富含半胱氨酸区；这些结构域主要包含配体结合位点，能够结合特定的胞外配体，如某种生长因子或激素。

* 胞内C端区段：最高程度的保守性，包含催化功能区，负责该类受体的激酶活性，可催化受体自身的自磷酸化及其底物的酪氨酸磷酸化。

== 激酶活性 ==
当生长因子与受体酪氨酸激酶（RTK）的胞外结构域结合时，会诱导相邻RTK分子的二聚化。二聚化进一步迅速激活蛋白质胞质区的激酶结构域，其第一个底物即为受体自身。结果，受体在多个特定的胞内酪氨酸残基上发生自身磷酸化（autophosphorylation）。
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Image:Phosphate anion.svg|'''磷酸'''
Image:ATP structure revised.svg|'''ATP'''
Image:L-Tyrosin - L-Tyrosine.svg|'''酪氨酸'''
Image:O-Phospho-L-tyrosine.svg|'''磷酸酪氨酸'''
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== 信号转导 ==
胞外配体的结合引发或稳定受体的二聚化。这使得每个受体单体胞质区内的酪氨酸残基能够被其配对受体的激酶结构域发生“反式磷酸化”（trans-phosphorylation），从而将信号传递到质膜内。

受体上特定位点的酪氨酸残基被磷酸化后，形成了Src同源2（SH2）结构域和磷酪氨酸结合（PTB）结构域蛋白的结合位点。包含这些结构域的典型蛋白有Src和磷脂酶Cγ。它们在与受体结合后被磷酸化和激活，进而启动信号转导通路。还有一些与活化受体相互作用的蛋白被称为衔接蛋白（adaptor proteins），自身不具备内在酶活性。这些衔接蛋白将RTK的激活与下游信号转导通路（如MAP激酶信号级联反应）连接起来。
== 受体家族 ==
[[文件:RTK-illustrating.png|缩略图|20个RTK家族及其相应结构。]]
=== 表皮生长因子受体家族 ===
ErbB蛋白家族（亦称表皮生长因子受体，EGFR，家族）由4种结构相关的受体酪氨酸激酶组成。人类中，ErbB信号不足与多发性硬化、阿尔茨海默病等神经退行性疾病的发生相关。
=== 纤维母细胞生长因子受体（FGFR）家族 ===
纤维母细胞生长因子（FGF）是成员数量最多的生长因子家族，共23种四个FGFR基因经天然可变剪接可产生超过48种受体异构体。这些异构体在配体结合特性和激酶结构域上各异，但都具有由三个免疫球蛋白样结构域（D1–D3）组成的共同胞外区，因此归属于免疫球蛋白超家族。FGFs主要通过受体的D2与D3结构域结合；每个受体可被多种FGF激活，许多FGF亦能激活多个受体。
=== 血管内皮生长因子受体（VEGFR）家族 ===
血管内皮生长因子（VEGF）是促进内皮细胞增殖及血管通透性的主要因子之一。细胞表面有两种RTK可结合VEGF：VEGFR-1（Flt-1）和VEGFR-2（KDR/Flk-1）。

VEGFR的胞外段由七个免疫球蛋白样结构域组成（故同属免疫球蛋白超家族），同时具有单条跨膜螺旋与含“分裂型”酪氨酸激酶域的胞质段。VEGF-A可同时结合VEGFR-1和VEGFR-2，而几乎所有已知细胞反应均由VEGFR-2介导。
=== RET 受体家族 ===
RET 基因的可变剪接产生三种不同的蛋白异构体：RET51、RET43 与 RET9，分别在 C 端尾部包含 51、43 和 9 个氨基酸残基。\[19] 其中 RET51 与 RET9 的体内功能研究最为深入，因为它们是最常见的异构体。

RET 是神经胶质细胞系来源神经营养因子（GDNF）家族配体（GFLs）的受体。
要激活 RET，首先需 GFL 与一类带有糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定的共受体结合；这些共受体属于 GDNF 受体-α（GFRα）蛋白家族，不同成员（GFRα1-GFRα4）对特定 GFL 具有专一性结合活性。当 GFL-GFRα 复合物形成后，它将两条 RET 分子聚合在一起，诱导其酪氨酸激酶域中特定酪氨酸的“反式自身磷酸化”，从而启动细胞内信号转导过程。

= Ras-MAPK信号通路 =
== Ras GTP酶 ==
[[文件:Hras surface colored by conservation.png|缩略图|HRas结构（PDB 121p），表面根据Pfam种子比对中的保守性着色：金色，最保守；深青色，最不保守]]
Ras（名称来源于“鼠肉瘤病毒”，Rat sarcoma virus）是一类在所有动物细胞谱系和器官中表达的相关蛋白家族。所有Ras家族成员都属于小GTP酶这一类蛋白，参与细胞内信号的传递。Ras是Ras超家族蛋白的原型成员，该超家族蛋白在三维结构上具有相关性，并调控多种细胞行为。
=== Ras超家族 ===
Ras超家族是一类小GTP酶的蛋白质超家族。五个主要家族包括：Ras、Rho、Ran、Rab和Arf GTP酶。其中Ras家族本身又分为6个亚家族：Ras、Ral、Rap、Rheb、Rad和Rit。每个亚家族都拥有共同的核心G结构域（G domain），该结构域提供基本的GTP酶活性和核苷酸交换活性。

一般而言，Ras家族主要负责细胞增殖；Rho家族调控细胞形态；Ran家族参与核转运；Rab和Arf家族则主要参与囊泡运输。
=== 结构 ===
[[文件:Hras secondary structure ribbon.png|缩略图|HRas结构（PDB 121p）丝带图：β链以紫色显示，α螺旋以青色显示，环区以灰色显示。图中还标示了结合的GTP类似物和镁离子。]]
Ras蛋白包含六条β链和五条α螺旋。它由两个结构域组成：一个由166个氨基酸组成的G结构域，可结合鸟苷核苷酸；另一个是C端的膜定位区（CAAX box），该区可进行脂质修饰。

G结构域含有五个G基序，直接与GDP/GTP结合。G1基序（P-loop）结合GDP和GTP的β磷酸。G2基序（SW1）包含Thr35，该残基结合GTP的末端γ-磷酸和活性位点中的二价镁离子。G3基序（SW2）具有DXXGQ基序，其中D为Asp57，决定了对鸟嘌呤与腺嘌呤的特异性结合；Q为Gln61，是催化水分子、将GTP水解为GDP的关键残基。G4基序含有LVGNKxDL基序，参与与鸟嘌呤的特异性相互作用。G5基序包含SAK保守序列，其中A为Ala146，保证了对鸟嘌呤而非腺嘌呤的特异性识别。

其中G2（SW1）和G3（SW2）是G蛋白在GTP水解为GDP时主要发生构象变化的部分。这两个“开关”基序的构象变化决定了Ras作为分子开关蛋白的基本功能。当Ras结合GTP时处于“开”（on）状态，结合GDP时则为“关”（off）状态。两组开关基序在结合GTP、GDP或无核苷酸（如与SOS1结合时）时，会呈现多种不同构象。

此外，Ras还结合一个镁离子，帮助协调核苷酸的结合。
=== 激活和失活 ===
G蛋白以“开关”形式在信号转导中发挥作用。在“关”状态下，Ras与GDP结合；而在“开”状态下，Ras结合的是GTP。这个额外的磷酸基团使得两个“开关”区（Thr-35和Gly-60）保持在“紧绷”构象。当这一磷酸基团被释放后，开关区松弛下来，导致蛋白转变为失活状态。

结合核苷酸的交换过程由鸟苷核苷酸交换因子（GEFs）和GTP酶激活蛋白（GAPs）调控。
* GAP强化Ras的GTPase活性水解GTP。Ras本身虽具有内在GTP酶活性，但这一过程自身效率较低，因此Ras的GAP可与其结合，并稳定Ras的催化装置，提供额外的催化残基，加速Ras催化水解GTP。随着无机磷酸根的释放，Ras转为GDP结合型。
* GEF则催化GDP从Ras中释放出来。它们插入到P-loop和Mg2+结合位点附近，并抑制其与γ-磷酸的相互作用。SW2中的酸性残基“拉”走P-loop中的赖氨酸，从而“推”开SW1，使其远离鸟嘌呤。保持GDP的接触被破坏，GDP被释放到细胞质中。由于胞内GTP浓度相对于GDP约高十倍，GTP优先重新进入Ras的核苷酸结合口袋，重新“开启”Ras。

GEF与GAP活性的平衡决定了Ras结合的鸟苷核苷酸类型，从而调节Ras的活性状态。

在GTP结合构象下，Ras对多种效应蛋白具有高亲和力，从而行使其功能，包括PI3K等。其他小GTP酶可结合衔接蛋白（如arfaptin）或第二信使系统（如腺苷酸环化酶）。

此外，还有其他蛋白可调节Ras家族蛋白的活性。例如GDI（GDP解离抑制因子），通过延缓GDP向GTP的交换，从而延长Ras家族成员的失活状态。

== Raf/MAPKKK/MAP3K ==
RAF激酶即MAPKKK（有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶），是一类丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶家族，共有三种成员，均与逆转录病毒致癌基因相关。

RAF在RAS-RAF-MEK-ERK信号转导级联（即MAPK级联反应）中发挥核心作用。RAF激酶的激活需要与RAS-GTP酶的相互作用。作为丝氨酸/苏氨酸激酶，RAF通过在底物的丝氨酸/苏氨酸残基上添加磷酸基团来激活下游信号分子，而它们本身则可以被磷酸酶（如PP5）去磷酸化、失活。

MAPKKK（RAF）蛋白通常含有一个与其催化活性位点不同的对接域，使其能够识别和结合特定的底物。此外，MAPK信号级联中常有多种支架蛋白参与调节，这些支架蛋白分别具有MAPKKK（RAF）、MAPKK（MEK）和MAPK（ERK）的结合位点，从而确保信号的特异性传递和迅速激活。
== Mek/MAPKK/MAP2K ==
丝裂原活化蛋白激酶激酶（也称为MAP2K、MEK、MAPKK）属于双特异性蛋白激酶家族，是一种有丝分裂原活化蛋白（MAP）激酶激酶。该蛋白激酶位于MAPK的上游，在受到多种胞外和胞内信号激活后，能够刺激MAPK的酶活性。作为MAPK信号转导通路的关键组成部分，这种激酶参与了包括细胞增殖、分化、转录调控和发育在内的多种细胞过程。

== Erk/MAPK ==
[[文件:Signal transduction pathways.svg|缩略图|细胞凋亡调控示意图，Ras-MAPK通路在其中上部]]
丝裂原活化蛋白激酶（MAPK或MAP激酶）是一种丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，参与指导细胞对多种刺激（如有丝裂原、渗透压、热休克和促炎细胞因子）的反应。MAPK 属于 CMGC (CDK/MAPK/GSK3/CLK) 激酶组。与 MAPK 关系最近的是细胞周期依赖性蛋白激酶（CDK）。
=== 激活和失活 ===
在经典MAP激酶中，激活环包含一个特征性的TxY（苏氨酸-x-酪氨酸）基序。该基序上的苏氨酸和酪氨酸残基均需被磷酸化，才能将激酶结构域“锁定”在具备催化活性的构象中。哺乳动物MAPK据此分为三个亚家族：
* 胞外信号调节激酶（ERK，p42/44MAPK）：ERK1,ERK2，活性位点TEY
* 应激激活的MAPK（JNK）：JNK1,2,3，活性位点TPY
* 丝裂原激活的蛋白激酶（p38MAPK）：p38α/β/γ/δ，活性位点TGY

MAPK的失活由多种磷酸酶介导。其中保守性最高的一类专属磷酸酶是所谓的MAPK磷酸酶（MKPs），属于双特异性磷酸酶（DUSPs）亚族。顾名思义，这些酶能够同时水解磷酪氨酸和磷苏氨酸残基上的磷酸基团。由于去除任一磷酸基团都会极大地降低MAPK活性，甚至基本阻断信号传导，因此部分酪氨酸磷酸酶（如哺乳动物的HePTP、STEP和PTPRR）也参与MAPK的失活调控。

=== 蛋白识别和互作 ===
典型的SP/TP位点：和CMGC激酶家族的典型特征一样，MAPK的催化位点对于底物的共识序列要求非常宽松。它们只要求目标丝氨酸/苏氨酸（S/T）氨基酸后紧跟一个小型氨基酸，最理想的是脯氨酸（因此又称为“脯氨酸导向型激酶”）。但由于SP/TP位点在所有蛋白中都极为常见，为了保证信号传导的特异性，MAPK进化出了额外的底物识别机制。

对D-motif的特异性识别：MAPK通过其激酶结构域上的疏水对接槽和带负电的CD区，共同识别MAPK对接基序或D-motif（也称KIM）。D-motif通常由一到两个带正电氨基酸后接交替的疏水残基（多为亮氨酸）组成，通常位于磷酸化位点上游10–50个氨基酸处。D-motif并不限于底物：MAP2K的N端也含有此类基序，是MAP2K与MAPK结合及激活MAPK所必需的。同样，双特异性MAPK磷酸酶以及MAPK特异性酪氨酸磷酸酶也通过同一对接位点与MAPK结合。D-motif甚至可见于某些MAPK通路的调节蛋白和支架蛋白（例如哺乳动物的JIP蛋白）中。

DEF口袋-FxFR基序<ref>注：文献对DEF和FxFP的命名关系有歧义，本篇认可DEF-motif，即DEF基序就是FxFP，位于底物上；DEF-pocket，即DEF口袋，位于MAPK上，识别并结合DEF位点（FxFP）</ref>：活化型MAPK的DEF-pocket（F-recruitment site, FRS），由MAPK激活环及其下方的特异性插入区共同构成，仅在MAPK激活后才形成。该口袋位于催化中心附近，能够专一识别并结合底物或支架蛋白中的FxFP共识序列肽段（即DEF基序）。值得注意的是，DEF基序（DEF motif / F-site, consensus FxFP）几乎只出现在需要选择性识别活化型 MAPK 的底物和支架蛋白上。不同基序间还可协同作用，例如Elk家族转录因子既有D-motif，也有FxFP基序。KSR1支架蛋白中FxFP基序的存在，也使其成为ERK1/2的底物，进而为ERK1/2信号提供一种负反馈调节机制，以确保激活水平的精确调控。
== Ras-MAPK磷酸化级联反应 ==
[[文件:MAPKpathway diagram.svg|缩略图|MAPK/ERK通路的关键组分示意图。“P”代表磷酸基团，传递信号。上方：表皮生长因子（EGF）与细胞膜上的EGF受体（EGFR）结合，启动信号级联。下游，磷酸化信号激活MAPK（亦称ERK）。底部：信号进入细胞核，促使DNA转录，最终表现为蛋白质的表达。]]
MAPK/ERK通路（也称为Ras-Raf-MEK-ERK通路）是一条细胞内的蛋白级联反应链，负责将细胞表面受体接收到的信号传递到细胞核中的DNA。

该信号通路的启动始于信号分子与细胞表面受体的结合，终止于细胞核DNA表达蛋白，从而在细胞内产生某种改变（如细胞分裂）。该通路包含许多蛋白质，例如有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPKs），其最初被称为胞外信号调节激酶（ERKs）。这些蛋白通过向邻近蛋白添加磷酸基（即磷酸化），以此作为“开”或“关”开关进行信号传递。

MAPK会被MAPKK在T-X-Y基序上进行T和Y的双位点磷酸化。

哺乳动物MAPK分为三个亚家族：

* 胞外信号调节激酶（ERK，p42/44MAPK）：ERK1,ERK2，活性位点TEY
* 应激激活的MAPK（JNK）：JNK1,2,3，活性位点TPY
* 丝裂原激活的蛋白激酶（p38MAPK）：p38α/β/γ/δ，活性位点TGY

MAPK的停泊位点非常重要，有两种：

* 共同停泊区CD：所有MAPK的C端都有，富含酸性和疏水，可以与MAPKK结合。
* 富含谷氨酸、天冬氨酸区ED

MAPK的底物蛋白含有MAPK停泊位点的目标区，调控MAPK底物的特异性结合。

* 如D停泊区，含有疏水和碱性残基。
* 如FXFP结构域，对ERK的底物而言是必要的。

酶联受体及其信号转导

2025-07-14T02:49:48Z

Kotodama：/* 蛋白互作 */

= 受体酪氨酸激酶 =
== 结构 ==
[[文件:RTK-structure.png|缩略图|受体酪氨酸激酶（RTK）原型结构示意图，以单体表皮生长因子受体（EGFR，蓝色）为例。胞外段结合配体表皮生长因子（EGF，红色）后可触发二聚化。]]

大多数受体酪氨酸激酶（RTK）为单亚基受体，但也有部分以多聚体复合物形式存在，例如胰岛素受体在激素（胰岛素）存在时形成二硫键连接的二聚体。此外，配体与胞外结构域结合可诱导受体二聚体的形成。

每个单体均含有一个由25至38个氨基酸组成的疏水性跨膜螺旋结构域、一个胞外N端区段和一个胞内C端区段。

* 胞外N端区段：多种保守结构元件，包括免疫球蛋白（Ig）样结构域、表皮生长因子（EGF）样结构域、纤连蛋白Ⅲ型重复序列或富含半胱氨酸区；这些结构域主要包含配体结合位点，能够结合特定的胞外配体，如某种生长因子或激素。

* 胞内C端区段：最高程度的保守性，包含催化功能区，负责该类受体的激酶活性，可催化受体自身的自磷酸化及其底物的酪氨酸磷酸化。

== 激酶活性 ==
当生长因子与受体酪氨酸激酶（RTK）的胞外结构域结合时，会诱导相邻RTK分子的二聚化。二聚化进一步迅速激活蛋白质胞质区的激酶结构域，其第一个底物即为受体自身。结果，受体在多个特定的胞内酪氨酸残基上发生自身磷酸化（autophosphorylation）。
<gallery class="center">
Image:Phosphate anion.svg|'''磷酸'''
Image:ATP structure revised.svg|'''ATP'''
Image:L-Tyrosin - L-Tyrosine.svg|'''酪氨酸'''
Image:O-Phospho-L-tyrosine.svg|'''磷酸酪氨酸'''
</gallery>
== 信号转导 ==
胞外配体的结合引发或稳定受体的二聚化。这使得每个受体单体胞质区内的酪氨酸残基能够被其配对受体的激酶结构域发生“反式磷酸化”（trans-phosphorylation），从而将信号传递到质膜内。

受体上特定位点的酪氨酸残基被磷酸化后，形成了Src同源2（SH2）结构域和磷酪氨酸结合（PTB）结构域蛋白的结合位点。包含这些结构域的典型蛋白有Src和磷脂酶Cγ。它们在与受体结合后被磷酸化和激活，进而启动信号转导通路。还有一些与活化受体相互作用的蛋白被称为衔接蛋白（adaptor proteins），自身不具备内在酶活性。这些衔接蛋白将RTK的激活与下游信号转导通路（如MAP激酶信号级联反应）连接起来。
== 受体家族 ==
[[文件:RTK-illustrating.png|缩略图|20个RTK家族及其相应结构。]]
=== 表皮生长因子受体家族 ===
ErbB蛋白家族（亦称表皮生长因子受体，EGFR，家族）由4种结构相关的受体酪氨酸激酶组成。人类中，ErbB信号不足与多发性硬化、阿尔茨海默病等神经退行性疾病的发生相关。
=== 纤维母细胞生长因子受体（FGFR）家族 ===
纤维母细胞生长因子（FGF）是成员数量最多的生长因子家族，共23种四个FGFR基因经天然可变剪接可产生超过48种受体异构体。这些异构体在配体结合特性和激酶结构域上各异，但都具有由三个免疫球蛋白样结构域（D1–D3）组成的共同胞外区，因此归属于免疫球蛋白超家族。FGFs主要通过受体的D2与D3结构域结合；每个受体可被多种FGF激活，许多FGF亦能激活多个受体。
=== 血管内皮生长因子受体（VEGFR）家族 ===
血管内皮生长因子（VEGF）是促进内皮细胞增殖及血管通透性的主要因子之一。细胞表面有两种RTK可结合VEGF：VEGFR-1（Flt-1）和VEGFR-2（KDR/Flk-1）。

VEGFR的胞外段由七个免疫球蛋白样结构域组成（故同属免疫球蛋白超家族），同时具有单条跨膜螺旋与含“分裂型”酪氨酸激酶域的胞质段。VEGF-A可同时结合VEGFR-1和VEGFR-2，而几乎所有已知细胞反应均由VEGFR-2介导。
=== RET 受体家族 ===
RET 基因的可变剪接产生三种不同的蛋白异构体：RET51、RET43 与 RET9，分别在 C 端尾部包含 51、43 和 9 个氨基酸残基。\[19] 其中 RET51 与 RET9 的体内功能研究最为深入，因为它们是最常见的异构体。

RET 是神经胶质细胞系来源神经营养因子（GDNF）家族配体（GFLs）的受体。
要激活 RET，首先需 GFL 与一类带有糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定的共受体结合；这些共受体属于 GDNF 受体-α（GFRα）蛋白家族，不同成员（GFRα1-GFRα4）对特定 GFL 具有专一性结合活性。当 GFL-GFRα 复合物形成后，它将两条 RET 分子聚合在一起，诱导其酪氨酸激酶域中特定酪氨酸的“反式自身磷酸化”，从而启动细胞内信号转导过程。

= Ras-MAPK信号通路 =
== Ras GTP酶 ==
[[文件:Hras surface colored by conservation.png|缩略图|HRas结构（PDB 121p），表面根据Pfam种子比对中的保守性着色：金色，最保守；深青色，最不保守]]
Ras（名称来源于“鼠肉瘤病毒”，Rat sarcoma virus）是一类在所有动物细胞谱系和器官中表达的相关蛋白家族。所有Ras家族成员都属于小GTP酶这一类蛋白，参与细胞内信号的传递。Ras是Ras超家族蛋白的原型成员，该超家族蛋白在三维结构上具有相关性，并调控多种细胞行为。
=== Ras超家族 ===
Ras超家族是一类小GTP酶的蛋白质超家族。五个主要家族包括：Ras、Rho、Ran、Rab和Arf GTP酶。其中Ras家族本身又分为6个亚家族：Ras、Ral、Rap、Rheb、Rad和Rit。每个亚家族都拥有共同的核心G结构域（G domain），该结构域提供基本的GTP酶活性和核苷酸交换活性。

一般而言，Ras家族主要负责细胞增殖；Rho家族调控细胞形态；Ran家族参与核转运；Rab和Arf家族则主要参与囊泡运输。
=== 结构 ===
[[文件:Hras secondary structure ribbon.png|缩略图|HRas结构（PDB 121p）丝带图：β链以紫色显示，α螺旋以青色显示，环区以灰色显示。图中还标示了结合的GTP类似物和镁离子。]]
Ras蛋白包含六条β链和五条α螺旋。它由两个结构域组成：一个由166个氨基酸组成的G结构域，可结合鸟苷核苷酸；另一个是C端的膜定位区（CAAX box），该区可进行脂质修饰。

G结构域含有五个G基序，直接与GDP/GTP结合。G1基序（P-loop）结合GDP和GTP的β磷酸。G2基序（SW1）包含Thr35，该残基结合GTP的末端γ-磷酸和活性位点中的二价镁离子。G3基序（SW2）具有DXXGQ基序，其中D为Asp57，决定了对鸟嘌呤与腺嘌呤的特异性结合；Q为Gln61，是催化水分子、将GTP水解为GDP的关键残基。G4基序含有LVGNKxDL基序，参与与鸟嘌呤的特异性相互作用。G5基序包含SAK保守序列，其中A为Ala146，保证了对鸟嘌呤而非腺嘌呤的特异性识别。

其中G2（SW1）和G3（SW2）是G蛋白在GTP水解为GDP时主要发生构象变化的部分。这两个“开关”基序的构象变化决定了Ras作为分子开关蛋白的基本功能。当Ras结合GTP时处于“开”（on）状态，结合GDP时则为“关”（off）状态。两组开关基序在结合GTP、GDP或无核苷酸（如与SOS1结合时）时，会呈现多种不同构象。

此外，Ras还结合一个镁离子，帮助协调核苷酸的结合。
=== 激活和失活 ===
G蛋白以“开关”形式在信号转导中发挥作用。在“关”状态下，Ras与GDP结合；而在“开”状态下，Ras结合的是GTP。这个额外的磷酸基团使得两个“开关”区（Thr-35和Gly-60）保持在“紧绷”构象。当这一磷酸基团被释放后，开关区松弛下来，导致蛋白转变为失活状态。

结合核苷酸的交换过程由鸟苷核苷酸交换因子（GEFs）和GTP酶激活蛋白（GAPs）调控。
* GAP强化Ras的GTPase活性水解GTP。Ras本身虽具有内在GTP酶活性，但这一过程自身效率较低，因此Ras的GAP可与其结合，并稳定Ras的催化装置，提供额外的催化残基，加速Ras催化水解GTP。随着无机磷酸根的释放，Ras转为GDP结合型。
* GEF则催化GDP从Ras中释放出来。它们插入到P-loop和Mg2+结合位点附近，并抑制其与γ-磷酸的相互作用。SW2中的酸性残基“拉”走P-loop中的赖氨酸，从而“推”开SW1，使其远离鸟嘌呤。保持GDP的接触被破坏，GDP被释放到细胞质中。由于胞内GTP浓度相对于GDP约高十倍，GTP优先重新进入Ras的核苷酸结合口袋，重新“开启”Ras。

GEF与GAP活性的平衡决定了Ras结合的鸟苷核苷酸类型，从而调节Ras的活性状态。

在GTP结合构象下，Ras对多种效应蛋白具有高亲和力，从而行使其功能，包括PI3K等。其他小GTP酶可结合衔接蛋白（如arfaptin）或第二信使系统（如腺苷酸环化酶）。

此外，还有其他蛋白可调节Ras家族蛋白的活性。例如GDI（GDP解离抑制因子），通过延缓GDP向GTP的交换，从而延长Ras家族成员的失活状态。

== Raf/MAPKKK/MAP3K ==
RAF激酶即MAPKKK（有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶），是一类丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶家族，共有三种成员，均与逆转录病毒致癌基因相关。

RAF在RAS-RAF-MEK-ERK信号转导级联（即MAPK级联反应）中发挥核心作用。RAF激酶的激活需要与RAS-GTP酶的相互作用。作为丝氨酸/苏氨酸激酶，RAF通过在底物的丝氨酸/苏氨酸残基上添加磷酸基团来激活下游信号分子，而它们本身则可以被磷酸酶（如PP5）去磷酸化、失活。

MAPKKK（RAF）蛋白通常含有一个与其催化活性位点不同的对接域，使其能够识别和结合特定的底物。此外，MAPK信号级联中常有多种支架蛋白参与调节，这些支架蛋白分别具有MAPKKK（RAF）、MAPKK（MEK）和MAPK（ERK）的结合位点，从而确保信号的特异性传递和迅速激活。
== Mek/MAPKK/MAP2K ==
丝裂原活化蛋白激酶激酶（也称为MAP2K、MEK、MAPKK）属于双特异性蛋白激酶家族，是一种有丝分裂原活化蛋白（MAP）激酶激酶。该蛋白激酶位于MAPK的上游，在受到多种胞外和胞内信号激活后，能够刺激MAPK的酶活性。作为MAPK信号转导通路的关键组成部分，这种激酶参与了包括细胞增殖、分化、转录调控和发育在内的多种细胞过程。

== Erk/MAPK ==
[[文件:Signal transduction pathways.svg|缩略图|细胞凋亡调控示意图，Ras-MAPK通路在其中上部]]
丝裂原活化蛋白激酶（MAPK或MAP激酶）是一种丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，参与指导细胞对多种刺激（如有丝裂原、渗透压、热休克和促炎细胞因子）的反应。MAPK 属于 CMGC (CDK/MAPK/GSK3/CLK) 激酶组。与 MAPK 关系最近的是细胞周期依赖性蛋白激酶（CDK）。
=== 激活和失活 ===
在经典MAP激酶中，激活环包含一个特征性的TxY（苏氨酸-x-酪氨酸）基序。该基序上的苏氨酸和酪氨酸残基均需被磷酸化，才能将激酶结构域“锁定”在具备催化活性的构象中。这种串联激活环磷酸化是由Ste7蛋白激酶家族（亦称MAP2Ks）成员催化完成的。MAP2Ks身也需经多种上游丝氨酸-苏氨酸激酶（MAP3激酶，MAP3Ks）磷酸化而激活。

MAPK的失活由多种磷酸酶介导。其中保守性最高的一类专属磷酸酶是所谓的MAPK磷酸酶（MKPs），属于双特异性磷酸酶（DUSPs）亚族。顾名思义，这些酶能够同时水解磷酪氨酸和磷苏氨酸残基上的磷酸基团。由于去除任一磷酸基团都会极大地降低MAPK活性，甚至基本阻断信号传导，因此部分酪氨酸磷酸酶（如哺乳动物的HePTP、STEP和PTPRR）也参与MAPK的失活调控。
=== 蛋白识别和互作 ===
典型的SP/TP位点：和CMGC激酶家族的典型特征一样，MAPK的催化位点对于底物的共识序列要求非常宽松。它们只要求目标丝氨酸/苏氨酸（S/T）氨基酸后紧跟一个小型氨基酸，最理想的是脯氨酸（因此又称为“脯氨酸导向型激酶”）。但由于SP/TP位点在所有蛋白中都极为常见，为了保证信号传导的特异性，MAPK进化出了额外的底物识别机制。

对D-motif的特异性识别：MAPK通过其激酶结构域上的疏水对接槽和带负电的CD区，共同识别MAPK对接基序或D-motif（也称KIM）。D-motif通常由一到两个带正电氨基酸后接交替的疏水残基（多为亮氨酸）组成，通常位于磷酸化位点上游10–50个氨基酸处。D-motif并不限于底物：MAP2K的N端也含有此类基序，是MAP2K与MAPK结合及激活MAPK所必需的。同样，双特异性MAPK磷酸酶以及MAPK特异性酪氨酸磷酸酶也通过同一对接位点与MAPK结合。D-motif甚至可见于某些MAPK通路的调节蛋白和支架蛋白（例如哺乳动物的JIP蛋白）中。

DEF口袋-FxFR基序<ref>注：文献对DEF和FxFP的命名关系有歧义，本篇认可DEF-motif，即DEF基序就是FxFP，位于底物上；DEF-pocket，即DEF口袋，位于MAPK上，识别并结合DEF位点（FxFP）</ref>：活化型MAPK的DEF-pocket（F-recruitment site, FRS），由MAPK激活环及其下方的特异性插入区共同构成，仅在MAPK激活后才形成。该口袋位于催化中心附近，能够专一识别并结合底物或支架蛋白中的FxFP共识序列肽段（即DEF基序）。值得注意的是，DEF基序（DEF motif / F-site, consensus FxFP）几乎只出现在需要选择性识别活化型 MAPK 的底物和支架蛋白上。不同基序间还可协同作用，例如Elk家族转录因子既有D-motif，也有FxFP基序。KSR1支架蛋白中FxFP基序的存在，也使其成为ERK1/2的底物，进而为ERK1/2信号提供一种负反馈调节机制，以确保激活水平的精确调控。
== Ras-MAPK磷酸化级联反应 ==
[[文件:MAPKpathway diagram.svg|缩略图|MAPK/ERK通路的关键组分示意图。“P”代表磷酸基团，传递信号。上方：表皮生长因子（EGF）与细胞膜上的EGF受体（EGFR）结合，启动信号级联。下游，磷酸化信号激活MAPK（亦称ERK）。底部：信号进入细胞核，促使DNA转录，最终表现为蛋白质的表达。]]
MAPK/ERK通路（也称为Ras-Raf-MEK-ERK通路）是一条细胞内的蛋白级联反应链，负责将细胞表面受体接收到的信号传递到细胞核中的DNA。

该信号通路的启动始于信号分子与细胞表面受体的结合，终止于细胞核DNA表达蛋白，从而在细胞内产生某种改变（如细胞分裂）。该通路包含许多蛋白质，例如有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPKs），其最初被称为胞外信号调节激酶（ERKs）。这些蛋白通过向邻近蛋白添加磷酸基（即磷酸化），以此作为“开”或“关”开关进行信号传递。

MAPK会被MAPKK在T-X-Y基序上进行T和Y的双位点磷酸化。

哺乳动物MAPK分为三个亚家族：

* 胞外信号调节激酶（ERK，p42/44MAPK）：ERK1,ERK2，活性位点TEY
* 应激激活的MAPK（JNK）：JNK1,2,3，活性位点TPY
* 丝裂原激活的蛋白激酶（p38MAPK）：p38α/β/γ/δ，活性位点TGY

MAPK的停泊位点非常重要，有两种：

* 共同停泊区CD：所有MAPK的C端都有，富含酸性和疏水，可以与MAPKK结合。
* 富含谷氨酸、天冬氨酸区ED

MAPK的底物蛋白含有MAPK停泊位点的目标区，调控MAPK底物的特异性结合。

* 如D停泊区，含有疏水和碱性残基。
* 如FXFP结构域，对ERK的底物而言是必要的。

酶联受体及其信号转导

2025-07-14T02:26:00Z

Kotodama：/* Erk/MAPK */

= 受体酪氨酸激酶 =
== 结构 ==
[[文件:RTK-structure.png|缩略图|受体酪氨酸激酶（RTK）原型结构示意图，以单体表皮生长因子受体（EGFR，蓝色）为例。胞外段结合配体表皮生长因子（EGF，红色）后可触发二聚化。]]

大多数受体酪氨酸激酶（RTK）为单亚基受体，但也有部分以多聚体复合物形式存在，例如胰岛素受体在激素（胰岛素）存在时形成二硫键连接的二聚体。此外，配体与胞外结构域结合可诱导受体二聚体的形成。

每个单体均含有一个由25至38个氨基酸组成的疏水性跨膜螺旋结构域、一个胞外N端区段和一个胞内C端区段。

* 胞外N端区段：多种保守结构元件，包括免疫球蛋白（Ig）样结构域、表皮生长因子（EGF）样结构域、纤连蛋白Ⅲ型重复序列或富含半胱氨酸区；这些结构域主要包含配体结合位点，能够结合特定的胞外配体，如某种生长因子或激素。

* 胞内C端区段：最高程度的保守性，包含催化功能区，负责该类受体的激酶活性，可催化受体自身的自磷酸化及其底物的酪氨酸磷酸化。

== 激酶活性 ==
当生长因子与受体酪氨酸激酶（RTK）的胞外结构域结合时，会诱导相邻RTK分子的二聚化。二聚化进一步迅速激活蛋白质胞质区的激酶结构域，其第一个底物即为受体自身。结果，受体在多个特定的胞内酪氨酸残基上发生自身磷酸化（autophosphorylation）。
<gallery class="center">
Image:Phosphate anion.svg|'''磷酸'''
Image:ATP structure revised.svg|'''ATP'''
Image:L-Tyrosin - L-Tyrosine.svg|'''酪氨酸'''
Image:O-Phospho-L-tyrosine.svg|'''磷酸酪氨酸'''
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== 信号转导 ==
胞外配体的结合引发或稳定受体的二聚化。这使得每个受体单体胞质区内的酪氨酸残基能够被其配对受体的激酶结构域发生“反式磷酸化”（trans-phosphorylation），从而将信号传递到质膜内。

受体上特定位点的酪氨酸残基被磷酸化后，形成了Src同源2（SH2）结构域和磷酪氨酸结合（PTB）结构域蛋白的结合位点。包含这些结构域的典型蛋白有Src和磷脂酶Cγ。它们在与受体结合后被磷酸化和激活，进而启动信号转导通路。还有一些与活化受体相互作用的蛋白被称为衔接蛋白（adaptor proteins），自身不具备内在酶活性。这些衔接蛋白将RTK的激活与下游信号转导通路（如MAP激酶信号级联反应）连接起来。
== 受体家族 ==
[[文件:RTK-illustrating.png|缩略图|20个RTK家族及其相应结构。]]
=== 表皮生长因子受体家族 ===
ErbB蛋白家族（亦称表皮生长因子受体，EGFR，家族）由4种结构相关的受体酪氨酸激酶组成。人类中，ErbB信号不足与多发性硬化、阿尔茨海默病等神经退行性疾病的发生相关。
=== 纤维母细胞生长因子受体（FGFR）家族 ===
纤维母细胞生长因子（FGF）是成员数量最多的生长因子家族，共23种四个FGFR基因经天然可变剪接可产生超过48种受体异构体。这些异构体在配体结合特性和激酶结构域上各异，但都具有由三个免疫球蛋白样结构域（D1–D3）组成的共同胞外区，因此归属于免疫球蛋白超家族。FGFs主要通过受体的D2与D3结构域结合；每个受体可被多种FGF激活，许多FGF亦能激活多个受体。
=== 血管内皮生长因子受体（VEGFR）家族 ===
血管内皮生长因子（VEGF）是促进内皮细胞增殖及血管通透性的主要因子之一。细胞表面有两种RTK可结合VEGF：VEGFR-1（Flt-1）和VEGFR-2（KDR/Flk-1）。

VEGFR的胞外段由七个免疫球蛋白样结构域组成（故同属免疫球蛋白超家族），同时具有单条跨膜螺旋与含“分裂型”酪氨酸激酶域的胞质段。VEGF-A可同时结合VEGFR-1和VEGFR-2，而几乎所有已知细胞反应均由VEGFR-2介导。
=== RET 受体家族 ===
RET 基因的可变剪接产生三种不同的蛋白异构体：RET51、RET43 与 RET9，分别在 C 端尾部包含 51、43 和 9 个氨基酸残基。\[19] 其中 RET51 与 RET9 的体内功能研究最为深入，因为它们是最常见的异构体。

RET 是神经胶质细胞系来源神经营养因子（GDNF）家族配体（GFLs）的受体。
要激活 RET，首先需 GFL 与一类带有糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定的共受体结合；这些共受体属于 GDNF 受体-α（GFRα）蛋白家族，不同成员（GFRα1-GFRα4）对特定 GFL 具有专一性结合活性。当 GFL-GFRα 复合物形成后，它将两条 RET 分子聚合在一起，诱导其酪氨酸激酶域中特定酪氨酸的“反式自身磷酸化”，从而启动细胞内信号转导过程。

= Ras-MAPK信号通路 =
== Ras GTP酶 ==
[[文件:Hras surface colored by conservation.png|缩略图|HRas结构（PDB 121p），表面根据Pfam种子比对中的保守性着色：金色，最保守；深青色，最不保守]]
Ras（名称来源于“鼠肉瘤病毒”，Rat sarcoma virus）是一类在所有动物细胞谱系和器官中表达的相关蛋白家族。所有Ras家族成员都属于小GTP酶这一类蛋白，参与细胞内信号的传递。Ras是Ras超家族蛋白的原型成员，该超家族蛋白在三维结构上具有相关性，并调控多种细胞行为。
=== Ras超家族 ===
Ras超家族是一类小GTP酶的蛋白质超家族。五个主要家族包括：Ras、Rho、Ran、Rab和Arf GTP酶。其中Ras家族本身又分为6个亚家族：Ras、Ral、Rap、Rheb、Rad和Rit。每个亚家族都拥有共同的核心G结构域（G domain），该结构域提供基本的GTP酶活性和核苷酸交换活性。

一般而言，Ras家族主要负责细胞增殖；Rho家族调控细胞形态；Ran家族参与核转运；Rab和Arf家族则主要参与囊泡运输。
=== 结构 ===
[[文件:Hras secondary structure ribbon.png|缩略图|HRas结构（PDB 121p）丝带图：β链以紫色显示，α螺旋以青色显示，环区以灰色显示。图中还标示了结合的GTP类似物和镁离子。]]
Ras蛋白包含六条β链和五条α螺旋。它由两个结构域组成：一个由166个氨基酸组成的G结构域，可结合鸟苷核苷酸；另一个是C端的膜定位区（CAAX box），该区可进行脂质修饰。

G结构域含有五个G基序，直接与GDP/GTP结合。G1基序（P-loop）结合GDP和GTP的β磷酸。G2基序（SW1）包含Thr35，该残基结合GTP的末端γ-磷酸和活性位点中的二价镁离子。G3基序（SW2）具有DXXGQ基序，其中D为Asp57，决定了对鸟嘌呤与腺嘌呤的特异性结合；Q为Gln61，是催化水分子、将GTP水解为GDP的关键残基。G4基序含有LVGNKxDL基序，参与与鸟嘌呤的特异性相互作用。G5基序包含SAK保守序列，其中A为Ala146，保证了对鸟嘌呤而非腺嘌呤的特异性识别。

其中G2（SW1）和G3（SW2）是G蛋白在GTP水解为GDP时主要发生构象变化的部分。这两个“开关”基序的构象变化决定了Ras作为分子开关蛋白的基本功能。当Ras结合GTP时处于“开”（on）状态，结合GDP时则为“关”（off）状态。两组开关基序在结合GTP、GDP或无核苷酸（如与SOS1结合时）时，会呈现多种不同构象。

此外，Ras还结合一个镁离子，帮助协调核苷酸的结合。
=== 激活和失活 ===
G蛋白以“开关”形式在信号转导中发挥作用。在“关”状态下，Ras与GDP结合；而在“开”状态下，Ras结合的是GTP。这个额外的磷酸基团使得两个“开关”区（Thr-35和Gly-60）保持在“紧绷”构象。当这一磷酸基团被释放后，开关区松弛下来，导致蛋白转变为失活状态。

结合核苷酸的交换过程由鸟苷核苷酸交换因子（GEFs）和GTP酶激活蛋白（GAPs）调控。
* GAP强化Ras的GTPase活性水解GTP。Ras本身虽具有内在GTP酶活性，但这一过程自身效率较低，因此Ras的GAP可与其结合，并稳定Ras的催化装置，提供额外的催化残基，加速Ras催化水解GTP。随着无机磷酸根的释放，Ras转为GDP结合型。
* GEF则催化GDP从Ras中释放出来。它们插入到P-loop和Mg2+结合位点附近，并抑制其与γ-磷酸的相互作用。SW2中的酸性残基“拉”走P-loop中的赖氨酸，从而“推”开SW1，使其远离鸟嘌呤。保持GDP的接触被破坏，GDP被释放到细胞质中。由于胞内GTP浓度相对于GDP约高十倍，GTP优先重新进入Ras的核苷酸结合口袋，重新“开启”Ras。

GEF与GAP活性的平衡决定了Ras结合的鸟苷核苷酸类型，从而调节Ras的活性状态。

在GTP结合构象下，Ras对多种效应蛋白具有高亲和力，从而行使其功能，包括PI3K等。其他小GTP酶可结合衔接蛋白（如arfaptin）或第二信使系统（如腺苷酸环化酶）。

此外，还有其他蛋白可调节Ras家族蛋白的活性。例如GDI（GDP解离抑制因子），通过延缓GDP向GTP的交换，从而延长Ras家族成员的失活状态。

== Raf/MAPKKK/MAP3K ==
RAF激酶即MAPKKK（有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶），是一类丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶家族，共有三种成员，均与逆转录病毒致癌基因相关。

RAF在RAS-RAF-MEK-ERK信号转导级联（即MAPK级联反应）中发挥核心作用。RAF激酶的激活需要与RAS-GTP酶的相互作用。作为丝氨酸/苏氨酸激酶，RAF通过在底物的丝氨酸/苏氨酸残基上添加磷酸基团来激活下游信号分子，而它们本身则可以被磷酸酶（如PP5）去磷酸化、失活。

MAPKKK（RAF）蛋白通常含有一个与其催化活性位点不同的对接域，使其能够识别和结合特定的底物。此外，MAPK信号级联中常有多种支架蛋白参与调节，这些支架蛋白分别具有MAPKKK（RAF）、MAPKK（MEK）和MAPK（ERK）的结合位点，从而确保信号的特异性传递和迅速激活。
== Mek/MAPKK/MAP2K ==
丝裂原活化蛋白激酶激酶（也称为MAP2K、MEK、MAPKK）属于双特异性蛋白激酶家族，是一种有丝分裂原活化蛋白（MAP）激酶激酶。该蛋白激酶位于MAPK的上游，在受到多种胞外和胞内信号激活后，能够刺激MAPK的酶活性。作为MAPK信号转导通路的关键组成部分，这种激酶参与了包括细胞增殖、分化、转录调控和发育在内的多种细胞过程。

== Erk/MAPK ==
[[文件:Signal transduction pathways.svg|缩略图|细胞凋亡调控示意图，Ras-MAPK通路在其中上部]]
丝裂原活化蛋白激酶（MAPK或MAP激酶）是一种丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，参与指导细胞对多种刺激（如有丝裂原、渗透压、热休克和促炎细胞因子）的反应。MAPK 属于 CMGC (CDK/MAPK/GSK3/CLK) 激酶组。与 MAPK 关系最近的是细胞周期依赖性蛋白激酶（CDK）。
=== 激活 ===
在经典MAP激酶中，激活环包含一个特征性的TxY（苏氨酸-x-酪氨酸）基序。该基序上的苏氨酸和酪氨酸残基均需被磷酸化，才能将激酶结构域“锁定”在具备催化活性的构象中。

这种串联激活环磷酸化是由Ste7蛋白激酶家族（亦称MAP2Ks）成员催化完成的。MAP2Ks身也需经多种上游丝氨酸-苏氨酸激酶（MAP3激酶，MAP3Ks）磷酸化而激活。这类通路能高效地将刺激从细胞膜（许多MAP3K的激活位点）传递到细胞核（仅MAPK可进入）或其他胞内靶点。
=== 失活 ===
MAPK的失活由多种磷酸酶介导。其中保守性最高的一类专属磷酸酶是所谓的MAPK磷酸酶（MKPs），属于双特异性磷酸酶（DUSPs）亚族。顾名思义，这些酶能够同时水解磷酪氨酸和磷苏氨酸残基上的磷酸基团。由于去除任一磷酸基团都会极大地降低MAPK活性，甚至基本阻断信号传导，因此部分酪氨酸磷酸酶（如哺乳动物的HePTP、STEP和PTPRR）也参与MAPK的失活调控。
=== 蛋白互作 ===
'''典型的SP/TP位点：'''和CMGC激酶家族的典型特征一样，MAPK的催化位点对于底物的共识序列要求非常宽松。它们只要求目标丝氨酸/苏氨酸（S/T）氨基酸后紧跟一个小型氨基酸，最理想的是脯氨酸（因此又称为“脯氨酸导向型激酶”）。但由于SP/TP位点在所有蛋白中都极为常见，为了保证信号传导的特异性，MAPK进化出了额外的底物识别机制。

'''对D-motif的特异性识别：'''MAPK通过其激酶结构域上的疏水对接槽和带负电的CD区，共同识别MAPK对接基序或D-motif（也称KIM）。D-motif通常由一到两个带正电氨基酸后接交替的疏水残基（多为亮氨酸）组成，通常位于磷酸化位点上游10–50个氨基酸处。D-motif并不限于底物：MAP2K的N端也含有此类基序，是MAP2K与MAPK结合及激活MAPK所必需的。同样，双特异性MAPK磷酸酶以及MAPK特异性酪氨酸磷酸酶也通过同一对接位点与MAPK结合。D-motif甚至可见于某些MAPK通路的调节蛋白和支架蛋白（例如哺乳动物的JIP蛋白）中。

'''识别活化型MAPK的DEF位点：'''DEF位点（DEF site），由激活环及其下方的MAPK特异性插入区共同构成。该位点能够结合带有FxFP共识序列的肽段。值得注意的是，DEF位点只存在于需要选择性识别活化型MAPK的蛋白中，因此几乎仅见于底物蛋白。不同基序间还可协同作用，例如Elk家族转录因子既有D-motif，也有FxFP基序。KSR1支架蛋白中FxFP基序的存在，也使其成为ERK1/2的底物，进而为ERK1/2信号提供一种负反馈调节机制，以确保激活水平的精确调控。

== Ras-MAPK磷酸化级联反应 ==
[[文件:MAPKpathway diagram.svg|缩略图|MAPK/ERK通路的关键组分示意图。“P”代表磷酸基团，传递信号。上方：表皮生长因子（EGF）与细胞膜上的EGF受体（EGFR）结合，启动信号级联。下游，磷酸化信号激活MAPK（亦称ERK）。底部：信号进入细胞核，促使DNA转录，最终表现为蛋白质的表达。]]
MAPK/ERK通路（也称为Ras-Raf-MEK-ERK通路）是一条细胞内的蛋白级联反应链，负责将细胞表面受体接收到的信号传递到细胞核中的DNA。

该信号通路的启动始于信号分子与细胞表面受体的结合，终止于细胞核DNA表达蛋白，从而在细胞内产生某种改变（如细胞分裂）。该通路包含许多蛋白质，例如有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPKs），其最初被称为胞外信号调节激酶（ERKs）。这些蛋白通过向邻近蛋白添加磷酸基（即磷酸化），以此作为“开”或“关”开关进行信号传递。

MAPK会被MAPKK在T-X-Y基序上进行T和Y的双位点磷酸化。

哺乳动物MAPK分为三个亚家族：

* 胞外信号调节激酶（ERK，p42/44MAPK）：ERK1,ERK2，活性位点TEY
* 应激激活的MAPK（JNK）：JNK1,2,3，活性位点TPY
* 丝裂原激活的蛋白激酶（p38MAPK）：p38α/β/γ/δ，活性位点TGY

MAPK的停泊位点非常重要，有两种：

* 共同停泊区CD：所有MAPK的C端都有，富含酸性和疏水，可以与MAPKK结合。
* 富含谷氨酸、天冬氨酸区ED

MAPK的底物蛋白含有MAPK停泊位点的目标区，调控MAPK底物的特异性结合。

* 如D停泊区，含有疏水和碱性残基。
* 如FXFP结构域，对ERK的底物而言是必要的。

酶联受体及其信号转导

2025-07-14T02:09:01Z

Kotodama：/* Mek/MAPKK/MAP2K */

= 受体酪氨酸激酶 =
== 结构 ==
[[文件:RTK-structure.png|缩略图|受体酪氨酸激酶（RTK）原型结构示意图，以单体表皮生长因子受体（EGFR，蓝色）为例。胞外段结合配体表皮生长因子（EGF，红色）后可触发二聚化。]]

大多数受体酪氨酸激酶（RTK）为单亚基受体，但也有部分以多聚体复合物形式存在，例如胰岛素受体在激素（胰岛素）存在时形成二硫键连接的二聚体。此外，配体与胞外结构域结合可诱导受体二聚体的形成。

每个单体均含有一个由25至38个氨基酸组成的疏水性跨膜螺旋结构域、一个胞外N端区段和一个胞内C端区段。

* 胞外N端区段：多种保守结构元件，包括免疫球蛋白（Ig）样结构域、表皮生长因子（EGF）样结构域、纤连蛋白Ⅲ型重复序列或富含半胱氨酸区；这些结构域主要包含配体结合位点，能够结合特定的胞外配体，如某种生长因子或激素。

* 胞内C端区段：最高程度的保守性，包含催化功能区，负责该类受体的激酶活性，可催化受体自身的自磷酸化及其底物的酪氨酸磷酸化。

== 激酶活性 ==
当生长因子与受体酪氨酸激酶（RTK）的胞外结构域结合时，会诱导相邻RTK分子的二聚化。二聚化进一步迅速激活蛋白质胞质区的激酶结构域，其第一个底物即为受体自身。结果，受体在多个特定的胞内酪氨酸残基上发生自身磷酸化（autophosphorylation）。
<gallery class="center">
Image:Phosphate anion.svg|'''磷酸'''
Image:ATP structure revised.svg|'''ATP'''
Image:L-Tyrosin - L-Tyrosine.svg|'''酪氨酸'''
Image:O-Phospho-L-tyrosine.svg|'''磷酸酪氨酸'''
</gallery>
== 信号转导 ==
胞外配体的结合引发或稳定受体的二聚化。这使得每个受体单体胞质区内的酪氨酸残基能够被其配对受体的激酶结构域发生“反式磷酸化”（trans-phosphorylation），从而将信号传递到质膜内。

受体上特定位点的酪氨酸残基被磷酸化后，形成了Src同源2（SH2）结构域和磷酪氨酸结合（PTB）结构域蛋白的结合位点。包含这些结构域的典型蛋白有Src和磷脂酶Cγ。它们在与受体结合后被磷酸化和激活，进而启动信号转导通路。还有一些与活化受体相互作用的蛋白被称为衔接蛋白（adaptor proteins），自身不具备内在酶活性。这些衔接蛋白将RTK的激活与下游信号转导通路（如MAP激酶信号级联反应）连接起来。
== 受体家族 ==
[[文件:RTK-illustrating.png|缩略图|20个RTK家族及其相应结构。]]
=== 表皮生长因子受体家族 ===
ErbB蛋白家族（亦称表皮生长因子受体，EGFR，家族）由4种结构相关的受体酪氨酸激酶组成。人类中，ErbB信号不足与多发性硬化、阿尔茨海默病等神经退行性疾病的发生相关。
=== 纤维母细胞生长因子受体（FGFR）家族 ===
纤维母细胞生长因子（FGF）是成员数量最多的生长因子家族，共23种四个FGFR基因经天然可变剪接可产生超过48种受体异构体。这些异构体在配体结合特性和激酶结构域上各异，但都具有由三个免疫球蛋白样结构域（D1–D3）组成的共同胞外区，因此归属于免疫球蛋白超家族。FGFs主要通过受体的D2与D3结构域结合；每个受体可被多种FGF激活，许多FGF亦能激活多个受体。
=== 血管内皮生长因子受体（VEGFR）家族 ===
血管内皮生长因子（VEGF）是促进内皮细胞增殖及血管通透性的主要因子之一。细胞表面有两种RTK可结合VEGF：VEGFR-1（Flt-1）和VEGFR-2（KDR/Flk-1）。

VEGFR的胞外段由七个免疫球蛋白样结构域组成（故同属免疫球蛋白超家族），同时具有单条跨膜螺旋与含“分裂型”酪氨酸激酶域的胞质段。VEGF-A可同时结合VEGFR-1和VEGFR-2，而几乎所有已知细胞反应均由VEGFR-2介导。
=== RET 受体家族 ===
RET 基因的可变剪接产生三种不同的蛋白异构体：RET51、RET43 与 RET9，分别在 C 端尾部包含 51、43 和 9 个氨基酸残基。\[19] 其中 RET51 与 RET9 的体内功能研究最为深入，因为它们是最常见的异构体。

RET 是神经胶质细胞系来源神经营养因子（GDNF）家族配体（GFLs）的受体。
要激活 RET，首先需 GFL 与一类带有糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定的共受体结合；这些共受体属于 GDNF 受体-α（GFRα）蛋白家族，不同成员（GFRα1-GFRα4）对特定 GFL 具有专一性结合活性。当 GFL-GFRα 复合物形成后，它将两条 RET 分子聚合在一起，诱导其酪氨酸激酶域中特定酪氨酸的“反式自身磷酸化”，从而启动细胞内信号转导过程。

= Ras-MAPK信号通路 =
== Ras GTP酶 ==
[[文件:Hras surface colored by conservation.png|缩略图|HRas结构（PDB 121p），表面根据Pfam种子比对中的保守性着色：金色，最保守；深青色，最不保守]]
Ras（名称来源于“鼠肉瘤病毒”，Rat sarcoma virus）是一类在所有动物细胞谱系和器官中表达的相关蛋白家族。所有Ras家族成员都属于小GTP酶这一类蛋白，参与细胞内信号的传递。Ras是Ras超家族蛋白的原型成员，该超家族蛋白在三维结构上具有相关性，并调控多种细胞行为。
=== Ras超家族 ===
Ras超家族是一类小GTP酶的蛋白质超家族。五个主要家族包括：Ras、Rho、Ran、Rab和Arf GTP酶。其中Ras家族本身又分为6个亚家族：Ras、Ral、Rap、Rheb、Rad和Rit。每个亚家族都拥有共同的核心G结构域（G domain），该结构域提供基本的GTP酶活性和核苷酸交换活性。

一般而言，Ras家族主要负责细胞增殖；Rho家族调控细胞形态；Ran家族参与核转运；Rab和Arf家族则主要参与囊泡运输。
=== 结构 ===
[[文件:Hras secondary structure ribbon.png|缩略图|HRas结构（PDB 121p）丝带图：β链以紫色显示，α螺旋以青色显示，环区以灰色显示。图中还标示了结合的GTP类似物和镁离子。]]
Ras蛋白包含六条β链和五条α螺旋。它由两个结构域组成：一个由166个氨基酸组成的G结构域，可结合鸟苷核苷酸；另一个是C端的膜定位区（CAAX box），该区可进行脂质修饰。

G结构域含有五个G基序，直接与GDP/GTP结合。G1基序（P-loop）结合GDP和GTP的β磷酸。G2基序（SW1）包含Thr35，该残基结合GTP的末端γ-磷酸和活性位点中的二价镁离子。G3基序（SW2）具有DXXGQ基序，其中D为Asp57，决定了对鸟嘌呤与腺嘌呤的特异性结合；Q为Gln61，是催化水分子、将GTP水解为GDP的关键残基。G4基序含有LVGNKxDL基序，参与与鸟嘌呤的特异性相互作用。G5基序包含SAK保守序列，其中A为Ala146，保证了对鸟嘌呤而非腺嘌呤的特异性识别。

其中G2（SW1）和G3（SW2）是G蛋白在GTP水解为GDP时主要发生构象变化的部分。这两个“开关”基序的构象变化决定了Ras作为分子开关蛋白的基本功能。当Ras结合GTP时处于“开”（on）状态，结合GDP时则为“关”（off）状态。两组开关基序在结合GTP、GDP或无核苷酸（如与SOS1结合时）时，会呈现多种不同构象。

此外，Ras还结合一个镁离子，帮助协调核苷酸的结合。
=== 激活和失活 ===
G蛋白以“开关”形式在信号转导中发挥作用。在“关”状态下，Ras与GDP结合；而在“开”状态下，Ras结合的是GTP。这个额外的磷酸基团使得两个“开关”区（Thr-35和Gly-60）保持在“紧绷”构象。当这一磷酸基团被释放后，开关区松弛下来，导致蛋白转变为失活状态。

结合核苷酸的交换过程由鸟苷核苷酸交换因子（GEFs）和GTP酶激活蛋白（GAPs）调控。
* GAP强化Ras的GTPase活性水解GTP。Ras本身虽具有内在GTP酶活性，但这一过程自身效率较低，因此Ras的GAP可与其结合，并稳定Ras的催化装置，提供额外的催化残基，加速Ras催化水解GTP。随着无机磷酸根的释放，Ras转为GDP结合型。
* GEF则催化GDP从Ras中释放出来。它们插入到P-loop和Mg2+结合位点附近，并抑制其与γ-磷酸的相互作用。SW2中的酸性残基“拉”走P-loop中的赖氨酸，从而“推”开SW1，使其远离鸟嘌呤。保持GDP的接触被破坏，GDP被释放到细胞质中。由于胞内GTP浓度相对于GDP约高十倍，GTP优先重新进入Ras的核苷酸结合口袋，重新“开启”Ras。

GEF与GAP活性的平衡决定了Ras结合的鸟苷核苷酸类型，从而调节Ras的活性状态。

在GTP结合构象下，Ras对多种效应蛋白具有高亲和力，从而行使其功能，包括PI3K等。其他小GTP酶可结合衔接蛋白（如arfaptin）或第二信使系统（如腺苷酸环化酶）。

此外，还有其他蛋白可调节Ras家族蛋白的活性。例如GDI（GDP解离抑制因子），通过延缓GDP向GTP的交换，从而延长Ras家族成员的失活状态。

== Raf/MAPKKK/MAP3K ==
RAF激酶即MAPKKK（有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶），是一类丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶家族，共有三种成员，均与逆转录病毒致癌基因相关。

RAF在RAS-RAF-MEK-ERK信号转导级联（即MAPK级联反应）中发挥核心作用。RAF激酶的激活需要与RAS-GTP酶的相互作用。作为丝氨酸/苏氨酸激酶，RAF通过在底物的丝氨酸/苏氨酸残基上添加磷酸基团来激活下游信号分子，而它们本身则可以被磷酸酶（如PP5）去磷酸化、失活。

MAPKKK（RAF）蛋白通常含有一个与其催化活性位点不同的对接域，使其能够识别和结合特定的底物。此外，MAPK信号级联中常有多种支架蛋白参与调节，这些支架蛋白分别具有MAPKKK（RAF）、MAPKK（MEK）和MAPK（ERK）的结合位点，从而确保信号的特异性传递和迅速激活。
== Mek/MAPKK/MAP2K ==
丝裂原活化蛋白激酶激酶（也称为MAP2K、MEK、MAPKK）属于双特异性蛋白激酶家族，是一种有丝分裂原活化蛋白（MAP）激酶激酶。该蛋白激酶位于MAPK的上游，在受到多种胞外和胞内信号激活后，能够刺激MAPK的酶活性。作为MAPK信号转导通路的关键组成部分，这种激酶参与了包括细胞增殖、分化、转录调控和发育在内的多种细胞过程。

== Erk/MAPK ==
[[文件:Signal transduction pathways.svg|缩略图|细胞凋亡调控示意图，Ras-MAPK通路在其中上部]]
丝裂原活化蛋白激酶（MAPK或MAP激酶）是一种丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，参与指导细胞对多种刺激（如有丝裂原、渗透压、热休克和促炎细胞因子）的反应。MAPK 属于 CMGC (CDK/MAPK/GSK3/CLK) 激酶组。与 MAPK 关系最近的是细胞周期依赖性蛋白激酶（CDK）。
=== 激活 ===
在经典MAP激酶中，激活环包含一个特征性的TxY（苏氨酸-x-酪氨酸）基序。该基序上的苏氨酸和酪氨酸残基均需被磷酸化，才能将激酶结构域“锁定”在具备催化活性的构象中。

这种串联激活环磷酸化是由Ste7蛋白激酶家族（亦称MAP2Ks）成员催化完成的。MAP2Ks身也需经多种上游丝氨酸-苏氨酸激酶（MAP3激酶，MAP3Ks）磷酸化而激活。这类通路能高效地将刺激从细胞膜（许多MAP3K的激活位点）传递到细胞核（仅MAPK可进入）或其他胞内靶点。
=== 失活 ===
MAPK的失活由多种磷酸酶介导。其中保守性最高的一类专属磷酸酶是所谓的MAPK磷酸酶（MKPs），属于双特异性磷酸酶（DUSPs）亚族。顾名思义，这些酶能够同时水解磷酪氨酸和磷苏氨酸残基上的磷酸基团。由于去除任一磷酸基团都会极大地降低MAPK活性，甚至基本阻断信号传导，因此部分酪氨酸磷酸酶（如哺乳动物的HePTP、STEP和PTPRR）也参与MAPK的失活调控。

== Ras-MAPK磷酸化级联反应 ==
[[文件:MAPKpathway diagram.svg|缩略图|MAPK/ERK通路的关键组分示意图。“P”代表磷酸基团，传递信号。上方：表皮生长因子（EGF）与细胞膜上的EGF受体（EGFR）结合，启动信号级联。下游，磷酸化信号激活MAPK（亦称ERK）。底部：信号进入细胞核，促使DNA转录，最终表现为蛋白质的表达。]]
MAPK/ERK通路（也称为Ras-Raf-MEK-ERK通路）是一条细胞内的蛋白级联反应链，负责将细胞表面受体接收到的信号传递到细胞核中的DNA。

该信号通路的启动始于信号分子与细胞表面受体的结合，终止于细胞核DNA表达蛋白，从而在细胞内产生某种改变（如细胞分裂）。该通路包含许多蛋白质，例如有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPKs），其最初被称为胞外信号调节激酶（ERKs）。这些蛋白通过向邻近蛋白添加磷酸基（即磷酸化），以此作为“开”或“关”开关进行信号传递。

MAPK会被MAPKK在T-X-Y基序上进行T和Y的双位点磷酸化。

哺乳动物MAPK分为三个亚家族：

* 胞外信号调节激酶（ERK，p42/44MAPK）：ERK1,ERK2，活性位点TEY
* 应激激活的MAPK（JNK）：JNK1,2,3，活性位点TPY
* 丝裂原激活的蛋白激酶（p38MAPK）：p38α/β/γ/δ，活性位点TGY

MAPK的停泊位点非常重要，有两种：

* 共同停泊区CD：所有MAPK的C端都有，富含酸性和疏水，可以与MAPKK结合。
* 富含谷氨酸、天冬氨酸区ED

MAPK的底物蛋白含有MAPK停泊位点的目标区，调控MAPK底物的特异性结合。

* 如D停泊区，含有疏水和碱性残基。
* 如FXFP结构域，对ERK的底物而言是必要的。

酶联受体及其信号转导

2025-07-14T01:54:11Z

Kotodama：/* Erk/MAPK */

= 受体酪氨酸激酶 =
== 结构 ==
[[文件:RTK-structure.png|缩略图|受体酪氨酸激酶（RTK）原型结构示意图，以单体表皮生长因子受体（EGFR，蓝色）为例。胞外段结合配体表皮生长因子（EGF，红色）后可触发二聚化。]]

大多数受体酪氨酸激酶（RTK）为单亚基受体，但也有部分以多聚体复合物形式存在，例如胰岛素受体在激素（胰岛素）存在时形成二硫键连接的二聚体。此外，配体与胞外结构域结合可诱导受体二聚体的形成。

每个单体均含有一个由25至38个氨基酸组成的疏水性跨膜螺旋结构域、一个胞外N端区段和一个胞内C端区段。

* 胞外N端区段：多种保守结构元件，包括免疫球蛋白（Ig）样结构域、表皮生长因子（EGF）样结构域、纤连蛋白Ⅲ型重复序列或富含半胱氨酸区；这些结构域主要包含配体结合位点，能够结合特定的胞外配体，如某种生长因子或激素。

* 胞内C端区段：最高程度的保守性，包含催化功能区，负责该类受体的激酶活性，可催化受体自身的自磷酸化及其底物的酪氨酸磷酸化。

== 激酶活性 ==
当生长因子与受体酪氨酸激酶（RTK）的胞外结构域结合时，会诱导相邻RTK分子的二聚化。二聚化进一步迅速激活蛋白质胞质区的激酶结构域，其第一个底物即为受体自身。结果，受体在多个特定的胞内酪氨酸残基上发生自身磷酸化（autophosphorylation）。
<gallery class="center">
Image:Phosphate anion.svg|'''磷酸'''
Image:ATP structure revised.svg|'''ATP'''
Image:L-Tyrosin - L-Tyrosine.svg|'''酪氨酸'''
Image:O-Phospho-L-tyrosine.svg|'''磷酸酪氨酸'''
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== 信号转导 ==
胞外配体的结合引发或稳定受体的二聚化。这使得每个受体单体胞质区内的酪氨酸残基能够被其配对受体的激酶结构域发生“反式磷酸化”（trans-phosphorylation），从而将信号传递到质膜内。

受体上特定位点的酪氨酸残基被磷酸化后，形成了Src同源2（SH2）结构域和磷酪氨酸结合（PTB）结构域蛋白的结合位点。包含这些结构域的典型蛋白有Src和磷脂酶Cγ。它们在与受体结合后被磷酸化和激活，进而启动信号转导通路。还有一些与活化受体相互作用的蛋白被称为衔接蛋白（adaptor proteins），自身不具备内在酶活性。这些衔接蛋白将RTK的激活与下游信号转导通路（如MAP激酶信号级联反应）连接起来。
== 受体家族 ==
[[文件:RTK-illustrating.png|缩略图|20个RTK家族及其相应结构。]]
=== 表皮生长因子受体家族 ===
ErbB蛋白家族（亦称表皮生长因子受体，EGFR，家族）由4种结构相关的受体酪氨酸激酶组成。人类中，ErbB信号不足与多发性硬化、阿尔茨海默病等神经退行性疾病的发生相关。
=== 纤维母细胞生长因子受体（FGFR）家族 ===
纤维母细胞生长因子（FGF）是成员数量最多的生长因子家族，共23种四个FGFR基因经天然可变剪接可产生超过48种受体异构体。这些异构体在配体结合特性和激酶结构域上各异，但都具有由三个免疫球蛋白样结构域（D1–D3）组成的共同胞外区，因此归属于免疫球蛋白超家族。FGFs主要通过受体的D2与D3结构域结合；每个受体可被多种FGF激活，许多FGF亦能激活多个受体。
=== 血管内皮生长因子受体（VEGFR）家族 ===
血管内皮生长因子（VEGF）是促进内皮细胞增殖及血管通透性的主要因子之一。细胞表面有两种RTK可结合VEGF：VEGFR-1（Flt-1）和VEGFR-2（KDR/Flk-1）。

VEGFR的胞外段由七个免疫球蛋白样结构域组成（故同属免疫球蛋白超家族），同时具有单条跨膜螺旋与含“分裂型”酪氨酸激酶域的胞质段。VEGF-A可同时结合VEGFR-1和VEGFR-2，而几乎所有已知细胞反应均由VEGFR-2介导。
=== RET 受体家族 ===
RET 基因的可变剪接产生三种不同的蛋白异构体：RET51、RET43 与 RET9，分别在 C 端尾部包含 51、43 和 9 个氨基酸残基。\[19] 其中 RET51 与 RET9 的体内功能研究最为深入，因为它们是最常见的异构体。

RET 是神经胶质细胞系来源神经营养因子（GDNF）家族配体（GFLs）的受体。
要激活 RET，首先需 GFL 与一类带有糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定的共受体结合；这些共受体属于 GDNF 受体-α（GFRα）蛋白家族，不同成员（GFRα1-GFRα4）对特定 GFL 具有专一性结合活性。当 GFL-GFRα 复合物形成后，它将两条 RET 分子聚合在一起，诱导其酪氨酸激酶域中特定酪氨酸的“反式自身磷酸化”，从而启动细胞内信号转导过程。

= Ras-MAPK信号通路 =
== Ras GTP酶 ==
[[文件:Hras surface colored by conservation.png|缩略图|HRas结构（PDB 121p），表面根据Pfam种子比对中的保守性着色：金色，最保守；深青色，最不保守]]
Ras（名称来源于“鼠肉瘤病毒”，Rat sarcoma virus）是一类在所有动物细胞谱系和器官中表达的相关蛋白家族。所有Ras家族成员都属于小GTP酶这一类蛋白，参与细胞内信号的传递。Ras是Ras超家族蛋白的原型成员，该超家族蛋白在三维结构上具有相关性，并调控多种细胞行为。
=== Ras超家族 ===
Ras超家族是一类小GTP酶的蛋白质超家族。五个主要家族包括：Ras、Rho、Ran、Rab和Arf GTP酶。其中Ras家族本身又分为6个亚家族：Ras、Ral、Rap、Rheb、Rad和Rit。每个亚家族都拥有共同的核心G结构域（G domain），该结构域提供基本的GTP酶活性和核苷酸交换活性。

一般而言，Ras家族主要负责细胞增殖；Rho家族调控细胞形态；Ran家族参与核转运；Rab和Arf家族则主要参与囊泡运输。
=== 结构 ===
[[文件:Hras secondary structure ribbon.png|缩略图|HRas结构（PDB 121p）丝带图：β链以紫色显示，α螺旋以青色显示，环区以灰色显示。图中还标示了结合的GTP类似物和镁离子。]]
Ras蛋白包含六条β链和五条α螺旋。它由两个结构域组成：一个由166个氨基酸组成的G结构域，可结合鸟苷核苷酸；另一个是C端的膜定位区（CAAX box），该区可进行脂质修饰。

G结构域含有五个G基序，直接与GDP/GTP结合。G1基序（P-loop）结合GDP和GTP的β磷酸。G2基序（SW1）包含Thr35，该残基结合GTP的末端γ-磷酸和活性位点中的二价镁离子。G3基序（SW2）具有DXXGQ基序，其中D为Asp57，决定了对鸟嘌呤与腺嘌呤的特异性结合；Q为Gln61，是催化水分子、将GTP水解为GDP的关键残基。G4基序含有LVGNKxDL基序，参与与鸟嘌呤的特异性相互作用。G5基序包含SAK保守序列，其中A为Ala146，保证了对鸟嘌呤而非腺嘌呤的特异性识别。

其中G2（SW1）和G3（SW2）是G蛋白在GTP水解为GDP时主要发生构象变化的部分。这两个“开关”基序的构象变化决定了Ras作为分子开关蛋白的基本功能。当Ras结合GTP时处于“开”（on）状态，结合GDP时则为“关”（off）状态。两组开关基序在结合GTP、GDP或无核苷酸（如与SOS1结合时）时，会呈现多种不同构象。

此外，Ras还结合一个镁离子，帮助协调核苷酸的结合。
=== 激活和失活 ===
G蛋白以“开关”形式在信号转导中发挥作用。在“关”状态下，Ras与GDP结合；而在“开”状态下，Ras结合的是GTP。这个额外的磷酸基团使得两个“开关”区（Thr-35和Gly-60）保持在“紧绷”构象。当这一磷酸基团被释放后，开关区松弛下来，导致蛋白转变为失活状态。

结合核苷酸的交换过程由鸟苷核苷酸交换因子（GEFs）和GTP酶激活蛋白（GAPs）调控。
* GAP强化Ras的GTPase活性水解GTP。Ras本身虽具有内在GTP酶活性，但这一过程自身效率较低，因此Ras的GAP可与其结合，并稳定Ras的催化装置，提供额外的催化残基，加速Ras催化水解GTP。随着无机磷酸根的释放，Ras转为GDP结合型。
* GEF则催化GDP从Ras中释放出来。它们插入到P-loop和Mg2+结合位点附近，并抑制其与γ-磷酸的相互作用。SW2中的酸性残基“拉”走P-loop中的赖氨酸，从而“推”开SW1，使其远离鸟嘌呤。保持GDP的接触被破坏，GDP被释放到细胞质中。由于胞内GTP浓度相对于GDP约高十倍，GTP优先重新进入Ras的核苷酸结合口袋，重新“开启”Ras。

GEF与GAP活性的平衡决定了Ras结合的鸟苷核苷酸类型，从而调节Ras的活性状态。

在GTP结合构象下，Ras对多种效应蛋白具有高亲和力，从而行使其功能，包括PI3K等。其他小GTP酶可结合衔接蛋白（如arfaptin）或第二信使系统（如腺苷酸环化酶）。

此外，还有其他蛋白可调节Ras家族蛋白的活性。例如GDI（GDP解离抑制因子），通过延缓GDP向GTP的交换，从而延长Ras家族成员的失活状态。

== Raf/MAPKKK/MAP3K ==
RAF激酶即MAPKKK（有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶），是一类丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶家族，共有三种成员，均与逆转录病毒致癌基因相关。

RAF在RAS-RAF-MEK-ERK信号转导级联（即MAPK级联反应）中发挥核心作用。RAF激酶的激活需要与RAS-GTP酶的相互作用。作为丝氨酸/苏氨酸激酶，RAF通过在底物的丝氨酸/苏氨酸残基上添加磷酸基团来激活下游信号分子，而它们本身则可以被磷酸酶（如PP5）去磷酸化、失活。

MAPKKK（RAF）蛋白通常含有一个与其催化活性位点不同的对接域，使其能够识别和结合特定的底物。此外，MAPK信号级联中常有多种支架蛋白参与调节，这些支架蛋白分别具有MAPKKK（RAF）、MAPKK（MEK）和MAPK（ERK）的结合位点，从而确保信号的特异性传递和迅速激活。
== Mek/MAPKK/MAP2K ==
== Erk/MAPK ==
[[文件:Signal transduction pathways.svg|缩略图|细胞凋亡调控示意图，Ras-MAPK通路在其中上部]]
丝裂原活化蛋白激酶（MAPK或MAP激酶）是一种丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，参与指导细胞对多种刺激（如有丝裂原、渗透压、热休克和促炎细胞因子）的反应。MAPK 属于 CMGC (CDK/MAPK/GSK3/CLK) 激酶组。与 MAPK 关系最近的是细胞周期依赖性蛋白激酶（CDK）。
=== 激活 ===
在经典MAP激酶中，激活环包含一个特征性的TxY（苏氨酸-x-酪氨酸）基序。该基序上的苏氨酸和酪氨酸残基均需被磷酸化，才能将激酶结构域“锁定”在具备催化活性的构象中。

这种串联激活环磷酸化是由Ste7蛋白激酶家族（亦称MAP2Ks）成员催化完成的。MAP2Ks身也需经多种上游丝氨酸-苏氨酸激酶（MAP3激酶，MAP3Ks）磷酸化而激活。这类通路能高效地将刺激从细胞膜（许多MAP3K的激活位点）传递到细胞核（仅MAPK可进入）或其他胞内靶点。
=== 失活 ===
MAPK的失活由多种磷酸酶介导。其中保守性最高的一类专属磷酸酶是所谓的MAPK磷酸酶（MKPs），属于双特异性磷酸酶（DUSPs）亚族。顾名思义，这些酶能够同时水解磷酪氨酸和磷苏氨酸残基上的磷酸基团。由于去除任一磷酸基团都会极大地降低MAPK活性，甚至基本阻断信号传导，因此部分酪氨酸磷酸酶（如哺乳动物的HePTP、STEP和PTPRR）也参与MAPK的失活调控。

== Ras-MAPK磷酸化级联反应 ==
[[文件:MAPKpathway diagram.svg|缩略图|MAPK/ERK通路的关键组分示意图。“P”代表磷酸基团，传递信号。上方：表皮生长因子（EGF）与细胞膜上的EGF受体（EGFR）结合，启动信号级联。下游，磷酸化信号激活MAPK（亦称ERK）。底部：信号进入细胞核，促使DNA转录，最终表现为蛋白质的表达。]]
MAPK/ERK通路（也称为Ras-Raf-MEK-ERK通路）是一条细胞内的蛋白级联反应链，负责将细胞表面受体接收到的信号传递到细胞核中的DNA。

该信号通路的启动始于信号分子与细胞表面受体的结合，终止于细胞核DNA表达蛋白，从而在细胞内产生某种改变（如细胞分裂）。该通路包含许多蛋白质，例如有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPKs），其最初被称为胞外信号调节激酶（ERKs）。这些蛋白通过向邻近蛋白添加磷酸基（即磷酸化），以此作为“开”或“关”开关进行信号传递。

MAPK会被MAPKK在T-X-Y基序上进行T和Y的双位点磷酸化。

哺乳动物MAPK分为三个亚家族：

* 胞外信号调节激酶（ERK，p42/44MAPK）：ERK1,ERK2，活性位点TEY
* 应激激活的MAPK（JNK）：JNK1,2,3，活性位点TPY
* 丝裂原激活的蛋白激酶（p38MAPK）：p38α/β/γ/δ，活性位点TGY

MAPK的停泊位点非常重要，有两种：

* 共同停泊区CD：所有MAPK的C端都有，富含酸性和疏水，可以与MAPKK结合。
* 富含谷氨酸、天冬氨酸区ED

MAPK的底物蛋白含有MAPK停泊位点的目标区，调控MAPK底物的特异性结合。

* 如D停泊区，含有疏水和碱性残基。
* 如FXFP结构域，对ERK的底物而言是必要的。

酶联受体及其信号转导

2025-07-12T10:42:22Z

Kotodama：

酶联受体及其信号转导

2025-07-12T10:34:27Z

Kotodama：/* MAPK信号转导 */

酶联受体及其信号转导

2025-07-12T07:06:55Z

Kotodama：/* 结构 */

酶联受体及其信号转导

2025-07-12T07:05:11Z

Kotodama：

= 受体酪氨酸激酶 =
== 结构 ==
[[文件:RTK-structure.png|缩略图|受体酪氨酸激酶（RTK）原型结构示意图，以单体表皮生长因子受体（EGFR）为例。胞外段结合配体表皮生长因子（EGF，红色）后可触发二聚化。受体由三个主要部分组成：① 胞外区，含免疫球蛋白样/EGF-样结构域、纤连蛋白Ⅲ型重复或富半胱氨酸区，负责配体识别；② 单条 α-螺旋疏水跨膜区；③ 胞质侧酪氨酸激酶催化域（C端），介导自磷酸化及底物磷酸化，启动胞内信号转导。]]
大多数受体酪氨酸激酶（RTK）为单亚基受体，但也有部分以多聚体复合物形式存在，例如胰岛素受体在激素（胰岛素）存在时形成二硫键连接的二聚体。此外，配体与胞外结构域结合可诱导受体二聚体的形成。

每个单体均含有一个由25至38个氨基酸组成的疏水性跨膜螺旋结构域、一个胞外N端区段和一个胞内C端区段。

* 胞外N端区段：多种保守结构元件，包括免疫球蛋白（Ig）样结构域、表皮生长因子（EGF）样结构域、纤连蛋白Ⅲ型重复序列或富含半胱氨酸区；这些结构域主要包含配体结合位点，能够结合特定的胞外配体，如某种生长因子或激素。

* 胞内C端区段：最高程度的保守性，包含催化功能区，负责该类受体的激酶活性，可催化受体自身的自磷酸化及其底物的酪氨酸磷酸化。
== 激酶活性 ==
当生长因子与受体酪氨酸激酶（RTK）的胞外结构域结合时，会诱导相邻RTK分子的二聚化。二聚化进一步迅速激活蛋白质胞质区的激酶结构域，其第一个底物即为受体自身。结果，受体在多个特定的胞内酪氨酸残基上发生自身磷酸化（autophosphorylation）。
<gallery class="center">
Image:Phosphate anion.svg|'''磷酸'''
Image:ATP structure revised.svg|'''ATP'''
Image:L-Tyrosin - L-Tyrosine.svg|'''酪氨酸'''
Image:O-Phospho-L-tyrosine.svg|'''磷酸酪氨酸'''
</gallery>
== 信号转导 ==
胞外配体的结合引发或稳定受体的二聚化。这使得每个受体单体胞质区内的酪氨酸残基能够被其配对受体的激酶结构域发生“反式磷酸化”（trans-phosphorylation），从而将信号传递到质膜内。

受体上特定位点的酪氨酸残基被磷酸化后，形成了Src同源2（SH2）结构域和磷酪氨酸结合（PTB）结构域蛋白的结合位点。包含这些结构域的典型蛋白有Src和磷脂酶Cγ。它们在与受体结合后被磷酸化和激活，进而启动信号转导通路。还有一些与活化受体相互作用的蛋白被称为衔接蛋白（adaptor proteins），自身不具备内在酶活性。这些衔接蛋白将RTK的激活与下游信号转导通路（如MAP激酶信号级联反应）连接起来。
== 受体家族 ==
[[文件:RTK-illustrating.png|缩略图|20个RTK家族及其相应结构。]]
=== 表皮生长因子受体家族 ===
ErbB蛋白家族（亦称表皮生长因子受体，EGFR，家族）由4种结构相关的受体酪氨酸激酶组成。人类中，ErbB信号不足与多发性硬化、阿尔茨海默病等神经退行性疾病的发生相关。
=== 纤维母细胞生长因子受体（FGFR）家族 ===
纤维母细胞生长因子（FGF）是成员数量最多的生长因子家族，共23种四个FGFR基因经天然可变剪接可产生超过48种受体异构体。这些异构体在配体结合特性和激酶结构域上各异，但都具有由三个免疫球蛋白样结构域（D1–D3）组成的共同胞外区，因此归属于免疫球蛋白超家族。FGFs主要通过受体的D2与D3结构域结合；每个受体可被多种FGF激活，许多FGF亦能激活多个受体。
=== 血管内皮生长因子受体（VEGFR）家族 ===
血管内皮生长因子（VEGF）是促进内皮细胞增殖及血管通透性的主要因子之一。细胞表面有两种RTK可结合VEGF：VEGFR-1（Flt-1）和VEGFR-2（KDR/Flk-1）。

VEGFR的胞外段由七个免疫球蛋白样结构域组成（故同属免疫球蛋白超家族），同时具有单条跨膜螺旋与含“分裂型”酪氨酸激酶域的胞质段。VEGF-A可同时结合VEGFR-1和VEGFR-2，而几乎所有已知细胞反应均由VEGFR-2介导。
=== RET 受体家族 ===
RET 基因的可变剪接产生三种不同的蛋白异构体：RET51、RET43 与 RET9，分别在 C 端尾部包含 51、43 和 9 个氨基酸残基。\[19] 其中 RET51 与 RET9 的体内功能研究最为深入，因为它们是最常见的异构体。

RET 是神经胶质细胞系来源神经营养因子（GDNF）家族配体（GFLs）的受体。
要激活 RET，首先需 GFL 与一类带有糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定的共受体结合；这些共受体属于 GDNF 受体-α（GFRα）蛋白家族，不同成员（GFRα1-GFRα4）对特定 GFL 具有专一性结合活性。当 GFL-GFRα 复合物形成后，它将两条 RET 分子聚合在一起，诱导其酪氨酸激酶域中特定酪氨酸的“反式自身磷酸化”，从而启动细胞内信号转导过程。

= MAPK信号转导 =
MAPK会被MAPKK在T-X-Y基序上进行T和Y的双位点磷酸化。

哺乳动物MAPK分为三个亚家族：

* 胞外信号调节激酶（ERK，p42/44MAPK）：ERK1,ERK2，活性位点TEY
* 应激激活的MAPK（JNK）：JNK1,2,3，活性位点TPY
* 丝裂原激活的蛋白激酶（p38MAPK）：p38α/β/γ/δ，活性位点TGY

MAPK的停泊位点非常重要，有两种：

* 共同停泊区CD：所有MAPK的C端都有，富含酸性和疏水，可以与MAPKK结合。
* 富含谷氨酸、天冬氨酸区ED

MAPK的底物蛋白含有MAPK停泊位点的目标区，调控MAPK底物的特异性结合。

* 如D停泊区，含有疏水和碱性残基。
* 如FXFP结构域，对ERK的底物而言是必要的。

文件:L-Tyrosin - L-Tyrosine.png

2025-07-12T06:43:52Z

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文件:RTK-illustrating.png

2025-07-12T06:33:10Z

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文件:RTK-structure.png

2025-07-12T06:28:32Z

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