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[[文件:MTOR三维结构.png|缩略图|mTOR三维结构<ref name=":0" />]] mTOR是调控细胞命运的核心分子，激活的mTOR可以诱导细胞生存生长。近年来在mTOR方向踊跃出大量的文献，然而国内的教材对其介绍甚少，故在此做一小小介绍。 == 简介 == mTOR全称为哺乳动物雷帕霉素靶标(mammalian target of rapamycin)是PI3K相关激酶家族的成员。主要以mTORC1和mTORC2两个复合体的形式发挥作用，mTOR 是调节细胞生长、增殖、运动、生存、转录、翻译和自噬的重要因子。 mTOR1复合物由mTOR，mLST8，Raptor，PRAS40和DEPTOR组成，Raptor可以结合底物，mLST8可以稳定mTOR催化中心，PRAS40和DEPTOR抑制mTOR活性。mTOR1复合物对雷帕霉素敏感。 mTOR2复合物同样包含mTOR，mLST8，DEPTOR，不同的是它具有一个对雷帕霉素不敏感的结合蛋白Rictor（Rictor事实上是rapamycin-insensitive companion of MTOR的缩写。相应的，raptor是regulatory-associated protein of mTOR的缩写）以及两个激活蛋白mSIN1和Protor1/2. mTORC1和mTORC2有不同的细胞定位。mTORC1主要定位于溶酶体上,这依托于Rag蛋白，后者与溶酶体蛋白Ragulator作用从而定位于膜上。同时ragulator还会和v型质子泵作用，故mTOR1有机会和v型质子泵互作（这个互作关系经常出现在文献中）。而mTORC2主要留在胞质中，在PI3K-Akt途径中被招募到细胞 == mTOR的上下游 == === mTORC1 === [[文件:MTOR pathway.png|缩略图|mTOR全局图<ref>https://www.kegg.jp/pathway/hsa04151</ref>]] 参与调节mTORC1活性的最重要蛋白质是结节性硬化症复合物TSC（Tuberous Sclerosis Complex）。TSC会抑制位于溶酶体膜上的Rheb，Rheb是Ras家族的成员，它将激活mTORC1 ==== 正调节 ==== Insulin和 IGF-1 : 胰岛素及其表面受体的结合，促进酪氨酸激酶活性，募集IRS1（胰岛素受体底物），激活PI3K，在细胞质膜上募集和活化AKT。活化的AKT会抑制TSC从而激活mTORC1，同时激活的mTORC1会反馈抑制insulin和IGF代表的PI3K-Akt途径 MAPK级联:该途径通过激活Erk来抑制TSC，从而激活mTORC1。 氨基酸：精氨酸和亮氨酸可以特异激活mTORC1，具体机制是通过氨基酸使氨基酸传感器失活从而解除对抑制抑制Rag蛋白的蛋白的抑制（很绕对吧，反正就是氨基酸代表良好的能量状态，故促进能量代谢） ==== 负调节 ==== 低能量状态（AMPK）AMPK直接磷酸化激活TSC抑制mTOR。AMPK和mTOR一直是一对冤家。 缺氧：与传统的HIF途径不同，这边是AMPK直接抑制激活TSC抑制mTOR DNA损伤：p53主导的，直接激活TSC抑制mTOR 溶酶体异常状态：入侵细菌，渗透活性物质（溶酶体透性改变），蛋白淀粉样沉淀，巨型包涵体（尿酸或二氧化硅）等，溶酶体异常会导致半乳糖凝集素的异常结合，作用于ragulator导致mTOR失活。 ==== 下游： ==== 脂质合成：mTORC1促进体内脂质合成的一个关键组分是固醇响应原件结合蛋白SREBP 核苷酸合成：mTORC1可激活ATF4和SK6促进了嘌呤和嘧啶的合成。 葡萄糖代谢：mTORC1促进HIF1α的翻译从而驱动几种糖酵解酶的表达。同时SREBP促进生成NADPH及其他中间代谢物以利于细胞的增殖和生长。 自噬抑制:mTORC1抑制ULK1和TFEB，前者介导自噬，后者介导溶酶体发生。 翻译促进：mTORC解除了抑制蛋白对翻译因子eEF2和eIF4E的抑制，同时直接磷酸化核糖体促进翻译. === mTORC2 === ==== 正调节 ==== Insulin→PI3K Akt ，每本教材都会提及到，mTORC2借助PH结构域被PI3K合成的PIP3招募到细胞膜上，同时它可以激活Akt。 Akt: Akt同时对mTORC2有作用，它会磷酸化mSin1从而使mTORC2激活。 ==== 负调节 ==== mTORC1: 因为mTORC1和insulin/PI3K之间存在负反馈，从而会影响mTORC2的活性。 （负调节待补充，暂时就找到这些，其实PI3K-Akt的下调途径说不定对mTORC2也有抑制作用，但是我没考证） ==== 下游 ==== mTORC2和mTORC1有明显的分工，mTORC2是介导细胞骨架形态改变和细胞增殖。 细胞骨架重塑：mTORC2可以磷酸化Rho，PKC（对就是蛋白激酶C，分PKCa,d,z等），Cdc45, Rho和cdc45介导了细胞形成丝状伪足和应力纤维等结构。PKC则作用复杂。 细胞增殖和存活：PI3K-Akt和mTOR形成正反馈，而PI3K途径是典型的生存通路，它的下游有FOXO1，GSK3b（糖原合酶激酶3，在细胞信号转导中也是常客），和TSC2. <ref>mTOR Signaling in Growth, Metabolism, and Disease Saxton, Robert A. et al. Cell, Volume 168, Issue 6, 960 - 976</ref><ref>en.wikipedia.org/mTOR</ref> === 附录： === 1：GO分析中mTOR的注释：<syntaxhighlight lang="text"> 生物过程“从头”嘧啶碱生物合成过程来源 生物过程中的消极因素资料 疼痛的生物过程行为反应 生物过程钙调神经磷酸酶 -NFAT 信号级联 生物过程心肌细胞发育 心肌收缩的生物过程 细胞对氨基酸饥饿的生物过程反应 细胞对氨基酸刺激的生物过程反应 细胞对缺氧的生物过程反应 细胞对胰岛素刺激的生物过程反应 L- 亮氨酸的生物过程细胞反应 亮氨酸饥饿的生物过程细胞反应 甲硫氨酸的生物过程细胞反应 细胞对营养物质的生物过程反应 细胞对营养水平的生物过程反应 细胞对渗透压的生物过程反应 细胞对饥饿的生物过程反应 生物过程细胞骨架组织 生物过程 DNA 损伤反应 生物过程能量储备代谢过程 生物过程生殖细胞发育 心脏形态发生的生物学过程 生物过程心脏瓣膜形态发生 生物过程炎症反应 生物过程溶酶体组织 生物过程多细胞生物生长 凋亡过程的生物学过程负调控 自噬的生物学过程负调控 钙调神经磷酸酶 -NFAT 信号级联的生物过程负调控 细胞大小的生物过程负调控 溶酶体组织的生物过程负调控 大量自噬的生物过程负调控 蛋白质核定位的生物过程负调控 生物过程神经元动作电位 生物过程细胞核定位 生物过程少突胶质细胞分化 生物过程肽基丝氨酸磷酸化 肌动蛋白长丝聚合的生物过程正调控 细胞生长的生物过程正调控 细胞质翻译起始的生物学过程正调控 生物过程对上皮-间充质转化的正调控 基因表达的生物学过程正调控 糖酵解过程的生物过程正调控 生物过程对角质形成细胞迁移的正调控 片藻组装体的生物学过程正调控 脂质生物合成过程的生物过程正调控 肌管分化的生物学过程正调控 少突胶质细胞分化的生物学过程正调控 戊糖-磷酸分流体的生物过程正调控 肽基酪氨酸磷酸化的生物过程正调控 生物过程对磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶 B 信号转导的正调节 磷蛋白磷酸酶活性的生物过程正调控 应力纤维组装的生物过程正调控 RNA 聚合酶对转录的生物过程正调控 RNA 聚合酶对核仁大 rRNA 转录的生物过程正调控 翻译的生物过程正调控 翻译起始的生物过程正调控 生物过程对创伤愈合、表皮细胞扩散的正调节作用 胚后发育的生物过程 生物过程蛋白自磷酸化 生物过程蛋白质分解代谢过程 生物过程蛋白质不稳定 生物过程蛋白磷酸化 肌动蛋白细胞骨架组织的生物过程调节 自噬体组装的生物过程调控 细胞生长的生物过程调 细胞大小的生物过程调节 细胞对热反应的生物学过程调控 昼夜节律的生物过程调节 运动节律的生物过程调节 大自噬的生物学过程调控 膜通透性的生物过程调控 髓鞘形成的生物学过程调控 破骨细胞分化的生物学过程调控 P53类调节信号转导的生物过程调控 氨基酸对生物过程的响应 生物过程对热的响应 生物过程对营养物质的反应 生物过程对营养水平的反应 生物过程节律过程 生物过程 T 细胞共刺激 生物过程 TOR 信号 生物过程 TORC1信号 生物过程自主肌肉骨骼运动 </syntaxhighlight><ref name=":0">https://www.uniprot.org/uniprotkb/P42345/entry</ref>
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