长河：/* 11.2 CNG 通道的生理作用 */

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11.2 CNG 通道的生理作用

2025年2月4日 (二) 08:21 长河

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	== 11.1 简介 ==		== 11.1 简介 ==
	离子通道主要通过直接结合细胞内的环核苷酸而激活，它们已经进化为调节环核苷酸合成或破坏的细胞内通路的阳离子非选择性转导器。这些通道在感觉系统中起着至关重要的作用，它们将外部刺激输入产生的化学信号（鸟苷酸 3,5-环单磷酸盐 (cGMP~~) 或腺苷酸 3,5-环单磷酸盐 (~~cAMP) ~~的细胞内浓度变化）解释为通过通道孔阳离子电导率变化的电反应。环核苷酸门控~~ (CNG) 通道是同源亚基的四聚体复合物，每个亚基贡献一个环核苷酸结合域 (CNBD)，它是离子传导途径的一部分，也是将 cGMP 或 cAMP 结合转化为通道开口的基本机制。		主要通过直接结合细胞内的环核苷酸而激活的离子通道已经进化为调节环核苷酸合成或破坏的细胞内通路的阳离子非选择性转导器。这些通道在感觉系统中起着至关重要的作用，它们将外部刺激输入产生的化学信号（(cGMP/cAMP) 的细胞内浓度变化）解释为通过通道孔阳离子电导率变化的电反应。'''环核苷酸门控 (CNG) 通道是同源亚基的四聚体复合物，每个亚基贡献一个环核苷酸结合域 (CNBD)，它是离子传导途径的一部分，也是将 cGMP 或 cAMP 结合转化为通道开口的基本机制。'''

	在这里，我们回顾了它们的功能和结构特性，以及它们的生理和病理生理学贡献，重点关注新的结构和机制信息。		在这里，我们回顾了它们的功能和结构特性，以及它们的生理和病理生理学贡献，重点关注新的结构和机制信息。

	== 11.2 CNG 通道的生理作用 ==		== 11.2 CNG 通道的生理作用 ==
	CNG 通道最典型的作用是在感觉受体神经元中，它们有助于将感觉信息转换为电反应 (Fesenko 等，1985； Kaupp 等，1989 年）。在脊椎动物的视杆和视锥光感受器中，这些通道在没有光的情况下传导阳离子电流（“暗电流”）；光受体（视蛋白）的光激活会激活 GT 蛋白，进而激活 cGMP 特异性磷酸二酯酶 (PDE)~~，导致~~ cGMP 水解和 CNG ~~通道关闭（图~~ 11.1）。通道活性降低会导致膜超极化，并减少神经递质释放到二级细胞。此外，位于光感受器突触处的 CNG 通道已被证明可以调节突触传递并介导一氧化氮的作用（Rieke 和 Schwartz，1994 年；Savchenko 等，1997 年）。CNG 通道对于嗅觉传导也至关重要。嗅觉传感神经元通过驱动 Golf 激活的多种 G 蛋白偶联受体检测气味，从而刺激腺苷酸环化酶 (AC)，从而导致 cAMP 的产生增加。增加的 cAMP 会打开嗅觉 CNG 通道，通过 Na+/Ca2+ 进入和通过打开 Ca2+ 激活的氯离子通道进行扩增使嗅觉神经元去极化。嗅觉受体神经元的一个子集利用 cGMP 信号传导成分，包括专门的 CNG 通道，而不是主要嗅觉神经元中发现的基于 cAMP 的成分 (Meyer 等人，2000)。		CNG 通道最典型的作用是在感觉受体神经元中，它们有助于将感觉信息转换为电反应。在脊椎动物的视杆和视锥光感受器中，这些通道在没有光的情况下传导阳离子电流（“暗电流”）；光受体（视蛋白）的光激活会激活 GT 蛋白，进而激活 cGMP 特异性磷酸二酯酶 (PDE)，'''导致 cGMP 水解和 CNG 通道关闭'''（图 11.1）。通道活性降低会导致膜超极化，并减少神经递质释放到二级细胞。此外，位于光感受器突触处的 CNG 通道已被证明可以调节突触传递并介导一氧化氮的作用。

	~~图 11.1~~		'''CNG 通道对于嗅觉传导也至关重要'''。嗅觉传感神经元通过驱动 Golf 激活的多种 G 蛋白偶联受体检测气味，从而刺激腺苷酸环化酶 (AC)，从而导致 cAMP 的产生增加。'''增加的 cAMP 会打开嗅觉 CNG 通道，通过 Na+/Ca2+ 进入和通过打开 Ca2+ 激活的氯离子通道进行扩增使嗅觉神经元去极化。嗅觉受体神经元的一个子集利用 cGMP 信号传导成分，包括专门的 CNG 通道，而不是主要嗅觉神经元中发现的基于 cAMP 的成分。'''

	脊椎动物光感受器中的光转导级联。单膜盘内的光转导级联以及杆状光感受器外节的质膜的图示（左）。光子将 11-顺式视黄醛 (R) 异构化为全反式视黄醛，进而激活 7TM G 蛋白偶联受体、视蛋白和三聚体 G 蛋白转导蛋白 (GT)。GT 的 α 亚基激活 cGMP 特异性磷酸二酯酶 (PDE)，后者将 cGMP 水解为 5-GMP，从而关闭阳离子选择性 CNG 通道。通过 CNG 通道进入的 Ca2+ 通过与鸟苷酸环化酶活化蛋白 (GCAP) 结合来调节鸟苷酸环化酶 (GC)。CNG 通道活性可由 Ca2+–钙调蛋白 (CaM) 或膜结合磷酸肌醇 (PIPn) 调节。K+ 依赖性 Na+–Ca2+ 交换器 (NCKX) 从感光器中挤出 Ca2+，帮助平衡外节内的 Ca2+ 水平 (Szerencsei 等人，2002)。环核苷酸门控通道 165		CNG 通道在多种细胞类型和位置中表达，据推测，除了对视觉和嗅觉信号的典型贡献外，它们还具有其他功能作用。'''CNG 通道可以参与其他感觉通路和系统，包括味觉submodalities 、前庭和耳蜗毛细胞，以及下丘脑神经元和 Grueneberg 神经节神经元中的冷感应通道'''。 '''CNG 通道也可能在神经元发育和重塑中发挥作用，因为它们已被证明有助于神经生长锥的引导和形态'''，并可能促进脊髓损伤后的修复。此外，CNG 通道似乎对痛觉处理很重要，CNGA3 亚基在抑制性中间神经元和/或神经胶质细胞中发挥作用，调节啮齿动物的炎症疼痛，而 CNGB1 亚基有助于神经性疼痛反应 (。除了提出的疼痛相关功能外，CNG 通道还在其他 CNS 位置的神经元和神经胶质细胞中表达，它们可能调节神经发生、神经胶质细胞功能以及海马和杏仁核内的突触可塑性和学习。最后，有证据表明 CNG 通道对血管内皮细胞钙内流具有功能重要性。

	CNG 通道在多种细胞类型和位置中表达，据推测，除了对视觉和嗅觉信号的典型贡献外，它们还具有其他功能作用。CNG 通道可以参与其他感觉通路和系统，包括味觉亚模态 (Misaka 等人，1997 年)、前庭和耳蜗毛细胞 ~~(Selvakumar 等人，2013 年)~~，以及下丘脑神经元 ~~(Feketa 等人，2020 年)~~ 和 Grueneberg 神经节神经元 ~~(Mamasuew 等人，2010 年) 中的冷感应通道。~~ CNG 通道

	~~也可能在神经元发育和重塑中发挥作用，因为它们已被证明~~

	~~有助于神经生长锥的引导和形态 (Togashi 等人，2008 年；Lopez Jimenez 等人，2012 年)~~，并可能促进脊髓损伤后的修复 ~~(Zhou 等人，~~

	~~2022 年)~~。此外，CNG ~~通道似乎对痛觉处理很重要，~~

	~~CNGA3~~ 亚基在抑制性中间神经元和/~~或神经胶质细胞中发挥作用，调节啮齿动物的炎症疼痛 (Heine 等人，2011 年)，而~~ CNGB1 亚基有助于神经性疼痛反应 (~~Kallenborn-Gerhardt 等人，2020 年)~~。除了提出的疼痛相关功能外，CNG 通道还在其他 CNS ~~位置的神经元和神经胶质细胞中表达，~~

	~~它们可能调节神经发生 (Podda 等人，2013 年)、神经胶质细胞功能 (Podda 等人，2012 年) 以及海马和杏仁核内的突触可塑性和学习~~

	~~(Kuzmiski 和 MacVicar，2001 年；Michalakis 等人，2011a 年；Parent 等人，1998 年)。最后，有证据表明~~ CNG ~~通道对血管内皮细胞钙内流具有功能重要性 (Shen 等人，2008 年；Bader 等人，2017 年)。~~

	== 11.3 CNG 通道亚基多样性和结构组织 ==		== 11.3 CNG 通道亚基多样性和结构组织 ==
	哺乳动物中有 6 个旁系同源基因编码 CNG 通道的基本构建块（亚基）（图 11.~~2）：CNGA1、CNGA2、CNGA3、CNGA4；以及进化上不同的基因~~ CNGB1 和 CNGB3（Kaupp 等人，1989 年；Dhallan 等人，1990 年；Bönigk 等人，1993 年；Chen 等人，1993 年；Bradley 等人，1994 年；Liman 和 Buck，1994 年；Gerstner 等人，2000 年）。同源 CNG ~~通道存在于系统发育景观的更远部分，包括秀丽隐杆线虫的~~ TAX2 和 ~~TAX4（Hellman 和 Shen，2011 年）、植物~~ CNG ~~通道（Kaplan 等人，2007 年）和细菌~~ CNG ~~通道（Brams 等人，2014 年）。此外，存在扩展的亚基多样性，CNG~~ 通道同源物的特征是谱系（例如，硬骨鱼类）经历了额外的全基因组复制事件。哺乳动物 CNG 通道是六种可能的成孔亚基的某种组合的同源或异源组装（图 11.2）。只有 CNGA1-3 亚基在单独表达时才能形成功能性通道，但与调节亚基共组装可以调节通道特性和调节，以适应它们在不同细胞类型中发挥的特殊作用。已充分表征的亚基组合包括视杆光感受器的 A1/B1、视锥光感受器的 A3/B3 和嗅觉受体的 A2/A4/B1（图 11.2）。其他可能的亚基组合可能存在于其他细胞类型中。CNG 通道是孔环、阳离子选择性离子通道超家族的一部分，其基本结构类似于四聚体电压依赖性 K+ 通道，每个 CNG 通道亚基都有一个跨膜离子转运模块，功能上分为电压传感器域（VSD；S1-S4）和成孔域（S5-孔环/螺旋-S6），有助于离子传导途径和门控。每个 CNG 通道亚基还呈现细胞质氨基 (N) 末端和羧基 (C) 末端结构域，CNBD 位于 C 末端区域内。 C 连接域（也称为“门控环”）将 CNBD 连接到成孔域，用于将配体结合与通道开放偶联。		哺乳动物中有 6 个旁系同源基因编码 CNG 通道的基本构建块（亚基）（图 11.2）：'''CNGA1、CNGA2、CNGA3、CNGA4；以及进化上不同的基因 CNGB1 和 CNGB3'''。同源 CNG 通道存在于系统发育景观的更远部分，包括'''秀丽隐杆线虫'''的 TAX2 和 TAX4、'''植物''' CNG 通道和'''细菌''' CNG 通道。此外，存在扩展的亚基多样性，CNG 通道同源物的特征是谱系（例如，硬骨鱼类）经历了额外的全基因组复制事件。哺乳动物 CNG 通道是六种可能的成孔亚基的某种组合的同源或异源组装（图 11.2）。只有 CNGA1-3 亚基在单独表达时才能形成功能性通道，但与调节亚基共组装可以调节通道特性和调节，以适应它们在不同细胞类型中发挥的特殊作用。已充分表征的亚基组合包括视杆光感受器的 A1/B1、视锥光感受器的 A3/B3 和嗅觉受体的 A2/A4/B1（图 11.2）。其他可能的亚基组合可能存在于其他细胞类型中。CNG 通道是孔环、阳离子选择性离子通道超家族的一部分，其基本结构类似于四聚体电压依赖性 K+ 通道，每个 CNG 通道亚基都有一个跨膜离子转运模块，功能上分为电压传感器域（VSD；S1-S4）和成孔域（S5-孔环/螺旋-S6），有助于离子传导途径和门控。每个 CNG 通道亚基还呈现细胞质氨基 (N) 末端和羧基 (C) 末端结构域，CNBD 位于 C 末端区域内。 C 连接域（也称为“门控环”）将 CNBD 连接到成孔域，用于将配体结合与通道开放偶联。

	CNG 通道的近亲是电压依赖性的：超极化激活的环核苷酸调节 (HCN) 通道和电压门控钾通道的 KCNH 家族，它们具有包含“内在配体”的环核苷酸结合同源域 (CNBHD)（Brelidze 等人，2013 年）。在跨膜离子转运单元的水平上，CNG 通道和这些近亲都呈现出相对于孔域的 VSD 非域交换配置（图 11.2），因此e VSD 与同一亚基内的孔单元相关 (Li et al.,		CNG 通道的近亲是电压依赖性的：超极化激活的环核苷酸调节 (HCN) 通道和电压门控钾通道的 KCNH 家族，它们具有包含“内在配体”的环核苷酸结合同源域 (CNBHD)（Brelidze 等人，2013 年）。在跨膜离子转运单元的水平上，CNG 通道和这些近亲都呈现出相对于孔域的 VSD 非域交换配置（图 11.2），因此e VSD 与同一亚基内的孔单元相关 (Li et al.,

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