电压门控钙离子通道 - 版本历史

2025年2月1日 (六) 13:31 长河

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 与 HVGCC 相比，'''LVGCC (CaV3.1–CaV3.3) 仅需要成孔 α 1 亚基即可形成功能通道'''。LVGCC '''历史上被称为 T 型，因为它们会产生具有微小单通道电导的瞬态电流''' 。
-VGCC α1亚基具有'''四个同源结构域''' (DI–DIV)，'''每个结构域具有六个跨膜片段''' (S1-S6)（图 3.1B）。DI–DIV 中的 S1–S4 区域形成四个不同的电压传感器结构域 (VSD)，而每个结构域中的 S5–S6 组合形成离子传导孔并包含选择性过滤器。DI–DIV 由三个不同长度的细胞内环连接（I–II、II–III 和 III–IV 环）。细胞质 N 端和 C 端分别通向 DI 并跟在 DIV 之后。细胞内环和末端含有各种调节蛋白的结合位点，这些调节蛋白控制通道运输、门控或亚细胞定位。 CaV
+VGCC α1亚基具有'''四个同源结构域''' (DI–DIV)，'''每个结构域具有六个跨膜片段''' (S1-S6)（图 3.1B）。'''DI–DIV 中的 S1–S4 区域形成四个不同的电压传感器结构域 (VSD)，而每个结构域中的 S5–S6 组合形成离子传导孔并包含选择性过滤器'''。DI–DIV 由三个不同长度的细胞内环连接（I–II、II–III 和 III–IV 环）。细胞内环和末端含有各种调节蛋白的结合位点，这些调节蛋白控制通道运输、门控或亚细胞定位。 CaV1.1 的低温电子显微镜 (cryo-EM) 结构（图 3.1C、D）显示 DI–DIV采用顺时针排列，四个 VSD 分布在中央传导孔的外部（Wu 等人，2016 年）。
-.1 的低温电子显微镜 (cryo-EM) 结构（图 3.1C、D）显示 DI–DIV
+HVGCC 的'''辅助 β 亚基是胞质蛋白'''，与 I–II 环中的保守区域（α 1 相互作用域：AID）结合。'''有四种不同的 β 同工型'''，β 1–β 4，每种都有多种剪接变体。
-采用顺时针排列，四个 VSD 分布在中央传导孔的外部（Wu 等人，2016 年）。
+从结构上讲，CaVβ 亚基有两个保守结构域 - '''src 同源性 3 (SH3) 和鸟苷酸激酶 (GK) 结构域''' - 由 HOOK 区域连接，并具有可变的 N 和C 末端。'''串联SH3-GK 模块是膜相关鸟苷酸激酶 (MAGUK)家族支架蛋白的特征'''。CaVβs 使用位于GK 域中的α 1 结合口袋与 AID 结合。与 CaVβ 的结合调节成孔α 1亚基的运输和门控运输 (Buraei 和 Yang 2010)。
-图 3.1
+有四种不同的α 2δ 亚基异构体 (α 2-δ–α 2-4)，每种异构体都是作为前体蛋白产生的，在内质网中翻译后裂解，产生单独的 α 2δ 和肽。α 2蛋白含有一个von Willebrand factor-A (VWA) 结构域以及四个与细菌趋化因子同源的串联缓存结构域。VWA 结构域内包含一个金属离子依赖性粘附位点 (MIDAS)，可协调二价阳离子。α 2蛋白通过二硫键附着在肽上，肽通过糖基磷脂酰肌醇 (GPI) 锚固定在细胞外侧的膜上。α 2亚基与 α 1亚基的 DI、DII 和 DIII 中的细胞外环相互作用 (Wu et al. 2016)。功能上，α 2 亚基与 β 亚基协同增加 α 1 亚基的运输，并调节通道门控 (Dolphin 2013；Zamponi 等人 2015)。
-电压门控 Ca2+ 通道的一般结构。 (A) 电压门控 Ca2+
+γ 亚基最初在生化上被鉴定为生化纯化的骨骼肌 CaV 1.1 复合物的组成部分 (Takahashi 等人 1987)。有八个不同的 γ 亚基 (γ 1–γ 8)，其中 γ 1 和 γ 6 与 HVGCC 相关 (Chen 等人 2007)。这些 γ 亚基中的几个 (γ2、γ3、γ4 和 γ8) 调节 AMPA 受体运输，统称为跨膜 AMPA 受体调节蛋白 (TARP)。从拓扑学上看，γ 亚基具有四个跨膜区域和胞质 N 端和 C 端。CaV 1.1 低温电子显微镜结构显示 γ1 与 CaV 1.1 DIV VSD 相互作用 (Wu 等人 2016)。从功能上看，γ1 可稳定 CaV 1.1 的失活状态 (Singer 等人 1991)。3.3 VGCC 的生理作用 VGCC 广泛分布于全身，不同亚型在特定器官、组织和细胞类型中存在差异表达 (图 3.2)。VGCC 具有广泛的生理作用，这些作用是根据敲除/敲减方法、药物阻断剂和致病突变表型的组合确定的 (Zamponi 等人 2015)。在电压门控离子通道家族中，VGCC 的一个独特特征是，它们的活性不仅调节膜电位，从而调节兴奋性，而且它们的渗透性离子 Ca2+ 是一种重要的第二信使，可控制细胞中许多 Ca2+ 依赖性蛋白质的活性。体内细胞被间质液体包围，其游离 Ca2+ 浓度为 1.1-1.4 mM，而静息细胞溶质 Ca2+ 浓度严格控制在 100 nM 范围内，导致细胞外到细胞质 Ca2+ 浓度梯度 >10,000。在可兴奋细胞（如神经元、心肌细胞和
 内分泌细胞）中，动作电位通过

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3.1 简介

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 世纪 80 年代，Sydney Ringer 的开创性工作探索了沐浴介质中的离子组成对青蛙心脏收缩的重要性，从而发现了钙离子 (Ca2+) 在生理过程中的必要作用。现在已知，Ca2+ 流入细胞除了控制肌肉收缩外，还控制许多生理过程，包括神经传递、基因转录、炎症、细胞运动、细胞生长和细胞死亡。电压门控 Ca2+ 通道 (VGCC) 是一类离子通道蛋白，主要作为 Ca2+ 流入可兴奋细胞的导管，以调节其兴奋性并将电信号转换为生理反应。VGCC 在非兴奋性细胞（如骨细胞和免疫细胞）中也发挥重要作用。为了发挥其广泛的生理作用，VGCC 具有分子多样性，在不同组织和细胞中表达不同，并组装成离散的大分子复合物。它们的活性和功能表达受细胞内信号分子调节，以调节生理，它们的失调是严重疾病的根本原因，它们是治疗疾病的重要药理学靶点。本章讨论了 VGCC 的各个方面，包括其生理作用、结构、功能机制、调节、药理学、生物发生和疾病。
-.2 VGCC 多样性、命名和结构组织
+== 3.2 VGCC 多样性、命名和结构组织 ==
-根据激活 VGCC 的膜电位阈值，VGCC 通常分为低压门控 (LVGCC) 或高压门控 (HVGCC)（图 3.1A）。 HVGCC 是异多聚体蛋白质复合物，含有
+'''有七种不同的 HVGCC α 1 亚基'''，'''分为 L 型（CaV 1.1–CaV 1.4）或非 L 型（CaV 2.1–CaV 2.3）'''。从历史上看，'''L 型 Ca2+ 通道 (LTCC) 之所以如此命名，是因为它们会产生较大且相对持久的离子电流。'''非 L 型通道也被称为 '''P/Q 型''' (CaV2.1)、'''N 型''' (CaV2.2) 和 '''R 型''' (CaV2.3)。
-成孔 α 1 亚基，由辅助 β、α 2 δ 和（在某些情况下）γ 亚基组装而成。
+与 HVGCC 相比，'''LVGCC (CaV3.1–CaV3.3) 仅需要成孔 α 1 亚基即可形成功能通道'''。LVGCC '''历史上被称为 T 型，因为它们会产生具有微小单通道电导的瞬态电流''' 。
-有七种不同的 HVGCC α 1 亚基（α 1A–α 1F
+VGCC α1亚基具有'''四个同源结构域''' (DI–DIV)，'''每个结构域具有六个跨膜片段''' (S1-S6)（图 3.1B）。DI–DIV 中的 S1–S4 区域形成四个不同的电压传感器结构域 (VSD)，而每个结构域中的 S5–S6 组合形成离子传导孔并包含选择性过滤器。DI–DIV 由三个不同长度的细胞内环连接（I–II、II–III 和 III–IV 环）。细胞质 N 端和 C 端分别通向 DI 并跟在 DIV 之后。细胞内环和末端含有各种调节蛋白的结合位点，这些调节蛋白控制通道运输、门控或亚细胞定位。 CaV
 .1 的低温电子显微镜 (cryo-EM) 结构（图 3.1C、D）显示 DI–DIV

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