细胞周期调控 - 版本历史

Kotodama：/* Rb-E2F通路与G1/S转换 */

2026-03-18T14:08:21Z

Rb-E2F通路与G1/S转换

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	这一转换之所以具有决定性，原因不只在于它位于S期之前，更在于它通常被视为细胞周期中的一个“不可回返点”。一旦细胞越过这一点，即便外界促分裂因子随后减弱，细胞也往往能够依靠内部正反馈网络继续推进到S期。也正因此，G<sub>1</sub>/S转换在多细胞真核生物中通常与'''限制点'''（restriction point, R-point）相联系。		这一转换之所以具有决定性，原因不只在于它位于S期之前，更在于它通常被视为细胞周期中的一个“不可回返点”。一旦细胞越过这一点，即便外界促分裂因子随后减弱，细胞也往往能够依靠内部正反馈网络继续推进到S期。也正因此，G<sub>1</sub>/S转换在多细胞真核生物中通常与'''限制点'''（restriction point, R-point）相联系。

	== ~~限制点：细胞作出增殖承诺的窗口~~ ==		== 限制点：R点 ==

	限制点是G<sub>1</sub>期中的一个经典概念，用以说明细胞在何时从“依赖外界刺激”转变为“依赖内部程序”。在限制点之前，细胞必须持续接收促分裂信号，才能顺利通过G<sub>1</sub>早期和中期；一旦通过限制点，细胞便不再需要外界持续供给增殖刺激，而会不可逆地进入为DNA复制做准备的状态。		限制点是G<sub>1</sub>期中的一个经典概念，用以说明细胞在何时从“依赖外界刺激”转变为“依赖内部程序”。在限制点之前，细胞必须持续接收促分裂信号，才能顺利通过G<sub>1</sub>早期和中期；一旦通过限制点，细胞便不再需要外界持续供给增殖刺激，而会不可逆地进入为DNA复制做准备的状态。

	从经典描述来看，G<sub>1</sub>可进一步区分为若干功能性阶段。在到达限制点之前，细胞要经历与外界刺激整合密切相关的“获得增殖能力”“进入G<sub>1</sub>”以及“推进G<sub>1</sub>”等子阶段。若在此之前撤去血清或生长刺激，细胞可退回静止状态；而一旦越过限制点，再撤去外界刺激，细胞通常仍会继续朝S期推进。因此，限制点并不是一个简单的时间标记，而是细胞将环境信息内化为分子决定的关键节点。		从经典描述来看，G<sub>1</sub>可进一步区分为若干功能性阶段。在到达限制点之前，细胞要经历与外界刺激整合密切相关的“获得增殖能力”“进入G<sub>1</sub>”以及“推进G<sub>1</sub>”等子阶段。若在此之前撤去血清或生长刺激，细胞可退回静止状态；而一旦越过限制点，再撤去外界刺激，细胞通常仍会继续朝S期推进。因此，限制点并不是一个简单的时间标记，而是细胞将环境信息内化为分子决定的关键节点。

	从历史上看，限制点概念之所以重要，在于它改变了人们对G<sub>1</sub>期的理解。G<sub>1</sub>不再只是有丝分裂与S期之间的一段“空档”，而成为细胞对增殖合法性进行审核和决定的阶段。Rb-E2F通路正是这一审核机制在分子层面的核心实现形式。

	== 外界信号如何进入细胞周期机器 ==		== 外界信号如何进入细胞周期机器 ==
			[[File:Signal transduction v1.png\|thumb\|影响基因调控和细胞增殖的信号转导通路]]
	G<sub>1</sub>/S转换的启动并非自发发生，而是通常由生长因子信号驱动。促分裂刺激可通过Ras/Raf/ERK、MAPK以及PI3K等通路传入细胞核，诱导与细胞周期推进有关的基因表达。其中，D型细胞周期蛋白的产生是一个关键环节。Myc、AP-1、Fos等转录因子可参与这一过程，推动Cyclin D及相关G<sub>1</sub>期调控因子的转录，并促进核糖体生物发生与细胞生长，从而把“外界存在分裂理由”转化为“细胞内部具备启动条件”的信号。		G<sub>1</sub>/S转换的启动并非自发发生，而是通常由生长因子信号驱动。促分裂刺激可通过Ras/Raf/ERK、MAPK以及PI3K等通路传入细胞核，诱导与细胞周期推进有关的基因表达。其中，D型细胞周期蛋白的产生是一个关键环节。Myc、AP-1、Fos等转录因子可参与这一过程，推动Cyclin D及相关G<sub>1</sub>期调控因子的转录，并促进核糖体生物发生与细胞生长，从而把“外界存在分裂理由”转化为“细胞内部具备启动条件”的信号。

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	当Cyclin D或Cyclin E过度表达时，G<sub>1</sub>期可被缩短，细胞对血清或生长因子的依赖下降；当CDK4异常活化时，pRb失活会被过早推进；当pRb缺失或功能受损时，E2F介导的S期程序失去有效压制；当Skp2升高时，p27与p21等抑制蛋白被过度清除，系统更容易越过限制点；而当ATM或p53受损时，DNA损伤条件下本应建立的G<sub>1</sub>/S停滞将难以维持，使带有损伤的细胞继续复制DNA。TP53本身也是人类癌症中最常见的突变抑癌基因之一，这恰好说明G<sub>1</sub>/S检查点对于基因组稳定性的保护意义。		当Cyclin D或Cyclin E过度表达时，G<sub>1</sub>期可被缩短，细胞对血清或生长因子的依赖下降；当CDK4异常活化时，pRb失活会被过早推进；当pRb缺失或功能受损时，E2F介导的S期程序失去有效压制；当Skp2升高时，p27与p21等抑制蛋白被过度清除，系统更容易越过限制点；而当ATM或p53受损时，DNA损伤条件下本应建立的G<sub>1</sub>/S停滞将难以维持，使带有损伤的细胞继续复制DNA。TP53本身也是人类癌症中最常见的突变抑癌基因之一，这恰好说明G<sub>1</sub>/S检查点对于基因组稳定性的保护意义。

	从机制上说，肿瘤并不一定需要“创造一个新的增殖程序”，更常见的情况是把这套本来就存在的G<sub>1</sub>/S推进网络从受控状态改造成失控状态。正因为如此，CDK4/6抑制、Skp2相关调控以及p53通路修复等，也成为现代肿瘤研究与治疗中的重要方向。

	~~== 总结 ==~~

	Rb-E2F通路并不是孤立的一条线性链条，而是一个由外界信号、激酶活化、转录调控、蛋白降解和DNA损伤检查点共同构成的集成系统。其基本过程可概括为：外界生长信号诱导Cyclin D上升，Cyclin D-CDK4/6对pRb实施初始磷酸化，E2F部分释放后诱导Cyclin E等S期基因表达，Cyclin E-CDK2再将pRb推向高磷酸化并通过Skp2等机制清除抑制因子，最终使细胞以开关式方式越过限制点并进入S期；而当DNA受损时，ATM-p53-p21轴则会介入，阻断这一推进过程。

	因此，所谓G<sub>1</sub>/S转换，实质上是细胞在“环境允许、内部准备充分且基因组相对安全”这三项条件同时满足时，才作出的复制承诺。Rb-E2F通路的核心意义，也正在于把这种承诺从松散的生理状态，压缩成一套清晰、严格、具有阈值性质的分子决策机制。

2026年3月18日 (三) 13:45 Kotodama

2026-03-18T13:45:15Z

显示更改

Kotodama：/* CIP/KIP */

2026-03-18T12:53:50Z

CIP/KIP

@@ 第9行： / 第9行： @@
 === 结构 ===
 周期蛋白之间的一级结构（即氨基酸序列）通常差异显著。然而，所有周期蛋白家族成员在构成周期蛋白盒的约100个氨基酸区域上具有相似性。周期蛋白包含两个结构相似的全α折叠，第一个位于N端，第二个位于C端。一般认为所有周期蛋白都具有相似的三级结构，即由五个α螺旋紧密排列组成的两个结构域。其中第一个结构域为保守的周期蛋白盒，而周期蛋白盒以外的区域则呈现多样性。例如，S期周期蛋白和M期周期蛋白的氨基末端区域包含短小的破坏盒基序，这些基序可在有丝分裂中靶向引导这些蛋白质发生蛋白水解。
 == CDKs：细胞周期依赖性蛋白激酶 ==
@@ 第62行： / 第64行： @@
 == CIP/KIP ==
-'''CIP/KIP'''（CDK相互作用蛋白/激酶抑制蛋白）家族是参与调控细胞周期的哺乳动物周期蛋白依赖性激酶抑制剂（CKI）的两个家族（CIP/KIP和INK4）之一。
+'''CIP/KIP'''（CDK相互作用蛋白/激酶抑制蛋白）家族由三种蛋白质组成：p21<sup>cip1/waf1</sup>、p27<sup>kip1</sup>和p57<sup>kip2</sup>。这些蛋白质在N端结构域具有序列同源性，这使得它们能够同时结合cyclin和CDK。它们的主要活性涉及结合并抑制G1/S期和S期的CDKs；然而，研究也表明它们在激活G1期CDKs（CDK4和CDK6）中发挥重要作用。此外，最近的研究工作显示，CIP/KIP家族成员还具有许多不依赖于CDK的功能，涉及调控转录、细胞凋亡和细胞骨架。
 CIP/KIP家族蛋白能够结合多种G1/S期和S期的cyclin-CDK复合物，包括cyclin D-CDK4/6复合物以及cyclin E-、cyclin A-CDK2复合物。传统观点认为CIP/KIP蛋白的作用是抑制所有这些复合物；然而后来发现，CIP/KIP蛋白在抑制CDK2活性的同时，也可能通过促进cyclin D与CDK4/6之间的稳定结合来激活cyclin D-CDK4/6的活性。
@@ 第79行： / 第79行： @@
 基于CIP/KIP蛋白结合CDK2还是CDK4/6所产生的不同作用，形成了一个模型：在G1早期，CIP/KIP蛋白结合并失活CDK2复合物；然而，随着Cyclin D的产生，CIP/KIP蛋白被移除并重新用于稳定cyclin D-CDK。这种隔离作用随后释放了cyclin A-和cyclin E-CDK2，使其能够过度磷酸化Rb并促进细胞周期的进程。该模型得到以下发现的支持：表达野生型或无催化活性的CDK4均可隔离CIP/KIP蛋白，从而导致cyclin E-CDK2的激活。这一发现表明，cyclin D-CDK复合物隔离CIP/KIP蛋白的能力超过了其对CDK2的抑制活性。

Kotodama：/* Cyclin-CDK复合物 */

2026-03-18T12:32:50Z

Cyclin-CDK复合物

@@ 第4行： / 第4行： @@
 = Cyclin-CDK复合物 =
-== Cyclin：细胞周期蛋白 ==
+== Cyclins：细胞周期蛋白 ==
 [[Image:Cyclin Expression.svg|thumb|right|人类细胞周期蛋白在细胞周期中的表达。]]
 细胞周期蛋白最初得名于其浓度在细胞周期中呈周期性变化。（根据其保守的细胞周期蛋白盒结构进行分类）细胞周期蛋白的振荡，即细胞周期蛋白基因表达的波动以及泛素介导的蛋白酶体途径对其的降解，会诱导细胞周期蛋白依赖性激酶（Cdk）活性的振荡，从而驱动细胞周期。细胞周期蛋白与Cdk形成复合物，Cdk开始被激活，但完全激活还需要磷酸化。复合物的形成导致Cdk活性位点的激活。细胞周期蛋白本身没有酶活性，但它们具有某些底物的结合位点，并将Cdk靶向特定的亚细胞定位。
@@ 第54行： / 第54行： @@
 |CAK和RNAPII转录
 |}

Kotodama：/* Cyclin：细胞周期蛋白 */

2026-03-18T12:04:35Z

Cyclin：细胞周期蛋白

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	== Cyclin：细胞周期蛋白 ==		== Cyclin：细胞周期蛋白 ==
	[[Image:Cyclin Expression.svg\|thumb\|right~~\|upright=1.5~~\|人类细胞周期蛋白在细胞周期中的表达。]]		[[Image:Cyclin Expression.svg\|thumb\|right\|人类细胞周期蛋白在细胞周期中的表达。]]
	细胞周期蛋白最初得名于其浓度在细胞周期中呈周期性变化。（根据其保守的细胞周期蛋白盒结构进行分类）细胞周期蛋白的振荡，即细胞周期蛋白基因表达的波动以及泛素介导的蛋白酶体途径对其的降解，会诱导细胞周期蛋白依赖性激酶（Cdk）活性的振荡，从而驱动细胞周期。细胞周期蛋白与Cdk形成复合物，Cdk开始被激活，但完全激活还需要磷酸化。复合物的形成导致Cdk活性位点的激活。细胞周期蛋白本身没有酶活性，但它们具有某些底物的结合位点，并将Cdk靶向特定的亚细胞定位。		细胞周期蛋白最初得名于其浓度在细胞周期中呈周期性变化。（根据其保守的细胞周期蛋白盒结构进行分类）细胞周期蛋白的振荡，即细胞周期蛋白基因表达的波动以及泛素介导的蛋白酶体途径对其的降解，会诱导细胞周期蛋白依赖性激酶（Cdk）活性的振荡，从而驱动细胞周期。细胞周期蛋白与Cdk形成复合物，Cdk开始被激活，但完全激活还需要磷酸化。复合物的形成导致Cdk活性位点的激活。细胞周期蛋白本身没有酶活性，但它们具有某些底物的结合位点，并将Cdk靶向特定的亚细胞定位。
			=== 结构 ===
			周期蛋白之间的一级结构（即氨基酸序列）通常差异显著。然而，所有周期蛋白家族成员在构成周期蛋白盒的约100个氨基酸区域上具有相似性。周期蛋白包含两个结构相似的全α折叠，第一个位于N端，第二个位于C端。一般认为所有周期蛋白都具有相似的三级结构，即由五个α螺旋紧密排列组成的两个结构域。其中第一个结构域为保守的周期蛋白盒，而周期蛋白盒以外的区域则呈现多样性。例如，S期周期蛋白和M期周期蛋白的氨基末端区域包含短小的破坏盒基序，这些基序可在有丝分裂中靶向引导这些蛋白质发生蛋白水解。

	~~G1 期细胞周期蛋白、G1/S 期细胞周期蛋白、S 期细胞周期蛋白和 M 期细胞周期蛋白。~~
	~~=== 结构 ===~~
	所有细胞周期蛋白家族成员在构成细胞周期蛋白盒的100个氨基酸上都非常相似。细胞周期蛋白包含两个结构域，它们都具有相似的全α折叠结构，第一个结构域位于N端，第二个结构域位于C端。所有细胞周期蛋白都被认为具有相似的三级结构，即两个由5个α螺旋组成的紧凑结构域。第一个结构域是保守的细胞周期蛋白盒，细胞周期蛋白在该结构域之外的区域存在差异。例如，S期和M期细胞周期蛋白的氨基末端区域包含短的破坏盒基序，这些基序会将这些蛋白质靶向进行有丝分裂过程中的蛋白水解。
	== CDKs：细胞周期依赖性蛋白激酶 ==		== CDKs：细胞周期依赖性蛋白激酶 ==
	细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，参与细胞周期的调控。这些酶作为上游调控因子，响应细胞外和细胞内信号，调控转录、DNA修复、代谢和表观遗传调控等细胞过程。它们存在于所有已知的真核生物中，其在细胞周期中的调控功能在进化过程中高度保守。		细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，参与细胞周期的调控。这些酶作为上游调控因子，响应细胞外和细胞内信号，调控转录、DNA修复、代谢和表观遗传调控等细胞过程。它们存在于所有已知的真核生物中，其在细胞周期中的调控功能在进化过程中高度保守。

Kotodama：创建页面，内容为“= 前言 = 众所周知，某不知名通用细胞生物学教材在这一块内容的描述堪称清晰至极，为了增加大家学习细胞周期调控的难度，于是笔者打算从头重构，从真正细胞周期的顺序，为大家梳理一遍。 = Cyclin-CDK复合物 = == Cyclin：细胞周期蛋白 == 人类细胞周期蛋白在细胞周期中的表达。细胞周期蛋白最…”

2026-03-18T12:00:46Z

创建页面，内容为“= 前言 = 众所周知，某不知名通用细胞生物学教材在这一块内容的描述堪称<s>清晰至极</s>，<s>为了增加大家学习细胞周期调控的难度</s>，于是笔者打算从头重构，从真正细胞周期的顺序，为大家梳理一遍。 = Cyclin-CDK复合物 = == Cyclin：细胞周期蛋白 == thumb|right|upright=1.5|人类细胞周期蛋白在细胞周期中的表达。细胞周期蛋白最…”

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= 前言 =
众所周知，某不知名通用细胞生物学教材在这一块内容的描述堪称<s>清晰至极</s>，<s>为了增加大家学习细胞周期调控的难度</s>，于是笔者打算从头重构，从真正细胞周期的顺序，为大家梳理一遍。

= Cyclin-CDK复合物 =

== Cyclin：细胞周期蛋白 ==
[[Image:Cyclin Expression.svg|thumb|right|upright=1.5|人类细胞周期蛋白在细胞周期中的表达。]]
细胞周期蛋白最初得名于其浓度在细胞周期中呈周期性变化。（根据其保守的细胞周期蛋白盒结构进行分类）细胞周期蛋白的振荡，即细胞周期蛋白基因表达的波动以及泛素介导的蛋白酶体途径对其的降解，会诱导细胞周期蛋白依赖性激酶（Cdk）活性的振荡，从而驱动细胞周期。细胞周期蛋白与Cdk形成复合物，Cdk开始被激活，但完全激活还需要磷酸化。复合物的形成导致Cdk活性位点的激活。细胞周期蛋白本身没有酶活性，但它们具有某些底物的结合位点，并将Cdk靶向特定的亚细胞定位。

G1 期细胞周期蛋白、G1/S 期细胞周期蛋白、S 期细胞周期蛋白和 M 期细胞周期蛋白。
=== 结构 ===
所有细胞周期蛋白家族成员在构成细胞周期蛋白盒的100个氨基酸上都非常相似。细胞周期蛋白包含两个结构域，它们都具有相似的全α折叠结构，第一个结构域位于N端，第二个结构域位于C端。所有细胞周期蛋白都被认为具有相似的三级结构，即两个由5个α螺旋组成的紧凑结构域。第一个结构域是保守的细胞周期蛋白盒，细胞周期蛋白在该结构域之外的区域存在差异。例如，S期和M期细胞周期蛋白的氨基末端区域包含短的破坏盒基序，这些基序会将这些蛋白质靶向进行有丝分裂过程中的蛋白水解。
== CDKs：细胞周期依赖性蛋白激酶 ==
细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，参与细胞周期的调控。这些酶作为上游调控因子，响应细胞外和细胞内信号，调控转录、DNA修复、代谢和表观遗传调控等细胞过程。它们存在于所有已知的真核生物中，其在细胞周期中的调控功能在进化过程中高度保守。

CDKs的激活需要结合cyclins和磷酸化。这种磷酸化通常发生在特定的苏氨酸残基上，导致CDK发生构象变化，增强其激酶活性。激活后形成cyclin-CDK复合物，该复合物磷酸化特定的调节蛋白，这些蛋白是启动细胞周期各个步骤所必需的。在人类细胞中，CDK家族包含20个不同的成员，它们在细胞周期调控和转录中起关键作用。它们通常分为细胞周期CDK（调节细胞周期转换和细胞分裂）和转录CDK（介导基因转录）。CDK1、CDK2、CDK3、CDK4和CDK6直接与细胞周期事件的调控相关，而CDK7–13与转录调控相关。不同的cyclin-CDK复合物调控细胞周期的不同阶段，即G0/G1、S、G2和M期，这些阶段设有多个检查点以维持基因组稳定性并确保准确的DNA复制。较早细胞周期阶段的cyclin-CDK复合物有助于激活较后阶段的cyclin-CDK复合物。

== Cyclin-CDK 复合物类型、作用及其存在周期 ==
[[File:CDKs in cell cycle.png|thumb|CDK/细胞周期蛋白在细胞周期中的作用示意图]]

* '''G1/S 期细胞周期蛋白''' – 对于细胞周期在细胞周期检查点 G1期检查点（G1/S 期转换）的调控至关重要。
** Cyclin A / CDK2 – 在 S 期活跃。
** Cyclin D / CDK4、Cyclin D / CDK6 和 Cyclin E / CDK2 – 调控从 G1 期到 S 期的转换。
* '''G2/M 期细胞周期蛋白''' – 对于细胞周期在细胞周期检查点G2期检查点（G2/M 期转换）的调控至关重要。G2/M 期细胞周期蛋白在 G2 期稳定积累，并在细胞退出有丝分裂时（中期|M期末期）被迅速降解。
** 细胞周期蛋白B / Cdk1|CDK1 – 调控从 G2 期到 M 期的进程。

{| class="wikitable"
|+'''人类细胞周期CDK、其cyclin伴侣及其功能'''
!CDK
!Cyclin伴侣
!已确认的功能
|-
|CDK1
|cyclin B
|M期转换
|-
|CDK2
|cyclin A
|S/G2转换
|-
|CDK2
|cyclin E
|G1/S转换
|-
|CDK3
|cyclin C
|G0/G1和G1/S转换
|-
|CDK4, CDK6
|cyclin D
|G1/S转换。视网膜母细胞瘤基因产物（Rb）的磷酸化
|-
|CDK7
|cyclin H
|CAK和RNAPII转录
|}

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Kotodama：​/* Rb-E2F通路与G1/S转换 */

2026年3月18日 (三) 13:45 Kotodama

Kotodama：​/* CIP/KIP */

Kotodama：​/* Cyclin-CDK复合物 */

Kotodama：​/* Cyclin：细胞周期蛋白 */

Kotodama：/* Rb-E2F通路与G1/S转换 */

Kotodama：/* CIP/KIP */

Kotodama：/* Cyclin-CDK复合物 */

Kotodama：/* Cyclin：细胞周期蛋白 */