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= 第1讲 概览 =
<blockquote>'''oi！'''

免疫系统是"团队作战"，需要多种免疫成分协同参与。这些成员大致可分为两类：'''先天性免疫系统'''成员与'''适应性免疫系统'''成员。关键在于，这两大团队通过协同作用构筑起强大的入侵者防御体系。</blockquote>

== 引言 ==
免疫学的学习难度源于多重因素。首先，海量细节时常阻碍概念理解。为解决此问题，我们将聚焦宏观框架——细节内容您可轻松在其他资料中查阅。其次，免疫学规则普遍存在例外。免疫学家钟爱这些例外，因其揭示了免疫系统的运作机制；但现阶段我们仅需掌握基本规则。当然我们会偶遇例外，但不会过度深究。我们的目标是剖析免疫系统的核心本质。

第三大难点在于免疫认知的持续演进。您将发现众多未解之谜，今日奉为真理的结论明日或遭推翻。我将尽力呈现当前认知状态，并不时探讨免疫学家的合理推测。但请谨记：尽管力求严谨，部分论述在未来——甚至在您阅读本书时——就可能被更新！

虽然上述特点增加了学习难度，但我认为免疫学艰涩的核心原因在于：免疫系统本质是"团队协作"，涉及众多成员的复杂互动。设想您正观看电视转播的橄榄球赛，镜头聚焦于某球员（如近端锋）。您见他全力冲刺后突然止步，此举看似毫无意义。但当您在大屏幕回放中观看完整战术，才恍然大悟：该近端锋吸引两名防守队员深入场区，使跑卫得以无人盯防地接球达阵。免疫系统与此高度相似——这是由协作成员构成的网络，孤立审视单个成员毫无意义。您需要全局视角。这正是首讲"免疫学速览"的核心目标：我将带您快速巡览免疫系统，助您理解整体运作框架。后续讲座我们将深入探究各成员及其相互作用。

== 物理屏障 ==
物理屏障是我们抵御入侵者的首道防线。病毒、细菌、寄生虫和真菌必须突破这些护盾才能引发实质危害。虽然皮肤常被视为主要屏障，但其覆盖面积仅约2平方米。相比之下，覆盖消化、呼吸及生殖管道的粘膜面积达400平方米——相当于两个网球场。关键点在于：需守卫的防御周界极为广阔。

== 先天性免疫系统 ==
任何突破皮肤或粘膜物理屏障的入侵者，都将遭遇我们的第二道防线——先天性免疫系统。免疫学家称之为"先天性"，因其是动物与生俱来的防御体系。事实上，该系统的某些武器已存在超过5亿年。以下实例将展示这个神奇系统的运作机制。

设想您正离开按摩浴缸，踏上甲板时大脚趾扎入一根大木刺。刺上携带的细菌将在数小时内（除非您在浴缸畅饮过度！）引发刺入部位红肿。这些征象表明您的先天性免疫系统已启动。您的组织内驻守着游弋的白细胞军团，它们时刻防御外敌侵袭。于人类而言，组织看似致密实体；但对细胞来说，组织更像多孔海绵，单个细胞可在其间自由移动。巨噬细胞——驻守组织的最著名先天性免疫成员——便是防御细胞之一。对搭乘木刺入侵的细菌而言，遭遇巨噬细胞绝对是灭顶之灾！这张电子显微照片正记录着巨噬细胞吞噬细菌的瞬间。
[[文件:IMU-1.1.png|居中|缩略图|图片来源：Lennart Nilsson/Boehringer Ingelheim/TT/Science Photo Library。]]
你会发现，这个巨噬细胞并非被动等待随机碰撞细菌。相反，它实际已感知细菌的存在，正伸出"伪足"进行捕获。但巨噬细胞如何识别细菌踪迹？答案在于其表面布满的"天线"（受体），这些受体专门识别常见微生物入侵者的特征性"危险分子"。例如，细菌包膜由人体通常不存在的特定脂肪和碳水化合物构成，其中某些外来分子就是向巨噬细胞发出的"发现并吞噬我"信号。当巨噬细胞侦测到危险分子时，便会向释放这些分子的微生物爬行。
[[文件:IMU-1.2.png|居中|无框]]
遭遇细菌时，巨噬细胞首先将其包裹在称为吞噬体的囊泡中。随后，含菌的囊泡被转运至巨噬细胞内，与另一种名为溶酶体的囊泡融合。溶酶体内含强效化学物质和酶类，可摧毁细菌。事实上，这些物质破坏力极强，若在细胞内释放将导致巨噬细胞自身死亡，因此它们被严格限制在囊泡内。凭借这种精妙策略，巨噬细胞能在消灭入侵者的同时避免自我毁灭。此全过程称为吞噬作用，系列快照生动展示了其发生机制。

巨噬细胞存在历史极为悠久。其吞噬技术实则是阿米巴摄食策略的进化版——而阿米巴已在地球上生存约25亿年。为何称其为巨噬细胞？"巨"（Macro）指体积庞大，"噬细胞"（phage）源自希腊语"吞噬"之意，故巨噬细胞即"大胃王"。除抵御入侵者外，它还承担着垃圾清道夫职能，几乎吞噬一切物质。免疫学家利用此特性，用铁屑喂养巨噬细胞后，可用微型磁铁从混合细胞中分离它们，确有其事！

巨噬细胞从何而来？它与人体所有血细胞均源自具有自我更新能力的造血干细胞——即所有血细胞的起源。"自我更新"指干细胞分裂产生两个子细胞时，遵循"一分为二"原则：部分子细胞回归干细胞状态，部分则分化为成熟血细胞。这种持续自我更新机制确保储备库中永远存在可分化成熟血细胞的造血干细胞。
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巨噬细胞对机体防御至关重要，早在出生前就已进驻组织担任哨兵。出生后，定居骨髓的造血干细胞能按需补充巨噬细胞及其他血细胞。随着干细胞子代成熟，它们需定向分化为特定血细胞类型。此过程绝非随机，而是受精密调控以确保各类血细胞数量充足。例如：部分子细胞成为红细胞，负责在肺部捕获氧气并输往全身——人体"干细胞工厂"每秒需生产超200万个新生红细胞以补充正常损耗；另一些子细胞则分化为巨噬细胞、中性粒细胞等"白"细胞。需注意：正如白酒非白色，这些细胞实为无色，生物学称"白"仅表示其缺乏血红蛋白故不呈红色，亦称白细胞。下图展示干细胞可分化形成的多种血细胞类型。

可发育为巨噬细胞的细胞首次离开骨髓进入血流时，称为单核细胞。人体血液中随时约有20亿单核细胞循环——此数字或许惊人，但它们的存续至关重要。单核细胞平均在血液中停留三天，期间迁移至血管"终点站"毛细血管，寻找内皮细胞（呈瓦片状排列）间的缝隙。通过将伪足插入细胞间隙，单核细胞能离开血管进入组织，最终成熟为巨噬细胞。组织中，多数巨噬细胞处于待命状态：执行垃圾清理任务，静待刺伤等真实警情触发工作状态。

当巨噬细胞吞噬你脚上木刺处的细菌时，会分泌化学物质以增加伤口附近的血流量。该区域血液的积聚导致扎有木刺的脚趾发红。部分化学物质还会引起血管内皮细胞收缩，使细胞间产生空隙，毛细血管中的液体得以渗入组织。正是这些液体引发了肿胀。此外，巨噬细胞释放的化学物质会刺激木刺周围组织中的神经，向大脑传递疼痛信号，警示大脚趾区域存在异常。

在与细菌交战期间，巨噬细胞会生成并分泌称为细胞因子的蛋白质。这些激素样信使促进免疫系统细胞间的信息传递。部分细胞因子会警示在附近毛细血管中循环的单核细胞及其他免疫细胞战事已启，并促使这些细胞离开血液参与对抗快速增殖的细菌。很快，随着先天免疫系统全力清剿入侵者，你的脚趾会爆发剧烈的炎症反应。

防御策略如下：需守卫辽阔疆域，故部署哨兵（巨噬细胞）巡查入侵者。哨兵遭遇敌军时释放信号（细胞因子），征召更多防御者奔赴战场。巨噬细胞竭力阻挡入侵者直至援军抵达。由于先天免疫反应依赖巨噬细胞等预设识别多种常见入侵者的战士，其响应通常极为迅捷，战事往往数日内即告终结。

先天免疫团队还有其他成员。除巨噬细胞等专职吞噬入侵者的专业吞噬细胞外，该系统还包括可在细菌表面穿孔的补体蛋白，以及能消灭细菌、寄生虫、病毒感染细胞和部分癌细胞的自然杀伤细胞。关于巨噬细胞的先天免疫队友，我们将在下讲详述。

== 适应性免疫系统 ==
约99%的动物仅凭天然屏障和先天免疫系统便能安然生存。但人类等脊椎动物拥有第三道防线：适应性免疫系统。这个防御系统能主动适应，保护机体抵御几乎任何入侵者。1790年代爱德华·詹纳为英国人接种天花疫苗时，首次揭示了适应性免疫系统的存在。当时天花是重大健康威胁，数十万人因此丧生，更多患者容颜损毁。詹纳发现挤奶女工常感染牛痘（其引发的皮肤损伤与天花病灶相似），而患过牛痘者几乎从不感染天花（后证实天花病毒与牛痘病毒亲缘极近）。

詹纳遂进行大胆实验：采集牛痘患者脓液接种给男孩詹姆斯·菲普斯。随后用天花患者脓液再次接种时，菲普斯未感染天花。'''拉丁语中"牛"称vacca——此即"疫苗（vaccine）"词源。'''历史将詹纳奉为英雄，但我认为真正的英雄是那个男孩。试想被手持装满脓液针管的大汉逼近的场景！尽管现代已不可行，我们仍应庆幸实验成功，因其为拯救无数生命的疫苗接种铺平道路。

天花病毒非常规病原体。詹纳实验表明：若给予充分准备时间，人体免疫系统能制造出抵御未知入侵者的武器。关键在于，牛痘疫苗仅防护天花或牛痘等近缘病毒——菲普斯仍可能感染腮腺炎、麻疹等疾病。这揭示了适应性免疫系统的核心特征：针对特定入侵者定制防御。

=== 抗体与B细胞 ===
免疫学家最终确认，天花免疫力源于免疫者血液中循环的特殊蛋白质——抗体。诱导抗体产生的物质称为抗原（此处即牛痘病毒）。下图展示原型抗体：免疫球蛋白G（IgG）。
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如图所示，IgG抗体分子由两对不同的蛋白质链组成：重链（Hc）与轻链（Lc）。该结构赋予分子两个相同的抗原结合"手臂"（Fab区）。蛋白质是构建抗体抓取器的理想材料，因其可折叠形成无数复杂构型。

IgG约占血液抗体的75%，但还存在其他四类抗体：IgA、IgD、IgE及IgM。所有抗体类别均由B细胞（骨髓生成的白细胞）产生，这类细胞成熟后可转化为称为浆细胞的抗体工厂。

除了具有能结合抗原的“双手”外，抗体分子还有一个恒定区（Fc）“尾部”，可与巨噬细胞等细胞表面的受体（Fc受体）结合。事实上，正是抗体Fc区的特殊结构决定了其类别（如IgG与IgA）、它将结合哪些免疫系统细胞以及如何发挥功能。

每种抗体的"双手"会结合特定抗原（例如天花病毒表面的蛋白质），因此需要多种不同的抗体分子才能覆盖众多不同抗原。那么，若要抗体保护我们抵御所有潜在入侵者（我们确实需要！），需要多少种不同抗体？免疫学家估算约需1亿种。由于抗体的每个抗原结合区由重链和轻链组成，若将约1万种不同重链与1万种不同轻链混合配对，即可获得所需的1亿种抗体。然而人类细胞总共仅含约2.5万个基因——若每条重链或轻链都由独立基因编码，人体大部分遗传信息将仅用于制造抗体。问题显而易见。

=== 模块化设计生成抗体多样性 ===
1977年，利根川进破解了B细胞如何产生1亿种保护性抗体的谜题，并因此荣获诺贝尔奖。他着手研究时，学界普遍认为人体所有细胞的DNA相同。这合乎道理：受精卵DNA复制后传递给子细胞，子细胞再次复制传递（以此类推）。因此除复制错误外，所有细胞DNA理应与原始受精卵一致。但利根川进提出假说：B细胞初始DNA虽相同，但在成熟过程中抗体基因可能发生改变，这些变化足以产生所需的1亿种抗体。

通过对比成熟与未成熟B细胞的轻链DNA序列，他证实了两者存在差异，且差异模式极具启发性。利根川进团队发现：成熟抗体基因通过'''模块化设计'''构建。

每个B细胞编码抗体重链的染色体上，存在V、D、J、C四类DNA模块（基因片段）的多个副本。同类模块的不同副本间存在细微差异（例如人类约有40种V片段、25种D片段、6种J片段等）。为组装成熟重链基因，每个B细胞随机选取各类型基因片段，将它们像这样拼接：
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你已经见过这种混合配对策略，也用于创造多样性：例如20种氨基酸混合配对形成细胞产生的海量蛋白质；为创造遗传多样性，父母染色体混合配对形成生殖细胞染色体组。大自然的好创意总会反复运用——'''模块化设计'''正是其杰作之一。

抗体轻链DNA同样通过选取基因片段拼接而成。因可混合配对的基因片段数量庞大，该方案能产生约1000万种抗体——仍不足所需。为增强多样性，基因片段连接时会增删额外DNA碱基。加入这种"连接多样性"后，产生1亿种能制造不同抗体的B细胞便不成问题。此方案的精妙在于：通过模块化设计和连接多样性，仅需少量遗传信息即可创造惊人的抗体多样性。

=== 克隆选择 ===
人体血液中约有30亿个B细胞。若存在1亿种不同B细胞（对应所需的1亿种抗体），则平均每种抗原（如病毒表面蛋白）仅约30个B细胞能产生结合该抗原的抗体。关键在于：虽然我们拥有能应对几乎所有入侵者的B细胞，但每种数量稀少。因此遭受攻击时，必须大量扩增对应B细胞——B细胞实为"按需生产"。'''但免疫系统如何识别需要扩增的B细胞？'''免疫学中最精妙的解决方案由此诞生：'''克隆选择原理。'''

<u>当B细胞完成模块的混合搭配，组装出重链和轻链抗体蛋白的"配方"后，会少量生产这些蛋白质——可视为抗体的"试验批次"。这些被称为B细胞受体（BCR）的测试抗体被转运到B细胞表面，其抗原结合区朝外锚定。每个B细胞表面约有10万个BCR，且同一B细胞上的所有BCR都识别相同抗原。</u>

B细胞表面的受体如同"诱饵"，它们"垂钓"的目标是其Fab区能特异性结合的同源抗原。遗憾的是，绝大多数B细胞徒劳无功。例如，多数人终生不会感染脊髓灰质炎病毒或HIV-1病毒，因此体内能识别这些病毒抗体的B细胞永远找不到匹配对象。对大多数B细胞而言，终生垂钓却一无所获，这一定很沮丧！

<u>但偶尔会有B细胞成功捕获。当B细胞受体结合同源抗原时，该细胞会被触发：体积倍增并分裂成两个子细胞——免疫学家称此过程为增殖。随后两个子细胞再次倍增分裂为四个细胞，如此循环。每个生长分裂周期约需12小时，增殖期通常持续一周。最终将产生约2万个相同B细胞组成的"克隆群"，其表面受体均能识别同一抗原。此时便具备发动真正防御的细胞基数！</u>

选定B细胞增殖形成大型克隆群后，大部分细胞开始全力制造抗体。这些抗体与细胞表面展示的抗体略有不同：它们缺乏锚定结构，因此被释放到血液中。一个全速运作的B细胞每秒可分泌约2000个抗体分子！完成这项壮举后，多数B细胞在担任约一周的"抗体工厂"后死亡。

细想之下，这是精妙的策略：首先，模块化设计使B细胞能用较少基因创造足以识别任何入侵者的抗体多样性。其次，B细胞按需生产——初始仅保存少量各类B细胞，而非囤积大量可能永无用武之地的细胞，再筛选出应对当前入侵者的特定B细胞。选定后快速增殖形成大型克隆群，确保抗体精准有效。第三，克隆群扩增后，多数细胞转化为抗体工厂，大规模生产针对性抗体。最后，入侵者被消灭时，大部分B细胞死亡，避免机体充斥仅能应对过往威胁的无效细胞。妙哉！

=== 抗体师傅 你是做什么工作的 ===
有趣的是，尽管抗体在防御中至关重要，它们并不直接杀伤目标。其使命是给入侵者烙上"死亡之吻"——标记待清除对象。正如高档婚礼中，宾客需经迎宾线筛查才能享用香槟蛋糕。迎宾线既为介绍新人，更为甄别外来者。熟悉宾客名单的接待员发现冒名者时，会召保镖驱逐而非亲自动手。抗体亦是如此：它们识别入侵者，脏活则由其他角色完成。

在发达国家，最常见的入侵者是细菌和病毒。'''抗体能与两类病原体结合并标记其有待销毁'''。免疫学家称之为'''"调理作用"(opsonize)'''，<u>该术语源自德语"准备进食"</u>。我更愿将其喻为"装饰"——想象抗体如饰物挂满细菌病毒表面。当抗体调理细菌或病毒时，其Fab区结合病原体，Fc尾段则连接巨噬细胞等吞噬细胞表面的Fc受体。此策略'''在入侵者与吞噬细胞间架起桥梁，拉近目标距离，为吞噬作用做好准备。'''
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事实上，情况甚至更加精彩。<u>当吞噬细胞的Fc受体与调理入侵者的抗体结合时，'''吞噬细胞的吞噬欲望会增强，使其吞噬能力进一步提升'''。</u>巨噬细胞表面具有能直接结合多种常见入侵者的蛋白质。然而，抗体能在巨噬细胞与入侵者之间形成桥梁，这使得巨噬细胞能将其敌人清单扩展到任何抗体可结合的入侵者——无论常见与否。实际上，<u>抗体使巨噬细胞将注意力集中于入侵者，其中部分（非常见类型）原本会被巨噬细胞忽略。</u>

在病毒攻击期间，抗体还能发挥另一项重要作用。病毒通过与细胞表面的特定受体分子结合进入细胞。这些受体当然并非为病毒便利而存在，它们是具有正常生理功能的受体（如Fc受体），只是病毒学会了利用它们。病毒结合受体进入细胞后，会利用细胞机制大量复制自身。新产生的病毒破细胞而出（有时导致细胞死亡），继而感染邻近细胞。精妙之处在于：'''抗体能在病毒仍处于细胞外时与之结合，阻止其进入细胞或在进入后增殖。'''例如，某些抗体可结合病毒通常用于对接细胞受体的部位，从而阻止病毒"锚定"于细胞表面。具有此类特殊功能的抗体称为'''中和抗体(neutralizing antibodies)'''。

=== T细胞 ===
尽管抗体能标记病毒促进吞噬，并阻止病毒感染细胞，但抗体防御病毒存在'''弱点'''：'''一旦病毒进入细胞，抗体无法触及，病毒便可"躲进小楼成一统"，安然复制'''。为解决这一潜在问题，免疫系统进化出另一武器——T细胞（适应性免疫系统的另一成员）。

人体拥有约3000亿个T细胞的事实彰显了其重要性。T细胞外观与B细胞极为相似，普通显微镜下免疫学家甚至无法区分。T细胞与B细胞均在骨髓生成，表面携带称为'''T细胞受体（TCRs）'''的类抗体分子。TCRs通过模块化混编策略形成，其多样性与B细胞受体（BCRs）相当。'''T细胞同样遵循克隆选择原则'''：<u>当T细胞受体结合对应抗原时，该T细胞会增殖形成具有相同特异性的克隆细胞群</u>。此增殖阶段约需一周，故与抗体应答类似，T细胞应答具有延迟性和特异性。

尽管存在诸多相似点，'''B细胞与T细胞仍有重要差异：'''<u>B细胞在骨髓成熟，而T细胞在胸腺成熟（胸腺即thymus，故称"T"细胞）。B细胞产生的抗体可识别任何有机分子，而T细胞专司识别蛋白质抗原。B细胞能以抗体形式分泌受体，但T细胞受体始终锚定于细胞表面。最关键的是，B细胞可"独立"识别抗原，而T细胞仅当抗原被其他细胞"恰当地呈递"时才识别。</u>后文将详解其含义。

T细胞主要分为三类：'''杀伤性T细胞'''（常称细胞毒性淋巴细胞或CTLs）、'''辅助性T细胞'''和'''调节性T细胞'''。杀伤性T细胞是能摧毁病毒感染细胞的强力武器。通过识别并杀死这些细胞，CTLs解决了"病毒藏匿"问题——即前述抗体防御的弱点。杀伤性T细胞通过接触靶细胞并触发其自杀来消灭病毒感染细胞！这种"辅助自杀"机制能有效处理感染细胞的病毒——因感染细胞死亡时，其内部病毒亦随之消亡。
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 不不不书里面其实并没有这个图——但是我觉得太好笑了。我必须把他传播出去。
第二类为辅助性T细胞（Th细胞）。此类细胞堪称免疫系统的"四分卫"，通过分泌细胞因子这种对其它免疫细胞有显著影响的化学信使来指挥免疫行动。这些细胞因子包括白细胞介素2（IL-2）、干扰素γ（IFN-γ）等，具体功能将在后续课程讨论。目前只需理解辅助性T细胞本质上是细胞因子工厂。

第三类调节性T细胞负责防止免疫系统过度反应或异常反应。免疫学家仍在探索T细胞如何分化为调节性T细胞及其具体作用机制，后续课程将深入探讨。
[[文件:IMU-1.7.png|居中|无框|337x337像素]]

=== 抗原呈递 ===
我需要澄清的一点是抗原如何被呈递给T细胞。实际上，<u>由'''主要组织相容性复合体（MHC）'''蛋白质负责"呈递"，T细胞则通过其受体"识别"这些被呈递的抗原</u>。"Histo"意为组织，这些MHC蛋白不仅是抗原呈递分子，还参与移植器官的排斥反应。<u>当听说患者需要等待"配型"肾脏时，移植医生正是在匹配供体和受体的MHC分子。</u>

MHC分子分为'''I类和II类'''。<u>I类MHC分子广泛存在于身体大多数细胞表面，其数量各异</u>。它们如同"信息板"，向杀伤性T细胞展示细胞内部状况。例如当人体细胞感染病毒时，病毒蛋白片段（肽段）会装载到I类MHC分子上，并运输至感染细胞表面。通过检测这些呈递的蛋白片段，杀伤性T细胞能用受体"探查"细胞内部，从而识别感染细胞并启动清除机制。

I<u>I类MHC分子同样具有信息板功能，但服务对象是辅助性T细胞</u>。<u>仅特定细胞能合成II类MHC分子，这类细胞称为抗原呈递细胞（APC）。</u>巨噬细胞就是典型的APC。在细菌感染期间，巨噬细胞会"吞噬"细菌，将细菌蛋白片段装载到II类MHC分子上并展示于细胞表面。辅助性T细胞则通过T细胞受体扫描这些信息板获取感染信息。因此，'''I类MHC分子警示细胞内异常，而APC表面的II类MHC分子则通报细胞外病原体的存在。'''

虽然I类MHC分子由长链（重链）和短链（β2微球蛋白）构成，II类则由两条长链（α链和β链）组成，但两者结构形态相似。
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……我知道分子结构图难以直观理解，因此展示几张实感图。这是T细胞受体视角下的空载MHC分子，可见容纳蛋白片段的凹槽。
[[文件:IMU-1.9.png|居中|无框]]
接下来看看满载的I类MHC分子。
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通过肽段完全嵌入凹槽可判定为I类分子。I类分子凹槽两端封闭，因此蛋白片段需约9个氨基酸长度才能契合。II类MHC分子则略有不同。
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你看，肽段溢出了凹槽。由于II类分子凹槽两端开放，约20个氨基酸的蛋白片段仍能完美适配。

因此MHC分子如同面包，呈递的蛋白片段如同香肠。若想象细胞表面布满热狗，便基本理解了抗原呈递过程——这正是我脑海中的画面！

=== 适应性免疫系统的激活 ===
鉴于B细胞和T细胞是强力武器，适应性免疫细胞必须激活才能发挥作用。这些淋巴细胞如何激活是免疫学的核心问题。以辅助性T细胞为例说明激活过程。

辅助性T细胞激活的第一步，是识别APC表面II类MHC分子呈递的同源抗原（如细菌蛋白片段）。但仅识别抗原并不足够——激活还需第二信号（"钥匙"）。该信号具有非特异性（适用于任何抗原），由APC表面的'''B7'''与辅助性T细胞表面的'''CD28'''结合触发。
[[文件:IMU-1.12.png|居中|无框|392x392像素]]
这如同开启银行保险箱：您持有专属钥匙（仅适配特定箱体），银行职员提供通用钥匙（适配所有箱体）。只有两把钥匙同时插入，箱体才能开启。单独使用任一把钥匙均无效。辅助性T细胞为何需要双信号激活？答案同样是安全考量——正如保险箱机制。这些细胞是强大武器，必须在正确时空条件下激活。

一旦辅助性T细胞被这套双钥系统激活，就会增殖形成由众多辅助性T细胞组成的克隆群，这些细胞表面的受体能识别相同抗原。随后这些辅助细胞成熟为可分泌细胞因子的效应细胞，指挥免疫系统的各项活动。B细胞和杀伤性T细胞的激活同样需要双钥系统，我们将在后续课程中详述。

==== 次级淋巴器官 ====
若您曾思考适应性免疫如何在遭遇侵袭时启动，或许会产生疑虑：这种机制真能实现吗？毕竟针对特定入侵者具备特异性TCR的T细胞仅有100-1000个，而这些T细胞必须与接触过该入侵者的抗原呈递细胞相遇才能激活。考虑到这些T细胞和APCs遍布全身，在入侵失控前完成相遇似乎希望渺茫。幸运的是，<u>免疫系统通过"会面场所"——次级淋巴器官的设计大幅提高了激活概率</u>。最著名的次级淋巴器官当属'''淋巴结'''。

您可能对淋巴系统不甚熟悉，在此简要说明。人体如同拥有两套管道系统：首先是压力驱动的循环系统（心血管系统），心脏泵送血液流遍全身；另一套则是无压的淋巴系统，负责收集从血管渗入组织的液体（淋巴液）。若无此系统，组织将积液膨胀如气球！下肢淋巴液经淋巴管汇集，在肌肉收缩驱动下通过单向瓣膜输往上躯干。这些淋巴液连同左上躯干淋巴液汇入胸导管，最终注入左锁骨下静脉回归血液循环。同理，右上躯干淋巴液经右淋巴导管注入右锁骨下静脉。关键在于，淋巴液在回归血液途中需经过系列中转站——淋巴结。

人体约分布500枚淋巴结，大小从微粒至球芽甘蓝不等，多通过淋巴管串联成"链"。细菌病毒等入侵者随淋巴液进入邻近淋巴结，而组织中捕获外来抗原的APCs也会迁移至淋巴结呈递抗原。与此同时，B细胞与T细胞在淋巴结间循环巡游，搜寻其"命中注定"的抗原。因此淋巴结实质是"联谊酒吧"——<u>T细胞、B细胞、APCs和抗原在此聚集，完成信息交流与激活。将这些细胞与抗原浓缩于微小淋巴结内，极大提升了相互作用概率，从而高效激活适应性免疫系统。</u>

=== 免疫记忆 ===
当B细胞和T细胞激活增殖形成抗原特异性克隆群并歼灭敌人后，绝大多数会死亡。这是良性机制，避免免疫系统被老旧细胞占据。但若能保留部分经验丰富的B/T细胞，在遭遇相同入侵者时，适应性免疫便无需从头启动——这正是免疫记忆的运作机制。这些存留的B/T细胞称为记忆细胞，其数量远超初始未经验证的细胞，且更易激活。基于此免疫记忆，二次侵袭时适应性系统通常能迅速反应，使宿主甚至不出现任何症状。

=== 自身耐受性 ===
如前所述，B/T细胞受体多样性使其能识别任何入侵者，但这也带来潜在风险：如此多样的受体注定有许多能识别自身分子（如构成细胞的分子，或血液中的胰岛素等蛋白质）。若发生这种情况，适应性免疫系统可能攻击自身机体，导致自身免疫性疾病致死。所幸B/T细胞需经过"筛选"以避免自身免疫，且筛选机制足够严格，使自身免疫疾病相对罕见。

== 固有免疫与适应性免疫系统比较 ==
在认识主要免疫成员后，需重点辨析固有免疫与适应性免疫团队的差异。理解二者区别对掌握免疫系统运作机制至关重要。

想象一下，你在市中心突然被人偷走了鞋子。环顾四周寻找鞋店时，你首先注意到"查理定制鞋店"。这家店拥有所有款式、颜色和尺码的鞋，店员能为你精准定制所需鞋款。但结账时被告知需等待一至两周——定制鞋需要时间。而你此刻急需鞋子！于是店员指引你去街对面的"弗雷迪快鞋店"，这家店仅提供少量常规款和尺码。虽然无法满足像沙奎尔·奥尼尔这样的特殊脚型，但店内备有适合大多数人的常见尺码成品鞋。这样你就能立刻买到过渡鞋款，同时等待定制鞋完工。

这个场景恰似先天免疫系统与适应性免疫系统的协作模式。先天免疫系统的成员（如巨噬细胞）时刻待命，随时抵御日常生活中可能遭遇的小规模入侵。事实上，先天免疫系统常因反应迅捷高效，根本无需启动适应性免疫系统。但当入侵规模超出先天免疫的应对能力时，就需要调动适应性免疫系统——这个过程需要时间，因为B细胞和T细胞必须通过克隆选择和增殖过程进行"定制生产"。因此在"定制细胞"生成期间，先天免疫系统必须全力牵制入侵者。

== 先天免疫系统才是王道！ ==
过去免疫学家认为先天免疫系统的唯一功能是在适应性免疫启动前提供快速防御。但现已证实其作用远不止于此。

适应性免疫系统的抗原受体（BCR和TCR）具有惊人的多样性，能识别宇宙中几乎所有蛋白质分子。但这些分子是否危险？适应性系统无从判断。那么它如何区分敌友？答案是：依赖先天免疫系统的判断。

先天免疫系统的受体精准适配日常病原体（病毒、细菌、真菌、寄生虫），甚至能通过受体检测"罕见病原体"杀伤人体细胞的迹象。因此，先天系统实际承担着风险评估职责：判断危险程度并激活适应性免疫系统。更关键的是，先天系统不仅负责"启动开关"，还会整合入侵者信息制定作战方案。这个由先天系统交付给适应性免疫系统的"战术计划"，明确指示需要动员的武器类型（如B细胞或杀伤性T细胞）及身体部署位置。若将辅助T细胞比作适应性免疫球队的四分卫，先天免疫系统就是整支球队的"教练"——负责侦察敌情、设计战术，并向四分卫传达作战指令。

== 尾声 ==
我们已完成免疫系统的超速览读，此刻您应对其运作机制有了基础认知。后续九讲课程将聚焦先天与适应性免疫系统的具体成员，重点解析这些成员如何在特定时空交互协作，实现免疫系统的高效运行。

= 第2讲 先天免疫系统 =
<blockquote>'''oi！'''

先天免疫系统是经过数百万年进化形成的"硬连接"防御体系，专为识别人类常见病原体而设计。其战队包含补体蛋白系统、专职吞噬细胞和自然杀伤细胞。这些战士投入战斗前必须被激活，而成员间的协作对确保日常入侵者能获得快速有效反应至关重要。</blockquote>

== 引言 ==
多年间，免疫学家因适应性免疫系统更具吸引力而忽视先天免疫系统。但最新研究揭示：先天免疫系统不仅是继物理屏障后的闪电级第二防线（若将物理屏障视为第一防线），更是适应性免疫系统的激活器与调控者。

通过细菌感染失控的案例可直观理解先天免疫快速反应的重要性：假设您被热水浴池地板上木刺偷袭，仅一个细菌侵入组织。须知细菌增殖速度惊人——单个细菌每30分钟分裂一次，24小时内可增殖至约100万亿个。接触过细菌培养皿的人都知道，1升含1万亿细菌的培养液已呈完全浑浊状态。那么单个细菌繁殖一天将产生约100升浓稠菌液！而人体总血量仅5升——请设想未经遏制的细菌感染将对人体造成何等破坏！若无先天免疫系统的快速防御，人类必将陷入生存危机。

== 补体系统 ==
补体系统由大约二十种不同的蛋白质组成，它们协同作用以消灭入侵者，并向免疫系统其他成员发出攻击信号。补体系统非常古老，早在七亿年前进化的'''海胆就已拥有补体系统'''。人类胎儿在妊娠首三月便开始制造补体蛋白，因此这一重要系统在婴儿出生前便已准备就绪。事实上，那些因主要补体蛋白缺陷而诞生的罕见个体，通常会在感染侵袭后不久夭折。

初识补体系统时，我曾认为其过于复杂而难以理解。但随着深入研习，我逐渐认识到它的精妙与简洁。与免疫防御体系的其他组成部分相同，补体系统需经激活才能发挥作用，其激活途径共有三条。'''第一条称为"经典"途径，依赖抗体激活'''，我们将在后续课程详述。由于补体系统的功能机制独立于激活方式，暂缓学习抗体依赖途径不会影响整体认知。

=== 替代途径 ===
补体系统的第二条激活途径名为替代途径——尽管<u>该途径的进化早于经典途径</u>。免疫学家将抗体依赖激活称为"经典"，仅仅因为其更早被发现。
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补体蛋白主要由肝脏合成，高浓度存在于血液和组织中。<u>最丰富的补体蛋白C3在人体内持续裂解为两个较小片段。其中自发裂解产生的C3b片段具有高反应活性，能与氨基或羟基两类常见化学基团结合。由于入侵者（如细菌）表面大量蛋白质与碳水化合物含有这些基团，这些C3b"手榴弹"拥有众多攻击靶点。</u>

<u>若C3b在60微秒内未能与化学基团反应，便会与水分子结合而失活，反应即终止。</u>这意味着自发裂解的C3分子必须紧贴入侵细胞表面，补体级联反应才能持续。当C3b与细胞表面分子结合而稳定后，补体蛋白B与之结合，随后补体蛋白D剪切B片段形成C3bBb复合物。
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当细菌表面附着C3bBb分子时，关键反应启动：C3bBb如同"链锯"般剪切周围C3蛋白将其转化为C3b。邻近C3分子无需等待自发裂解——C3bBb转化酶可高效完成裂解。新生成的C3b片段又能结合细菌表面的氨基或羟基基团。
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此过程持续循环，目标细菌表面迅速积聚大量C3b分子——每个C3b都能形成C3bBb转化酶——进而剪切更多C3分子。这种附着与剪切机制形成正反馈循环，使整个过程如滚雪球般扩大。

C3b锚定菌体表面后，补体级联继续推进。C3bBb链锯可结合另一C3b分子，共同将补体蛋白C5剪切为两段。其中C5b片段与其他补体蛋白（C6、C7、C8、C9）组装成膜攻击复合物（MAC）。C5b、C6、C7和C8形成"锚定柄"嵌入细菌细胞膜，随后C9蛋白构筑跨膜通道，在菌体表面形成穿孔——细菌就此完蛋！
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本文虽以细菌为模型病原体，但'''补体系统同样可防御寄生虫甚至某些病毒'''。例如补体蛋白能在包膜病毒（如HIV-1）表面组装膜攻击复合物，通过穿孔机制摧毁病毒。

现在你可能在想：既然这些补体手榴弹四处引爆，<u>为什么补体系统不在我们自身细胞表面形成膜攻击复合物？</u>答案是人体细胞配备了'''多重的防护机制'''来阻止这种情况发生。事实上，专门调控补体系统的蛋白质数量几乎与补体系统本身的蛋白质相当！例如，<u>血液中的蛋白质能将补体片段C3b切割成非活性形式，而人类细胞表面的'''MCP酶'''能加速这一切割过程。人类细胞上还有一种'''衰变加速因子（DAF）'''，它能促进其他血液蛋白摧毁C3bBb转化酶，从而阻止正反馈循环启动。此外，人类细胞表面蛋白'''CD59'''（亦称保护素）能阻止C9分子嵌入新生的膜攻击复合物。</u>

一个真实案例彰显了这些防护机制的重要性。移植外科医生面临人类器官供不应求的困境，因此考虑采用动物器官。猪因其饲养成本低且器官尺寸与人类相近成为热门供体。作为人体移植的预实验，外科医生将猪器官移植给狒狒，结果遭遇惨败！<u>狒狒的免疫系统立即攻击移植器官，数分钟内该器官就变成了血糊状</u>。罪魁祸首正是补体系统——<u>猪源的DAF和CD59无法调控灵长类补体系统，导致未受保护的猪器官遭受狒狒补体系统的攻击。</u>

该案例揭示了补体系统的两大特征：首先，补体反应极其迅速。补体蛋白在血液和组织中高浓度存在，随时准备攻击任何表面携带游离羟基或氨基的入侵者。其次，未受保护的细胞表面必遭补体攻击。实际上，补体系统如同持续投掷微型手榴弹，任何无防护的表面都会成为靶标。在这个系统中，默认选项就是死亡！

=== 凝集素激活途径 ===
除经典（抗体依赖）途径和旁路（抗体非依赖）途径外，补体激活还存在第三条可能最重要的途径：凝集素激活途径。<u>该途径的核心是一种主要在肝脏合成的蛋白质——'''甘露糖结合凝集素'''（MBL）</u>，它以中等浓度存在于血液和组织中。凝集素是能结合碳水化合物的蛋白质，<u>而甘露糖作为常见病原体表面的碳水化合物，使MBL能特异性结合白色念珠菌、HIV-1病毒、甲型流感病毒、沙门氏菌、链球菌以及利什曼原虫等多种病原体</u>。值得注意的是，MBL不会结合健康人体细胞表面的碳水化合物。这体现了先天免疫系统的重要策略：聚焦于常见病原体表面特有、而人类细胞缺失的糖脂分子模式。

MBL激活补体的机制极为简洁：<u>血液中MBL与MASP蛋白结合后，一旦其捕获目标（如细菌表面的甘露糖），MASP便发挥转化酶功能切割C3蛋白生成C3b</u>。由于血液中C3含量丰富，该过程效率极高。C3b片段结合菌体表面后，即可触发前文所述的补体级联反应。因此相较于随机引爆的补体"手榴弹"（旁路途径），凝集素激活途径如同由MBL制导的补体"智能炸弹"。

=== 补体系统的其他功能 ===
除构建膜攻击复合物外，补体系统还有两项重要功能。当C3b附着于入侵者表面时，血清蛋白可将其切割成更小的iC3b片段（前缀"i"表示该片段丧失构建MAC的能力）。虽然失活，但iC3b仍牢固黏附于入侵者，能以类似抗体调理的方式促进吞噬作用。吞噬细胞（如巨噬细胞）表面存在iC3b受体，结合经iC3b调理的入侵者后显著提升吞噬效率。许多病原体表面具有粘滑特性使巨噬细胞难以抓握，而补体片段包被能显著增强吞噬细胞的抓附能力。因此补体的'''第二项功能'''是<u>修饰入侵者表面，在调理作用中扮演"穷人的抗体"角色。</u>

补体系统具有'''第三项重要功能'''：<u>补体蛋白片段可作为化学趋化剂</u>——即招募其他免疫系统成员至战场的化学物质。例如，<u>C3a和C5a是在生成C3b和C5b时被剪切下的片段（物尽其用！）。这些片段不会结合入侵者表面，而是释放到组织中发挥趋化作用</u>。C5a对巨噬细胞是特别强效的趋化剂，并能激活巨噬细胞增强其杀伤力。值得注意的是，C3a和C5a被称为过敏毒素，因其可能导致过敏性休克——这将在后续课程中讨论。

由此可见补体系统功能多元：通过构建膜攻击复合体摧毁入侵者；标记入侵者供吞噬细胞清除；向其他细胞发出攻击警报并引导至战场；协助激活免疫细胞。最重要的是，它能极速完成所有任务。

== 专职吞噬细胞 ==
专职吞噬细胞构成先天免疫系统的第二支柱。这些细胞被称为"专职"，因其主要依靠吞噬作用生存。最重要的专职吞噬细胞是巨噬细胞和中性粒细胞。

=== 巨噬细胞——免疫系统哨兵 ===
巨噬细胞分布于皮下，保护突破皮肤屏障侵入组织的入侵者（如伤口或烧伤时）。它们也存在于肺部抵御吸入微生物，另有一些驻守肠道周围组织，伏击逃逸肠道进入组织的微生物。实际上，巨噬细胞作为哨兵细胞遍布所有体表区域下方——这些区域正是微生物感染的首要目标。多数巨噬细胞在出生前已存在于组织中，婴儿降生时即开始执勤。感染发生时，单核细胞可从骨髓募集至感染组织，成熟为巨噬细胞协助驻留巨噬细胞对抗入侵者。

巨噬细胞存在'''三种战备状态'''：组织中通常处于'''"静息态"'''，缓慢增殖并清理组织碎片。成年人体内每秒约百万细胞死亡，巨噬细胞需通过"找到我"信号定位垂死细胞，识别其表面"吃掉我"信号进行清除。健康细胞则展示"别吃我"信号避免被吞噬。

<u>静息巨噬细胞表面极少表达II类MHC分子，故不擅长向辅助T细胞呈递抗原。</u>这合乎道理——何必呈递垃圾？静息巨噬细胞存活数月，日常工作仅是清理。

但当屏障防御被突破的信号传来，部分静息巨噬细胞会进入'''"启动"状态'''。<u>此时吞噬能力增强并上调II类MHC分子表达，可发挥抗原呈递细胞功能</u>：吞噬入侵者后，利用II类MHC分子展示病原体蛋白片段供辅助T细胞识别。<u>多种信号可启动巨噬细胞，其中研究最深入的是'''干扰素γ（IFN-γ）'''，主要由辅助T细胞和自然杀伤细胞产生。</u>

启动态巨噬细胞具备良好抗原呈递能力和中等杀伤力。<u>若直接接收入侵者信号（如革兰氏阴性菌外膜成分脂多糖LPS，或甘露糖分子），则可进入更高战备状态'''"超活化"'''</u>。此时巨噬细胞<u>停止增殖，体型增大并提升吞噬速率，甚至能吞噬单细胞寄生虫等大型目标。</u>过度活化巨噬细胞<u>还分泌'''肿瘤坏死因子（TNF）'''</u>，该细胞因子可杀伤肿瘤细胞和病毒感染的细胞，并激活其他免疫战士。

在超活化的巨噬细胞内，<u>溶酶体的数量会增加</u>，从而更高效地消灭被吞噬的入侵者。此外，超活化巨噬细胞会提高活性氧分子（如过氧化氢）的产量。你肯定知道过氧化物对头发的作用，由此可以想象它对细菌的杀伤力！最后，当巨噬细胞超活化时，<u>它能将溶酶体内容物倾泻到多细胞寄生虫上，从而消灭那些因体积过大而无法被"吞食"的入侵者。</u>没错，超活化巨噬细胞就是一台杀戮机器！

因此巨噬细胞是一种多功能细胞。根据其活化程度，它既能充当垃圾清道夫，也可作为抗原呈递细胞，或是凶残的杀手。但切勿认为巨噬细胞只有三档"档位"。免疫学中没有机械档位的概念，巨噬细胞的活化状态是一个连续谱，实际取决于其所接收活化信号的类型和强度。

通常巨噬细胞能应对小规模侵袭。但当入侵者数量庞大时，巨噬细胞可能寡不敌众，此时它们会呼叫支援。巨噬细胞作战时最常见的援军是一种名为中性粒细胞的细胞。事实上，尽管巨噬细胞的多功能性无可匹敌，但专职吞噬细胞中最重要的角色当属中性粒细胞。

=== 中性粒细胞——免疫系统的步兵 ===
人体所有细胞都从血液中获取营养，因此没有细胞距离血管会超过指甲盖的厚度。若超出此距离，细胞将因营养匮乏而死亡。由于人体组织布满血管，血液成为向受袭部位输送增援的完美载体。在我们的动静脉中循环着约200亿个中性粒细胞。与可视为"哨兵"的巨噬细胞不同，中性粒细胞更像是"步兵"。它们的职责就是"杀戮与破坏"，且极其擅长此道。

中性粒细'''胞寿命极短'''。事实上，它们离开骨髓时就被设定平均寿命仅约五天。与巨噬细胞不同，中性粒细胞'''并非抗原呈递细胞'''。它们是随时可从血液调遣的专业杀手。

一旦被征召，中性粒细胞仅需半小时即可离开血液并完全活化。在此状态下，中性粒细胞具有惊人的吞噬能力，当猎物被吞入后，一系列强力化学物质正等待着这位不幸的"访客"。中性粒细胞还会分泌战斗细胞因子（如TNF）以警示其他免疫细胞。最重要的是，活化中性粒细胞会释放预先合成并储存在细胞内的破坏性化学物质，这些物质能将组织转化为对入侵微生物致命的"毒汤"。事实上，中性粒细胞的独特之处在于它们是唯一被"授权"溶解细胞和结缔组织的免疫细胞。

我的朋友丹·泰南研究中性粒细胞。另一位研究T细胞的朋友琳达·克莱顿常调侃他："丹，何必费心研究中性粒细胞？它们只会一头扎进脓液然后死掉！"她说的没错——脓液主要就是死亡的中性粒细胞。但丹提醒她：人类缺乏花哨的T细胞尚可长期存活（HIV感染），但若没有他的中性粒细胞，几天内就会死于感染。

那么，为何巨噬细胞寿命悠长而中性粒细胞仅存活数日？这难道不浪费吗？为何不让中性粒细胞像巨噬细胞般长寿？答案很明确：风险过高！中性粒细胞离开血管即进入战斗状态，杀戮过程总会损伤正常组织。因此为限制附带损伤，中性粒细胞被设定为短命细胞。若战场需要更多兵力，随时可从血液征召——那里有充足的储备。事实上，中性粒细胞约占循环白细胞的70%。相反，由于巨噬细胞扮演着监视入侵者并发出警报的哨兵角色，使其在组织中长期存活具有战略意义。

学界早知中性粒细胞是贪婪的吞噬细胞，能释放同时摧毁入侵者与组织的化学物质。但近期研究发现，特定条件下部分濒死中性粒细胞会释放网状结构——'''中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）'''。NETs由细胞DNA构成，表面覆盖着源于颗粒的蛋白质（这些颗粒储存着中性粒细胞的杀伤性化学物质）。实验室中，NETs能捕获或杀死细菌、病毒、真菌及寄生虫。然而，触发NETs释放的机制及其在免疫防御中的重要性尚未明确。尽管NETs可能在某些抗感染过程中发挥作用，但中性粒细胞功能通常受到严格调控以限制不必要的组织损伤。因此，NETs引发的炎症和组织损伤具有益处这一观点看似反直觉。事实上，当前大量关于中性粒细胞胞外诱捕网的研究正聚焦于探索NETs在致病过程中可能扮演的角色。

=== 中性粒细胞如何离开血管 ===
你可能会疑惑：既然中性粒细胞如此危险，它们如何知道何时离开血流、去向何方？若中性粒细胞随意离开血管并在任何地方激活，后果不堪设想。确实如此，而其运作机制极为精妙。在血管内，中性粒细胞处于非激活状态，并以高速（约1000微米/秒）随血流移动——以中性粒细胞的尺寸衡量，这速度堪称神速。
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此示意图中可见，血管内皮细胞表面表达着胞间粘附分子（ICAM）。而中性粒细胞表面则表达另一种粘附分子——选择素配体（SLIG）。但如图所示，这两种粘附分子并非"配对分子"，因此不会相互结合，中性粒细胞得以随血流快速移动。

现在设想你的大脚趾扎入木屑，其表面细菌激活了足部组织中的巨噬细胞哨兵。这些激活的巨噬细胞释放细胞因子——白细胞介素1（IL-1）和肿瘤坏死因子（TNF），宣告入侵开始。当邻近血管内皮细胞接收这些警报信号后，其表面会开始表达新型蛋白质：选择素（SEL）。该蛋白通常需约六小时合成并运输至内皮细胞表面。选择素正是选择素配体的配对粘附分子，因此当其表达于内皮细胞表面时，便如同魔术贴般捕获经过的中性粒细胞。然而，选择素与其配体的结合强度仅足以使中性粒细胞减速，并沿血管内壁滚动。
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中性粒细胞滚动时进行"嗅探"，其探测目标是组织内战斗（炎症反应）的信号。补体片段C5a和脂多糖（LPS）是中性粒细胞识别的两类炎症信号。接收到此类信号后，中性粒细胞迅速将新型整合素蛋白（INT）输送至细胞表面。为实现整合素的快速表面表达，中性粒细胞会预先大量合成该蛋白并储存于胞内备用。此快速反应至关重要，因为细胞仍在滚动未停止。若滚动过远离开选择素表达区域，它将重新加速至血流速度。

当整合素出现于中性粒细胞表面，便与其结合伴侣ICAM（始终表达于内皮细胞表面）相互作用。此结合极其牢固，致使中性粒细胞停止滚动。  
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中性粒细胞停止后，在趋化因子（如补体片段C5a和细菌蛋白碎片甲酰甲硫氨酸肽）引导下，可撬开血管内皮细胞进入组织，并迁移至炎症部位。细菌蛋白以特殊起始氨基酸——甲酰甲硫氨酸（f-met）开头。人类细胞中仅线粒体合成含此起始符的蛋白，因此人类蛋白质含此氨基酸者不足0.1%。细菌分泌f-met肽段，巨噬细胞吞噬细菌时释放这些蛋白碎片。因此，C5a与f-met肽段作为"定位信号"，帮助中性粒细胞等吞噬细胞定位被先天免疫系统判定为危险的入侵者。中性粒细胞在组织中穿行时，可被TNF等细胞因子激活，最终抵达战场时已做好杀敌准备。  

=== 中性粒细胞的脑回路 ===
中性粒细胞通过阶梯式机制离开血管：<u>选择素-选择素配体结合使其滚动</u>，<u>整合素-ICAM相互作用使其停止</u>，<u>趋化因子及其受体引导其迁出血管</u>。此系统看似过于复杂——为何不单用一对粘附分子（如选择素及其配体）完成全部三步？虽更简单，却极其危险。人体约有千亿内皮细胞，假设其中某个异常表达大量选择素，若选择素结合是唯一条件，中性粒细胞将倾巢而出涌入正常组织造成严重损害。而要求三类分子协同作用才启动迁出程序，正是系统实现故障保险的关键。

您还记得我提过，完全上调第一种细胞黏附分子选择素的表达需要约六小时。这是否显得过于缓慢？难道巨噬细胞一感知危险就立即从血液中招募中性粒细胞不是更好吗？其实不然。在召集增援前，需要确认威胁的真实性。若巨噬细胞仅遭遇少量入侵者，通常能独立快速解决。此时招募中性粒细胞只会造成不必要的组织损伤。相反，涉及大量巨噬细胞的大规模入侵可能持续数日。唯有众多参战巨噬细胞持续释放警报细胞因子，才能上调选择素表达——这确保了援军仅在真正需要时被征召。

中性粒细胞并非唯一需离开血液进入组织的血细胞。例如抗寄生虫的肥大细胞必须在寄生虫感染部位离开血液；可分化成组织巨噬细胞单核细胞需在特定位置脱离血流；活化B细胞与T细胞则需被派往感染前线。整个过程如同邮政系统：数万亿"包裹"（免疫细胞）必须精准投递至目的地。解决方案与中性粒细胞招募策略相同：免疫"邮政服务"的核心在于，介导细胞滚动停滞的魔术贴样分子因细胞类型和目的地的差异而不同。这些细胞黏附分子实际充当"邮政编码"，确保细胞精准送达。

事实上，选择素及其配体属于分子家族体系，特定选择素仅与特定选择素配体配对。整合素及其配体同理。这种"两位邮政编码"（选择素类型+整合素类型）提供了充足的"地址资源"，能将各类免疫细胞准确输送至全身。由于免疫细胞携带特定黏附分子，而目标组织表达对应黏附伴侣，不同免疫细胞得以在所需部位精准完成滚动-停滞-渗出血管的全过程。

== 免疫哨兵如何识别入侵者 ==
巨噬细胞等免疫细胞行动前，必须先识别入侵事件。其关键在于细胞配备的'''模式识别受体（PRRs）'''——这类受体专用于识别微生物攻击相关的危险信号。免疫细胞共表达'''二十余种'''PRRs。当模式识别受体侦测到入侵者，巨噬细胞等战士细胞即被激活，并产生作战细胞因子以警报和激活其他免疫细胞。

部分模式识别受体可识别广谱'''病原体相关分子模式（PAMPs）'''。研究最深入的PRRs是'''Toll样受体（TLRs）'''，人类已发现十种TLRs，不同细胞表达不同组合。'''某些TLRs位于细胞表面'''（如巨噬细胞的TLR4），用于感知胞外入侵者（如细菌脂多糖LPS）；'''另一些PRRs位于细胞内'''，能检测健康细胞中不应存在的RNA/DNA。例如当入侵者被吞噬进入吞噬溶酶体时，其外壳被剥离暴露出内部物质。位于吞噬溶酶体膜的TLR7和TLR9等受体可向内感知被吞噬的病毒或细菌：TLR7识别流感/HIV-1等病毒的单链RNA，TLR9识别细菌/单纯疱疹病毒的双链DNA。

'''这类受体识别的是病原体类别的共性特征'''。例如LPS是细菌细胞壁的通用成分，单链RNA存在于多种病毒中。因此TLR4可检测多种细菌入侵（含LPS的菌种），TLR7能预警多种病毒攻击（含单链RNA遗传信息的病毒）。相较仅针对单一入侵者的B/T细胞受体，模式识别受体具有"经济性"——单个受体即可识别多种病原体。

PRRs的第二大特性：'''其识别的模式代表病原体不可或缺的结构特征，难以通过突变逃避检测'''。例如TLR4识别的LPS分子区域对细菌细胞壁构建至关重要。若该区域为逃避检测而突变，细菌自身将陷入生存危机。

还有其他模式识别受体专门识别'''损伤相关分子模式（DAMPs）'''。作为DAMPs的分子通常存在于细胞内，但会由死亡细胞（例如被病毒杀死的细胞）释放出来。因此，DAMPs能警示免疫系统存在与感染相关的广泛细胞死亡。DAMPs的重要性在于，它们使免疫系统细胞能对没有特定PRR识别的病原体（包括前所未见的新型病原体）造成的损伤作出反应。

== 先天免疫系统如何应对病毒 ==
当病毒感染人体细胞时，它会接管细胞的机制并利用其产生更多病毒副本。最终，新生成的病毒会从受感染细胞迸发出来，继续感染邻近的其他细胞。我们已讨论过先天系统在病毒位于细胞外时可使用的部分防御武器。例如，补体系统的蛋白质能调理病毒使其被巨噬细胞和中性粒细胞吞噬，某些补体蛋白还能刺穿部分病毒的包膜。然而，一旦病毒躲进细胞，这些武器便失去作用。

=== 干扰素系统 ===
幸运的是，先天系统还有其他对抗病毒感染细胞的武器。事实上，病毒最畏惧的先天武器当属干扰素系统。这种防御机制如此强大，以至于多数病毒都进化出对抗干扰素系统的方法——至少能争取足够时间让病毒繁殖并传播至新宿主。

当细胞的模式识别受体侦测到病毒攻击时，会生成干扰素α（IFN-α）和干扰素β（IFN-β）这两种能"干扰"病毒复制的蛋白质。'''IFN-α与IFN-β被称为I型干扰素'''，以区别于前文提及的'''II型干扰素IFN-γ'''。<u>绝大多数人类细胞在遭受病毒攻击时会迅速生成I型干扰素，且多数细胞表面具有这些干扰素蛋白的受体。</u>因此，病毒感染细胞产生的干扰素实际上能结合到该细胞自身的受体上。这种结合<u>促使受感染细胞生成数百种抗病毒蛋白，从而减少该细胞产生的病毒量</u>。I型干扰素还能充当"预警蛋白"：当病毒感染细胞产生的IFN-α和IFN-β结合到邻近细胞的干扰素受体时，这些细胞会收到区域存在病毒且可能即将遭受攻击的警报。基于此早期预警，被激活的细胞会启动抗病毒基因表达，并为可能发生的病毒感染做好自杀准备。

干扰素预警系统的精妙之处在于：虽然干扰素与受体的结合使未感染细胞为病毒攻击做好准备，但除非实际遭受攻击，该细胞仍维持正常运作。被激活的细胞仅在感染病毒时才会启动自杀程序。此外，若攻击未发生，受警示细胞最终会从戒备状态"解除警戒"。

对受感染细胞而言，自杀是利他行为，因为细胞与内部病毒将同归于尽。但这种"有益自杀"能阻止病毒繁殖并感染其他细胞。
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尽管多种细胞类型均可产生I型干扰素，但迄今为止的'''"干扰素之王"'''是一种名为'''浆细胞样树突细胞（pDC）'''的白细胞。人类pDC分别利用TLR7和TLR9识别病毒RNA与DNA，当任一受体被激活时，pDC会将过半的蛋白质合成能力专用于生产干扰素。因此，浆细胞样树突细胞每日生成的I型干扰素可达其他细胞类型的1000倍！pDC不仅产量惊人，合成速度也极快——通常在病毒感染后约四小时内即可完成。值得注意的是，p<u>DC缺乏识别细菌感染的Toll样受体，因此它们是专门应对病毒感染的特种武器。</u>这些"干扰素工厂"在先天系统抵御病毒的过程中，尤其在感染早期阶段发挥着关键作用。

=== 自然杀伤细胞 ===
先天免疫团队中还有另一重要成员参与抗病毒防御：自然杀伤（NK）细胞。事实上，存在NK细胞功能缺陷基因突变的人类患者，在控制疱疹病毒和人乳头瘤病毒感染方面极为困难。

自然杀伤细胞'''在骨髓中成熟'''，未响应感染时其半衰期仅约一周。NK细胞通常存在于血液、脾脏或肝脏（两个储血器官），在未受攻击的组织中分布极少。因此与中性粒细胞类似，自然杀伤细胞主要处于待命状态。NK细胞采用"无效、停止、退出"策略离开血液进入感染部位组织——一旦进入组织，便迅速增殖扩大数量。

当自然杀伤细胞抵达战场时，可通过'''两种方式抵御感染'''：'''释放干扰素γ（IFN-γ）'''等细胞因子参与防御，或'''强制病毒感染的细胞、细菌及部分癌细胞自杀'''。某些情况下，<u>NK细胞会利用'''穿孔素'''蛋白构建的注射系统，将'''颗粒酶B'''等"自杀酶"注入靶细胞；另一些情况则通过细胞表面的'''Fas配体'''与靶细胞Fas蛋白结合，触发靶细胞自我毁灭。</u>

与巨噬细胞类似，<u>NK细胞可进入超活化状态。</u>初入组织时，NK细胞虽能分泌细胞因子并杀伤目标，但超活化后其细胞因子分泌量激增，杀伤效率显著提升。多种仅在机体受袭时产生的信号可触发超活化，例如：病毒感染期间，受染细胞释放的α/β型干扰素（IFN-α/IFN-β）；细菌入侵时，NK细胞表面受体识别脂多糖（LPS）后。

NK细胞的靶标识别机制与杀伤性T细胞截然不同。它们<u>不具备由基因片段重组构建的T细胞受体</u>，其靶标识别受体分为两类：'''激活受体触发"杀无赦"指令'''，'''抑制受体传递"杀无，赦"信号'''。

"杀无，赦"信号源于抑制受体对靶细胞表面'''I类MHC分子'''的识别。这类分子广泛存在于健康细胞表面，其表达量提示细胞状态正常。而"杀无赦"信号则通过NK细胞激活受体与'''靶细胞异常糖蛋白/蛋白质'''的互作实现，这些特殊表面分子如同警示标志，表明细胞遭受病毒感染或癌变威胁。NK细胞通过权衡"杀"与"不杀"信号的强度梯度，动态评估细胞健康状况并决定是否清除。

为何清除不表达I类MHC分子的细胞至关重要？回<u>忆可知，杀伤性T细胞正是通过I类MHC分子呈递的肽段"窥探"细胞内异常。若病毒狡猾地关闭宿主细胞MHC表达，受染细胞将对T细胞隐形。此时亟需另一种武器清除这些"隐身"目标——这正是自然杀伤细胞的独到之处。</u>

== 先天免疫系统——协同作战体系 ==
先天免疫的高效运行依赖细胞间协作。中性粒细胞随时待命于血液中，而哨兵巨噬细胞负责征召。这种防御策略本质是"清洁工"在需要时呼叫"职业杀手"。巨噬细胞与中性粒细胞的协同对抗菌入侵至关重要：若无巨噬细胞指引，中性粒细胞将在血液中盲目巡游；失去中性粒细胞支援，巨噬细胞难以应对大规模感染。

细菌感染期间，脂多糖（LPS）等分子激活NK细胞表面受体发出警报，促使NK细胞大量分泌干扰素γ（IFN-γ）。
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NK细胞产生的IFN-γ可预激活巨噬细胞（MΦ），当其受体再结合LPS时，巨噬细胞即进入超活化状态。
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超活化巨噬细胞产生大量'''肿瘤坏死因子（TNF）'''。关键的是，其表面存在TNF受体，可响应自身分泌的TNF。当TNF结合受体后，巨噬细胞启动'''白介素-12（IL-12）分泌'''。TNF与IL-12协同促使NK细胞提升IFN-γ产量，进而预激活更多巨噬细胞，形成正反馈循环。
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这里还发生着另一件有趣的事。IL-2是NK细胞产生的生长因子。通常情况下，NK细胞不表达IL-2受体，因此即使自身分泌这种细胞因子也不会增殖。然而在感染期间，巨噬细胞产生的TNF会上调NK细胞表面IL-2受体的表达。于是NK细胞就能响应自身分泌的IL-2并开始增殖。这种增殖使短期内出现更多NK细胞来抵御入侵，并协助激活更多巨噬细胞。因此巨噬细胞与NK细胞通过多种协同方式增强先天免疫系统对攻击的应答。

专职吞噬细胞与补体系统同样协同作战。如前所述，补体蛋白片段（如iC3b）可标记入侵者供吞噬细胞摄取。但<u>补体调理作用也能激活巨噬细胞</u>——<u>当覆盖在入侵者表面的C3片段与巨噬细胞表面受体结合时，会产生类似于LPS的激活信号。</u>这种机制非常有效，因为许多能被补体调理的入侵者并不产生LPS。

补体系统与吞噬细胞的协作是双向的。<u>活化的巨噬细胞实际能分泌多种关键补体蛋白</u>：'''C3、B因子和D因子'''。因此在战况激烈、组织中补体蛋白可能耗竭时，巨噬细胞可协助补充补体系统。此外感染期间，巨噬细胞分泌的化学物质会增加邻近血管通透性。当血管渗漏时，更多补体蛋白将释放到组织中。

吞噬细胞、NK细胞与补体蛋白间的相互作用，展现了先天免疫系统成员协同作战的多种方式。唯有通过协作，先天免疫团队才能对入侵作出快速而强有力的反应。

== 适度的反应 ==
面对攻击时，军队会采取与威胁程度相称的反制措施。这种比例反应确保既不会因过度反应浪费资源，又能保证反应力度足以完成任务。

免疫系统同样能对微生物入侵实施比例反应。例如参战的巨噬细胞数量取决于入侵规模；巨噬细胞释放化学物质招募中性粒细胞或激活NK细胞的量，则取决于参战巨噬细胞的数量。因此入侵越严重，参与的巨噬细胞越多，动员的中性粒细胞和NK细胞也越多。同理，细菌入侵规模越大，战场出现的LPS等危险分子就越多。LPS越多，被激活产生IFN-γ等战斗细胞因子的NK细胞就越多，从而促进巨噬细胞活化。由于免疫反应强度与入侵严重程度直接挂钩，"惩罚通常与罪行相符"。

== 复习 ==
补体蛋白参与构建膜攻击复合物，可穿孔消灭某些细菌和病毒。它们还能标记病原体供专职吞噬细胞摄取，并作为趋化因子招募吞噬细胞至战场。

补体蛋白在血液和组织中浓度很高，时刻处于待命状态。这是补体系统最重要的特征之一：反应极其迅速。但补体系统启动前需先激活。旁路（自发）激活途径仅需补体蛋白片段C3b与入侵者的氨基或羟基结合。由于这些化学基团无处不在，该系统的默认选项是死亡：任何未受保护的表面都将被补体片段标记摧毁。幸运的是，人体细胞拥有多重机制抵御补体攻击。

除随机触发的旁路激活途径（可视为四处爆炸的手雷）外，还有更精准的第二条激活途径：凝集素激活途径。此处，甘露糖结合凝集素蛋白作为"制导系统"，将补体"炸弹"导向表面带有特殊碳水化合物的入侵者。

巨噬细胞和中性粒细胞是专职吞噬细胞。长寿命的巨噬细胞驻守在所有接触外界的人体组织表层下，担任哨兵角色。多数情况下巨噬细胞仅清理死亡细胞和碎片，但遭遇入侵者时会活化。活化状态下既能向T细胞呈递抗原，也能发出信号招募其他免疫细胞参战，还能转化为强效杀伤细胞。

与哨兵巨噬细胞不同，多数中性粒细胞存在于血液中——随时待命应对攻击。巨噬细胞功能多样，中性粒细胞则专司杀戮。它们利用细胞黏附分子离开血管进入炎症部位，离血管时即被激活为杀手。所幸这些细胞仅存活五天，限制了入侵者消灭后对健康组织的损伤。但若攻击持续，更多中性粒细胞可随时出血管支援。

先天免疫系统的细胞配备有模式识别受体，能检测各类常见细菌和病毒的整体特征。部分模式识别受体还能识别濒死细胞释放的信号。当这些危险信号被探测到时，巨噬细胞等哨兵细胞会通过产生战斗性细胞因子作出响应，从而警示其他细胞并使其做好击退攻击的准备。

面对病毒感染，人体大多数细胞的模式识别受体可触发I型干扰素（IFN-α或IFN-β）的产生。这些蛋白能与产生它们的细胞表面的干扰素受体结合，进而激活数百个基因的表达，限制病毒在受感染细胞内的繁殖能力。IFN-α与IFN-β还具有预警蛋白功能：当它们与邻近未感染细胞的干扰素受体结合时，会促使这些细胞做好抗病毒攻击准备。被预警细胞不仅会产生抑制病毒复制的蛋白，干扰素警告还使未感染细胞在遭受攻击时启动自杀程序。这是利他行为，因为受感染细胞及其内部病毒会被共同消灭，从而限制病毒向其他细胞扩散。浆细胞样树突状细胞作为人体哨兵细胞之一，在病毒感染时可大量产生I型干扰素，因此在先天免疫系统抵御病毒攻击中具有重要作用。

自然杀伤细胞（NK细胞）是先天免疫团队中另一名来自血液的成员。这类细胞兼具杀伤性T细胞（CTL）和辅助性T细胞特性：一方面类似辅助性T细胞，能分泌影响先天与适应性免疫系统的细胞因子；另一方面如同CTL，可摧毁受感染细胞。然而与通过识别I类MHC分子呈递肽段来选择靶标的杀伤性T细胞不同，NK细胞专攻不表达I类MHC分子的细胞——尤其是因病毒感染导致I类MHC表达缺失的应激细胞。

吞噬细胞和补体蛋白因常驻战场能立即响应攻击。随着战事持续，先天免疫系统释放的信号会从血液中招募更多防御者，各成员协同作战以强化防线。先天免疫团队通过协作，对常见入侵者作出快速高效的反应。重要的是，该系统设计的防御反应既能避免过度反应，又可充分应对威胁。

== 总结图 ==
本图概括了本次课程讨论的核心概念。为清晰起见，选择巨噬细胞作为专职吞噬细胞的代表，以细菌作为无需进入人体细胞即可繁殖的入侵者范例，病毒则代表必须侵入人体细胞完成生命周期的入侵者。第3、4、6讲后将扩展此图，纳入适应性免疫系统成员。
[[文件:IMU-2.13.png|居中|无框|594x594像素]]

== 已知的未知 ==
# 中性粒细胞胞外陷阱（NETs）在抵御疾病中可能发挥哪些作用？  
# 自然杀伤细胞如何评估"杀伤"与"不杀伤"信号以决定是否摧毁靶细胞？  

== 思考题 ==
# 补体系统通过替代途径与凝集素激活途径激活的根本区别是什么？  
# 巨噬细胞与自然杀伤细胞如何区分敌友（即如何选择靶标）？  
# 设想木屑刺入你的大脚趾，产生LPS的革兰氏阴性菌侵入木屑周围组织。试描绘先天免疫团队各成员应对此次细菌入侵的事件序列。  
# 阐述先天免疫系统抵御病毒攻击的机制。  
# 列举先天免疫团队成员间的协作案例，并说明这种协作的重要性。  

= 第3讲 B细胞和抗体 =
<blockquote>'''oi！'''

B细胞及其产生的抗体属于适应性免疫系统。B细胞需激活后才能产生抗体。"故障保险"机制防止B细胞不当激活，克隆选择原则确保仅动员能产生针对性抗体的B细胞。B细胞采用"混合匹配"方案构建抗体编码基因，并在攻击过程中升级抗体以实施更具针对性的防御。  </blockquote>

== 引言 ==
细菌和病毒等微生物始终在发生突变。正如细菌突变可使其对特定抗生素产生耐药性，突变同样能改变微生物的特性，使其更善于抵御免疫防御。此时，免疫系统必须通过制造新的对抗武器来"适应"，阻止变异微生物占据上风。事实上，这场"对弈"已持续数百万年：面对微生物入侵者的新型武器，动物的免疫系统不断升级进化。  

免疫系统最显著的升级始于约2亿年前。在鱼类中，进化催生了所谓"终极防御"的雏形——这套适应性极强的系统原则上能抵御任何潜在入侵者。这种适应性免疫系统在人类体内发展至最精密的形态。事实上，若缺乏能识别并适应异常入侵者的免疫系统，人类生命将无法存续。  

本讲将聚焦适应性免疫系统的核心组分之一：B细胞。与其他血细胞相同，B细胞诞生于骨髓中的干细胞。人类一生中每天约产生10亿个B细胞，因此即便如我这般年长者体内也存在大量新生B细胞。在骨髓发育早期，B细胞通过选择基因片段来编码构成其受体（BCR）的两种蛋白质，这些受体随后定位于B细胞表面。抗体分子与B细胞受体几乎相同，仅缺失重链末端锚定BCR于细胞膜的蛋白序列。因缺乏锚定结构，抗体分子被分泌出B细胞，在体内自由循环执行功能。  

== B细胞受体 ==
我将简述选择基因片段组装B细胞受体的过程。诸位或觉此机制颇具趣味——尤其若你热衷博弈。BCR由重链（Hc）和轻链（Lc）两类蛋白质构成，每种蛋白均由基因片段组装编码。用于组装最终Hc基因的片段位于14号染色体，而每个B细胞拥有两条14号染色体（分别来自父母）。这引发了一个问题：如前所述，单个B细胞仅产生一种抗体。由于存在两套Hc片段，必须"沉默"其中一条染色体的片段以避免产生两种Hc蛋白。当然，大自然本可将一条染色体设为"无效"模板，仅启用另一条——但这过于乏味！她设计出更精妙的机制，我将其比喻为两条染色体参与的卡牌游戏。这是场"赢家通吃"的博弈：双方玩家持续重排卡牌（基因片段），直至找到有效组合者胜出。  
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诸位应记得首讲内容：成熟重链蛋白通过粘贴四个独立基因片段（V、D、J、C）组装而成，且14号染色体上排列着每种片段的多组微变异副本。  
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博弈双方首先从众多D和J片段中各选其一，通过删除中间DNA序列将其连接。随后从V片段库中选择一张"卡牌"，同样通过删除间隔DNA将其与DJ组合。紧邻J片段的是编码各类恒定区的基因串（CM、CD等）。默认情况下，因位置居前，IgM和IgD的恒定区被用于构建初始BCR。免疫学家称此连接过程为"基因重排"，实则更接近剪切粘贴而非重排。最终，所选V、D、J片段与恒定区片段在染色体上实现邻接。  

当核糖体遇到三种终止密码子之一时，蛋白质翻译即终止。若基因片段未精准连接（框架错误），翻译装置将遭遇终止密码子，导致重链合成中途停止，产生无功能的蛋白碎片。实际上可计算出：每位玩家仅有约九分之一的几率组装出能生成全长Hc蛋白的获胜组合。免疫学家称此类有效组合为"有效重排"。若某条染色体实现有效重排，该染色体将用于合成胜出的Hc蛋白。随后，重链蛋白被转运至细胞表面，向落败染色体发送博弈终止信号。关于信号传递机制及如何阻止另一条染色体的基因重排，具体细节仍有待揭示——据推测可能与改变落败染色体DNA构象有关，使其不再被剪切粘贴装置识别。

由于每位玩家成功的概率仅约九分之一，你可能会好奇：如果两条染色体都未能成功组装产生有效重排的基因片段会怎样？答案是B细胞会死亡。没错，它会自我了断！这是一场高风险的博弈，因为无法表达受体的B细胞完全无用武之地。

若重链成功重排，新生B细胞会短暂增殖，随后轻链玩家便登场。其游戏规则与重链类似，但胜出需额外通过一项测试：完成的重链与轻链蛋白必须正确组装成完整抗体。若B细胞未能成功重排重轻链，或重链（Hc）与轻链（Lc）无法正确匹配，该B细胞便会启动凋亡程序。

这场竞争的结果是：尽管单个B细胞表面可展示多达10万个BCR（B细胞受体），但每个成熟B细胞仅产生唯一类型的BCR或抗体，由唯一类型的Hc和Lc构成。然而，由于每个B细胞最终采用混搭策略生成Hc和Lc基因，不同B细胞的受体多样性极高，使得人体所有B细胞理论上能识别任何可能存在的有机分子。当你思考这类分子的庞大规模时，如此简洁的机制竟能创造这般惊人的多样性，着实令人叹为观止。

== BCR师傅 你是做什么工作的 ==
免疫学家将特定B细胞受体识别的抗原称为其'''同源抗原（ cognate antigen）'''，而BCR实际结合的同源抗原微小区域称为'''表位（epitope）'''。例如，<u>若某B细胞的同源抗原恰是流感病毒表面蛋白，其表位便是该蛋白上BCR实际结合的片段（通常含6-12个氨基酸）</u>。当BCR识别到匹配的表位时，必须将信号传递至B细胞核内，以调控激活B细胞的相关基因。但这条"BCR天线"如何向细胞核传递发现表位的信号？初看似乎存在难题——如图示，<u>重链穿透细胞膜进入胞内的部分仅含数个氨基酸，长度远不足以完成复杂信号传导。</u>
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为实现BCR胞外段信号传导，<u>B细胞配备两种'''辅助蛋白Igα和Igβ'''</u>。它们与重链蛋白结合并延伸至胞内。因此完整BCR实含两部分：胞外识别抗原但无信号传导功能的Hc/Lc部分，加上可传导信号但对胞外变化"全盲"的Igα/Igβ蛋白。

<u>要产生激活信号，众多BCR必须在B细胞表面紧密聚集。这种聚集现象被免疫学家称为'''交联(crosslinked)'''</u>——尽管受体并未真正连接。例如当BCR结合<u>单个抗原上重复出现的表位</u>时（如含多次重复氨基酸序列的蛋白质），即可引发聚集效应。
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当BCR结合入侵者表面紧密相邻的单个抗原表位时，同样能引发交联。事实上，多数细菌、病毒和寄生虫表面由少量蛋白质的多个拷贝构成。若B细胞受体识别其中某种蛋白的表位，大量BCR便可聚集。这种交联需求正是B细胞锁定常见敌人的策略之一。最后，BCR还能通过结合聚集态抗原（如蛋白质团块）实现交联。无论通过何种方式，BCR交联都是B细胞激活的关键，原因如下。

Igα和Igβ蛋白的尾部与胞内信号分子相互作用。当足够多的相互作用在局部区域富集时，便会启动酶促链式反应，向细胞核传递"BCR已结合"的信号。<u>因此信号传递的诀窍在于聚集大量Igα/Igβ分子——这正是BCR交联的作用。</u>BCR聚集使足量Igα/Igβ分子汇集，从而触发传递"BCR结合"信号的链式反应。故BCR交联实为核心机制。

你还记得上一讲的内容：补体蛋白片段可结合（调理）入侵者。此标签表明先天免疫系统已识别危险目标，并招募巨噬细胞等清除被调理的入侵者。事实上，<u>经补体片段调理的抗原还能激活适应性免疫系统</u>，其机制如下。

除了B细胞受体及其相关信号分子外，B细胞表面还存在另一种在信号传递中起重要作用的蛋白质。该蛋白质是一种受体，能够结合附着在入侵者表面的补体片段。因此，对于经过调理的抗原，B细胞上有'''两种受体'''可与之结合：<u>识别抗原特定表位的'''BCR'''，以及识别这些"修饰物"的'''补体受体'''。</u>当这种情况发生时，调理抗原如同"钳子clamp"般将BCR与补体受体在B细胞表面拉近。
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<u>当调理抗原将BCR与补体受体聚集时，BCR发出的信号会大幅增强。</u>这意味着实际激活过程中，需要聚集成簇以向细胞核传递"受体结合"信号的BCR数量至少减少100倍。由于补体受体对信号传递具有如此显著的增强效应，它被称为'''共受体'''。这种共受体的功能在免疫攻击初期尤为重要——此时能交联B细胞受体的抗原量有限。B细胞通过共受体识别经调理的入侵者，使其对先天免疫系统已判定为危险的抗原具有极高敏感性。这是先天免疫系统"指导功能"的典范。事实上，判定入侵者是否危险通常由先天免疫系统而非适应性免疫系统决定。

== 激活的B细胞是怎样诞生的 ==
B细胞产生抗体前必须被激活。从未遭遇同源抗原激活的B细胞称为初始B细胞。例如：某个能识别天花病毒却存在于从未接触天花病毒者体内的B细胞。反之，已接触同源抗原并被激活的B细胞称为经抗原刺激的B细胞。初始B细胞可通过两种途径激活以抵御入侵者：其一完全依赖辅助性T细胞协助（T细胞依赖性激活）；其二基本不依赖T细胞辅助（T细胞非依赖性激活）。

=== T细胞依赖性激活 ===
初始B细胞激活需要双信号。'''第一信号'''<u>是B细胞受体及其相关信号分子的聚簇化</u>。但仅受体交联不足以完全激活B细胞——必须获得'''第二信号'''。免疫学家称之为'''共刺激信号'''。在T细胞依赖性激活中，该信号由'''辅助性T细胞提供（Th）'''。研究最透彻的共刺激信号涉及B细胞与Th细胞的直接接触。活化辅助性T细胞表面表达名为'''CD40L'''的蛋白质。若B细胞受体已发生交联，且CD40L与B细胞表面的'''CD40'''蛋白结合（配接），该B细胞即被激活。
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CD40与CD40L的相互作用对B细胞激活至关重要。存在这两种蛋白质遗传缺陷的人类无法建立T细胞依赖性抗体防御。

=== T细胞非依赖性激活 ===
'''针对特定抗原'''，初始B细胞'''可在无T细胞辅助或极少辅助下激活'''。此激活模式称为T细胞非依赖性。这类抗原的共同点是'''具有重复表位，能交联大量B细胞受体'''。典型代表是存在于多种细菌细胞表面的'''碳水化合物抗原。'''

碳水化合物分子由众多重复单元构成，如同串珠结构。若每个"珠粒"均可被BCR识别为表位，整串珠链便能聚集巨量BCR。<u>如此大规模BCR交联可部分替代CD40L的共刺激作用，促使B细胞增殖。但初始B细胞需获得第二信号才能完全激活并产生抗体。</u>

在T细胞非依赖性激活中<u>，第二把"钥匙"是明确无误的危险信号——即攻击发生的明确指示。</u>例如除BCR外，B细胞还表达'''Toll样受体（TLR）'''，这些TLR能向B细胞传递危险警报，提供T细胞非依赖性激活所需的第二钥匙。关键点在于：若B细胞的BCR能识别含重复表位的分子（如人体自身DNA），该细胞可能增殖，但幸运的是不会产生抗DNA抗体。因为免疫系统并未与自身DNA作战，故无危险信号提供必要共刺激。反之，若先天免疫系统正抵抗细菌感染，且某B细胞的受体识别了细菌入侵者表面含重复表位的碳水化合物抗原，该B细胞将产生抗体——因为战场传来的危险信号可提供完全激活B细胞所需的第二钥匙。当然，与T细胞依赖性激活相同，T细胞非依赖性激活也具有抗原特异性：仅受体能识别该重复表位的B细胞会被激活。

T细胞非依赖性激活的一个'''优势'''在于，<u>B细胞无需等待辅助性T细胞激活即可直接投入战斗</u>，从而产生更快速的抗体应答。<u>大多数无需T细胞辅助而被激活的B细胞位于脾脏</u>。这些"无助的"B细胞能通过产生IgM抗体迅速防御肺炎链球菌等细菌——这些抗体可识别包裹细菌的'''多糖荚膜上的表位'''。<u>人类切除脾脏后极易感染肺炎链球菌及其他荚膜细菌，这一事实证明了T细胞非依赖性激活的重要性。</u>  

此处还存在'''另一关键点'''：<u>辅助性T细胞仅识别蛋白质抗原</u>——即由II类MHC分子呈递的肽段。<u>若所有B细胞激活均需T细胞辅助，整个适应性免疫系统将仅针对蛋白质</u>。这显然不利，因为许多常见入侵者的表面存在人类细胞不具备的碳水化合物或脂类。因此，这些碳水化合物和脂类成为免疫系统的理想识别靶标。允许部分抗原无需T细胞辅助即可激活B细胞具有重大意义：<u>它拓展了适应性免疫系统可识别的抗原范围，不仅涵盖蛋白质，还包括碳水化合物与脂类。</u>  

=== B细胞激活的道理机制  ===
你或许会疑惑：为何B细胞激活需要双信号？若仅靠受体交联就能激活B细胞，反应岂不更迅速？的确，这可能加速抗体产生，但同时也极度危险。由于B细胞受体的多样性，其识别范围几乎无限制——包括人体自身的蛋白质、碳水化合物和脂类。大多数能识别自身分子的B细胞在骨髓诞生后不久即被清除（更多细节见讲座9）。但该筛选过程并非100%有效，循环系统中仍存在自身反应性B细胞，若其产生抗体（自身抗体）将导致自身免疫病。为防范此风险，机体设置了保险机制：仅当真实危险存在时才允许B细胞激活。这正是第二信号的意义所在。  

* '''T细胞依赖性激活'''中，B细胞与Th细胞必须共同判定威胁存在，B细胞才能接收第二信号。  
* '''T细胞非依赖性激活'''中，第二信号直接表明入侵发生——即需要激活B细胞的危急状态。  

=== 多克隆激活  ===
除T细胞依赖性和非依赖性激活外，B细胞还存在一种"非天然"激活方式。此类激活中，抗原（'''通常称为有丝分裂原/丝裂原mitogen'''）'''结合B细胞表面非BCR的分子并使其聚集'''。此时，<u>与这些分子关联的BCR也会成簇</u>。与前述两种激活方式不同，这种多克隆激活不依赖BCR识别的同源抗原——<u>BCR仅被动参与</u>。如此，单一有丝分裂原可激活多种不同特异性的B细胞。有丝分裂原实为免疫学家常用工具，因其能同时激活大量B细胞，便于研究激活过程中的事件。  

例如，某些寄生虫表面高度重复的结构可作为有丝分裂原。寄生虫感染时，构成这些结构的分子能结合B细胞表面的受体（有丝分裂原受体）并使其成簇。<u>当有丝分裂原受体以此方式聚集时，细胞BCR也被连带聚集，最终导致B细胞多克隆激活。</u>但免疫系统为何要通过激活无法识别寄生虫的B细胞来应对寄生虫攻击？答案在于：这并非免疫系统的设计功能！<u>寄生虫借此激活大量产生无关抗体的B细胞，旨在分散免疫系统对当前核心任务——消灭寄生虫入侵者——的注意力。</u>因此，有丝分裂原引发的B细胞多克隆激活实为免疫系统失常的例证，我们将在其他讲座深入探讨。  

== 类别转换 ==
B细胞激活后即进入下一生命阶段：成熟。成熟过程大致分三步：  

# '''类别转换'''：B细胞改变其产生的抗体类别；  
# '''体细胞超突变'''：BCR基因发生突变以提高对同源抗原的亲和力；  
# '''命运抉择'''：B细胞选择分化为抗体工厂（浆细胞）或记忆B细胞。  这些步骤的顺序不固定，部分B细胞可能跳过某些环节。  

初始B细胞<u>首次激活时主要产生IgM抗体</u>（默认抗体类别）。B细胞也能产生IgD抗体，但IgD仅占人体循环抗体的极小部分，其在免疫防御中的实际功能尚不明确。抗体的类别由其重链恒定区（Fc区，即抗体分子的"尾部"）决定。值得注意的是，相同的重链信使RNA既用于合成IgM也用于IgD，但通过不同剪接方式分别产生M型或D型恒定区。

<u>随着B细胞成熟，它可能将产生的抗体类别从IgM转变为其他类别之一：IgG、IgE或IgA。</u>在14号染色体上紧邻IgM恒定区编码基因片段的位置，分布着IgG、IgE和IgA的恒定区基因片段。因此B细胞只需切除IgM恒定区DNA，并拼接上其他恒定区（同时删除中间DNA）即可完成类别转换。位于恒定区片段之间的特殊转换信号介导了这种切割和拼接过程。例如下图展示了B细胞从IgM恒定区（图中标注为C<sub>M</sub>）转换为IgG恒定区（C<sub>G</sub>）的过程：
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类别转换的最终结果是：<u>虽然抗体结合抗原的部分（Fab区）保持不变，但抗体获得了新的Fc区。</u>这是至关重要的改变，因为恒定区决定了抗体的功能机制。

== 抗体类别及其功能 ==
让我们考察四种主要抗体类别：IgM、IgA、IgG和IgE。你将发现，由于各类抗体恒定区的独特结构，它们各自特别适合执行特定功能。

=== IgM抗体 ===
IgM抗体是'''最早进化'''的抗体类别，连低等脊椎动物也能产生IgM抗体。因此在人类中，当初始B细胞首次激活时主要产生IgM抗体。你可能记得IgG抗体结构大致如下：
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相比之下，IgM抗体如同五个IgG抗体分子聚合而成，结构极其庞大('''massive''')：
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感染初期产生IgM抗体是精妙的进化策略，因为'''IgM能高效激活补体级联反应'''（免疫学家称之为固定补体）。其机制如下：

在血液和组织中，约30种补体蛋白组装成名为'''C1的大型复合物'''。尽管体积庞大，该复合物因结合抑制分子而无法激活补体级联。但<u>当两个及以上C1复合物相互靠近时，其抑制分子脱落，C1随即启动化学反应级联生成C3转化酶</u>。至此补体系统正式激活——C3转化酶将C3转化为C3b，形成扩增环路产生更多C3b。<u>因此通过经典（抗体依赖）途径激活补体系统的关键在于使两个以上C1复合物聚集，而这正是IgM抗体的专长。</u>

当IgM抗体的抗原结合区与病原体结合后，C1复合物可结合抗体的Fc区。由于单个IgM抗体具有五个紧密相邻的Fc区（此为核心特征），两个C1复合物可结合同一IgM抗体，使其充分靠近从而触发补体级联。完整过程为：'''IgM抗体结合病原体→多个C1分子结合IgM的Fc区→抑制分子释放→C1在病原体表面启动补体链式反应。'''

经典激活途径的价值在于：<u>某些狡猾的细菌进化出抵抗补体蛋白附着的包膜。幸运的是，B细胞产生的抗体能结合细菌任何包膜，从而通过辅助补体蛋白附着扩展了补体系统对狡诈细菌的清除范围。</u>这是先天免疫（补体蛋白）与适应性免疫（IgM抗体）协同摧毁入侵者的典范。事实上"补体"一词正是免疫学家发现：<u>抗体在'''"补充"'''其他蛋白（即补体蛋白）时对抗原清除效率显著提升而命名。</u>

上节课讨论的旁路（自发）补体激活途径完全非特异性：任何未受保护表面均可激活。而经典（抗体依赖）途径则高度特异：仅抗体结合的抗原会遭受补体攻击。此系统中抗体负责识别入侵者，补体蛋白执行清除任务。

'''某些IgG抗体亚类也能固定补体'''，因为C1可结合其Fc区。但IgG分子较为弱小，单个分子仅含一个Fc区。要使两个C1复合物充分靠近启动反应，'''需要两个IgG分子在病原体表面紧密相邻'''——这通常'''仅在大量IgG存在时发生'''。因此在感染初期抗体刚生成时，IgM凭借高效补体固定能力显著优于IgG。此外，IgM通过结合病毒阻断细胞感染，展现出优异的中和能力。这些特性使IgM成为抵御病毒或细菌感染的完美"先锋抗体"。

=== IgG抗体 ===
IgG抗体包含多种亚类，其Fc区存在细微差异，因而功能各异。例如，人类IgG抗体中的IgG1亚类能高效结合入侵者，通过调理作用促进专职吞噬细胞的摄取。这是因为当IgG1抗体结合病原体后，巨噬细胞和中性粒细胞表面的受体可识别其Fc段。

另一亚类IgG3具有最强的补体固定能力。此外，自然杀伤（NK）细胞表面受体能结合IgG3抗体的Fc区。因此，IgG3可通过Fab区结合靶细胞（如病毒感染的细胞），同时通过Fc区连接NK细胞，在两者间架起桥梁。这不仅拉近了NK细胞与靶目标的距离，其Fc受体结合作用更能激活NK细胞的杀伤效能。此过程称为抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）——由抗体识别靶标，NK细胞执行杀伤。

与IgM类似，IgG抗体也擅长中和病毒。其独特之处在于能穿越胎盘从母体血液进入胎儿循环，为胎儿提供抗体储备，直至出生数月后其自身免疫系统成熟。这种长效保护源于IgG是半衰期最长的抗体类别（约3周），而IgM半衰期仅约1天。

"IgG"中的"G"代表"γ"，故IgG抗体亦称丙种球蛋白。若存在病原体暴露风险（如甲肝病毒），医生可能建议注射丙种球蛋白。这类制剂提取自大量人源抗体库，其中至少部分供体曾感染甲肝病毒并产生相应抗体。借用的抗体可中和大部分暴露病毒，在自身免疫系统激活前控制感染。

=== IgA抗体 ===
提问：人体含量最高的抗体类别是什么？并非IgG，'''而是IgA'''。此问题具有迷惑性——<u>虽然IgG是血液中最丰富的抗体类别，但人类合成的IgA总量超过其他抗体类别的总和。</u>为何需要如此大量的IgA？因为'''IgA是守护黏膜表面的主力抗体'''，而人体黏膜总面积达400平方米，涵盖消化道、呼吸道和生殖道。尽管血液中IgA含量不高，但黏膜表面存在海量IgA抗体——事实上，约80%驻留黏膜下的B细胞专门产生IgA。

IgA能高效防御突破黏膜屏障的入侵者，部分归因于其分子结构：每个IgA分子如同由"夹子"连接的两个IgG分子。
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这种独特的尾部结构赋予IgA多重特性：<u>"夹子"作为"通行证"协助抗体穿越肠上皮细胞进入肠腔；同时使IgA耐受消化道内的酸和酶。</u>进入肠道后，IgA可包被病原体阻止其黏附肠细胞。此外，单体IgG仅有两个抗原结合区，而二聚体IgA拥有四个Fab区，能高效聚集病原体形成团块，随黏液或粪便排出体外——事实上，正常粪便中30%为被清除的细菌团块。

这些特性使IgA成为守护肠道、肺部等黏膜表面的完美选择。值得注意的是，<u>母乳中分泌的正是IgA抗体，它们包被婴儿肠黏膜，抵御经口摄入的病原体</u>——这至关重要，因为婴儿常通过口腔接触各类微生物。

尽管IgA对黏膜入侵者极其有效，却'''完全无法固定补体'''：<u>C1甚至不会与IgA抗体的Fc区结合</u>。我们再次看到抗体的恒定区决定了其类别和功能。这种缺乏补体结合活性的特性实际上是件好事。<u>如果IgA抗体能启动补体反应，我们的黏膜表面将因病原性和非病原性微生物而持续处于炎症状态。</u>当然，肠道长期处于炎症状态绝非好事。因此IgA抗体主要作为"被动"抗体发挥作用：阻断入侵者与黏膜表面细胞的粘附，并将这些不受欢迎的"访客"驱逐出体外。

=== IgE抗体 ===
在四种主要抗体类别（IgM、IgG、IgA和IgE）中，IgE抗体'''在人体内含量最低'''。但这类抗体的历史可能最为有趣。20世纪初，法国医生查尔斯·里歇（Charles Richet）与摩纳哥亲王阿尔贝（格蕾丝·凯利的公公）同船航行。亲王向里歇提及：有些人对僧帽水母蜇刺毒素会产生剧烈反应的现象非常奇特，值得研究。

里歇采纳了亲王的建议。回到巴黎后，他决定先用狗进行实验，测试致死毒素剂量。不知何故他选择用狗做实验——或许当时流浪狗众多，抑或他不喜用小鼠。首次实验成功测得了致死剂量，但许多未达致死剂量的狗存活下来。不愿浪费实验犬的里歇，决定给这些"幸存者"再次注射毒素。他预期首次注射可能使狗获得免疫力（预防作用），能抵抗二次攻击。结果令人震惊：所有狗都死亡了——包括第二次仅注射微量毒素的个体。由于首次注射产生了与保护相反的效果，里歇创造了"过敏反应"（anaphylaxis）一词描述该现象（前缀"ana"意为"相反"）。里歇持续研究过敏性休克，并于1913年荣获诺贝尔奖。这启示我们：当一位亲王建议你研究某事时，最好认真对待！

免疫学家现已明确，过敏性休克由'''肥大细胞'''脱颗粒引发。<u>这类白细胞如同巨噬细胞，驻守在所有暴露表面之下（如皮肤或黏膜屏障下）。作为血细胞，肥大细胞寿命极长——可在组织中存活数年，随时准备抵御突破屏障防御的寄生虫。</u>

肥大细胞内安全储存着含各类预激活药理活性化学物质的颗粒，最著名的是'''组胺'''。肥大细胞的德文名"Mastzelle"源自"mastung"（意为"饱食"），正是因其充满颗粒而得名。当遭遇寄生虫时，肥大细胞会输出颗粒（即"脱颗粒"），将内容物倾泻至寄生虫上予以杀灭。遗憾的是，该过程除杀灭寄生虫外，还会引发过敏反应，极端情况下导致过敏性休克。机制如下：

引发过敏反应的抗原（如僧帽水母毒素）称为过敏原。<u>首次接触过敏原时，部分人群会不明原因地产生大量针对该过敏原的IgE抗体。</u>肥大细胞表面的IgE受体可与这些抗体的Fc区结合，此时肥大细胞如同待引爆的炸弹。
[[文件:IMU-3.11.png|居中|无框]]
当再次接触过敏原时，已结合在肥大细胞表面的IgE抗体会与过敏原结合。由于过敏原通常具有重复序列的蛋白质结构，它能交联肥大细胞表面多个IgE分子，牵引IgE受体聚集。这种受体簇集现象类似于B细胞受体的交联——多个受体聚集触发信号传导。但此处传导的信号是"脱颗粒"，肥大细胞随即向周围组织倾泻颗粒。
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肥大细胞颗粒释放的组胺及其他化学物质会增强毛细血管通透性，导致液体从毛细血管渗入组织——这就是过敏反应时出现流涕和流泪的原因。这种效应通常局限于局部，但若毒素扩散至全身并引发肥大细胞大规模脱颗粒，情况可能变得危急。此时大量液体从血液进入组织，可导致血容量锐减，致使心脏泵血功能衰竭，从而引发心肌梗死。此外，颗粒中的组胺会促使气管周围平滑肌收缩造成呼吸困难，极端情况下甚至引发窒息性收缩。

多数人无需担忧被僧帽水母蜇伤，但某些人群针对蜂毒会产生大量IgE抗体，对这些人而言蜂蜇可能致命。事实上，美国每年约有1,500人死于过敏性休克。

=== 类型转换的理由 ===
这引发出一个关键问题：<u>为何允许B细胞转换抗体类型？坚持使用可靠的IgM抗体不是更安全吗？</u>并非如此。假设您呼吸道感染病毒导致普通感冒，此时若仅能产生IgM抗体显然不利——您需要大量IgA抗体分泌至呼吸道黏液层，才能有效捕获并清除病毒。反之，若遭遇寄生虫感染（如蠕虫），则需要IgE抗体促使肥大细胞等脱颗粒，从而有效杀伤寄生虫。该系统的精妙之处正在于：不同抗体类别能针对性抵御特定病原体。
{| class="wikitable"
!抗体
!抗体性质
|-
|M
|极好的补体固定者；好的调理者；最早生成
|-
|A
|抗胃酸；保护粘膜；在母乳中分泌
|-
|G
|尚可的补体固定者；好的调理者；协助NK细胞杀伤（ADCC）；能穿过胎盘
|-
|E
|抵抗寄生虫；造成过敏性休克、过敏
|}
试想：<u>若免疫系统能根据感染部位精准调控</u>——足趾感染时生成IgG抗体，感冒时分泌IgA抗体，寄生虫感染时产生IgE抗体，这是否堪称完美？事实上，这正是免疫系统的运作机制！其原理如下：

<u>抗体类别转换受B细胞所处细胞因子环境调控：特定细胞因子或其组合可引导B细胞转向特定抗体类别。</u>例如在富含IL-4和IL-5的环境中，B细胞优先从IgM转换为IgE（最适对抗蠕虫）；当存在高浓度IFN-γ时，则转向产生强效抗细菌病毒的IgG3抗体；而TGFβ存在时，B细胞倾向从IgM转为IgA（完美应对感冒）。因此，确保抗体应答针对性的关键，<u>在于B细胞转换类别时存在正确的细胞因子组合</u>。这如何实现？

还记得吗？<u>'''辅助T细胞（Th）'''作为免疫应答的"指挥中枢"，通过分泌细胞因子引导B细胞产生匹配病原体的抗体类别</u>。关于Th细胞如何确定所需细胞因子的机制，我们将在后续三讲讨论抗原呈递与T细胞活化功能时详解。当前核心结论是：响应Th细胞分泌的细胞因子，B细胞可从IgM转换为其他抗体类别，使适应性免疫系统能定制化产生针对细菌、流感病毒或寄生虫的特异性抗体——其他机制做得到吗？

== 体细胞超突变 ==
除类别转换外，B细胞成熟过程还存在另一惊人机制。通常人类细胞DNA突变率极低——每亿个碱基复制周期仅约1个突变。若非如此，人类恐将进化成三眼六耳的"星球大战"形态。但在B细胞染色体的特定区域（含V、D和J基因片段处），却存在超高突变率：实测'''每千个碱基每代即可发生1次突变'''。这种被称为体细胞超突变的现象，'''发生于V、D、J基因片段重排之后'''，是B细胞成熟后期的关键事件。仍分泌IgM抗体的B细胞通常尚未经历超突变过程。

体细胞超突变的作用是改变（突变）重排后的抗体基因中编码抗体抗原结合区的部分。根据突变类型不同，可能产生三种结果：抗体分子对其同源抗原的亲和力可能维持不变、可能增强、也可能减弱。精妙之处在于：<u>成熟中的B细胞必须持续获得辅助性T细胞的再刺激才能增殖。</u>那些BCR突变出更高亲和力的B细胞能更有效地竞争有限的T细胞辅助，因此比低亲和力受体的B细胞增殖更频繁。最终，体细胞超突变将筛选出具有更强同源抗原结合力的B细胞群体。

通过体细胞超突变改变BCR抗原结合区，再借助结合与增殖机制筛选出亲和力增强的突变B细胞，B细胞受体得以实现"精细化调谐"。最终形成的B细胞群体，其受体对同源抗原的平均亲和力显著提升。这一完整过程称为'''亲和力成熟(affinity maturation)'''。

因此，B细胞可<u>通过类别转换改变恒定区（Fc区），通过体细胞超突变改变抗原结合区（Fab区）</u>——这两项改造使B细胞能更有效应对入侵者。<u>通常需要辅助性T细胞的协助，B细胞才能完成这两类升级。因此，未经T细胞辅助激活的B细胞（如响应细菌表面碳水化合物时）通常既不发生类别转换，也不进行体细胞超突变。</u>

== B细胞的职业抉择 ==
B细胞成熟的最后阶段是职业选择。这个抉择并不复杂，因为B细胞实际只有'''两种命运'''：'''成为浆细胞或记忆B细胞'''。浆细胞是抗体工厂。当B细胞决定分化为浆细胞，便开始分泌BCR的分泌形式——抗体分子。虽然仅存活数日，这些短寿浆细胞每秒能合成2000个抗体分子。浆细胞高速量产抗体的能力，使免疫系统得以对抗快速增殖的细菌病毒等入侵者。

B细胞的另一职业选择——成为记忆B细胞——虽不如浆细胞分化那般剧烈，却至关重要。正是记忆B细胞记录着机体初次遭遇病原体的信息，并在再次暴露时提供防御。免疫学家尚未完全阐明B细胞"选择"成为记忆细胞或浆细胞的机制，但已明确辅助性T细胞表面的共刺激分子CD40L与B细胞表面CD40的相互作用对记忆细胞生成至关重要。事实上，<u>未经T细胞辅助激活的B细胞无法产生记忆B细胞。</u>

== 复习 ==
B细胞受体如同细胞的"眼睛"，由识别部分（重链与轻链蛋白构成）和信号部分（Igα与Igβ蛋白构成）组成。识别区的最终编码基因通过基因片段混合配对形成，由此产生受体多样性极高的B细胞群体，理论上可识别宇宙中任何有机分子。

受体识别信号传导需要多个BCR聚集（交联）。这种交联使重链相连的Igα和Igβ信号分子相互靠近。当足够数量的Igα/Igβ以此方式聚集时，"受体激活"信号即传向B细胞核。

B细胞表面还有能识别调理抗原的共受体。当抗原同时结合B细胞受体与共受体时，激活信号所需的BCR交联数量显著减少。因此，共受体使B细胞聚焦于那些已被先天免疫系统标记为危险且完成调理的抗原。

初始B细胞激活需要两把"钥匙"：BCR交联是第一把钥匙，第二把"共刺激"钥匙通常由辅助性T细胞提供，通过细胞间接触实现——T细胞表面CD40L结合B细胞表面CD40。B细胞也可不依赖T细胞激活，其首要条件是大量BCR必须交联，这常见于入侵体表面存在高密度同源抗原时。但仅有BCR交联并不足够，还需第二道共刺激信号——以危险信号形式确认真实威胁存在。这种双钥机制构建了防止B细胞异常激活的保险系统。

IgM抗体是B细胞应对初次接触病原体时产生的首要抗体。随着B细胞成熟，它可选择产生不同类别抗体：IgG、IgA或IgE。类别转换不改变抗体的抗原结合区（Fab区），故转换前后抗体识别的抗原保持不变。

在类别转换过程中发生改变的是抗体重链的Fc区。该分子区域决定了抗体的功能特性，某些功能对抗特定入侵者更具优势。例如，IgM和IgG抗体能激活补体系统，因此对抵御细菌和某些病毒特别有效。相反，IgA抗体无法激活补体级联反应，故特别适合保护黏膜表面——这些部位不宜激活补体。关键在于，抗体类别的选择取决于B细胞类别转换发生时局部环境中的细胞因子。因此通过调控特定部位产生相应细胞因子，就能生成针对特定入侵者的最佳抗体类别。

B细胞成熟过程中的另一改变是体细胞超突变。与更换Fc区的类别转换不同，体细胞超突变会改变抗体的抗原结合区。由于B细胞增殖概率取决于其BCR对抗原的亲和力，增殖最旺盛的B细胞往往是体细胞超突变提升其BCR结合亲和力的细胞。最终形成的B细胞群体，其BCR平均结合力较原始未突变BCR更强。这些升级版B细胞作为记忆细胞尤为重要：因其亲和力成熟的BCR对微量抗原敏感，可在二次感染早期（入侵者数量较少时）被重新激活。

B细胞活化可依赖或不依赖T细胞辅助，但两种结果通常差异显著。非T细胞依赖性活化主要产生IgM抗体；而T细胞依赖性活化能产生亲和力成熟的IgG、IgA或IgE抗体。差异原因在于类别转换和体细胞超突变均需B细胞表面CD40蛋白被结合——该信号通常由活化辅助T细胞表面的CD40L蛋白提供。

B细胞成熟时需抉择：成为短寿浆细胞（大量分泌抗体），或转变为长寿记忆B细胞。这些记忆B细胞负责生成抵御同种病原体再次攻击的抗体。

== 总结图示 ==
[[文件:IMU-3.13.png|居中|无框]]
本行总结图包含上节课的先天免疫系统及B细胞与抗体部分。

== 已知的未知 ==
# 体细胞超突变机制如何精准靶向抗体基因并保护基因组其余部分免受高频突变影响，仍是未解之谜。  
# B细胞如何决定分化为浆细胞或记忆细胞？

== 思考题 ==
# B细胞遵循克隆选择原理产生，其具体含义是什么？  
# 描述T细胞依赖性B细胞活化过程。  
# B细胞如何不依赖T细胞活化？为何非T细胞依赖性活化对抵御特定病原体至关重要？  
# 阐述B细胞活化中的安全保障机制。  
# IgM、IgG、IgA及IgE抗体的主要特性是什么？  
# 为何类别转换和体细胞超突变能产生更有效抵御入侵者的B细胞？

= 第4讲 抗原呈递的奥妙 =
<blockquote>'''oi！'''

T细胞活化需其受体识别特殊"抗原呈递细胞"表面MHC分子呈现的蛋白片段。I类MHC分子呈递抗原使杀伤性T细胞能"探查"细胞是否感染并决定是否清除；II类MHC分子呈递抗原则警示免疫系统应对不感染细胞的入侵者，并确保部署强大适应性免疫系统的决策不由单细胞决定。人类群体中存在多种略有差异的MHC分子基因，因此很可能部分人群拥有能呈现任何病原体蛋白片段的MHC分子。</blockquote>

== 引言 ==
免疫系统所有基础概念中，抗原呈递——即一个细胞向另一个细胞呈现蛋白片段——或许最精妙且最出人意料。正如你将看到的，抗原呈递是适应性免疫系统的核心功能，其中向T细胞呈递抗原的细胞（抗原呈递细胞，APC）起关键作用。让我们首先讨论APC上实际执行呈递的"展示板"：I类和II类MHC分子。

== I类MHC分子 ==
I类和II类MHC分子结构现已详尽解析。I类分子的肽结合沟两端封闭，故其呈递的小蛋白片段（肽）必须适配沟槽空间（可喻为"汉堡包"形态）。免疫学家从I类分子分离肽段并测序后，发现多数肽段长度为'''8或9个氨基酸'''。这些肽段'''两端锚定'''，<u>长度微变时通过中部轻微隆起实现构象适配。</u>

<u>每个人都拥有三个编码I类MHC蛋白的基因'''（HLA-A、HLA-B和HLA-C）'''，位于第6号染色体上。由于我们拥有两条第6号染色体（一条来自母亲，一条来自父亲），因此每人共有六个I类MHC基因。</u>I类HLA蛋白会与另一种称为'''β2微球蛋白（β2- microglobulin）'''的蛋白质配对，共同构成完整的I类MHC分子。<u>在人类群体中，编码三种I类HLA蛋白的基因存在约1,500种略有差异的形式</u>。这些HLA-A、HLA-B和HLA-C基因变异体编码的蛋白质具有大致相同的空间结构，但存在一个或数个氨基酸的差异。免疫学家将具有多种形式的分子称为"多态性"分子，而I类HLA蛋白完全符合这一特征。相比之下，'''所有人的β2微球蛋白基因都是相同的。'''

由于具有多态性，I类MHC分子可拥有不同的结合基序，因此能呈递末端携带不同种类氨基酸的肽段。例如，某些I类MHC分子偏好结合末端具有疏水性氨基酸的肽段，而其他MHC分子则倾向选择该锚定位点为碱性氨基酸的肽段。由于人类最多可能表达六种不同的I类分子，我们的I类分子集合体能够呈递多种多样的肽段。此外，<u>尽管MHC I分子对肽段末端的特定氨基酸结合有严格要求，但对蛋白质片段中心区域的氨基酸选择却相当宽松</u>。因此，单个I类MHC分子能结合并呈递大量不同肽段，只要这些肽段末端氨基酸与其结合沟槽的特定氨基酸构型"匹配"即可。

== II类MHC分子 ==
与I类分子类似，II类MHC分子（由第6号染色体HLA-D区域基因编码）具有'''高度多态性'''。人类群体中约存在700种不同的II类MHC分子变体。与I类MHC分子不同，<u>II类MHC分子的结合沟槽'''两端呈开放状态'''，因此肽段可延伸出沟槽外。</u>由此特征可推知，结合II类分子的肽段比占据I类分子封闭沟槽的肽段更长——通常含'''13至25个氨基酸'''。此外，在II类MHC分子中，<u>锚定肽段的关键氨基酸'''沿结合沟槽分布，而非集中在末端。'''</u>

== I类MHC分子的抗原呈递 ==
MHC I分子如同细胞表面的"信息板"，'''展示该细胞自身合成的蛋白质片段'''。免疫学家称这些为内源性蛋白质，包括普通细胞蛋白（如酶和结构蛋白）以及病毒等微生物感染细胞后编码的蛋白质。例如，当病毒侵入细胞时，它会利用细胞生物合成机制生产病毒基因编码的蛋白质。随后，这些病毒蛋白质样本将与所有正常细胞蛋白样本共同通过I类MHC分子展示。<u>因此本质上，MHC I信息板实时呈递细胞内所有合成蛋白质的取样。</u>尽管不同细胞表面表达的I类分子数量存在差异，但人体几乎所有细胞都表达I类分子。<u>杀伤性T细胞（亦称细胞毒性淋巴细胞或CTL）会检测I类MHC分子展示的蛋白质片段。</u>因此，几乎每个细胞都如同"打开的书本"，可供CTL核查是否遭受病原体入侵并需予以清除。典型人类细胞表面约存在100,000个I类分子，这些分子展示约一天后会被新分子替代——从而确保I类MHC展示内容的实时更新。

内源性蛋白质加工并装载至I类MHC分子的过程极具启发性。当mRNA在细胞质中翻译成蛋白质时，常出现错误翻译。这些错误可能导致产生无法正确折叠的无功能蛋白质。此外，蛋白质也会因正常代谢而受损。为确保细胞不会累积缺陷蛋白，错误折叠或老化的蛋白质会被送入细胞质中的蛋白质"粉碎机"——其功能类似于木材破碎机。这种蛋白质破碎机称为蛋白酶体，可将蛋白质切割成肽段。其中大部分肽段会进一步分解为单个氨基酸，用于合成新蛋白质。然而，<u>蛋白酶体产生的部分肽段会被特定转运蛋白'''（TAP1和TAP2）'''运输至内质网（ER）</u>——这是细胞内囊状的大型结构，大多数输往细胞表面的蛋白质由此启程。
[[文件:IMU-4.1.png|居中|无框|400x400像素]]
进入内质网后，部分肽段会被选入I类MHC分子的沟槽中。之所以称"被选中"，是因为如前所述，<u>并非所有肽段都契合沟槽结构</u>。首先，肽段长度必须合适——约九个氨基酸。此外，肽段末端的氨基酸必须与MHC分子沟槽两端的锚定氨基酸匹配。显然，<u>并非所有蛋白酶体加工产生的"肽段碎片"都具备这些特性，不符合要求的碎片会被降解或从内质网运回细胞质</u>。一旦I类MHC分子完成肽段装载，它们就会前往细胞表面进行展示。因此制备I类分子展示包含三个关键步骤：蛋白酶体生成肽段、TAP转运蛋白将肽段运入内质网、肽段与MHC I类分子沟槽结合。

在'''普通细胞'''（如肝细胞和心肌细胞）中，蛋白酶体的主要功能是处理缺陷蛋白。因此这些细胞中的切割器对蛋白质切割方式并不挑剔——它们只是'''随意切割'''。<u>结果部分肽段适合MHC呈递，但多数并不合适</u>。

相反，在巨噬细胞等'''专职抗原呈递细胞'''中，这种切割'''并非随机进行'''。例如，<u>当IFN-γ与巨噬细胞表面受体结合时，会上调三种称为LMP2、LMP7和MECL1的蛋白表达。这些蛋白会'''取代标准蛋白酶体中的三种常规蛋白组分'''</u>。这种替换使"定制化"蛋白酶体<u>优先在疏水性或碱性氨基酸位点后切割蛋白质</u>。原因何在？因为<u>TAP转运蛋白和MHC I类分子都偏爱具有疏水性或碱性C末端的肽段</u>。因此在抗原呈递细胞中，通过改造标准蛋白酶体来生产定制肽段，从而提升I类分子展示效率。

蛋白酶体对肽段长度也不甚挑剔，而I类分子呈递的理想长度约为九个氨基酸。你可能会担心内质网充斥过长或过短的无用肽段。但研究发现<u>TAP转运蛋白对8-16个氨基酸长度的肽段具有最高亲和力。</u>因此TAP转运蛋白会筛选蛋白酶体产物，优先转运具有正确C末端类型且长度适宜的肽段。候选肽段进入内质网后，酶会修剪多余的N端氨基酸，使其达到适合结合I类MHC分子的尺寸。

这种"切割-呈递"体系的重要特征是：<u>蛋白酶体切割的大部分蛋白质是新合成的结构缺陷蛋白——而非需要回收的陈旧蛋白</u>。<u>因此I类MHC分子展示的肽段主要源自新合成蛋白，使免疫系统能快速应对感染。</u>

== II类MHC分子的抗原呈递 ==
I类MHC分子负责向杀伤性T细胞呈递蛋白片段，而'''II类MHC分子则向辅助性T细胞呈递肽段'''。与广泛表达的I类分子不同，II类分子仅表达于免疫系统细胞。这符合道理：I类分子专职展示细胞内合成蛋白，其广泛分布使CTL能检测体内多数细胞的感染状况；而II类MHC分子如同告示牌，展示细胞外环境信息以警示辅助性T细胞。因此仅需少量II类分子表达细胞即可完成此任务——足以监测机体各部位环境。

<u>构成II类MHC分子的α链和β链在细胞质中合成后进入内质网，与称为'''不变链（invariant chain）'''的第三种蛋白结合</u>。该不变链具有'''多重功能'''：<u>首先占据MHC II分子沟槽，阻止其在ER内结合其他肽段。</u>这至关重要，因为内质网充满经蛋白酶体加工、准备装载到I类分子的内源性肽段。若这些片段被II类分子装载，将导致两类MHC分子呈现相同类型（细胞内源蛋白来源）的肽段。由于II类分子的设计目标是呈递外源性蛋白片段，不变链起着关键作用：它作为"分子伴侣"确保内质网中MHC II分子不会结合"不合适的候选者"（内源性肽段）。

不变链的'''另一功能'''是<u>引导II类MHC分子穿过高尔基体，到达细胞质中称为内吞体的特殊囊泡</u>。II类MHC分子正是在内吞体中完成肽段装载。当前理论认为：当II类分子从内质网向内吞体转运时，细胞外游离蛋白被包裹进入吞噬体带入细胞。该吞噬体随后与内吞体融合，内吞体中的酶将外源性蛋白切割成肽段。此过程中，<u>内吞体酶还会降解全部不变链——仅保留实际占据MHC分子沟槽的CLIP片段</u>。令人惊叹的是，虽然外源性蛋白和不变链被内吞体酶切碎，<u>II类MHC分子本身却完好无损</u>。这可能是由于MHC分子的精巧折叠结构阻断了酶对其易裂解位点的接触。

与此同时，一种名为'''HLA-DM'''的细胞蛋白也抵达内体，<u>催化"占位分子"CLIP的释放</u>。这使得外源性肽得以装载到II类MHC分子空出的凹槽中。但HLA-DM的作用不仅限于清除CLIP为肽腾出空间——它更<u>通过与潜在肽竞争结合II类MHC分子，确保只有高亲和力的肽能被呈递</u>。最终，MHC-肽复合物被转运至细胞表面展示。
[[文件:IMU-4.2.png|居中|无框]]
需重点理解：I类和II类MHC分子具有各自独立的装载位点与通路。正是这种区隔使得I类分子能展示细胞内状况（供杀伤性T细胞识别），而II类分子能呈现细胞外环境（供辅助性T细胞识别）。

== 抗原呈递细胞 ==
<u>杀伤性T细胞执行杀伤功能或辅助性T细胞发挥协助作用前，'''必须经历激活过程'''</u>。这<u>要求T细胞识别其他细胞表面MHC分子呈递的同源抗原——但仅此并不足够</u>。T细胞还需接收'''第二信号即共刺激信号'''。<u>'''仅特定细胞兼具I/II类MHC分子呈递与共刺激能力'''，这类细胞称为'''抗原呈递细胞（APCs）'''。</u>

鉴于抗原呈递细胞的核心功能是激活杀伤性与辅助性T细胞，将其命名为"T细胞激活细胞"或许更为贴切。这能避免与普通体细胞混淆——<u>后者虽利用I类MHC分子呈递内源抗原以警示杀伤性T细胞，却无法激活T细胞</u>。是否觉得免疫学家总在添乱？我有时也这么想。无论如何请牢记："抗原呈递细胞"特指那些既能高水平表达MHC蛋白、又能提供T细胞激活所需共刺激分子的特殊细胞。

共刺激通常涉及抗原呈递细胞表面的B7蛋白与T细胞表面CD28蛋白的嵌合作用。
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目前已确认'''三类抗原呈递细胞'''：'''活化的树突状细胞、活化的巨噬细胞及活化的B细胞'''。<u>三者均属白细胞，</u>因血细胞持续新生，抗原呈递细胞可随时补充。

=== 活化树突状细胞 ===
'''树突状细胞（DCs）'''具有特征性'''海星状形态'''，其命名源于神经细胞的树突突起。需特别注意：此类细胞与前述浆细胞样树突状细胞（pDCs）截然不同——后者主要功能是在病毒攻击时大量产生干扰素α和β。事实上，静息态pDCs虽名为"树突状细胞"，形态却呈B/T细胞样的圆形。唯有受病毒感染激活后，pDCs才转变为海星状的树突形态。树突状细胞曾被视为无关紧要，现已被确认为最重要的抗原呈递细胞——因其能通过激活初始T细胞启动免疫应答。具体机制如下：

最早发现的DCs是'''皮肤组织'''中的海星状'''"朗格汉斯细胞"'''。现知树突状细胞遍布全身，它们作为哨兵细胞驻守在上皮屏障（人体第一道防线）下方。在未感染的正常组织中，DCs如同品酒师：<u>每小时可摄取相当于自身体积四倍的细胞外液，但多数只是啜饮后即吐出。</u>此'''"静息"状态'''下，<u>DCs表面仅表达少量B7及低水平MHC分子，故难以有效向T细胞（尤其初始T细胞）呈递抗原</u>——因初始T细胞需MHC-肽复合物介导的广泛受体交联及强效共刺激才能激活。

当微生物入侵导致树突状细胞所在组织成为战场时，它将进入'''"活化"状态'''。DCs可被参战免疫细胞释放的信号激活：例如中性粒细胞和巨噬细胞在歼敌时释放的'''肿瘤坏死因子（TNF）'''，这种战场细胞因子能激活DCs；病毒感染细胞释放的'''干扰素α或β'''同样可触发DC活化；此外，DCs自身拥有的'''模式识别受体'''（如Toll样受体）能识别广谱入侵者的分子特征，其接收的信号在DC激活中起关键作用。

==== 树突状细胞的迁移 ====
当树突细胞被战斗细胞因子、濒死细胞释放的化学物质、模式识别受体结合或这些信号的组合激活时，这位"品酒师"的生存方式将发生剧变。<u>它不再"啜饮后吐出"，而是'''开始"吞咽"摄入物'''</u>。<u>通常激活后的树突细胞会在组织中停留约六小时，收集具有代表性的战斗抗原样本。随后吞噬作用停止，激活的树突细胞离开组织，通过淋巴系统迁移至最近的淋巴结。</u>正是这种'''激活后迁移'''的能力，使树突状抗原呈递细胞如此独特。

<u>静息态树突细胞内储存着大量"备用"II类MHC分子。</u>当静息态树突细胞激活并开始"成熟"时，<u>这些II类MHC分子开始'''装载战场的抗原'''</u>（<s>战场原</s>）。在抵达目的地（通常耗时约一天）时，这些装载着抗原的II类MHC分子会显著展示于细胞表面。<u>迁移期间树突细胞还会'''上调I类MHC分子表达'''</u>。<u>因此若树突细胞在战场感染病毒，抵达淋巴结时病毒蛋白片段将呈现在I类MHC分子"广告牌"上</u>。迁移过程中树突细胞<u>同时'''增加B7共刺激蛋白产量'''</u>。当抵达淋巴结时，成熟树突细胞已具备激活初始T细胞的全套装备：高表达的I/II类MHC分子装载着对应肽段，以及充足的B7蛋白。
[[文件:IMU-4.4.png|居中|无框]]
为何在组织中广泛采样抗原的树突细胞，启程前往淋巴结时会停止采样？答案显而易见：树突细胞如同拍摄"前线"快照，将影像传递至初始T细胞聚集的淋巴结。迁移至此的树突细胞将激活那些T细胞受体能识别"快照中"入侵者的初始T细胞。TNF等战地细胞因子触发树突细胞向淋巴结迁移的现象也完全合理——毕竟你只希望树突细胞在战事爆发时才成熟迁移并呈递抗原。

<u>树突细胞抵达淋巴结后仅存活约一周</u>。这种短暂寿命初看似乎奇怪：毕竟这使得树突细胞难以及时遇见在淋巴结循环寻找对应抗原的"正确"初始T细胞。但树突细胞每小时可与数百甚至数千个T细胞相互作用，其短暂的抗原呈递寿命确保所携带的战场"快照"始终最新。此外，<u>树突细胞激活后、启程前会分泌特殊细胞因子（趋化因子），促使'''单核细胞'''离开血液进入组织'''转化为新树突细胞'''</u>。因此激活的树突细胞能自主补充兵源——这些新征募的树突细胞可在战事持续期间向淋巴结传递最新战场影像。

树突细胞短暂寿命还有另一重要意义。第二讲曾提及：<u>免疫反应强度必须与攻击严重程度成正比。</u>树突细胞的短寿命机制正实现此目标：微生物攻击期间，激活的T细胞数量取决于向附近淋巴结传递战况的成熟树突细胞数量。若攻击微弱，交战巨噬细胞产生的战斗细胞因子较少，仅少量树突细胞携带"抗原货物"出发。由于抵达淋巴结后存活期短，仅有限数量的T细胞被激活——恰好应对少量微生物入侵者。反之严重感染时，大量战斗细胞因子将激活众多树突细胞前往淋巴结，同时更多树突细胞从血液中征募，最终激活大量T细胞。<u>因此树突细胞的短寿命使淋巴结内现存数量实时反映战场态势，确保免疫反应强度与感染严重程度精准匹配。</u>

综上所述：树突状抗原呈递细胞是在组织中采样的哨兵细胞。遭遇入侵时，树突细胞激活并迁移至附近淋巴结，通过向初始辅助T细胞和细胞毒性T细胞呈递战场抗原来启动适应性免疫应答。激活的树突细胞寿命短暂，其快速更新确保输送到淋巴结的"影像"持续刷新。更重要的是，从组织派出的树突细胞数量与补充征募量均取决于攻击强度，使免疫系统能按入侵威胁程度精准响应。其他系统做得到吗？！

树突细胞'''被归类为先天免疫系统成员'''，因其受体如"hard- wired"般固定，不像B/T细胞受体具有适应性。但正如你现在所理解的：'''树突细胞实质是架通先天免疫与适应性免疫的桥梁'''。

=== 激活的巨噬细胞 ===
巨噬细胞同样是哨兵细胞，它们驻守于人体暴露于外界的区域。根据所处微环境接收的信号不同，可发挥垃圾清运工、抗原呈递细胞或强力杀伤者的功能。静息状态下，巨噬细胞擅长清理工作，但抗原呈递能力较弱——因其仅在被干扰素γ等战斗细胞因子激活，或模式识别受体被入侵病原体结合后，才会表达足量的MHC分子和共刺激分子以行使抗原呈递功能。

巨噬细胞与树突细胞的相似之处在于：仅当存在危险抗原时才高效呈递。但需明确关键区别：'''树突状抗原呈递细胞不具杀伤力，而巨噬细胞不具备迁移能力。'''树突细胞如同"战地记者"：不携带武器，拍摄战斗实况后撤离战场提交报告；反之，巨噬细胞则是全副武装必须坚守阵地的战士。毕竟，它们是对抗入侵者的早期防御主力。那我问你：<u>无法迁移至初始T细胞聚集的淋巴结时，巨噬细胞的抗原呈递能力有何意义？</u>答案如下：

经树突细胞激活的T细胞离开淋巴结后，随血液循环进入炎症组织参战。<u>但这些"有经验"的T细胞'''需持续接受再刺激'''，'''否则会误判战斗结束而恢复静息或凋亡'''。</u>此时活化的巨噬细胞便发挥"补给站"作用：在组织中为经验型T细胞提供持续激活信号，维持其战斗状态。<u>故成熟树突细胞负责激活初始T细胞，而活化的组织巨噬细胞主要承担经验型T细胞的再刺激任务。</u>

= 活化B细胞 =
第三类抗原呈递细胞是活化B细胞。<u>初始B细胞因仅表达低水平II类MHC分子及微量B7分子，抗原呈递能力有限。但B细胞一旦激活，其表面II类MHC分子与B7蛋白水平将急剧升高</u>，使经验型B细胞具备向Th细胞呈递抗原的能力。感染初期B细胞不作为APC发挥作用——此时它们仍处于初始状态。但在感染后期或继发感染中，经验型B细胞的抗原呈递至关重要。其'''核心优势'''在于：'''能富集抗原进行呈递。'''<u>当B细胞受体结合对应抗原后，BCR-抗原复合物会内吞入胞，经加工处理装载至II类MHC分子，再转运回细胞表面呈递。</u>

B细胞受体对抗原具有高亲和力，犹如"磁铁"般富集抗原向Th细胞呈递。由于Th细胞激活需要足量T细胞受体被呈递抗原交联，<u>当抗原浓度较低时，活化B细胞激活辅助性T细胞的'''效率较其他APC高100至10,000倍'''。</u>且B细胞'''呈递速度极快'''：从受体捕获抗原到II类MHC分子呈递至细胞表面，'''全程不超过半小时。'''
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总之，<u>当'''首次遭遇入侵者时'''，所有能识别该入侵者的'''B细胞都处于初始状态'''，因此起关键作用的抗原呈递细胞是活化的树突状细胞</u>。随后在激战过程中，前线活化的巨噬细胞向作战T细胞呈递抗原以维持其战斗状态。<u>在感染后期或再次遭遇相同入侵者时，经历抗原刺激的B细胞成为至关重要的抗原呈递细胞——因为它们能富集微量抗原进行呈递，从而快速激活辅助性T细胞。</u>

== I类MHC分子呈递的道理 ==
要真正理解为何抗原呈递堪称大自然最伟大的"发明"之一，我们需要深入思考这一精妙活动背后的道理。首先需追问：为何必须依赖MHC分子呈递？为何不让T细胞受体像B细胞受体那样直接识别未经呈递的抗原？这实际包含两个层面，因为涉及I类和II类两种截然不同的呈递方式。让我们逐一剖析。

采用I类分子呈递的首要原因，是<u>将杀伤性T细胞的注意力聚焦于受感染细胞，而非游离在血液和组织中的病毒等病原体。</u>只要病原体位于细胞外，抗体就能标记它们供专职吞噬细胞清除，或直接结合病原体阻断其感染进程。每个浆细胞每秒可分泌约2000个抗体分子，这些"廉价"武器能高效应对胞外入侵者。然而当微生物侵入细胞后，抗体便无法触及。此时就需要专门设计的高科技"昂贵"武器——杀伤性T细胞来清除感染细胞。而要求杀伤性T细胞识别由感染细胞表面I类MHC分子呈递的抗原，可确保细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)不会浪费时间去追击抗体足以应对的胞外病原体。

此外，<u>未经呈递的抗原触发T细胞杀伤将极其危险。</u>试想若未感染细胞表面偶然黏附死亡病毒的残骸，杀伤性T细胞识别这些未呈递抗原后误杀无辜旁观细胞，后果不堪设想。

I类分子呈递的另一重要意义在于：<u>病原体感染细胞内合成的大多数蛋白质始终滞留胞内，从不抵达细胞表面。</u>若无I类分子呈递，大量受感染细胞将逃避免疫监视。实际上，I类MHC分子呈递的精妙之处在于：理论上入侵病原体的所有蛋白质都能被切割并通过I类MHC分子展示给杀伤性T细胞识别。

最后需注意，B细胞因识别未经切割呈递的"天然"抗原反而存在劣势。多数蛋白质需正确折叠才能发挥功能，而这种折叠会掩蔽许多潜在表位——这些表位位于折叠蛋白质分子的内部而无法被B细胞识别。相较之下，当蛋白质被切割成短肽并由I类MHC分子呈递时，所有表位都暴露无遗。

好吧，I类MHC分子呈递的道理已经清晰明了，但<u>'''为何MHC分子如此多态？'''</u>毕竟人群中存在高度多样性，多数人遗传了六种不同I类分子的基因。这是否过度？

假设仅存在少数几种I类MHC蛋白，若某病毒突变致使其所有肽段都无法结合这些MHC I类分子，则该病毒可能灭绝全人类——因为无法激活任何杀伤性T细胞清除感染细胞。多态性MHC分子能确保人群中至少部分个体有机会抵御这类狡猾病原体的攻击。

那么为何需要六组I类MHC蛋白基因？尤其在I类MHC蛋白本就高度多态的情况下。答案在于：拥有六种不同I类MHC分子可极大提高每个个体携带至少一种能呈递特定病原体蛋白片段的I类分子的概率。

事实上，遗传获得最多不同I类MHC分子（六种）的HIV-1感染者，其平均存活时间显著长于仅携带五种或更少I类分子的个体。其机制在于：当HIV-1发生突变时，更多样化的I类分子能提高突变病毒蛋白被呈递的概率。但为何是六组而非十组基因？我对此毫无头绪！

== II类MHC分子呈递的道理 ==
I类MHC分子呈递机制合乎道理，但II类呈递意义何在？初看之下，抗原呈递细胞同时进行I类和II类双路径呈递似乎过于复杂。但需理解：<u>许多病原体并不感染人类细胞——它们乐于在组织或血液中胞外生存繁殖。</u>若抗原呈递细胞仅能呈递感染自身的病原体蛋白，众多高危微生物的情报将永远无法传递至淋巴结指挥中心。通过II类MHC分子将战场前线环境样本"广而告之"，辅助性T细胞才能获取所有类型入侵者的情报。

但辅助T细胞就不能直接识别未呈递的抗原吗？毕竟它们不是杀伤细胞，不存在误伤旁观者的问题。这说法固然正确，但仍存在安全隐患。抗原呈递细胞仅在战斗发生时才能高效呈递抗原，且辅助T细胞经过筛选确保不会攻击自身蛋白质。因此，辅助T细胞与抗原呈递细胞必须"共同确认"入侵发生，前者才能被激活。要求辅助T细胞仅识别呈递抗原，正是为了确保部署潜在致命性适应性免疫系统的决定不由单个细胞独断。

与I类分子类似，II类分子呈递的也是蛋白质小片段。这使得辅助T细胞在抗原呈递过程中可"识别"的靶标数量，远超过大型折叠蛋白质中可供识别的表位。靶标数量的扩展将引发更强烈、更多样化的免疫反应——众多受体能识别入侵者抗原不同表位的辅助T细胞将被激活。

== 交叉提呈 ==
尽管I类与II类通路分离是"铁律"，但已证实<u>特定抗原呈递细胞能摄取外源性抗原，将其转运至I类通路，由I类MHC分子呈递。</u>这种对I类呈递系统的违规使用被称为'''交叉提呈（cross- presentation）'''。其原理在于：<u>若狡猾的病原体（如病毒）设法逃避感染抗原呈递细胞，却仍能在机体其他细胞内繁殖，交叉提呈可使免疫系统有机会激活针对该病原体的细胞毒性T细胞。</u>目前交叉提呈的调控规则与机制尚未明确，且I类MHC分子呈递APC外部抗原的行为对人类免疫系统正常运作的重要性仍属未知。

== 非经典MHC分子与脂质呈递 ==
I类和II类MHC分子被称为经典MHC分子。由此推知，必然存在'''非经典MHC分子'''。其中研究最深入的是'''CD1蛋白家族'''。这类非经典MHC分子'''类似I类结构'''：由'''长重链蛋白与β2微球蛋白'''配对组成。但区别在于：经典MHC分子的沟槽适合结合短肽，而CD1非经典MHC分子的构型'''专为结合脂质设计'''。CD1分子能从细胞不同区室"采集"脂质，将其呈递于抗原呈递细胞表面以激活T细胞。因此学界推测，这类非经典MHC分子<u>使T细胞得以监测细胞脂质构成，正如I类MHC分子让T细胞能审查细胞蛋白质。</u>

免疫学每条规则似乎都有例外。T细胞仅识别I/II类MHC分子呈递的蛋白质片段曾是铁律，而CD1向T细胞呈递脂质显然打破此规。但脂质呈递对免疫防御的重要性尚不明确，故本书仍将"遵循"T细胞仅识别蛋白质抗原的规则。需注意：随着CD1呈递脂质研究的深入，该认知可能改变。

== MHC蛋白与器官移植 ==
除抗原呈递这一天然功能外，MHC分子在器官组织移植的非自然场景中同样关键。移植研究始于1930年代的小鼠肿瘤实验。当时通常通过在小鼠皮肤涂抹有害化学物质诱导肿瘤，需长期等待才能形成。因造瘤过程繁琐，生物学家希望在小鼠死亡后继续培养肿瘤细胞进行研究，遂将瘤细胞注射至健康小鼠体内使其继续生长。然而他们发现：仅当供受体来自近交系小鼠时移植才能成功，且近交程度越高移植存活率越大。这直接推动了当今免疫学家赖以生存的多种近交系小鼠品系的建立。

获得近交系小鼠后，免疫学家开始研究正常组织在鼠际间的移植。他们立即发现：当两鼠属同一近交系时，移植到受体的小块供体皮肤能保持健康粉红色并继续生长；若使用非近交系小鼠，移植皮肤数小时内即因血液供应中断变白坏死。免疫学家推断这种急性排斥反应源于遗传不兼容性——毕竟遗传相同的近交系小鼠无此现象。为确定组织相容性（同种异体移植相容性）相关基因，他们培育出仅存少数基因差异但仍具移植排斥性的小鼠品系。所有实验均反复定位到'''小鼠17号染色体'''上特定基因簇——该复合体最终被命名为"主要组织相容性复合体"（MHC）。

因此，我们在抗原呈递背景下讨论的MHC分子，正是导致移植器官发生急性排斥反应的元凶。研究发现，'''杀伤性T细胞对"外来"MHC分子极其敏感，一旦识别便会攻击并清除表达这些分子的细胞'''。<u>它们最常攻击的目标正是供体器官内的血管内皮细胞。通过破坏这些血管，细胞毒性T细胞（CTLs）切断了移植器官的血液供应，通常导致器官坏死。</u>因此，移植外科医生会尽量选择MHC分子匹配的供受体。然而寻找完全匹配者极为困难——据估算，即使能从1000万名非亲属供者获取器官，找到与自身所有I类和II类MHC分子完全匹配的概率也仅有50%。这种保护我们抵御新型或突变病原体的MHC分子多样性，却为器官移植带来了严峻挑战。显然，免疫系统的演化从未将器官置换纳入考量范畴。

== 复习 ==
I类MHC分子如同展示细胞内部动态的公告板。例如当病毒感染细胞时，会利用细胞的生物合成机制产生病毒蛋白。这些蛋白质经蛋白酶体切割成小片段（肽段）后，由TAP转运蛋白运至内质网（ER）。在此处，I类分子对这些肽段进行"筛选"：长度约9个氨基酸且两端具有特定氨基酸的肽段，将被嵌入I类MHC分子的沟槽中，最终转运至细胞表面。通过扫描这些MHC I-肽复合物，杀伤性T细胞能探查细胞内部，判断其是否被感染并应予以清除。

II类MHC分子同样是公告板，但其功能是向辅助性T细胞发出战斗警报。II类分子虽与I类同样在内质网组装，但因恒定链蛋白占据其结合沟槽，故不会在内质网捕获肽段。II类-恒定链复合物会被转运出内质网，进入称为内吞体的细胞区室。在此处，它们与经吞噬作用进入细胞并被酶解成肽段的蛋白质相遇。这些肽段随后取代驻守在II类分子沟槽中的恒定链，形成的MHC-肽复合物被运至细胞表面向Th细胞展示。通过这种精巧机制，II类分子专司呈递胞外来源蛋白质的肽段，同时规避胞内合成蛋白质的肽段。

MHC分子展示蛋白质片段相比完整蛋白质具有多重优势：首先，多数病毒蛋白通常隐匿于感染细胞内，不会出现在细胞表面。若无I类MHC分子呈递，这些蛋白质永远不会被杀伤性T细胞识别。其次，由于蛋白质折叠会掩盖大部分结构，将其切割成小肽段可暴露出完整蛋白质中无法接触的众多T细胞靶点。因此，MHC呈递机制显著提高了CTLs识别感染细胞的概率，同时增强辅助性T细胞对微生物侵袭的警觉性。

I类和II类MHC分子均具有高度多态性，人类拥有多组编码这两类MHC分子的基因。这使得个体的MHC分子很可能呈递绝大多数病原体的肽段，而人群中至少部分成员的MHC分子能呈递任何病原体的肽段。

抗原呈递细胞（APC）是特殊的免疫细胞，能同时提供I类和II类MHC分子呈递及共刺激信号。在免疫应答初期最重要的APC是树突状细胞（DC），因其可激活初始T细胞。当DC在战场检测到危险信号时，会启动成熟程序，携带着捕获的战斗抗原迁移至邻近淋巴结。在淋巴结内，DC通过II类MHC分子展示其在组织中收集的蛋白质片段，同时利用I类MHC分子呈递战场感染期间病毒或细菌在DC内合成的蛋白质片段。通过这种方式，DC高效地捕捉前线动态，将其传递至T细胞富集区域，通过"展示-讲解"机制激活T细胞。

被危险信号激活的巨噬细胞同样具备抗原呈递功能。但活化巨噬细胞不会迁移至淋巴结进行抗原呈递，而是驻留组织内直接抗击入侵者。因此，巨噬细胞在适应性免疫系统激活后发挥主要呈递作用——此时组织中的活化巨噬细胞可持续激活记忆T细胞，延长其对抗入侵者的有效作战时间。

激活的B细胞是第三类抗原呈递细胞，但这些细胞在启动针对新入侵者的适应性免疫应答方面作用有限。原因在于，B细胞要发挥抗原呈递功能，必须首先被辅助性T细胞激活——而Th细胞又需等待树突状细胞的激活。因此，在适应性免疫应答启动前，B细胞无法获得抗原呈递细胞的"认证"。然而一旦激活，B细胞较树突细胞和巨噬细胞具有显著优势：

B细胞能利用其受体作为"抗原收集器"，富集微量抗原并呈递给辅助性T细胞。因此在初次感染后期或同种病原体再次感染的早期，B细胞作为抗原呈递细胞发挥着关键作用。

== 总结图 ==
您将注意到总结图中新增了携带MHC和B7分子的抗原呈递细胞。
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== 已知的未知 ==
# APC从外部摄取抗原后通过I类MHC分子进行交叉呈递，对人类免疫系统正常运作的重要性如何？
# 非经典CD1 MHC分子向T细胞呈递脂质抗原，对疾病防护的重要性如何？

== 思考题 ==
# 列举I类MHC分子抗原呈递对适应性免疫系统功能至关重要的若干理由  
# 为何II类MHC分子的抗原呈递机制具有合理性？  
# 描述在感染过程中，活化树突细胞、活化巨噬细胞与活化B细胞在抗原呈递中的不同作用  
# 树突状抗原呈递细胞生命周期包含"采样者"、"迁移者"和"呈递者"三个阶段，阐述各阶段的功能特征  
# 某些肽段的呈递效率高于其他肽段，影响I类和II类MHC分子呈递效率的关键因素有哪些？

= 第5讲 T细胞激活 =
<blockquote>'''oi！'''

T细胞执行功能前必须被激活。该机制确保T细胞仅在真实危险时启动，且仅动员有效免疫武器。T细胞激活需满足三个条件：T细胞受体识别入侵者、共受体分子引导TCR聚焦相应MHC分子（I类或II类）、以及活化抗原呈递细胞提供的共刺激信号。B细胞与T细胞的激活机制存在诸多相似性，但亦有关键差异。</blockquote>

== 引言 ==
先天免疫系统储备大量现成武器。这具有合理性：常见病原体持续侵袭人体，而先天免疫武器能广泛应对这些"日常"敌人。相比之下，仅百万分之一的B或T细胞携带可识别特定入侵者的受体。因此储备B/T细胞并不明智——人一生可能从未遭遇某个特定B/T细胞能防御的病原体。适应性免疫系统的重要特征在于其武器按需制造：仅动员受体能识别"当前入侵者"的B/T细胞。激活是动员这些武器的第一步，本讲将聚焦T细胞激活机制。其激活后的功能将是下讲主题。

== T细胞受体 ==
T细胞受体（TCR）是T细胞表面的"感知器官"。若无这些受体，T细胞将无法感知外界环境。T细胞受体'''分两类'''：'''αβ型与γδ型'''。每类受体由两种蛋白质构成（α/β或γ/δ）。与B细胞受体重轻链类似，α、β、γ、δ的基因通过基因片段混合重排组装。事实上，<u>B/T细胞中相同的蛋白质（'''RAG1和RAG2'''）通过切断染色体DNA双链启动基因片段重排。</u>在基因片段混合匹配过程中，T细胞通过"竞争"机制最终仅表达αβ或γδ型单一受体。通常成熟T细胞的所有TCR完全相同——尽管存在例外。

=== 传统T细胞 ===
<u>循环系统中超过95%的T细胞携带αβ型T细胞受体</u>，并<u>表达'''CD4或CD8'''共受体分子</u>（后文详述）。这些"传统"T细胞的αβ受体识别细胞表面"肽段-MHC分子"复合物。每个"成熟"T细胞的受体仅识别I类或II类MHC分子关联的肽段。关键区别在于：<u>传统T细胞的αβ受体同时识别肽段和MHC分子，且与B细胞不同，'''T细胞不能通过超突变改变TCR对抗原的亲和力'''。</u>

=== 非传统T细胞 ===
除传统T细胞外，还存在多种"非传统"T细胞。携带γδ受体的T细胞即属此类。因为与传统T细胞不同，大多数γδ T细胞'''既不表达CD4也不表达CD8共受体分子'''。携带γδ受体的T细胞在肠道、子宫和舌头等与外界接触的部位最为丰富。有趣的是，小鼠皮肤表皮层存在大量γδ T细胞，但人类却没有。这提醒我们，就免疫系统而言，人类并非仅仅是放大的小鼠。毕竟，人类与小鼠谱系约在6500万年前分化，人类是体型较大且寿命较长的动物，而小鼠体型小且寿命短——"老年"小鼠仅约两岁！因此可以推测，为保护人类和小鼠而进化的免疫系统虽相似却存在差异。事实确实如此。

<u>尽管αβ TCR被认为与BCR多样性相当，但'''γδ受体的多样性远低于前者'''。</u>此外，舌头和子宫中的γδ T细胞受体在基因重排时倾向于选择特定基因片段，而肠道中的γδ受体则偏好其他基因片段组合。学界认为，γδ T细胞'''如同先天免疫系统的哨兵'''，在"前线"驻守，其受体被"调谐"以识别特定入侵部位常见的病原体。

关于γδ T细胞仍存在诸多未解之谜。例如，这些细胞的发育场所尚未明确。传统T细胞在胸腺成熟，而虽然胸腺中亦存在γδ T细胞，但缺乏胸腺的裸鼠仍能产生功能性γδ T细胞。大多数情况下，γδ T细胞受体的确切识别目标尚不清楚，但普遍认为它们与B细胞类似，主要识别非递呈抗原。部分γδ T细胞受体能识别应激细胞表面表达的蛋白（如MICA和MICB），因此推测γδ T细胞的功能是清除因微生物感染而处于应激状态的细胞。然而，其确切使命仍未明晰。

另一类常被提及但认知有限的是'''非传统T细胞：NKT细胞'''。人类血液中仅约1%的T细胞属于此类。顾名思义，这种非传统T细胞<u>兼具先天免疫系统自然杀伤（NK）细胞与传统适应性免疫T细胞的特性。</u>NKT细胞<u>在胸腺成熟并携带αβ受体</u>。然而与传统T细胞高度多样化的αβ受体不同，NKT细胞的'''受体库极为有限'''。其受体识别由非经典CD1 MHC分子递呈的脂质，而非I类或II类MHC分子递呈的蛋白片段。学界推测NKT细胞是为抵御结核杆菌等产生特征性脂质分子的微生物而进化的武器。但正常小鼠与基因敲除NKT细胞的小鼠对结核感染的易感性相同，因此NKT细胞在人类抗细菌感染中的重要性尚不明确。

鉴于传统T细胞的认知远多于非传统亚型，且传统T细胞在疾病防护中更具核心作用，本书后续讨论将聚焦于传统型T细胞。

== T细胞受体信号传导机制 ==
当TCR识别MHC分子递呈的对应抗原后，下一步需将细胞表面的识别信号传递至细胞核。为使T细胞从静息状态转为激活状态，必须改变位于细胞核内的基因表达模式。通常这类跨膜信号传导由具备两个结构域的跨膜蛋白介导：胞外区结合细胞外配体，胞内区启动生化级联反应将"配体结合"信号传递至细胞核。但TCR在此遇到障碍：'''与BCR类似'''，αβ TCR虽有完美的胞外结构域可结合配体（MHC-肽复合物），但α和β蛋白的胞质尾端仅约三个氨基酸长度——'''过短而无法传导信号'''。
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为完成信号传导任务，TCR需装配'''额外组件'''：'''统称为CD3的蛋白质复合体'''。人体中该信号复合体由四种蛋白构成：'''γ、δ、ε和ζ'''。CD3蛋白锚定于细胞膜，其胞质尾端长度足以有效传导信号。<u>需特别注意：构成CD3复合物的γ蛋白和δ蛋白，与组成γδ T细胞受体的γ蛋白和δ蛋白并不相同。</u>

整个蛋白质复合体('''α、β、γ、δ、ε、ζ''')作为一个单元被转运至细胞表面。若其中任一蛋白质合成失败，细胞表面就无法形成T细胞受体(TCR)。因此，多数免疫学家认为功能性成熟TCR就是这整个蛋白质复合体。毕竟α和β蛋白擅长识别抗原，但无法传递信号；而γ、δ、ε和ζ蛋白能完美传递信号，却完全无法感知细胞外环境——两者缺一不可。与B细胞受体(BCR)类似，TCR信号传导需要其在T细胞表面特定区域'''聚集'''。<u>当足够数量的激酶被CD3蛋白胞质尾区募集时，激活信号便传递至细胞核。</u>

最初发现TCR的α链和β链时，人们以为TCR仅是控制开关的简单信号装置。但了解CD3蛋白后，这还能算是简单开关吗？绝非如此！<u>根据触发方式、时机和位置，同一TCR可传递导致截然不同结果的信号</u>：在胸腺中，当T细胞受体识别MHC-自身肽复合物时，会触发T细胞自杀以防止自身免疫；在外周，若TCR识别到MHC提呈的同源抗原但缺乏共刺激信号，则导致T细胞失能；而同时满足抗原识别与共刺激时，才激活T细胞。因此相同受体在不同情境下可传递死亡、失能或激活信号。事实上，已证实被提呈肽链中单个氨基酸的改变，就能将激活信号转为死亡信号！这显然不是简单开关，免疫学家正全力探究TCR信号通路的精确机制及其影响因素。

== CD4和CD8共受体 ==
除T细胞受体外，还有两个分子参与T细胞抗原识别——CD4和CD8共受体。自然界设计这套系统是否有些冗余？毕竟我们已经有利α、β负责抗原识别，γ、δ、ε、ζ负责信号传导。这难道不够吗？显然不够，CD4/CD8必有关键作用。让我们看看！

杀伤性 T 细胞和辅助性 T 细胞执行两种截然不同的功能，它们分别“寻找”两种不同的分子，I 类和 II 类 MHC，以获得它们的线索。但是 CTL 如何知道要关注 I 类分子呈递的肽段，以及 Th 细胞如何知道扫描 APC 以查找 II 类分子呈递的肽段？毕竟，如果 CTL 混淆，识别出 APC 上的 II 类肽复合物，并杀死该抗原呈递细胞，那就太坏了。这就是 CD4 和 CD8 的用武之地。

T细胞'''在胸腺成熟初期同时表达两种共受体'''（CD4+CD8+双阳性细胞）。关键机制在于：'''CD4仅结合II类MHC，CD8仅结合I类MHC'''。最新理论认为，<u>双阳性T细胞扫描APC，寻找能够结合的MHC。若TCR适合结合II类MHC，CD4共受体即锚定其上；若适合I类MHC则CD8锚定。</u>
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CD4和CD8分子有穿过细胞膜并伸入细胞质的尾巴。即使尾巴并不相同，他们都有传递信号的功能。因此当CD4结合到MHCⅡ后，CD8就下调，因此T细胞变为CD4单阳细胞，确定了辅助T细胞的命运。反之，如果CD8成功对上了MHCⅠ，CD4表达就被终止，最终变成杀手T细胞。大致过程如此，但共受体具体而言是怎么指导T细胞变为Th和CTL的，还尚不清楚。

== 共刺激 ==
在初始T细胞中，细胞的受体与其细胞核之间的“连接”并不理想。这就像T细胞拥有一个电路系统，其中一个巨大电阻被放置在传感器（TCR）和它设计调节的设备（细胞核中的基因表达）之间。由于这个“电阻”，从TCR发出的信号在传递到细胞核的过程中大量丢失。结果是<u>需要异常大量的TCR与其同源抗原结合，才能让到达细胞核的信号强到足以产生任何效果。</u>

然而，如果在TCR结合的同时，T细胞还接受'''共刺激'''，那么来自TCR的信号会被放大许多倍，因此激活一个初始T细胞所需的TCR数量更少（可能少约100倍）。虽然已鉴定出多种可共刺激T细胞的分子，<u>但研究得最好的例子是'''B7蛋白'''（'''B7-1和B7-2'''），它们表达在抗原呈递细胞表面。B7分子通过插入T细胞表面的受体分子'''CD28'''来为T细胞提供共刺激。</u>
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因此，除了让T细胞受体被MHC-肽复合物结合外，初始T细胞还必须接收共刺激信号才能被激活。共刺激可被视为一个“放大器”，它加强了T细胞受体发出的“我已结合”信号，从而降低了必须被MHC-肽复合物交联的TCR阈值数量。

有趣的是，<u>一旦初始T细胞被激活，TCR与细胞核之间的连接会增强</u>。这就像一个有经验的T细胞被“重新布线”，绕过了初始T细胞中存在的电阻。由于这种重新布线，<u>TCR信号的放大对有经验的T细胞不像对初始T细胞那么重要</u>。因此，'''有经验的T细胞对共刺激的需求减少'''。

== 辅助T细胞激活的延时摄影 ==
在淋巴结中，辅助T细胞快速扫描树突状细胞，以查看其同源抗原是否被展示。单个树突状细胞通常每小时接待约1000次这样的“访问”。如果T细胞确实发现一个树突状细胞展示其同源抗原，T细胞会“逗留”，因为初始辅助T细胞的完全激活通常需要几小时。

在此期间，发生了一系列重要事件。首先，树突状细胞表面的黏附分子与T细胞上的黏附伙伴结合，帮助将两个细胞保持在一起。接着，<u>T细胞表面的CD4共受体分子夹在树突状细胞的II类MHC分子上，并加强了两细胞之间的相互作用</u>。此外，<u>其TCR的结合上调了Th细胞表面黏附分子的表达</u>，加强了将APC和T细胞粘合在一起的“胶水”。这很重要，因为TCR与MHC-肽复合物之间的初始结合实际上相当弱——以便允许快速扫描。因此，像魔术扣一样的黏附分子对于T细胞激活极为重要。在APC和T细胞接触点处，TCR和黏附分子的聚集导致了免疫学家所称的免疫突触的形成。

<u>辅助T细胞受体的结合也上调了其表面'''CD40L'''蛋白的表达，当这些蛋白插入树突状细胞表面的'''CD40'''蛋白时，会发生几件显著的事情</u>。虽然成熟树突状细胞在首次进入淋巴结时表达MHC和共刺激分子（例如B7），<u>但当APC上的CD40蛋白被Th细胞上的CD40L蛋白结合时，这些蛋白的表达水平会增加。此外，树突状细胞CD40蛋白的结合延长了树突状细胞的寿命。</u>

这种“有用的”树突状细胞寿命的延长非常合理。它确保了那些呈递T细胞同源抗原的特定树突状细胞会停留足够长的时间，以帮助激活大量这些T细胞。因此，树突状细胞与初始辅助T细胞之间的相互作用不是单向的。这些细胞实际上进行一种激活“舞蹈”，在其中'''它们相互刺激'''。这种合作的最终结果是，<u>树突状细胞成为一个更有效的抗原呈递细胞，而Th细胞'''被激活以表达高水平CD40L'''，'''这有助于激活B细胞。'''</u>

激活完成后，<u>辅助性T细胞与抗原呈递细胞分离。随后，抗原呈递细胞继续激活其他T细胞，而新近活化的Th细胞则通过增殖扩大数量。</u>在感染过程中，单个活化T细胞在增殖初期的约一周内可产生约10,000个子代细胞。这种增殖由IL-2等生长因子驱动。初始T细胞虽能产生少量IL-2，但因其表面缺乏IL-2受体，无法响应该细胞因子。与之相反，活化的Th细胞不仅大量分泌IL-2，同时在其表面表达该细胞因子的受体。因此，新激活的辅助性T细胞能自主刺激增殖。这种活化过程与生长因子受体上调的耦合正是克隆选择的核心机制：被选定激活的Th细胞（因其TCR识别入侵者）会上调生长因子受体，通过增殖形成克隆群体。此外，T细胞增殖规模取决于TCR与MHC-肽复合物相互作用的强度。相较于受体与MHC呈递肽结合较弱的T细胞，具有高亲和力受体的T细胞通过更显著的增殖扩大其数量规模。

因此，辅助性T细胞激活的事件序列如下：当TCR识别抗原呈递细胞（APC）呈递的同源抗原时，<u>'''黏附分子'''介导Th细胞与APC的'''弱结合'''</u>。<u>'''TCR'''的结合'''增强'''了两细胞间的黏附力</u>，<u>并上调Th细胞表面CD40L的表达。'''CD40L'''随即与APC表面的'''CD40结合'''，'''提升'''APC表面'''MHC'''及共刺激分子（如'''B7'''）的表达水平。</u>APC提供的共刺激信号放大"TCR结合"信号，最终导致Th细胞活化。通过B7/CD28和CD40L/CD40的双向作用，Th细胞与树突状细胞（DC）实现了'''相互激活'''，形成双赢局面。
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当激活完成时，细胞解离，<u>Th细胞在生长因子驱动下开始增殖——这些生长因子结合于Th细胞活化后新表达的细胞表面受体</u>。此增殖过程产生能识别抗原呈递细胞所呈递入侵者的辅助性T细胞克隆。

== 杀伤性T细胞如何被激活 ==
辅助性T细胞的激活要求其受体识别树突状细胞表面II类MHC分子呈递的同源抗原，同时必须接收来自同一树突状细胞的共刺激信号。这种双细胞（Th细胞与DC）共同确认入侵事件的要求，构成了防止"异常"辅助性T细胞活化的关键保障机制——此类异常细胞可能攻击自身组织，引发自身免疫性疾病。

尽管辅助性T细胞的激活机制已较为明确，但<u>初始杀伤性T细胞如何被激活仍是免疫学'''最重要的未解之谜'''</u>。现有研究表明，初始杀伤性T细胞（CTL）的完全活化'''需要三细胞'''参与：'''识别入侵者的CTL'''；利用I类MHC分子向CTL呈递入侵者蛋白片段的'''树突状细胞'''；以及为CTL提供"辅助"的'''辅助性T细胞'''。可能的实现方式之一是树突状细胞、Th细胞与CTL形成三方接触。然而此模式存在潜在问题：感染早期这些细胞数量极少，Th细胞与CTL同时找到呈递各自同源抗原的树突状细胞概率极低。

最新实验证实：针对可感染细胞的微生物（即CTL防御对象）入侵时，杀伤性T细胞的初始激活无需T细胞辅助。初始CTL与受感染树突状细胞的双细胞相互作用即可实现激活。在此过程中，CTL受体识别树突状细胞I类MHC分子呈递的同源抗原，并从同一树突状细胞获得共刺激信号（如通过B7）。这意味着初始杀伤性T细胞的激活方式可与初始Th细胞类比：通过接触活化的树突状细胞实现。值得注意的是，即使CTL在无Th辅助时被激活，活化树突状细胞向CTL呈递抗原的要求仍确保T细胞激活决策始终涉及多细胞参与。

就启动适应性免疫系统以阻止病原体全面入侵而言，Th细胞与CTL仅需双细胞相互作用的激活模式具有显著合理性。然而，无Th辅助激活的CTL虽能有限增殖并杀伤感染细胞，但这类"无助"CTL的杀伤效率低下且存活期短。因此，CTL的无助激活仅产生小规模杀伤性T细胞爆发，用于感染早期快速应对入侵者。相比之下，在辅助性T细胞协助下完全激活的CTL能强力增殖、高效杀伤，并可分化为记忆性杀伤T细胞（防御同种病原体再次入侵）。这自然引回核心问题：如何在不依赖三细胞接触的前提下，实现Th细胞与DC对CTL的完全激活？

一种可能性是"顺序模型"，该模型假设当辅助性T细胞被激活时，激活它们的树突状细胞会获得"许可"以完全激活细胞毒性T细胞（CTL）。根据该模型，Th细胞的CD40L蛋白与DC的CD40蛋白结合会改变（许可）DC的功能，使其在脱离Th细胞后具备完全激活后续接触的CTL的能力。这种许可机制被认为涉及DC表面蛋白的上调，这些蛋白可与CTL表面受体蛋白结合，但尚未完全确定。顺序模型中DC与Th细胞先相遇，随后获得许可的DC再与CTL相遇，避免了三种细胞必须同时会面的需求。这种情况下，Th细胞通过树突状细胞间接辅助CTL激活。当CTL被完全激活并抵达战场后，Th细胞可直接提供IL-2等细胞因子维持CTL的最佳功能。

研究还证实，当活化的树突状细胞与辅助性T细胞"结合"时，会产生吸引初始杀伤T细胞聚集的趋化因子，增加三方相遇概率。此外，活化DC与Th细胞的结合通常持续数小时。这种细胞因子引导的迁移和延长的Th-DC相互作用时间，使同样识别入侵者的CTL有更多机会参与其中。最后，在免疫反应后期，淋巴结等次级淋巴器官中会聚集大量活化的树突状细胞、Th细胞和CTL，各类细胞数量充足使得三方相互作用成为可能。

CTL激活机制是免疫学尚未完全解答的重要问题。理解该机制对疫苗设计和CTL相关疾病治疗至关重要。

== 复习 ==
B细胞与T细胞的激活存在诸多相似性。BCR和TCR都有延伸至细胞外的"识别"蛋白，其多样性源于基因片段的混合匹配。BCR的识别蛋白是构成抗体的轻链和重链；TCR则是识别抗原的α和β蛋白。BCR与TCR的胞质尾过短无法传递识别信号，因此需要辅助分子：BCR通过Igα和Igβ传递信号，TCR则依赖CD3蛋白复合体。

B/T细胞激活需抗原交联受体，这种交联使信号分子在细胞局部区域聚集。当信号分子密度达到阈值，酶促链式反应将"受体结合"信号传递至细胞核，在细胞"中枢"调控激活相关基因的开关。

但受体交联并不足够。初始B/T细胞还需非抗原特异性的共刺激信号，这种双信号要求构成防止细胞异常激活的保险机制。B细胞激活中，Th细胞通过表面CD40L蛋白与B细胞CD40结合提供共刺激；"危险信号"（如病原分子标记或战斗细胞因子）也可共刺激B细胞。T细胞的共刺激通常由活化DC的B7蛋白与T细胞CD28蛋白结合实现。

感染初期，B细胞和杀伤T细胞无需Th辅助即可激活。无助的浆B细胞仅产生IgM抗体（未发生类别转换），通常未经体细胞超突变（BCR未"微调"），且存活期短。同理，无助的CTL增殖弱、寿命短、杀伤效率低于Th辅助的T细胞。尽管存在缺陷，这些细胞能在"精密型"B/T细胞产生前提供快速免疫应答。

BCR和TCR可与共受体结合放大信号。B细胞的共受体识别补体调理的抗原：当BCR识别抗原且该抗原被补体蛋白片段"修饰"时，抗原作为"夹钳"使BCR与补体受体在B细胞表面聚集，大幅增强"受体结合"信号。因此经补体调理的抗原更易激活B细胞（所需交联BCR数量显著减少）。

T细胞还具有共受体。Th细胞表面表达CD4共受体分子，细胞毒性T细胞(CTL)表达CD8共受体。当T细胞受体(TCR)结合到主要组织相容性复合体(MHC)分子呈递的抗原时，T细胞表面的共受体会扣合到MHC分子上。这能增强TCR向细胞核传递的信号，使T细胞更易被激活（需要交联的TCR数量减少）。这些共受体仅与"匹配"的MHC类型协同工作：CD8共受体与CTL的I类MHC配合，CD4共受体与Th细胞的II类MHC配合。因此，共受体实质上是"聚焦"分子。B细胞共受体帮助B细胞锁定补体系统已标记为危险的抗原（即已被调理化的抗原）。CD4共受体使Th细胞聚焦于II类MHC分子展示的抗原，CD8共受体则引导CTL靶向I类MHC分子呈递的抗原。

当然，B细胞和T细胞的"识别对象"存在关键差异。B细胞受体(BCR)识别处于"天然"状态的抗原——即未被分解且未结合MHC分子的完整抗原。这类抗原可以是蛋白质或几乎所有其他有机分子（如碳水化合物或脂质）。相比之下，传统T细胞的αβ受体仅识别经典MHC分子呈递的蛋白质片段。此外，B细胞受体仅结合单一目标——其同源抗原——而TCR同时结合呈递肽段和MHC分子。由于BCR识别的抗原范围涵盖蛋白质、碳水化合物和脂质，B细胞能应对的入侵者种类远超T细胞。另一方面，TCR因识别蛋白质小片段，可发现完整折叠蛋白中BCR无法触及的隐藏靶点。

另一差异在于：感染过程中BCR能经历体细胞超突变和选择。因此B细胞可"从牌库中抽牌"以获得更佳组合。相反，TCR不发生超突变，故T细胞必须接受初始分配的"手牌"。

== 已知的未知 ==
# 抗原呈递细胞与辅助性T细胞如何协同激活初始杀伤性T细胞？  
# 多数病毒会杀死其感染的细胞。为何抗原呈递细胞(APC)在向CTL呈递病毒抗原前未被杀死？  
# T细胞被"指令"分化为辅助性T细胞或杀伤性T细胞的机制是什么？

== 思考题 ==
# 共受体与共刺激有何区别？举例说明二者对B或T细胞激活的重要性。  
# 细胞黏附分子在T细胞激活过程中为何重要？这些"黏性"分子是否会延缓激活进程？  
# 树突细胞与辅助性T细胞"共舞"时会发生什么？  
# 先天与适应性免疫系统的所有参与者都需激活才能"参战"。试述从携带LPS的革兰氏阴性菌侵入伤口到产生特异性抗体的"激活级联反应"步骤。  
# "故障保护技术"用于防止适应性免疫系统异常激活。请列举多个实例。

= 第6讲 T细胞的战斗 =
<blockquote>'''oi！'''适应性免疫系统两大关键武器是：分泌精准细胞因子组合以协调防御的辅助性T细胞，以及能"处决"感染细胞及其中病原体的杀伤性T细胞。然而，先天免疫系统才是"指导"适应性免疫系统的核心，它决定针对特定入侵者应调动何种武器，以及这些武器在体内的部署位置。</blockquote>

== 引言 ==
引言：辅助性T细胞和杀伤性T细胞激活后即投入工作——成为免疫学家所称的效应细胞。效应杀伤性T细胞的核心任务是消灭被病毒或细菌感染的细胞。效应辅助性T细胞有两大职责：可在血液和淋巴循环中迁移，在淋巴结间为B细胞或杀伤性T细胞提供辅助；或离开血管进入战场，为先天和适应性免疫系统的战斗单元提供支援。

== 辅助性T细胞：细胞因子工厂 ==
辅助性T细胞能分泌多种细胞因子——这些蛋白质分子用于与免疫系统其他部分通信。作为免疫系统团队的“四分卫”，辅助性T细胞通过细胞因子“发号施令”。涉及的细胞因子包括<u>TNF、IFN-γ、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-17和IL-21</u>。但单个Th细胞不会分泌所有这些细胞因子。实际上，Th细胞倾向于分泌特定细胞因子组合——这些组合能有效协调针对特定类型入侵者的免疫防御。目前主要确认了'''三个亚群'''：'''Th1、Th2和Th17'''。但这并不意味着Th细胞仅分泌三种细胞因子组合。事实上，免疫学家最初难以在人体中找到严格符合Th1或Th2细胞因子分泌模式的辅助性T细胞。显然，存在分泌混合型细胞因子的辅助性T细胞，其模式不符合Th1/Th2/Th17范式。尽管如此，该概念对于理解Th细胞产生的细胞因子组合（细胞因子“谱”）仍极具价值。还需指出，除这三个激活免疫系统的Th亚群外，还存在具有免疫抑制功能的Th细胞亚群。这些"调节性T细胞"将在后续课程中讨论。

这自然引出一个问题：辅助性T细胞如何判断特定情境下应分泌何种细胞因子？正如橄榄球迷所知，每个优秀四分卫背后都有<s>一条脊椎</s>一位出色的教练。

== 树突细胞作为免疫系统团队的"教练" ==
辅助性T细胞要明智决定分泌何种细胞因子，至少需要'''两类信息'''。首先需明确免疫系统应对的'''入侵者类型'''：病毒、细菌、寄生虫还是真菌？其次必须确定'''入侵者在体内的位置'''：呼吸道、消化道还是脚趾？初始辅助性T细胞无法直接获取这两类信息——它们正忙于在血液和淋巴中循环寻找对应抗原。<u>此时需要一位亲临战场的"观察者"</u>收集关键信息并传递给辅助性T细胞。免疫系统中谁能胜任此职？'''当然是树突状抗原呈递细胞'''！

如同橄榄球教练侦察对手并制定战术，树突细胞作为免疫系统"教练"收集入侵信息，决策免疫系统应对策略。因此树突细胞至关重要：它们不仅激活初始辅助性T细胞和杀伤性T细胞，更充当免疫系统的"大脑"，处理入侵信息并制定行动方案。

树突细胞整合哪些信息来制定战术？主要有两类。'''第一类信息'''通过第2讲讨论的'''模式识别受体'''获取。这些细胞受体能识别各类入侵者的保守特征模式：例如Toll样受体4（TLR4）可感知革兰氏阴性菌细胞壁成分LPS，也能检测特定病毒蛋白；TLR2专用于识别革兰氏阳性菌标志分子；TLR3识别多数病毒感染产生的双链RNA；TLR9则识别细菌DNA特征——非甲基化CpG DNA二核苷酸。

虽然TLR是最早被表征的模式识别受体，但现已发现更多PRR家族。因此当前观点认为：身体不同部位的各类抗原呈递细胞（如树突细胞或巨噬细胞）具有独特的PRR组合，专门识别常见微生物入侵者的不同结构特征。<u>通过整合这些PRR的多样信号，APC可获取防御对象类型的信息。</u>

树突细胞制定战术时采用的'''第二类'''"侦察报告"来自其表面的'''各类细胞因子受体'''。由于不同病原体在感染期间诱发不同细胞因子产生，树突细胞可通过感知细胞因子环境获取入侵者信息。<u>因此前线树突细胞通过'''模式识别受体和细胞因子受体'''收集入侵者"情报"，随后"解码"这些信息以'''判断入侵类型'''，决定需要调动的武器。</u>

<u>身体不同区域的普通细胞（如皮肤细胞或肠道基底细胞）受入侵时会分泌特征性细胞因子混合物</u>，这些因子为树突细胞'''提供受袭部位信息'''。实际上，这些细胞因子赋予树突细胞"区域身份标记"。这种记忆遭遇入侵位置的能力，帮助DCs将适应性免疫武器精准部署至所需的身体部位。

但是，树突状细胞的作战计划如何传递给Th细胞——那个指挥行动的细胞？教练指导四分卫有两种方式。首先，活化树突状细胞表面展示的共刺激分子组合取决于该DC遭遇的入侵者类型。这些共刺激分子能"插入"辅助T细胞表面的受体分子来传递信息。尽管B7是研究最深入的共刺激分子，但其他共刺激分子已被发现，未来必然还有更多发现。

除共刺激表面分子外，活化的树突状细胞还产生细胞因子向辅助T细胞传递信息。核心要点是：树突状细胞通过共刺激分子和细胞因子将"作战计划"传递给辅助T细胞。而树突状细胞向Th细胞提供的特定共刺激分子与细胞因子组合，取决于其在战场观察到的敌情。为深入理解机制，让我们细看Th1、Th2和Th17细胞及其产生的细胞因子亚群。

== Th1辅助T细胞 ==
若'''刺伤导致你细菌感染，或遭遇在组织中复制的病毒攻击'''，驻留树突状细胞将通过模式识别受体及巨噬细胞等炎症组织细胞产生的战斗细胞因子被激活。这些信号使树突状细胞具备APC特性——即已监测到组织中的细菌或病毒感染。具体实现细节尚未明确，但结果是当该DC离开战场经淋巴进入附近淋巴结时，将产生白细胞介素12（IL-12）。<u>当分泌'''IL-12'''的DC向淋巴结中的初始辅助T细胞呈递战斗抗原时，该Th细胞将受指令产生'''典型Th1细胞因子'''：'''肿瘤坏死因子（TNF）、干扰素γ（IFN-γ）和白细胞介素2（IL-2）。'''</u>
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为何选择这些特定细胞因子？观察其功能：Th1细胞分泌的<u>TNF帮助激活巨噬细胞和自然杀伤细胞。</u>但巨噬细胞活化状态仅维持有限时间——这些"懒汉"总想回归静息状态执行垃圾清理。幸运的是，<u>Th1细胞产生的干扰素γ（IFN-γ）如同"prod"，持续激励巨噬细胞保持战斗状态。</u>IFN-γ还在B细胞类别转换中促使其产生人IgG3抗体，这类抗体特别擅长调理病毒/细菌及固定补体。最后，<u>IFN-γ促使细菌/病毒感染的细胞增加I类MHC分子表达，从而更高效展示入侵者抗原，使受感染细胞成为CTL更易识别的靶标。</u>

<u>NK细胞在16小时内可杀伤3-4个靶细胞，随后会"精疲力竭"。Th1细胞产生的IL-2能"重启"NK细胞，使其持续作战。IL-2同时也是生长因子，刺激CTL、NK细胞及Th1细胞自身增殖，以提供更多武器应对攻击。对于CTL，IL-2还作为"生存因子"延长其寿命。</u>

综上，Th1细胞因子是抵御组织内病毒/细菌攻击的完美组合：它们指令先天与适应性免疫系统动员细胞，产生针对此类入侵者特别有效的抗体，并持续激励免疫战士直至彻底歼灭敌人。

== Th2辅助T细胞 ==
假设你感染'''寄生虫'''（如钩虫）或'''摄入污染致病菌的食物'''。肠壁组织中将爆发激战，该区域树突状细胞迁移至附近淋巴结，激活那些T细胞受体能识别DC呈递的蠕虫/细菌抗原的辅助T细胞。这导致辅助T细胞被"编程"产生Th2细胞因子亚群：包括'''IL-4、IL-5和IL-13'''。
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为何选择IL-4/5/13？'''IL-4'''是刺激Th2型细胞因子分泌型辅助T细胞增殖的生长因子（故Th2细胞与Th1类似，能'''自产生长因子'''）。它也是'''B细胞生长因子'''，并促使B细胞类别转换'''产生IgE抗体'''——对抗钩虫等寄生虫的强力武器。'''IL-5'''诱导B细胞'''产生IgA抗体，'''这类抗体对经消化道入侵的细菌特别有效。'''IL-13'''则'''刺激肠道黏液分泌'''，此黏液屏障可阻止更多肠道寄生虫或致病菌突破肠壁进入组织。因此，Th2细胞因子谱正是防御经消化道入侵的寄生虫或致病菌的制胜法宝。

在上图中，你会注意到促使初始Th细胞分化为Th2细胞的'''IL-4并非来源于树突状细胞'''。当然，一旦辅助性T细胞确立Th2细胞因子谱系，周围将存在大量IL-4——因为这是Th2细胞分泌的细胞因子之一。然而，启动Th2分化所需的<u>最初IL-4来源至今尚未明确</u>。

== Th17辅助性T细胞 ==
当受黏膜屏障保护的体表区域遭受'''真菌'''（如引起阴道酵母菌感染的白假丝酵母菌）或'''胞外细菌'''攻击时，树突状细胞会迁移至邻近淋巴结，激活能识别其呈递抗原的辅助性T细胞。这些迁移的树突状细胞可产生'''TGFβ以及IL-6或IL-23'''，这些因子与共刺激分子共同作用，将引导新激活的辅助性T细胞分化为'''Th17亚群'''，分泌包括'''IL-17、IL-21和IL-23'''在内的细胞因子。
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其"特征性细胞因子"'''IL-17'''的分泌'''可募集大量中性粒细胞至感染部位'''。这些中性粒细胞能有效清除Th1和Th2细胞招募的免疫细胞难以应对的真菌及部分胞外细菌。事实上，IL-17分泌遗传缺陷的患者即使Th1和Th2细胞功能正常，仍会遭受严重真菌感染。'''IL-23'''作为'''生长因子'''可促使已分化的Th17细胞增殖扩增。'''IL-21'''则能引导驻守黏膜表面的B细胞产生'''IgG3和IgA抗体'''：IgG3是特别擅长激活细菌表面补体级联反应的抗体亚型，而IgA抗体可结合病原体并借助黏液将其排出体外。因此当真菌或胞外细菌开始攻击你，自有Th17清扫来犯之敌。

== Th0辅助性T细胞 ==
部分辅助性T细胞（Th0细胞）在初始激活时<u>保持'''"未定向"状态'''，保留分泌多种细胞因子的能力</u>。树突状细胞似乎仅指引这些细胞迁移方向，而不决定其功能分化。然而<u>当Th0细胞抵达战场后，所处细胞因子环境将促使其分化为防御所需的特定亚型。</u>例如Th0细胞离开血液进入组织对抗细菌感染时，会遭遇富含IL-12的环境——这是因为作战中的Th1细胞产生IFN-γ，该因子联合细菌LPS等危险信号激活组织巨噬细胞，进而大量分泌IL-12。当Th0细胞接收IL-12信号后，将"识别"战场类型并分化为Th1细胞，产生抵御细菌所需的细胞因子。
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同理，当Th0细胞到达富含IL-4或IL-6联合TGFβ的战场时，可分别分化为Th2或Th17细胞。因此未定向的Th0细胞能根据战场细胞因子环境"转化"为Th1、Th2或Th17细胞，以匹配当前防御需求。

== 辅助性T细胞谱系的定型 ==
一旦辅助性T细胞确立特定细胞因子谱系，即开始分泌促进该Th亚型（Th1、Th2或Th17）增殖的因子，形成正反馈循环，导致更多"选定"Th细胞的产生。

除正反馈外，负反馈同样发挥作用：<u>例如Th1细胞产生的IFN-γ可抑制Th2细胞增殖，而Th2细胞因子IL-10则降低Th1细胞增殖速率。正负反馈共同作用最终产生大量强烈偏向特定细胞因子亚群分泌的辅助性T细胞。</u>

关于辅助性T细胞定向需明确关键点：'''细胞因子的作用范围极有限'''。它们在体内仅短距离扩散即被细胞受体捕获或降解。因此所谓Th细胞的定向分化具有'''高度局部性'''。显然机体不需要全部Th细胞均为Th1型——否则将丧失抵御呼吸道感染的能力；反之若仅有Th2细胞，当脚趾发生细菌感染时，由Th2细胞因子诱导产生的IgA或IgE抗体将毫无作用。正是细胞因子信号传递的局部特性，赋予免疫系统同时抵御身体不同部位多种病原体的灵活性。

需特别指出：树突状细胞属于先天免疫系统成员，因此<u>先天免疫不仅向适应性系统传递危险信号，还指导后者将精准武器输送至正确战场。</u>

== 迟发型超敏反应 ==
我认为你会对Th细胞“信号召唤”的一个典型案例感兴趣。这种现象被称为'''迟发型超敏反应（DTH）'''，最早由罗伯特·科赫在19世纪末研究结核病时发现。科赫从致病结核菌中纯化出一种名为结核菌素的蛋白质，并以此设计了著名的"结核菌素皮试"。如果你做过这项测试，会记得护士将某种小料汁儿注射到皮下，并告知几天后观察注射区域。若注射部位出现红肿，则需复诊。以下是其原理详解。

注射物正是科赫的结核菌素蛋白。<u>若你患有活动性结核或既往感染过，免疫系统中会存在应对感染产生的记忆性Th1细胞</u>。<u>当护士注入结核菌素蛋白后，驻留在皮肤下的树突状细胞会摄取该蛋白，向这些记忆细胞呈递结核菌素肽段，从而重新激活它们</u>。此时关键过程启动：这些Th细胞分泌γ干扰素（IFN-γ）和肿瘤坏死因子（TNF）——属于Th1型细胞因子，能激活注射部位附近的组织驻留巨噬细胞，并协助招募中性粒细胞及更多巨噬细胞至该区域。最终导致局部出现红肿的炎症反应，即结核试验阳性的标志。当然，测试需等待数日才"显现"结果，是因为记忆辅助T细胞必须经历重新激活、增殖，并产生那些调控炎症反应的关键细胞因子。

反之，若从未接触过结核杆菌，体内便不存在可激活的记忆辅助T细胞。缺乏活化Th细胞提供的细胞因子，结核菌素蛋白不会引发炎症反应，皮试结果即为阴性。

此处值得注意的是：迟发型超敏反应兼具特异性和非特异性。特异性体现在Th细胞识别树突状细胞呈递的结核菌素肽段后指导免疫应答；而非特异性部分涉及被Th细胞分泌的细胞因子招募并激活的中性粒细胞和巨噬细胞。这再次印证了适应性免疫系统与先天性免疫系统的协同作用。

那我问你：<u>为何测试用结核菌素不激活初始T细胞，导致下次测试出现假阳性？</u>原因在于结核菌素蛋白本身不会引发炎症反应（即战斗状态）。<u>需知树突状细胞仅在战斗状态下才会成熟并将抗原运送至淋巴结。</u>因此，若先天免疫系统判定皮下注射的蛋白质无危害，适应性免疫系统便不会被激活。这再次说明先天免疫系统启动免疫应答的重要性：若先天系统未将入侵者识别为威胁并发起抵抗，适应性系统通常会对入侵置之不理。

== CTL的杀伤机制 ==
本讲至此我们探讨了活化辅助T细胞的功能，现在聚焦杀伤性T细胞（CTL）。CTL一旦激活便迅速增殖扩大数量。这些效应T细胞随后离开淋巴结进入血液，奔赴体内存在可杀灭病原体的战场。效应T细胞抵达战场后即逸出血管，开始攻击受感染细胞。多数CTL杀伤需与靶细胞直接接触，在此"近身搏斗"中，CTL配备多种“武器”。

CTL的武器之一是产生'''穿孔素（perforin）'''蛋白。穿孔素与<u>膜攻击复合物组分C9补体蛋白同源</u>，它同样能结合细胞膜并'''钻孔'''。此过程首先需要杀伤性T细胞的TCR识别靶标，随后CTL上的黏附分子牢牢固定靶细胞，同时<u>将'''穿孔素与颗粒酶B （granzyme B）'''的混合物释放到靶细胞表面</u>。后续机制尚未完全阐明，但最新观点认为：穿孔素破坏靶细胞外膜，当细胞试图修复损伤时，颗粒酶B与穿孔素被裹入由靶细胞膜形成的囊泡内。进入靶细胞后，穿孔素分子在囊泡上打孔，使颗粒酶B逸散至细胞质。因此穿孔素协助CTL将颗粒酶B递送至靶细胞质，颗粒酶B随即触发酶链式反应，通过细胞凋亡途径诱导细胞自杀。这类"辅助性自杀"通常涉及靶细胞自身酶对DNA的破坏。该杀伤方式的关键特征是"定向性"：CTL将致命物质精准递送至靶细胞，确保周围细胞在杀戮中不受波及。

杀伤性T细胞接触靶标后，约半小时即可完成击杀，且每次攻击仅消耗部分穿孔素和颗粒酶B。因此单个CTL能连续消灭多个靶细胞。你或许疑惑：<u>当CTL向靶细胞表面释放致命酶时为何不自毁？——'''没人知道'''！</u>

细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的第二种杀伤方式是利用其表面的'''Fas配体（FasL）蛋白'''，该蛋白可与靶细胞表面的Fas蛋白结合。一旦结合，靶细胞内将启动自杀程序，细胞同样通过凋亡死亡。值得注意的是，<u>自然杀伤细胞也采用这两种机制（穿孔素/颗粒酶B或FasL）来杀伤目标。</u>

此处需指出，细胞死亡实际存在两种不同途径：坏死或凋亡。尽管最终结果相同（细胞死亡），但两者过程差异显著。细胞坏死通常由创伤（如割伤或烧伤）或病毒/细菌攻击导致。坏死过程中，原本安全存在于活细胞内的酶和化学物质会从濒死细胞释放至周围组织，造成实质性损伤。相比之下，凋亡死亡则更为"干净"。细胞凋亡时，其内容物会被包裹在由细胞外膜形成的"垃圾袋"（囊泡）中，随后被附近巨噬细胞吞噬清除。因此凋亡过程中，靶细胞内容物不会外泄至组织引发损伤。通过诱导凋亡而非坏死来清除靶细胞，CTL能在清除病毒感染细胞的同时避免坏死导致的组织连带损伤。

诱导凋亡成为杀伤性T细胞清除病毒感染细胞的高效手段还有另一原因：当病毒感染细胞凋亡时，未组装病毒的DNA会随靶细胞DNA一同被降解。此外，处于不同组装阶段的DNA或RNA病毒会被包裹在凋亡囊泡中，由巨噬细胞处置。正是这种通过诱导凋亡同时摧毁感染细胞及其内部病毒的能力，使杀伤性T细胞成为强大的抗病毒武器。
 现在，你应该能看懂我在上面放的那张梗图了。
尽管CTL的主要任务是清除感染细胞，但<u>杀伤性T细胞也能分泌细胞因子</u>。例如CTL可产生IFN-γ，这种细胞因子能上调邻近细胞I类MHC分子的表达，从而增强I类分子呈递效率，使CTL更易识别感染细胞。

== 复习 ==
人体内，树突状抗原呈递细胞驻守在所有接触外界环境的表面之下。凭借其战略位置，树突细胞（DC）能第一时间监测入侵。事实上，它们在战场获取的情报足够完整，足以让其为免疫系统其余部分制定作战方案。这些信息部分通过树突细胞的模式识别受体收集——这些受体能检测各类入侵者的"特征标记"。此外，DC还拥有感知战场中其他免疫细胞释放细胞因子的受体。身处战区的非免疫细胞同样能产生细胞因子，这些因子会赋予树突细胞区域标识，使其"记忆"战斗发生的位置。

携带入侵者类型和攻击位置的全方位情报，DC迁移至邻近淋巴结激活T细胞。在此过程中，作战方案通过树突细胞表达的共刺激分子和细胞因子传递给辅助性T细胞（Th）。这些信息指示Th细胞应产生何种细胞因子来协调针对特定入侵者的防御。某种意义上，DC扮演免疫系统团队的教练，而Th细胞则执行四分卫职责，传达教练设计的战术。DC属于先天免疫系统，因此先天系统不仅决定适应性免疫系统何时应响应危险而激活，还指导其部署何种武器及投放位置。

响应树突细胞传递的指令，辅助性T细胞分泌特定细胞因子组合，动员最适合应对当前入侵者的武器。未定型Th细胞也可被派往冲突现场，在战场细胞因子影响下分化为特定细胞因子分泌模式。一旦Th细胞因子谱系确立，正负反馈机制会强化这种特定模式。关键在于，Th细胞产生的细胞因子作用范围极短，其效应高度局部化。这一特性使免疫系统能针对攻击身体不同部位的各类型入侵者实施精准防御。

当遭遇感染人类细胞的病毒或细菌攻击时，树突细胞可激活杀伤性T细胞，并将其派遣至受攻击区域。CTL通过诱导感染细胞凋亡（程序性死亡）实现清除。细胞凋亡时，其内容物被包裹在囊泡内，迅速被附近巨噬细胞吞噬。这种"垃圾处理"系统能防止濒死细胞内潜在破坏性化学物质和酶外泄至组织造成损伤。诱导凋亡的另一重大优势在于：感染细胞的病原体同样会被打包清除。虽然Th细胞主要承担细胞因子工厂职能，但CTL也能产生如IFN-γ等细胞因子。

== 总结图示 ==
这是我们最终的总结示意图，同时展示先天与适应性免疫系统及其形成的网络。您能否识别图中所有参与者？是否理解它们如何相互作用？
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== 已知的未知 ==
# 树突状细胞如何整合在战场收集的所有信息，并协调针对特定入侵者（在特定位置发起攻击）的防御？
# 促使Th细胞表达Th2细胞因子谱的主要白细胞介素-4（IL-4）来源是什么？
# 细胞毒性T细胞（CTL）和自然杀伤细胞（NK）究竟如何使用穿孔素和颗粒酶B杀死靶细胞？在此过程中它们如何保护自身？

== 思考题 ==
# 辅助性T细胞如何知道应产生哪种细胞因子谱？
# 辅助性T细胞如何为B细胞"发号施令"（指挥其行动）？
# 辅助性T细胞如何协调巨噬细胞和NK细胞等先天免疫系统成员的行动？
# 细胞因子的作用范围有限。为什么这是件好事？
# 坏死性死亡与凋亡性死亡有何区别？

= 第7讲 次级淋巴器官与淋巴细胞运输 =
<blockquote>'''oi！'''次级淋巴器官被战略性地安置在可拦截突破我们屏障防御的入侵者的位置。在感染期间，稀有的T细胞必须找到呈递其同源抗原的抗原呈递细胞，而B细胞则必须遇到能协助其产生抗体的少量辅助性T细胞。次级淋巴器官为抗原呈递细胞、T细胞和B细胞在有利于激活的条件下相遇提供了可能。免疫系统细胞在全身的运输受这些细胞表面粘附分子表达调控的控制。初始淋巴细胞和效应淋巴细胞的运输模式不同。</blockquote>

== 引言 ==
在之前的讲座中，我们讨论了B细胞和T细胞激活的要求。例如，为了使辅助性T细胞协助B细胞产生抗体，该Th细胞必须首先通过找到呈递其同源抗原的抗原呈递细胞而被激活。然后，B细胞必须找到以交联其受体的方式呈递的相同抗原。最后，B细胞必须找到已激活的Th细胞。当您认识到一个T细胞或B细胞的体积仅约为一个普通人体积的一百万亿分之一时，这个"寻找"问题的艰巨性就显而易见了。这确实引出了一个问题："B细胞究竟是怎么被激活的？"

答案是，各种免疫系统成员的运动被精心编排，不仅是为了使激活过程高效，而且是为了确保将适当的武器输送到体内需要它们的位置。因此，要真正理解这个系统如何运作，必须清楚所有这些相互作用在体内的发生位置。所以现在是时候让我们聚焦于免疫系统的"地理学"了。

适应性免疫系统对攻击者的防御实际上有三个阶段：识别危险、产生适合入侵者的武器、以及将这些武器运输到攻击部位。识别阶段主要在次级淋巴器官中进行，这些器官充当适应性免疫反应的"集结区"。这些器官包括'''淋巴结、脾脏和粘膜相关淋巴组织（简称MALT）'''。您可能会想：如果这些是'''次级淋巴器官'''，那么初级淋巴器官是什么？'''初级淋巴器官'''是'''骨髓（B细胞和T细胞的出生地）和胸腺（T细胞接受早期训练的地方）。'''

== 淋巴滤泡 ==
<u>所有'''次级淋巴器官'''都有一个共同的解剖学特征：'''它们都含有淋巴滤泡'''。</u>这些滤泡对于适应性免疫系统的功能至关重要，因此我们需要花点时间来熟悉它们。淋巴滤泡最初作为"初级"淋巴滤泡存在：它们是嵌入次级淋巴器官B细胞丰富区域的、由'''滤泡树突状细胞（FDC）'''组成的疏松网络。因此，<u>淋巴滤泡实际上就是B细胞海洋中的FDC岛屿。</u>
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尽管FDC确实具有海星状的外形，但<u>它们与我们之前讨论的抗原呈递树突状细胞（DC）非常不同。</u>那些树突状细胞是在骨髓中产生的白细胞，随后迁移到组织中的哨兵位置。<u>滤泡树突状细胞'''是普通的成熟细胞'''（如皮肤细胞或肝细胞），随着胚胎发育而定位于次级淋巴器官中。</u>事实上，FDCs在妊娠中期就已就位。滤泡树突状细胞和抗原呈递树突状细胞不仅'''来源截然不同'''，这两种海星状细胞的'''功能也大相径庭'''。<u>'''树突状APC'''的作用是通过MHC分子'''向T细胞呈递抗原'''，而'''滤泡树突状细胞'''的功能则是'''向B细胞展示抗原'''。其运作方式如下。</u>

在感染早期，补体蛋白会结合入侵者，部分补体调理过的抗原将通过淋巴或血液输送至次级淋巴器官。定植于这些器官的<u>滤泡树突状细胞（FDCs）表面具有'''结合补体片段的受体'''，因此FDCs能捕获并滞留补体调理过的抗原。</u>通过这种方式，滤泡树突状细胞被组织战场来源的抗原"修饰"。此外，FDCs通过捕获大量抗原并使其紧密聚集，能以交联B细胞受体的方式呈递抗原。在<u>战斗后期产生抗体后，经抗体调理的入侵者同样可滞留在FDCs表面——因为FDCs拥有能结合抗体分子恒定区的受体。FDCs不具备吞噬能力</u>，其表面捕获的抗原-抗体或抗原-补体复合物可展示数周至数月。

因此滤泡树突状细胞'''捕获调理过的抗原'''，并以有助于激活B细胞的构型'''"展示"这些抗原'''。那些受体被悬挂于滤泡树突状"树"上的同源抗原交联的B细胞，将通过增殖扩大数量。一旦发生这种情况，<u>滤泡开始生长并成为B细胞发育中心</u>。这种活跃的淋巴滤泡称为"'''次级淋巴滤泡'''"或'''生发中心'''。补体调理抗原对触发生发中心形成的作用怎么强调都不为过：补体系统缺陷患者的淋巴滤泡永远停滞于初级阶段。由此可见，<u>适应性免疫系统要作出反应，固有免疫系统必须首先对迫近的危险作出应答。</u>

B细胞在生发中心增殖时会变得极其"脆弱"。除非接收到正确的"救援"信号，否则将启动自杀程序（凋亡死亡）。幸运的是，'''辅助性T细胞'''<u>能通过提供所需共刺激信号来挽救这些B细胞</u>。当受体被抗原交联的B细胞获得必需共刺激信号时，可暂时免于凋亡并继续增殖。生发中心内B细胞的增殖速度惊人：数量每六小时即可翻倍！<u>这些增殖的B细胞挤开未被激活的其他B细胞，形成生发中心称为'''"暗区"'''的区域——因其'''包含大量增殖B细胞，显微镜下呈现深色外观'''。</u>
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<u>增殖期后，部分B细胞"选择"成为浆细胞离开生发中心产生抗体</u>。由于这些B细胞已获得T细胞辅助，完全具备量产入侵者特异性抗体的能力。但<u>此类抗体多为IgM型</u>，因B细胞'''尚未发生类别转换'''，且通常只'''经历了极少量体细胞超突变'''来提高受体对同源抗原的平均亲和力。因此这些B细胞产生的是粗制抗体——'''而非精制抗体'''。但这已足够：在感染早期优质抗体形成前，这类IgM"未精制"抗体极其有用。

<u>其余B细胞留在生发中心继续增殖，通过体细胞超突变增强受体对抗原的亲和力</u>。<u>'''体细胞超突变发生在生暗区'''，每轮突变后B细胞'''迁移至明区'''，'''在明区测试'''其突变后BCR对抗原的亲和力。突变BCR亲和力不足的B细胞将'''发生凋亡'''</u>，并被生发中心巨噬细胞吞噬。反之，<u>若受体亲和力足以被FDCs展示的同源抗原有效交联，且同时获得生发中心明区内活化Th细胞的共刺激，B细胞即可'''免于凋亡'''</u>。整个过程呈现为B细胞在暗区增殖突变期与明区测试再刺激期之间的'''"周期性往返"'''。<u>在此过程中的某个阶段（可能在暗区），B细胞可转换其产生的抗体类别。</u>

总之，淋巴滤泡是次级淋巴器官的特化区域，B细胞在此穿行于表面捕获调理抗原的滤泡树突状细胞网络。遭遇同源抗原并获得T细胞辅助的B细胞可免于死亡。这些"获救"B细胞经增殖可进行体细胞超突变和类别转换。显然淋巴滤泡对B细胞发育至关重要，故所有次级淋巴器官均具备此结构。

== 高内皮微静脉 ==
除脾脏外所有次级淋巴器官共有的第二解剖特征是'''高内皮微静脉（HEV）'''。其重要性在于<u>这是B细胞和T细胞从血液进入次级淋巴器官的"门路"</u>。血管内衬的大多数内皮细胞呈叠瓦状紧密"粘合"以防血细胞渗入组织。<u>与之相反，在多数次级淋巴器官内，从毛细血管床收集血液的小血管（毛细血管后微静脉）内衬'''特殊内皮细胞'''，'''其形态更似柱状而非瓦片状'''。</u>
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这些高耸的细胞是高内皮细胞。因此，高内皮微静脉是微小血管（微静脉）中具有高内皮细胞的特殊区域。高内皮细胞'''并非完全黏连'''，而是'''以"点焊"连接'''。这使高内皮微静脉细胞间'''留有足够空隙'''供淋巴细胞穿行。实际上，"蠕动"一词可能不够准确，因为淋巴细胞通过这些高内皮微静脉离开血液的效率极高：平均每秒约有10,000个淋巴细胞穿过高内皮细胞间隙离开血液进入淋巴结。

现在您已熟悉淋巴滤泡和高内皮微静脉，我们可开始探索次级淋巴器官。本次行程将探访淋巴结、派尔集合淋巴结（黏膜相关淋巴组织代表）及脾脏。观察这些器官时需特别关注其"管道系统"。器官与血液及淋巴系统的连接方式揭示了其功能机制。

== 淋巴结 ==
淋巴结堪称管道工的理想模型。这个豆形器官拥有输入淋巴管导入淋巴液，输出淋巴管导出淋巴液。此外还存在滋养淋巴结细胞的小动脉（微动脉），以及运出血液的静脉。细观此图可见高内皮微静脉。
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据此示意图，能否理解淋巴细胞（B细胞与T细胞）如何进入淋巴结？正确路径是：<u>它们从血液出发，'''经高内皮微静脉细胞间隙挤入'''。另有一条途径是'''随淋巴液进入'''。</u>毕竟淋巴结如同"联谊酒吧"，沿淋巴回流躯干上部汇入血液的路径分布。B细胞与T细胞兴高采烈地进行着"bar hopping"，通过淋巴液在节点间转移。<u>虽然淋巴细胞有两种入结方式，但'''仅能通过淋巴液离开'''——高内皮微静脉禁止其返回血液。</u>

由于淋巴结是淋巴细胞识别同源抗原的场所，需探讨抗原如何抵达此处。<u>当驻扎组织的树突细胞受战斗信号激活，便通过淋巴液离开组织，将战场获取的抗原携带至次级淋巴器官</u>。<u>此为抗原进入淋巴结的'''首种途径'''：作为抗原呈递细胞（APC）的"货物"</u>。此外，<u>经补体或抗体调理的抗原'''也可由淋巴液带入节点'''。</u>这些调理抗原将被滤泡树突细胞（FDC）捕获并呈递给B细胞。

淋巴液入结后，渗透穿过被膜下窦（窦是"空腔"的专业术语）孔洞，流经皮质与副皮质，最终进入髓窦——由此经输出淋巴管离结。

<u>被膜下窦壁密布巨噬细胞，战略性地捕获并吞噬入侵淋巴结的病原体。此举大幅减少适应性免疫系统需应对的入侵者数量，并阻止病原体进入血流。</u>这至关重要，因为血液可能将入侵者扩散至全身，使局部感染转为全身性感染。故淋巴结的'''核心功能是充当"淋巴过滤器"'''。

<u>被膜下窦亦是树突细胞的驻留地。</u>感染组织中的迁移性树突细胞需长达5天装载抗原并迁移至邻近淋巴结。相比之下，感染组织排出的抗原能更快抵达淋巴结。因此，即便迁移性树突细胞未到达，淋巴结驻留DC仍可摄取此抗原并启动适应性免疫应答。

高内皮微静脉位于副皮质区，故B/T细胞从血液抵达时需穿越此区域。T细胞因黏附分子滞留而富集于副皮质区。这种聚集具有合理性：树突细胞同样存在于副皮质区——毕竟此过程的核心目标正是促使T细胞接触抗原呈递细胞。反之，进入淋巴结的B细胞则聚集于含淋巴滤泡的皮质区。此定位机制高效运作，因为向B细胞呈递调理抗原的FDC正位于该区域。因此，淋巴结是高度结构化的器官，特化区域分别容纳抗原呈递细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞和巨噬细胞。

=== 淋巴结细胞迁移调控 ===
不同免疫细胞倾向聚集于淋巴结特定区域的现象引出一个问题：它们如何知晓去向与时机？答案在于：这些细胞在次级淋巴器官中的迁移活动由称为趋化因子（chemokines，化学吸引细胞因子的缩写）的细胞因子精密调控。其作用机制如下。

淋巴结中的<u>滤泡树突状细胞产生'''趋化因子CXCL13'''</u>。<u>进入淋巴结的初始B细胞表达该趋化因子的受体，从而被吸引至FDCs展示调理抗原的区域。当B细胞发现其同源抗原时，会'''下调CXCL13受体'''的表达，同时上调另一种'''趋化因子受体CCR7'''的表达。该受体能识别淋巴结内活化Th细胞与B细胞相遇区（即B细胞区与T细胞区交界处）产生的趋化因子。</u>因此，B细胞一旦找到抗原，就会被该趋化因子的"气味"吸引至淋巴结内可接受活化Th细胞辅助的区域。

与此同时，<u>活化的Th细胞下调将其滞留在T细胞区的趋化因子受体表达，同时'''上调CXCR5趋化因子受体'''的表达，使其被吸引至滤泡边界</u>——此处抗原活化的B细胞正等待辅助。由此可见，免疫细胞在淋巴结内的迁移运动是由趋化因子受体的上下调及其对应的局部趋化因子共同调控的。

当然，人类细胞不像某些细菌具备推进器，无法向趋化因子源"游动"，而是通过"爬行"实现定向移动：细胞感知趋化因子浓度较高的一端向化学源延伸，另一端则收缩。通过重复此运动，细胞得以沿着浓度梯度向细胞因子源头"爬行"。

淋巴结内的免疫细胞行为虽由趋化因子精密调控，但随淋巴液进入的抗原如何抵达淋巴滤泡？传统观点认为抗原经被膜下窦底部裂隙扩散至全淋巴结，部分最终进入滤泡被FDCs捕获，从而交联B细胞受体。这种现象确实存在，但新近研究发现淋巴结内存在精巧的"导管"系统：这些从淋巴入口（被膜下窦）直通淋巴滤泡的管道能快速递送抗原。该导管网络分布广泛，其功能必然超越抗原运输，但其他作用尚不明确。

=== T细胞的辅助 ===
那我问你："<u>抵达滤泡边界的Th细胞如何识别需要辅助的B细胞？</u>"答案颇具深意：当B细胞识别FDCs展示的同源抗原时，其受体会紧密结合抗原，并<u>将抗原-受体复合体'''内吞'''</u>。因此<u>B细胞实质是从FDC"树"上"摘下"抗原</u>。抗原在B细胞内经酶解后，与II类MHC分子结合并<u>'''呈递'''于细胞表面供Th细胞识别。</u>但获取抗原的B细胞需要共刺激才能完全成熟——活化Th细胞表达的'''CD40L'''蛋白可结合B细胞表面'''CD40'''蛋白提供共刺激，但前提是B细胞必须呈递该Th细胞的同源抗原。
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此外，<u>在T细胞区因接触同源抗体而活化的Th细胞也需活化B细胞的协助才能完全成熟：此过程依赖B细胞表面'''B7'''蛋白与Th细胞表面'''CD28'''蛋白的结合。</u>
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这意味着'''在滤泡边界处'''，活化Th细胞与B细胞进行的"二人转"'''对双方成熟至关重要'''：Th细胞提供B细胞必需的CD40L；作为抗原呈递细胞的B细胞则提供抗原及B7共刺激信号，使辅助性T细胞完成成熟。参与此过程的Th细胞'''称为滤泡辅助性T细胞（Tfh）'''，<u>它们已准备好进入淋巴滤泡，拯救脆弱的生发中心B细胞，协助其完成类别转换或体细胞高频突变</u>。

Th细胞与B细胞在滤泡-T细胞区边界的互动可持续1小时以上。<u>部分B细胞随后增殖并迁移至'''淋巴结髓质'''，开始分泌亲和力较低（主要为IgM型）的抗体。</u>这些浆细胞虽未经类别转换或高频突变"升级"，但能快速响应病原入侵。<u>其他B细胞则与Tfh细胞进入'''生发中心'''进行'''类别转换和高频突变'''</u>——<u>这两过程通常需要Tfh细胞CD40L与生发中心B细胞CD40蛋白的相互作用。</u>

体细胞高频突变实际上是由生发中心B细胞与滤泡明区中滤泡辅助性T细胞（Tfh）的相互作用所"驱动"。<u>具有较高亲和力受体的B细胞能够从滤泡树突状细胞上"捕获"更多抗原，并通过II类MHC分子向Tfh细胞呈递更多此类抗原。作为回报，这些B细胞获得Tfh细胞更强的辅助作用，导致B细胞进入生发中心暗区时增殖更旺盛。该过程使具有高亲和力BCR的B细胞在细胞池中得到富集。</u>

需注意的是，在此双向刺激过程中，B细胞识别的蛋白质区域（B细胞表位）通常不同于Th细胞识别的区域（T细胞表位）。毕竟，B细胞受体直接结合到蛋白质的特定构象区域，而T细胞受体则结合到具有特定氨基酸序列的蛋白质片段，该片段需适配MHC分子的沟槽结构。因此，尽管B细胞表位和T细胞表位因源自同一蛋白质而"相关联"，但二者通常并不相同。

=== 淋巴结再循环 ===
T细胞进入淋巴结后，会快速筛查数百个树突状细胞，试图寻找呈递其同源抗原的细胞。若搜索失败，T细胞将离开淋巴结并通过淋巴和血液继续循环。若辅助性T细胞在副皮质区确实遇到呈递其同源抗原的树突状细胞，该Th细胞将被激活并开始增殖。此增殖期持续数日，期间T细胞通过黏附分子滞留在淋巴结内。在此期间，T细胞可连续多次接触呈递同源抗原的DCs，从而提升其活化水平。扩增后的T细胞群随后离开T细胞区。<u>大多数新激活的Th细胞通过淋巴'''离开淋巴结'''，经血液再循环后通过高内皮微静脉'''进入其他淋巴结'''。</u>此再循环过程极为迅速——通常约一天完成全程循环——且具有关键意义。原因如下：

适应性免疫系统产生抗体前需"收集"'''四大要素'''：<u>向Th细胞呈递抗原的抗原呈递细胞（APCs）、识别呈递抗原的Th细胞受体、滤泡树突状细胞展示的调理过的抗原，以及识别该抗原的B细胞受体。</u>感染初期这些要素数量极少，初始B、T细胞仅随机循环于次级淋巴器官中搜寻受体匹配对象。因此，识别特定抗原的稀有Th细胞与识别同一抗原的稀有B细胞同时到达同一淋巴结的概率极低。然而，<u>当激活的Th细胞先通过增殖扩大数量，再循环至众多淋巴结及其他次级淋巴器官时，'''具备匹配能力的Th细胞得以广泛分布'''——从而显著提高其遇见需要辅助的稀有B细胞的几率。</u>

遭遇滤泡树突状细胞展示同源抗原的B细胞迁移至淋巴滤泡边界，与从副皮质区迁移至此的活化Th细胞相遇。正是在此会面中，B细胞首次获得激活所需的共刺激信号。B细胞与Th细胞共同进入淋巴滤泡，B细胞随即增殖。新生B细胞多数经淋巴离开滤泡成为浆细胞，这些细胞定植于次级淋巴器官并大量分泌IgM抗体。其余活化B细胞留在滤泡内进一步增殖，在最终离开滤泡前可进行类别转换及多轮体细胞高频突变。与活化Th细胞不同，活化B细胞通常不再经淋巴和血液循环进入其他次级淋巴器官——它们已找到提供全部所需条件的次级淋巴器官：FDCs展示的抗原及辅助其的Tfh细胞。

杀伤性T细胞若在淋巴结副皮质区发现树突状细胞呈递其同源抗原，即被激活。CTLs一旦激活便增殖再循环：部分进入其他次级淋巴器官重启循环，其余则于感染部位离开血液以杀伤病原体感染细胞。

众所周知，引流感染部位的淋巴结常发生肿大。例如上呼吸道病毒感染（如流感）时，颈部淋巴结可能肿胀。严重感染期间，淋巴结可肿大至正常体积十倍。这种肿胀部分源于淋巴结内淋巴细胞增殖，此外活跃淋巴结中辅助性T细胞产生的细胞因子会招募更多巨噬细胞阻塞髓窦，导致液体滞留从而加剧肿胀。

生发中心的剧烈活动通常在三周内结束。此时入侵者多已被清除，大量调理过的抗原已被B细胞从滤泡树突状网络中摄取。此时多数B细胞已离开滤泡或凋亡，曾经的生发中心区域将呈现更接近初级淋巴滤泡的形态，而你的淋巴结也将不再肿胀。

有趣的是，当外科医生从身体的某个器官切除肿瘤时，他们通常会检查从该器官排出淋巴液的淋巴结。<u>如果他们在引流淋巴结中发现癌细胞，则表明癌症已经开始通过淋巴系统转移到身体的其他部位——第一站是附近的淋巴结。</u>

总之，淋巴结充当“淋巴过滤器”，可单独或作为树突状细胞货物拦截来自感染组织的抗原。这些节点提供了抗原、APC、T 细胞和 B 细胞的集中和有序的环境，其中<u>幼稚的 B 细胞和 T 细胞可以被激活，有经验的 B 细胞和 T 细胞可以被重新刺激</u>。在淋巴结中，幼稚的 B 细胞和 T 细胞可以成熟为产生抗体（B 细胞）、提供细胞因子帮助（Th 细胞）并杀死感染细胞 （CTL） 的效应细胞。简而言之，一个淋巴结can do it all。

== 派尔集合淋巴结 ==
17世纪末，瑞士解剖学家约翰·派尔在小肠绒毛覆盖的细胞层中观察到光滑的细胞斑块。我们现在知道这些'''派尔集合淋巴结（Peyer’s patches）'''属于黏膜相关淋巴组织（MALT），承担次级淋巴器官的功能。派尔集合淋巴结在出生前就开始发育，成人体内约有200个。下图展示了派尔集合淋巴结的基本结构特征。
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派尔集合淋巴结具有'''高内皮微静脉'''，淋巴细胞可由此从血液进入；当然也存在'''输出淋巴管'''将淋巴液引流出去。然而与淋巴结不同，派尔集合淋巴结'''没有输入淋巴管'''输送淋巴液进入。那么抗原如何进入这个次级淋巴器官？注意到覆盖在派尔集合淋巴结顶端的光滑细胞了吗——即没有绒毛的那部分？这被称为'''M细胞'''。<u>这些特殊细胞表面没有黏液覆盖，因此能直接接触肠道内的微生物。'''M细胞是"采样"细胞'''，专门负责将抗原从小肠内腔转运至下方组织。为实现这一功能，M细胞将肠道抗原包裹在囊泡（内体）中，通过细胞运输后将内容物释放到小肠周围组织中。因此，淋巴结从淋巴液中采样抗原，而派尔集合淋巴结通过M细胞采样肠道抗原。</u>

<u>M细胞收集的抗原可通过淋巴液输送至引流派尔集合淋巴结的淋巴结。</u>此外，<u>若收集的抗原被补体或抗体调理，可被M细胞下方淋巴滤泡中的滤泡树突状细胞捕获。</u>实际上，除抗原获取方式特殊外，派尔集合淋巴结与淋巴结高度相似：同样具有供B、T细胞进入的高内皮微静脉，以及这些细胞聚集的特化区域。

'''M细胞对抗原运输具有高度选择性'''。<u>它们不会随意摄取肠道内的任何物质</u>（多恶心啊！）。<u>这些细胞'''仅运输能与M细胞表面分子结合的抗原'''。</u>这种选择性具有重要生物学意义：M细胞与派尔集合淋巴结的核心功能是启动针对肠道入侵病原体的免疫应答。而病原体要构成威胁，必须能结合肠道细胞并侵入下方组织。<u>事实上，我们摄入的大部分食物在消化过程中不会与肠道结合。因此微生物构成危险的最低要求是能结合肠道细胞表面。</u>通过忽略所有"非结合物"，M细胞使派尔集合淋巴结专注应对潜在病原体，避免因无害食物抗原激活免疫系统。

== 脾脏 ==
我们最后介绍的次级淋巴器官是脾脏。该器官位于动脉与静脉之间，充当血液过滤器。心脏每搏动一次，约5%的血液输出量流经脾脏。因此脾脏仅需约半小时即可筛查全身血液中的病原体。

与派尔集合淋巴结类似，脾脏'''没有输入淋巴管'''。但不同于B、T细胞只能通过高内皮微静脉进入淋巴结和派尔集合淋巴结，脾脏'''如同"开放派对"'''，'''允许血液中所有成分进入'''。下图是脾脏过滤单元的结构示意图。
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血液从脾动脉进入后，被分流至边缘窦(marginal sinuses)，渗透通过脾实质后汇入脾静脉。随血液流动的<u>初始B细胞和T细胞被暂时截留在不同区域：'''T细胞'''位于中央小动脉周围的'''小动脉周围淋巴鞘（PALS）'''，'''B细胞'''则位于'''PALS与边缘窦之间的区域'''。</u>

当然，由于脾脏<u>没有淋巴管从组织中输送树突状细胞</u>，那我问你："<u>脾脏中的抗原呈递细胞来自哪里？</u>" 答案是血液最初进入脾脏的'''边缘窦区域'''，那里'''驻留着"定居型"树突状细胞'''。这些细胞从血液中的入侵者摄取抗原，并利用它们准备II类MHC分子展示。定居型树突状细胞也可能被血液中的病原体感染，并能利用其I类MHC分子展示这些抗原。<u>一旦激活，定居型树突状细胞会迁移至T细胞聚集的动脉周围淋巴鞘（PALS）。</u>因此，尽管在脾脏中向T细胞呈递抗原的树突状细胞是迁移者，但与那些从组织战场长途跋涉至淋巴结的同类相比，它们的旅程相对短暂。在PALS中被抗原呈递细胞激活的辅助性T细胞随后进入脾脏的淋巴滤泡，为B细胞提供辅助。后续过程你已熟知！

一些最危险的血源性病原体，如肺炎链球菌和流感嗜血杆菌，表面包裹着'''多糖荚膜'''。辅<u>助性T细胞仅当其TCR识别来自蛋白质抗原的表位时才能被激活，因此它们无法帮助那些受体识别多糖荚膜的B细胞</u>。如果脾脏中的B细胞无法被激活并产生抗体来抵御这些危险的入侵者，那你就麻烦大了。幸运的是，<u>'''脾脏是体内少数B细胞无需T细胞辅助即可被激活的主要场所之一'''</u>。这些"自力更生"的B细胞称为'''边缘区B细胞'''，'''驻扎在边缘窦区域'''，当血液进入脾脏时与之接触。<u>由于这些边缘区B细胞无需等待T细胞激活，它们能在荚膜细菌繁殖至危险水平前快速响应。</u>无脾患者（例如因创伤切除）易发生荚膜细菌严重感染的事实，突显了这种Th非依赖性B细胞激活的重要性。

这些边缘区B细胞如何在没有T细胞辅助下被激活'''仍是个谜'''。这可能与细菌荚膜由众多重复碳水化合物分子构成有关，大量紧密相邻的表位可聚集大量BCR。T细胞非依赖性激活可能还依赖于B细胞利用其模式识别受体和补体受体来识别这些细菌具有真正危险性。但确切机制尚未明确。

== 次级淋巴器官的道理 ==
现在，我确信你已经理解了其中的原理。<u>'''每个次级淋巴器官都战略性地部署在入侵者通过不同途径进入人体的关键位置'''。若皮肤破损导致组织感染，引流该组织的淋巴结便会启动免疫应答。若摄入受污染食物，小肠内壁的派尔集合淋巴结将发起免疫防御。当血源性病原体入侵时，脾脏负责过滤并启动免疫应答。而若病原体通过呼吸道侵入，包括扁桃体在内的另一组次级淋巴器官将提供保护。</u>

'''次级淋巴器官不仅占据战略位置，更创造了有利于调动针对性武器的微环境'''——这些武器专为最可能遭遇的入侵者类型而设计。具体机制虽尚未完全明晰，但学界认为不同次级淋巴器官中存在的特异性细胞因子决定了局部免疫应答的特征。例如派尔集合淋巴结专门将Th细胞变为分泌Th2型细胞因子的Th细胞，以及分泌IgA抗体的B细胞——这些正是抵御肠道入侵者的完美武器。相反，当脚趾扎入木屑导致细菌入侵时，腘窝的淋巴结将产生Th1细胞及其相关细胞因子，以及分泌IgG抗体的B细胞——这类武器恰好能有效对抗此类细菌。

次级淋巴器官最核心的功能在于'''最大化激活适应性免疫细胞的概率'''：<u>通过精巧设计使淋巴细胞与抗原呈递细胞高效聚集</u>。正是次级淋巴器官的存在，使得免疫系统能应对百万分之一的T细胞识别特定抗原的极端情况。此前我曾将次级淋巴器官比作T细胞、B细胞和APC寻觅伴侣的'''"相亲酒吧"'''，但实际其运作机制更接近'''"婚介服务"'''。我是说：

当人们通过婚介所寻找伴侣时，首先需填写记录背景信息与目标的问卷。计算机会匹配兼容性高的对象，大幅提高寻得"真命伴侣"的概率——这正是'''预筛选'''的价值。次级淋巴器官同样存在预筛选机制：其结构分区明确，初始T细胞与B细胞各有专属区域。当数十亿Th细胞流经T细胞区时，仅极少数能被激活——这些幸运儿在抗原呈递细胞表面发现了同源抗原。<u>未匹配抗原的Th细胞会离开器官继续循环</u>，<u>唯有在T细胞区激活的Th细胞才会增殖并迁移至生发中心辅助B细胞。</u>此举极具意义：<u>若放任未激活的Th细胞进入B细胞区，只会干扰"命中注定"的Th/B细胞相遇。</u>

同理，众多B细胞进入次级淋巴器官的B细胞区，在滤泡树突状细胞表面搜寻同源抗原。<u>多数未遇匹配抗原的B细胞穿行而过，极少数找到"伴侣"的B细胞则滞留器官内，得以与激活的Th细胞互动。</u>因此，次级淋巴器官各区域的淋巴细胞"预筛选"机制，确保了Th细胞与B细胞最终相遇时能获得最高效的匹配成功率——正如婚介服务的核心价值。

== 淋巴细胞运输 ==
至此我们探讨了B/T细胞激活的场所——次级淋巴器官，但尚未说明这些细胞如何定向迁移至此。免疫学家称此过程为淋巴细胞运输。人体内每日有五千亿淋巴细胞流经各次级淋巴器官，<u>这些细胞并非无序游荡，而是遵循最大化遭遇病原体概率的精密运输模式。</u>值得注意的是，'''初始淋巴细胞与效应淋巴细胞的运输路径存在差异。'''让我们首先追踪初始T细胞的旅程。

'''T细胞始于骨髓'''，在胸腺中成熟（更多内容详见第9讲）。当它们离开胸腺时，初始T细胞表面表达多种细胞黏附分子的混合物。这些分子充当'''前往次级淋巴器官的"护照"'''。例如，初始T细胞表面携带名为L-选择素的分子，能结合淋巴结高内皮微静脉上的配体GlyCAM-1，形成"淋巴结护照"。它们还表达整合素分子α4β7，其配体MadCAM-1存在于派尔集合淋巴结及肠道周围组织引流淋巴结（肠系膜淋巴结）的高内皮微静脉，因此该整合素成为它们的"肠道通行证"。'''凭借多种黏附分子，无经验T细胞（inexperienced T cell）可循环至所有次级淋巴器官'''——这很有道理：T细胞受体基因通过随机选择基因片段组装而成，无法预知特定初始T细胞将在何处遭遇其同源抗原。

<u>在次级淋巴器官的T细胞区，初始T细胞穿越抗原呈递细胞群。它们扫描数百个树突状细胞的"抗原布告栏"，若未发现同源抗原，便通过淋巴（脾脏则直接）重返血液继续循环。</u>初始T细胞平均每日循环一次，每次在血液中仅停留约30分钟。<u>若无MHC分子呈递同源抗原，约六周后它们将凋亡消亡；</u>'''反之，则激活为"经验T细胞"。'''

<u>经验T细胞也携带护照，但属于'''"限定护照"'''</u>——激活过程中，某些黏附分子表达上调而其他下调。这种调控具有特异性：激活部位决定黏附分子表达模式。<u>例如派尔集合淋巴结的树突细胞产生视黄酸，诱导此处激活的T细胞高表达肠道特异性整合素α4β7，使其倾向于返回派尔集合淋巴结；皮肤引流淋巴结激活的T细胞则上调归巢受体表达。</u>'''因此再循环时，活化T细胞通常重返同类次级淋巴器官。'''这种定向归巢具有战略意义：当肠道遭入侵时，让经验T细胞返回膝后淋巴结毫无价值。肯定没有。必须使其直达肠道组织接受再刺激。赋予激活T细胞限定护照可以让这些T细胞直接返回他们最可能遇到抗原的区域——不管是派尔集合淋巴结、淋巴结还是扁桃体。

当然，你不希望T细胞只是到处串门。你还需要他们在感染处离开血液，让CTL图图、让Th分泌细胞因子。为此，经验T细胞携带'''"战斗护照"（黏附分子）'''，'''引导其从入侵者引发感染处离开血液'''。它们<u>采用中性粒细胞相同的'''"滚动-嗅探-停止-迁出"'''机制进入炎症组织</u>。例如在黏膜获得经验的T细胞表达整合素αEβ7，其配体地址素（addressin）分子存在于发炎的黏膜血管，使这些T细胞精准定位感染黏膜。前线士兵释放的趋化因子通过结合T细胞激活时表达的趋化因子受体，将其导向战场。当T细胞在组织中识别同源抗原，便接收"停止"信号转为防御状态。

总结而言：初始T细胞的护照可访问所有次级淋巴器官（非炎症部位），使整个初始T细胞库流经这些器官，极大提升激活概率——因其缺乏战斗护照且无功能能力。相反，经验T细胞的限定护照促使其优先返回同类器官，更易被再刺激或协助遭遇相同入侵者的CTL与B细胞。

当然，有经验的T细胞也持有"护照"，使它们能在感染部位离开血液——让细胞毒性T细胞得以杀死受感染细胞，辅助性T细胞则提供恰当的细胞因子来指挥战斗。这套由细胞黏附分子和趋化因子构成的精妙"邮政系统"，确保将合适的武器精准投递到所需部位。

B细胞的运输路径与T细胞大致相似。<u>像初始T细胞一样，初始B细胞也持有通行全身次级淋巴器官的"护照"。然而，'''经验B细胞不如经验T细胞活跃'''。它们'''大多定居'''在次级淋巴器官或骨髓中生产抗体，让这些抗体代替自己奔波。</u>

== 母亲为何亲吻婴儿 ==
你可曾想过母亲为何亲吻婴儿？要知道，这是所有母亲的本能行为。多数家畜也会"亲吻"幼崽——尽管我们称之为舔舐。现在让我揭示背后的奥秘。

新生儿免疫系统尚未发育完善。事实上，IgG抗体的生成要等到出生数月后才启动。所幸来自母血的IgG抗体能穿越胎盘进入胎儿血液，因此新生儿能凭借来自母亲的被动免疫渡过难关。新生儿还能获得另一种被动免疫：母乳中的IgA抗体。IgA抗体同样需数月后才开始生成，约三岁才能达到成人水平。哺乳期间，浆细胞会迁移至母亲乳腺，分泌进入乳汁的IgA抗体。这机制至关重要，因为婴儿遭遇的许多病原体经口鼻侵入肠道引发腹泻。通过摄入富含IgA抗体的母乳，婴儿消化道表面会形成抗体涂层。这道抗体"屏障"能拦截婴儿摄入的病原体，成为首道防线。

但需注意的是，母亲一生接触过众多病原体，其产生的多数抗体对婴儿并无用处。例如，母亲可能持有识别EB病毒（引发单核细胞增多症）的抗体，但孩子通常到青春期才可能接触该病毒。那么，若母亲能精准提供针对婴儿当前遭遇病原体的抗体，同时避免输送无用抗体，岂不完美？这正是实际发生的机制。

'''当母亲亲吻婴儿时，她其实在"采样"婴儿面部携带的病原体——那些即将被婴儿摄入的微生物。'''这些样本会被母亲的次级淋巴器官（如扁桃体）摄取，从而重新激活针对这些病原体的记忆B细胞。随后'''这些B细胞迁移至母亲乳房，大量生产婴儿当下亟需的保护性抗体！'''

== 复习 ==
本章我们探访了三个次级淋巴器官：淋巴结、派伊尔结和脾脏。次级淋巴器官战略性地分布在突破物理屏障入侵组织及血液的路径上，通过构建抗原、抗原呈递细胞与淋巴细胞聚集启动免疫应答的环境，在免疫防御中发挥关键作用。为实现这一功能，次级淋巴器官划分出特殊区域：T细胞和B细胞在获准会面前需经过预选区域。

B细胞和T细胞可通过两条途径进入淋巴结：从血液穿越特化的高内皮细胞间隙，或经淋巴管迁入。组织排出的淋巴携带的抗原可经被膜下窦进入淋巴结。窦内巨噬细胞呈战略布局，能在病原体初抵时立即吞噬。因此该器官实质是拦截入侵者的淋巴过滤器。抗原亦可由抗原呈递细胞运输至淋巴结，被膜下窦的树突细胞还能从淋巴液中捕获抗原用于呈递。

淋巴结内，淋巴细胞与树突细胞的移动通过精密调控的细胞黏附分子实现——这些分子随细胞在节点内的迁移而上调或下调。其结果是，在T细胞区激活的辅助性T细胞会移至B细胞区边界，与已识别滤泡树突细胞所呈递同源抗原的B细胞会合。在边界处，T-B细胞进行"共舞"：辅助性T细胞成熟为滤泡辅助性T细胞（Tfh细胞），B细胞则完全激活。随后B细胞与Tfh细胞进入淋巴滤泡，在Tfh细胞辅助下，B细胞开始增殖并经历体细胞高频突变和类别转换。

抗原通过肠道取样的特化M细胞运输至派伊尔结。这些抗原可与经高内皮微静脉进入派伊尔结的B/T细胞相互作用，亦可随淋巴迁移至引流该区域的淋巴结。因此，派伊尔结是专门应对突破肠道黏膜屏障病原体的次级淋巴器官。

最后我们讨论了脾脏，这个次级淋巴器官与淋巴结或派氏结截然不同，因为它既无输入淋巴管也无高内皮微静脉。基于这种"管道构造"，抗原和淋巴细胞必须通过血液进入脾脏。这一结构使脾脏成为拦截血源性病原体的理想血液过滤器。

初始辅助性T细胞随血液迁移进入次级淋巴器官。若Th细胞未在T细胞区遇到抗原呈递细胞展示的同源抗原，便会通过淋巴或血液（依器官而定）离开该器官，继续巡游其他次级淋巴器官寻找同源抗原。反之，若Th细胞在次级淋巴器官内遇到树突状细胞通过II类MHC分子呈递的同源抗原，则会被激活并增殖。大部分子代细胞随后离开次级淋巴器官，再次经淋巴和血液迁移。这些"经历抗原刺激"的Th细胞表面表达黏附分子，促使它们优先归巢至当初被激活的同类型次级淋巴器官（如派氏结或外周淋巴结）。这种初始激活增殖后的定向再循环，将活化Th细胞输送至B细胞或细胞毒性T淋巴细胞可能需要其协助的次级淋巴器官。再循环的Th细胞也能穿越炎症部位的血管。在炎症部位，Th细胞分泌细胞因子增强先天与适应性免疫系统对攻击的反应，并协助招募更多免疫细胞从血液中聚集。

初始杀伤性T细胞同样通过血液、淋巴和次级淋巴器官循环。当它们在次级淋巴器官T细胞区遇到抗原呈递细胞表面I类MHC分子呈递的同源抗原时，可被激活。与经历抗原刺激的Th细胞类似，活化的细胞毒性T淋巴细胞既能增殖并再循环至次级淋巴器官接受再刺激，也能离开循环系统进入发炎组织，清除病毒感染细胞或其他病原体（如胞内菌）。

初始B细胞同样迁移至次级淋巴器官寻找同源抗原。若未成功，它们将持续在血液、淋巴和次级淋巴器官中循环，直至找到目标抗原或自然凋亡。在次级淋巴器官的淋巴滤泡中，成功结合抗原受体的幸运B细胞会迁移至滤泡边界。若在此处获得活化辅助性T细胞的共刺激信号，B细胞将被激活并增殖产生大量同抗原特异性B细胞。这些活动将原始淋巴滤泡（仅由滤泡树突状细胞和B细胞松散组成）转化为生发中心，B细胞在此增殖成熟。在生发中心内，B细胞可发生类别转换产生IgA、IgG或IgE抗体，也可经历体细胞高频突变提升受体对抗原的平均亲和力。这两种"升级"通常需要滤泡辅助性T细胞通过CD40L蛋白结合成熟B细胞的CD40分子。大部分此类B细胞最终分化为浆细胞，迁移至骨髓或次级淋巴器官分泌抗体；少部分留在生发中心进行多轮增殖与筛选。

== 已知的未知 ==

# 淋巴结内管道系统将抗原直接输送至淋巴滤泡。这些管道还有哪些功能？
# 脾脏边缘区B细胞如何在不依赖T细胞辅助的情况下被激活？
# 淋巴滤泡中类别转换与体细胞高频突变何者先发生？
# 哺乳期浆细胞如何定向迁移至乳腺组织分泌抗体？

== 思考题 ==

# 各类次级淋巴器官的功能是什么？
# 针对讨论过的次级淋巴器官（淋巴结、派氏结、脾脏）分别制表，说明抗原、B细胞和T细胞的进出途径。
# 为何初始T细胞与B细胞在次级淋巴器官中分区聚集？
# 次级淋巴器官T细胞区内，活化树突状细胞与Th细胞的相互作用如何进行？
# 次级淋巴器官淋巴滤泡边界处，B细胞与Th细胞的相互作用如何进行？
# 初始B/T细胞巡游所有次级淋巴器官有何优势？
# 经历抗原刺激的B/T细胞定向循环特定次级淋巴器官有何优势？

= 第8讲 免疫系统的调控 =
<blockquote>oi！某些情况下过度强烈的免疫反应并不可取，必须抑制免疫系统避免过度活化。此外，当免疫系统清除入侵者后，必须停止生产相关防御武器并销毁大部分现有武器。</blockquote>

== 引言 ==
免疫系统演化出快速、压倒性地应对入侵病原体的能力。毕竟，大多数病毒或细菌的攻击会导致急性感染，这些感染要么被免疫系统迅速清除（数天或数周内），要么压倒免疫系统并致命。这一系统内置了正反馈回路，各类免疫细胞协同作用以相互激活。然而，一旦击退入侵，这些反馈回路必须中断，系统必须关闭。此外，有时对入侵的强烈反应并不适宜，此时必须抑制免疫系统以防止对身体造成不可逆损伤。

过去，免疫学家主要致力于研究免疫系统如何激活，该领域已取得重大进展。但如今，许多免疫学家正聚焦于同等关键的问题：系统如何被抑制。

== 免疫应答的衰减 ==
我们通常认为辅助性T细胞在激活免疫系统中起关键作用。然而，另一种CD4+ T细胞被发现可抑制免疫应答：诱导型调节性T细胞（iTreg）。这类T细胞被称为"诱导型"，因为正如初始辅助性T细胞可分化为Th1、Th2或Th17细胞，在富含TGFβ环境中激活的初始Th细胞可被"诱导"为iTreg。诱导型调节性T细胞得名"调节性"，因其不分泌激活免疫系统的TNF和IFN-γ等细胞因子，而是产生IL-10和TGFβ等抑制性细胞因子。
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通过识别抗原呈递细胞（APC）表面的同源抗原而激活的iTreg，通过多种方式发挥"镇静作用"：iTreg分泌的IL-10与APC受体结合后，降低模式识别受体表达，削弱APC激活能力；同时减少APC表面B7共刺激分子表达，阻碍APC激活T细胞。iTreg还表达高亲和力IL-2受体，作为IL-2吸收池消耗T细胞增殖必需的IL-2。此外，iTreg产生的TGFβ不仅降低T细胞增殖速率，还减弱杀伤性T细胞的毒杀能力。综上，iTreg通过多机制衰减免疫应答，防止过度激活。

肠道黏膜是抑制免疫亢进的关键区域。肠道内驻留数万亿无害细菌，诱导型调节性T细胞能阻止肠道免疫细胞对这些细菌过度反应。肠道免疫将在第11讲详述。

iTreg还被认为可预防免疫系统对环境抗原过度反应引发的过敏。其作用机制至少部分通过抑制肥大细胞脱颗粒——过敏反应的核心环节。过敏反应将在第12讲深入探讨。

== 系统的失活 ==
即使免疫系统需强力对抗入侵者，战斗胜利后仍需约束免疫细胞。随着入侵者被清除，"入侵抗原"逐渐减少，导致先天免疫细胞激活减少，树突状细胞成熟并向次级淋巴器官迁移的数量下降。因此，随着外源抗原清除，先天与适应性免疫系统的激活水平同步降低，这是关闭免疫系统的第一步。

除抗原清除外，其他机制也在战局平息时降低激活水平：第4讲提及的B7共刺激蛋白。T细胞激活除需TCR结合外，还需APC表面B7蛋白与T细胞CD28分子结合。这种共刺激信号大幅提升T细胞激活效率。但APC的B7蛋白除结合刺激型CD28受体外，还可结合T细胞表面CTLA-4受体。尽管初始T细胞持续表达CD28，其大部分CTLA-4储存于胞内。

初始T细胞激活约两天后，CTLA-4从胞内库向细胞表面转移。关键的是，APC的B7与CTLA-4结合亲和力是CD28的数千倍。随时间推移，CTLA-4分子在B7结合竞争中逐渐占据优势。因此感染初期，APC的B7优先结合T细胞CD28提供共刺激；而激战持续后，有限的B7蛋白转而优先结合CTLA-4而非CD28，使T细胞再激活受阻，从而协助关闭适应性免疫应答。

另一个分子——程序性死亡受体1（PD-1）（这名字真棒！）也能帮助使T细胞失活。与CTLA-4类似，T细胞激活后其表面的PD-1表达也会增加。PD-1的配体PD-L1，会出现在遭受攻击（发炎）组织中多种不同细胞类型的表面。当发炎组织上的PD-L1蛋白与已工作一段时间的T细胞上的PD-1结合时，T细胞会变得"迟钝"——功能下降。这有助于最大程度减少"附带损伤"，即若感染清除后T细胞不受约束可能造成的损害。

总之，在感染后期，CTLA-4会"吸收"抗原呈递细胞上的B7共刺激蛋白，降低T细胞的再激活效率。PD-1的连接则会抑制先前激活的T细胞的功能。CTLA-4与PD-1共同作为检查点蛋白，在战斗接近尾声时协助"退役"T细胞。这些检查点蛋白或许该被称为"负向免疫调节"蛋白——因为这才是它们的本质。

== 生命短暂 ==
随着外来抗原的清除及后续激活的终止，免疫系统将停止生产那些用于防御已被驱逐入侵者的武器。然而，战斗中制造的许多武器仍会滞留在战场，这些过时武器的库存必须设法清除。幸运的是，通过赋予多数武器短暂寿命可部分解决此问题。

大规模入侵期间，大量中性粒细胞从血液中被募集，但这些细胞被设定为几天后死亡。同样，自然杀伤细胞的半衰期仅约一周。因此，一旦募集停止，中性粒细胞和NK细胞的库存会迅速耗尽。此外，由于自然杀伤细胞提供干扰素γ来维持巨噬细胞的活化状态，当NK细胞死亡时，巨噬细胞往往回归静息状态。

树突细胞抵达淋巴结后仅存活约一周，而浆B细胞在约五天的辛勤工作后死亡。因此，随着Th细胞和B细胞的激活减弱，针对特定入侵者的浆B细胞数量会减少。再者，浆细胞产生的抗体寿命短暂，最长寿的IgG类抗体半衰期也仅约三周。结果，一旦浆B细胞停止生产，针对入侵者的特异性抗体数量会急剧下降。

== 耗竭 ==
尽管许多免疫武器是短命的，但T细胞是重要例外。与中性粒细胞等工作不久就程序性自毁的细胞不同，T细胞被设计为长寿命。原因在于初始T细胞必须反复循环通过次级淋巴器官，搜寻其特定抗原的呈递。因此，若T细胞短命将造成极大浪费。另一方面，一旦T细胞被激活、增殖以应对攻击并击败入侵者后，其长寿特性可能成为重大问题。事实上，在某些病毒感染高峰期，超过10%的T细胞识别该特定病毒。若多数细胞未被清除，人体将很快被过时T细胞占据——它们只能防御过去的入侵者。幸运的是，这一问题通过活化诱导的细胞死亡（AICD）得以解决——即在战斗过程中多次再刺激后清除过时T细胞的机制。具体原理如下：

细胞毒性T细胞表面显著表达Fas配体蛋白，其杀伤方式之一是将该蛋白与靶细胞表面的Fas受体结合。当二者连接时，会触发靶细胞凋亡自杀。初始T细胞的"设定"使其对自身Fas蛋白连接不敏感。然而，当T细胞在攻击期间被激活并多次再激活时，其内部设定会改变。此过程中，它们对自身Fas配体或其他T细胞FasL连接自身Fas蛋白的敏感性逐渐增强。这一特性使这些"耗竭"T细胞成为Fas介导杀伤的靶标——可能通过自杀或他杀。该机制通过清除反复激活的T细胞，为能抵御下次微生物威胁的新T细胞腾出空间。实际上，入侵者被消灭后，响应攻击的T细胞通常有90%以上会死亡。

== 复习 ==
诱导性调节T细胞（iTregs）是一种辅助性T细胞，能分泌细胞因子以维持免疫系统在无外界威胁时的"平静"状态。当真实威胁消除后，及时关闭免疫系统并清除冗余武器至关重要。免疫系统的持续激活依赖于外来抗原的存在，因此入侵者被清除后，系统激活水平随之降低。此外，反复激活的T细胞表面会表达检查点蛋白（如CTLA-4和PD-1），这些"负向调节因子"通过增加T细胞再激活难度（CTLA-4）或降低其功能效率（PD-1）来抑制免疫反应。同时，多数免疫细胞的短寿命特性有助于削减过剩武器储备，而因持续奋战"衰竭"的T细胞则通过激活诱导性细胞死亡被清除。上述机制协同作用，使免疫系统在每次感染后完成"重置"，为应对下一轮攻击做好准备。

== 已知的未知 ==
# iTregs在预防过敏反应中的重要性如何？  

== 思考题 ==
# 诱导性调节T细胞（iTregs）如何抑制免疫反应？  
# 抗原呈递细胞（APC）的B7蛋白与初始T细胞的CTLA-4蛋白相互作用，为何不会阻止这些T细胞的激活？  
# 为何CTLA-4与PD-1检查点系统在感染后期能协同关闭适应性免疫系统？  
# 为何阻断CTLA-4/B7或PD-1/配体的相互作用可能增强T细胞清除癌细胞的能力？  

= 第9讲 自身耐受与MHC限制 =
<blockquote>
==== oi！  ====
T细胞必须被"限制"为仅识别自身MHC分子，以确保其注意力集中于MHC-肽复合物而非游离抗原。此外，B细胞与T细胞需经过筛选，剔除可能攻击自身组织的细胞。防止自身免疫的多层防护机制旨在捕获"漏网"的潜在自身反应性细胞。自然杀伤细胞同样需通过检测，确保其不诱发自身免疫疾病。  </blockquote>

== 引言 ==
本次课程主题是免疫学中最激动人心的领域之一。其吸引力部分源于：尽管针对自身耐受和MHC限制的研究浩如烟海，仍存在大量未解之谜。但更关键的是该主题的核心重要性——B细胞与T细胞必须学会不将自身抗原识别为威胁，否则人类将悉数死于自身免疫疾病。  

== 胸腺 ==
<u>T细胞在胸腺（位于颈部下方的小型器官）中首次学习自身耐受</u>，此过程常称为'''中枢耐受诱导'''。与脾脏类似，'''胸腺无输入淋巴管，细胞直接从血液进'''入。但不同于脾脏的"广纳百川"，胸腺'''对细胞准入限制严格'''。目前认为，来自骨髓的未成熟T细胞以一波波的形式进入胸腺中部，具体机制尚未阐明——'''胸腺缺乏高内皮细胞'''（该细胞在其他次级淋巴器官中介导淋巴细胞从血液迁出）。  

已知的是，T细胞'''以"裸细胞"状态'''（'''不表达CD4、CD8或TCR'''）'''从骨髓进入胸腺'''，随后迁移至'''胸腺外层（皮质区）'''并'''开始增殖'''。    
[[文件:IMU-9.1.png|居中|无框|416x416像素]]
此时部分T细胞'''启动TCR的α链与β链编码基因重排'''。若重排成功，T细胞开始低表达T细胞受体（含CD3蛋白复合物）及CD4/CD8共受体。至此，"裸T细胞"表面被CD4、CD8和TCR分子"武装"，因共表达CD4与CD8而被称为'''双阳性（DP）细胞'''。    
[[文件:IMU-9.2.png|居中|无框|427x427像素]]
在此"逆向蜕变"过程中，另一关键变化同步发生：'''裸T细胞'''因'''几乎不表达Fas抗原'''（可触发细胞死亡）且'''高表达抗凋亡蛋白Bcl-2'''，故'''对凋亡具有抗性'''；而胸腺皮质的'''"全副武装"T细胞则高表达Fas且低产Bcl-2，从而对凋亡信号极度敏感。'''正是在此脆弱状态下，T细胞需通过'''MHC限制'''与'''自身耐受'''的'''双重考验'''——若未能通过考验，等待着T细胞的就是凋亡。  

== MHC限制 ==
T细胞的MHC限制测试称为'''阳性选择'''。"考官"是'''胸腺皮质区的上皮细胞'''，其向T细胞提出的核心问题是：'''你是否拥有能识别我表面自身MHC分子的受体？'''正确答案必须是"是"——<u>若TCR无法识别任何自身MHC分子，该T细胞即被清除。</u>  
[[文件:IMU-9.3.png|居中|缩略图|425x425像素|“本关考验你识别MHC分子能力！”“弟子明白！”]]
'''当我说“自身”MHC时，仅指由胸腺“所有者”（人或小鼠）表达的MHC分子。'''这看似不言而喻——我的T细胞会在我的胸腺中接受自身MHC分子的测试——但免疫学家喜欢用“自身MHC”来强调这一点。

<u>'''皮质胸腺上皮细胞（cTEC）'''表面的MHC分子实际装载着肽段</u>，<u>因此TCR真正识别的是自身MHC分子与其结合肽段的复合物。</u>cTEC的'''I类MHC分子'''呈递的肽段<u>来自细胞内合成的蛋白质样本</u>，这是典型的I类抗原呈递。皮质胸腺上皮细胞则利用'''II类MHC分子'''呈递<u>从胸腺微环境摄取的蛋白质片段</u>，这是典型的II类抗原呈递。然而免疫学家近期发现，cTEC<u>还能利用II类MHC分子呈递许多源自细胞内部的肽段（而非胞外来源）。</u>其机制如下：

细胞进化出多种机制应对"饥荒期"——即合成细胞组分所需原料匮乏的情况。其中一种生存机制是自噬（字面意为"吃我自己"）。当细胞饥饿时，会将部分细胞质包裹于膜结构中，这些囊泡随后与溶酶体融合。溶酶体酶分解胞质组分（如蛋白质）以实现资源再利用。值得注意的是，皮质胸腺上皮细胞还能利用自噬捕获胞内蛋白，将其消化为短肽，并通过II类MHC分子呈递于细胞表面。虽然II类MHC分子本应呈递胞外蛋白来源的肽段，这种胞内蛋白来源的呈递显然非常规。但借助这种胞内消化系统，皮质胸腺上皮细胞能极大扩展其向胸腺T细胞呈递自身肽段的范围。这很可能增加T细胞遇见可结合的II类MHC-肽段复合物的机会，从而提升其通过阳性选择存活的概率。

== MHC限制性的道理 ==
在两次筛选之间，我们需思考关键问题：为何必须确保T细胞能识别自身MHC分子呈递的肽段？毕竟多数人终生不会接触"外来"MHC分子（如移植器官上的）。的确，'''MHC限制性并非用于区分自身与他者MHC'''。实际上，MHC限制性与"异己/自身"无关，'''其核心在于聚焦（focus）'''。如第4讲所述，该机制'''确保T细胞仅聚焦MHC分子呈递的抗原'''。T细胞受体与B细胞受体同样通过基因片段混杂重排产生，具有惊人的多样性。因此在T细胞受体库中，必然存在许多识别非呈递抗原的TCR（与B细胞类似），这些T细胞必须被清除。否则MHC分子抗原呈递的精妙体系将失效。阳性选择（MHC限制性）的核心价值在于：'''它构建的体系确保所有成熟T细胞都拥有能识别自身MHC呈递抗原的TCR。'''

== 胸腺自身耐受性筛选 ==
<u>在胸腺皮质完成阳性选择期间或稍后，T细胞'''停止表达CD4或CD8辅助受体中的一种'''，此时称为'''单阳性（SP）细胞'''。</u>T细胞"选择"表达CD4或CD8的确切机制仍在探索中，但现有模型表明：<u>该选择取决于T细胞识别的是皮质胸腺上皮细胞I类还是II类MHC分子呈递的抗原。</u>例如，若TCR识别I类MHC呈递的抗原，其表面CD8辅助受体将"参与结合"并锚定于MHC分子，同时该细胞下调CD4表达；同理，识别II类分子呈递肽段的T细胞将分化为CD4 T细胞，并关闭CD8表达。该策略的可行性源于CD8仅结合I类MHC分子，CD4仅结合II类MHC分子的特性。

那些 TCR 能够识别自身 MHC+肽的'''幸运 T 细胞开始表达 CCR7 趋化因子受体'''。这影响它们从胸腺皮层'''转移到胸腺的中央区域'''（称为髓质），那里有丰富的该受体的配体。在胸腺髓质中进行了'''第二项考验：自我耐受性测试。'''此关通常称为'''阴性选择'''。在阴性选择过程中，对 T 细胞的检查问题是：'''你是否认识我表面 MHC 分子显示的任何自身肽？'''正确答案是“绝对不会！”，因为具有识别 MHC 分子和自身肽组合的受体的 T 细胞被删除了。第二种测试可以消除可能与我们自身抗原反应的 T 细胞，这一点至关重要，因为如果不删除这些自反应性 T 细胞，'''可能会导致自身免疫性疾病'''。例如，识别自身抗原的 Th 细胞可以帮助 B 细胞产生抗体，这些抗体会标记我们自己的分子（例如，我们血液中的胰岛素蛋白）以进行破坏——或者可以产生会攻击我们自己细胞的 CTL。

=== 髓质胸腺上皮细胞 ===
<u>有'''两种细胞'''负责筛查自身抗原耐受性（阴性选择）</u>，这两种细胞类型均不同于此前测试T细胞MHC限制性（阳性选择）的皮质胸腺上皮细胞。其中一种参与T细胞自身耐受性测试的是'''髓质胸腺上皮细胞（mTEC）'''。这些细胞<u>与测试MHC限制性的皮质胸腺上皮细胞同源</u>。它们具备两大特性，使其成为理想的"耐受性测试者"：首先，与cTEC类似，mTEC'''利用自噬作用消化自身"内部物质"'''，并将这些蛋白质加工处理以供II类MHC分子呈递。这种打破常规的呈递方式——将细胞内合成的蛋白质通过II类MHC分子展示——提供了多样化的自身抗原来源，可在阴性选择中清除绝大多数自身反应性辅助T细胞。

然而问题依然存在。除所有细胞共有的蛋白质外，还存在大量（估计达数千种）'''组织特异性蛋白质'''。这些组织特异性蛋白质赋予每个器官或组织独特身份。例如心肌细胞产生的蛋白质具有心脏特异性，肾细胞产生的蛋白质具有肾脏特异性。因此要使胸腺耐受性测试完整，'''必须将组织特异性蛋白质纳入"考核材料"供学员T细胞接受检测。'''否则当杀伤性T细胞离开胸腺后，其中部分细胞必将遭遇其不耐受的组织特异性蛋白质——进而开始破坏你的肝脏、心脏或肾脏。后果不堪设想。

所幸髓质胸腺上皮细胞能产生'''名为AIRE的转录因子'''，'''可驱动多种组织特异性抗原的表达'''。因此mTEC除常规共有蛋白质外，还能产生众多组织特异性蛋白质。<u>虽然单个mTEC仅表达约2%的组织特异性抗原总量，但胸腺内所有表达AIRE的细胞共同可呈递约3000种不同的组织特异性抗原。</u>这有助于解决清除可能识别组织特异性蛋白质受体的T细胞这一难题。不过尽管认为mTEC群体能表达体内大多数组织特异性蛋白质，但'''可能尚未覆盖全部'''。

=== 胸腺树突状细胞 ===
第二种参与胸腺自身抗原耐受性测试的是'''胸腺树突状细胞（TDC）'''。虽然胸腺DC具有典型的海星状形态，但不同于此前讨论的迁移性树突状细胞。髓质TDC'''是胸腺髓质的"常住居民"'''，<u>由骨髓来源的前体细胞在局部发育而成</u>。TDC的独特之处在于：除常规从胸腺环境获取抗原外，<u>其呈递的部分抗原由mTEC"馈赠"</u>。事实上，<u>mTEC的MHC-肽复合物似乎会通过某种方式"移交"给胸腺树突状细胞，用于测试CD4阳性和CD8阳性细胞的自身耐受性。</u>这种移交如何实现及其重要性仍是未解之谜。显然，关于胸腺阴性选择仍有大量未知领域！

== 你过关！ ==
胸腺内所有测试的最终成果是：'''筛选出既能识别皮质胸腺上皮细胞呈递的自身MHC-肽复合物，又不会识别胸腺树突状细胞或髓质胸腺上皮细胞表面MHC分子呈递的自身抗原的T细胞群。'''
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通过测试的"胸腺大学毕业生"在其表面'''高表达T细胞受体'''，同时'''仅携带CD4或CD8共受体中的一种'''。在年轻人胸腺中，每日约有'''6000万'''个双阳性细胞接受测试，但仅有约'''200万'''个单阳性细胞能离开胸腺。其余细胞通过凋亡死亡，并迅速被胸腺巨噬细胞吞噬。多数学生对超过一小时的考试都兴致索然，因此您或许会惊讶：这些测试持续约两周！这堪称决定每个T细胞生死存亡的重大考试。有趣的是，免疫学家至今仍未明确这些"毕业生"如何离开胸腺，推测其经由皮质髓质交界处通过血液迁出。

== MHC限制性与耐受诱导之谜 ==
此刻细心的您或许在疑惑：T细胞如何能同时通过两项考试？<u>毕竟要通过MHC限制性测试，其TCR必须识别MHC-自身肽复合物；而要通过耐受测试，其TCR又不能识别该复合物。</u>这两项考试岂非相互矛盾，导致无细胞合格？确实如此，这正是'''自身耐受之谜的核心'''：<u>相同TCR的结合如何能同时导致阳性选择（MHC限制性）和阴性选择（耐受诱导）？</u>事实上情况更为复杂——当T细胞通过胸腺双重测试后，<u>其TCR还必须能在遭遇自身MHC分子呈递的入侵者肽时激活信号。</u>

=== "金发姑娘"假说 ===
已知介导MHC限制性和耐受诱导的机制与T细胞激活过程相似：细胞间黏附、TCR聚集及共刺激。但困扰免疫学家的是：<u>相同TCR结合MHC-肽复合物时，如何发出阳性选择、阴性选择或激活这三种截然不同的信号？</u>主流观点支持'''"亲和力模型"'''（通常称为'''金发姑娘假说'''）。该假说认为：要在胸腺中通过双重选择，T细胞'''必须具有"恰到好处"的受体'''。具体而言，胸腺皮质上皮细胞表面的MHC-自身肽与TCR发生较弱相互作用时引发阳性选择（存活），这种作用强度足以确保TCR聚焦于抗原呈递；而当TCR与髓质上皮细胞或胸腺树突状细胞表达的MHC-自身肽相互作用过强时，则导致细胞死亡（阴性选择）；最终，成熟T细胞离开胸腺后，其TCR与专职抗原呈递细胞表面的MHC-肽复合物需发生高强度相互作用才能触发激活。
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既然TCR在三种情境中相同，关键问题在于：相同MHC-肽与TCR的相互作用为何产生生存、死亡或激活的迥异结果？核心差异源自信号"发送方"细胞特性：MHC限制性测试中为皮质胸腺上皮细胞；耐受诱导中为骨髓源性树突状细胞或髓质上皮细胞；激活过程中则为专职抗原呈递细胞。这些发送细胞存在显著差异：例如皮质胸腺上皮细胞的蛋白酶体（负责切割蛋白质生成I类MHC呈递肽）与负责阴性选择细胞的蛋白酶体存在微妙区别，这可能影响I类MHC分子呈递的自身肽谱。此外，cTEC（皮质胸腺上皮细胞）用于处理II类MHC呈递肽的酶系也与胸腺髓质审查细胞不同。

各类发送细胞表达的细胞黏附分子、表面MHC-肽复合物的数量与类型也可能不同，这些差异将显著影响TCR接收的信号强度。更重要的是，不同类型发送细胞表达差异化的共刺激分子组合——共刺激信号可能改变TCR-MHC-肽结合信号的最终解读。

不仅信号发送方存在差异，"接收方"（T细胞）在测试过程中也会变化。胸腺不同区域的细胞因子环境存在差异，这些因子可调节TCR表达水平并改变选择阈值。事实上，T细胞表面TCR数量会随测试进程增加，且T细胞成熟过程中内部信号传导网络可能发生重构。TCR密度与信号处理机制的这些变化，将影响不同发送细胞信号的最终解读。

金发姑娘假说可能成立。但MHC限制性/耐受诱导之谜的诸多细节仍有待阐明，需通过更多实验才能完全理解这个精妙的调控过程。

== 无知导致的耐受性 ==
谢天谢地，大多数能识别自身蛋白的T细胞受体在胸腺中被清除。然而胸腺内的中枢耐受诱导'''并非万无一失'''——若要做到绝对精准，就必须让每个T细胞接受所有潜在自身抗原的检测，这显然不切实际。事实上，受体对胸腺内高丰度自身抗原具有强亲和力的T细胞极有可能在此处被清除；而那些受体'''对自身抗原亲和力较弱'''，或'''识别胸腺内罕见的自身抗原'''的T细胞，则'''较难经历阴性选择'''，可能成为中枢耐受诱导的'''漏网之鱼'''。值得庆幸的是，免疫系统已预设机制应对这种情况。

<u>初始T细胞在次级淋巴器官中循环，但'''被限制进入外周组织'''。</u>这种迁移模式将其引导至最可能接触抗原呈递细胞(APC)并被激活的区域。然而限制初始T细胞进入组织的迁移机制，对维持自身耐受同样至关重要。<u>因为通常存在于次级淋巴器官（淋巴细胞激活场所）的高丰度自身抗原，在胸腺（T细胞耐受诱导场所）同样高表达</u>。<u>因此基于初始T细胞的迁移规律，那些可能被次级淋巴器官中高丰度自身抗原激活的T细胞，往往已在胸腺接触相同抗原时被清除。</u>

反之，<u>识别胸腺内相对罕见自身抗原的T细胞可能逃逸清除</u>。但这些抗原在次级淋巴器官中的浓度通常过低，不足以激活潜在自身反应性T细胞。因此尽管罕见自身抗原存在于次级淋巴器官，且存在能识别它们的T细胞受体，<u>这些T细胞通常对其保持'''功能性"无知"'''——因为自身抗原丰度过低无法触发激活。</u>由此可见淋巴细胞迁移模式不仅保障适应性免疫系统高效激活，更对维持自身耐受起着关键作用。

== 次级淋巴器官中的耐受诱导 ==
尽管初始T细胞的受限迁移模式通常能避免其接触可能激活它们的自身抗原，但这种保护屏障并非绝对。<u>当某些在胸腺中因浓度过低未能清除自身反应性T细胞的抗原（例如因组织损伤释放入血），在血液和淋巴系统中达到足以激活"无知"T细胞的浓度时，问题就会出现。</u>但免疫系统仍备有应对之策。

过去认为胸腺预防自身免疫的唯一机制是清除潜在自身反应性T细胞。但现已明确胸腺还有另一重保护功能——生成'''天然调节性T细胞(nTregs)'''。在胸腺中，部分CD4阳性T细胞被选择分化为天然调节性T细胞，该过程需要髓质上皮细胞(mTEC)和胸腺树突细胞(TDC)参与。当前理论认为：对上述细胞呈递的自身抗原具有'''强亲和力'''的CD4阳性T细胞'''被清除'''；'''弱亲和力者'''被选择'''存活为辅助性T细胞'''；而对自身抗原具有'''"中等"亲和力'''的CD4阳性T细胞则被诱导'''分化为天然调节性T细胞'''。但"中等亲和力"的具体定义及诱导机制尚不明确。

已知nTreg细胞分化的关键是被'''诱导表达Foxp3基因'''，该基因赋予其调节特性。胸腺生成的天然Treg细胞获得特定黏附分子作为"通行证"，可进入淋巴结等次级淋巴器官。事实上循环CD4阳性T细胞中约5%是调节性T细胞。<u>当天然Treg在次级淋巴器官遭遇APC呈递的对应自身抗原时即被激活，进而抑制潜在自身反应性T细胞的活化。</u>

nTreg的抑制机制尚未完全阐明。一种重要机制是：当nTreg识别APC表面的对应抗原后，会降低APC的共刺激分子表达。nTreg表面'''高表达CTLA-4蛋白'''，该蛋白与APC上的B7共刺激分子结合时，'''可将B7蛋白从APC表面剥离'''，<u>导致APC难以激活潜在自身反应性效应T细胞。</u>

上节课提及的'''诱导性调节T细胞(iTreg)同样表达Foxp3蛋白'''，但其抑制目标与nTreg不同：nTreg主要防止自身反应性T细胞引发自身免疫，而iTreg的核心功能是抑制免疫系统对外来病原体的过度反应。

尽管关于天然调节性T细胞（Tregs）仍有诸多未解之谜，但它们在保护机体免受自身免疫性疾病侵害方面的重要作用已十分明确。事实上，携带Foxp3蛋白功能缺陷突变的人类会罹患严重的自身免疫性疾病，并在早年夭折。

== 外周耐受诱导 ==
当然，初始T细胞并非完美无缺，部分细胞会偏离既定迁移路线而侵入外周组织。实际上，在每位健康人的外周组织中都能发现潜在的自反应性T细胞。这些"违规者"可能在组织中遇到胸腺内因浓度过低未能触发克隆删除、但在外周组织中足以激活T细胞的自身抗原。针对这种情况，机体建立了第二道自身免疫防护机制：'''外周耐受诱导。'''

由于T细胞活化需要双信号刺激，初始T细胞不仅要遇到足量呈递抗原来交联其受体，还必须获得抗原呈递细胞提供的共刺激信号。这正是活化抗原呈递细胞的关键作用——这些特殊细胞表面富含MHC分子用于抗原呈递，同时表达B7等共刺激分子。相比之下，<u>普通组织细胞（如心肌或肾脏细胞）通常'''不表达高水平MHC蛋白'''或'''缺乏共刺激分子表达'''。</u>因此，即使识别肾脏抗原的初始T细胞接触肾脏细胞也不会被激活。更关键的是，<u>当初始T细胞识别细胞表面同源抗原却未获得必需共刺激时，该T细胞将被"阉割"：虽具T细胞形态却'''永久丧失功能'''。</u>免疫学家称这种状态为'''细胞失能（anergized）'''。<u>多数情况下，失能细胞最终会死亡</u>，因此外周耐受诱导可导致失能或死亡两种结局。T细胞活化对第二把"共刺激钥匙"的需求，正是机体抵御违规迁移初始T细胞的保护机制。

== 激活诱导细胞死亡介导的耐受 ==
那么，假设某个T细胞逃脱胸腺删除、违反迁移规则侵入外周组织，又恰好在能提供共刺激的细胞表面遇到高密度同源抗原（足以交联其受体），会发生什么？此时仍有转机，因为存在'''第三层耐受诱导机制'''应对这种极端情况。

上节讲座讨论的'''激活诱导细胞死亡（AICD）'''，不仅是清除已歼灭病原体的T细胞的途径，同样能清除这些违规迁移并被外周自身抗原激活的初始T细胞。<u>'''持续暴露于无处不在的自身抗原'''中，这些自反应性T细胞会被反复刺激，'''最终通常经AICD途径清除'''</u>。免疫系统仿佛能识别这种持续再激活"不正常"的状态，从而清除有害的自反应性T细胞。

因此T细胞耐受诱导是多层次的过程。免疫系统并非逐个检测T细胞的自反应性，而是采用至少五种耐受诱导机制。这种多层次保障确保绝大多数人终生不发生自身免疫性疾病。

== B细胞耐受 ==
免疫学家曾认为无需删除识别自身抗原的B细胞，因为能协助激活潜在自反应性B细胞的T细胞应已被清除或失能。因此B细胞耐受可能被T细胞耐受"覆盖"。但现已明确，机体'''确实存在针对潜在自反应性B细胞的耐受机制。'''

多数B细胞'''在出生地骨髓经历耐受诱导'''，发育中B细胞在骨髓接触的抗原几乎全是自身抗原。这种自身耐受筛选相当于胸腺对T细胞的耐受诱导。B细胞完成受体基因片段混合重排后，需检测其受体是否识别骨髓内存在的抗原。<u>若受体识别自身抗原，B细胞可获得'''重排轻链基因'''的机会，以产生不结合自身抗原的新受体。</u>这种"救赎"尝试称为'''受体编辑（ receptor editing）'''，小鼠中至少25%的B细胞利用此二次机会。然而即便尝试产生新受体，<u>最终仅约10%的B细胞通过耐受测试，其余均在骨髓死亡。</u>

通过考验后，具有不与骨髓中丰富的自身抗原结合的受体的 B 细胞被释放出来，与血液和淋巴液一起循环。当然，骨髓中 B 细胞耐受性的诱导与胸腺中 T 细胞耐受性的诱导存在相同的问题：识别骨髓中罕见的自身抗原的 B 细胞可以逃之夭夭。幸运的是，骨髓包含的自身抗原与B细胞将被激活的次级淋巴器官中的自身抗原相同，因此，因罕见而不能在骨髓诱导免疫耐受的抗原，亦不能在次级淋巴器官中激活自身免疫反应。因此，原始 B 细胞的运输模式限制了它们通过次级淋巴器官循环，有助于保护它们免受骨髓中不存在的大量自身抗原的侵害。

还有一些机制可以容忍违反“交通法规”的 B 细胞。例如，如果冒险进入组织的初始 B 细胞识别其同源抗原，但没有得到 T 细胞的帮助，则可以被失能或删除。因此，B 细胞受制于在组织中强制自我耐受的机制，这些机制与耐受 T 细胞的组织相似但不相同。

== 生发中心内B细胞耐受性的维持 ==
与T细胞不同，T细胞在胸腺接受筛选后其受体终生不变，而B细胞在次级淋巴器官激活后，可通过体细胞超突变修饰其受体。因此你可能会疑惑：<u>经历体细胞超突变的B细胞是否会产生能识别自身抗原的受体？</u>若如此，这些B细胞可能产生导致自身免疫性疾病的抗体。幸运的是，这种情况'''通常不会发生。'''原因如下。

若生发中心内某个B细胞因超突变导致其受体识别自身抗原，它<u>几乎不可能在滤泡树突状细胞（FDC）上发现该自身抗原并被激活</u>。毕竟，'''FDC仅展示已被调理的抗原'''——'''而自身抗原通常不会被调理。'''因此，具有潜在自身反应性的B细胞在生发中心面临的'''第一个困境'''，是缺乏FDC表面的调理化自身抗原。但它们还面临'''另一重障碍'''——'''共刺激信号的缺失'''。

当滤泡辅助性T细胞（Tfh细胞）在次级淋巴器官的T细胞区激活后，会迁移至淋巴滤泡辅助B细胞。这种辅助通过Tfh细胞与B细胞相互刺激的"舞蹈"实现。参与"舞蹈"的B细胞已内化其受体结合的抗原，并利用II类MHC分子将该抗原呈递给Tfh细胞。同时B细胞提供Tfh细胞活性维持所需的共刺激信号（如B7）。作为回报，Tfh细胞为B细胞提供必需的共刺激信号（如CD40L）。关键在于：要实现这种双向刺激，Tfh细胞受体与B细胞受体必须识别同一抗原——更准确地说，是同一抗原的不同部分。因此，若B细胞因超突变导致其BCR结合、内化并呈递自身抗原，这种新抗原将无法被"需求方"Tfh细胞的受体识别。结果B细胞与T细胞无法协作互激，二者失去"共同利益"。由于B细胞在生发中心的存活依赖Tfh细胞辅助，这种相互依存关系确保B细胞在体细胞超突变过程中保持"正轨"。综上所述，B细胞超突变期间维持自身耐受性的双重机制是：缺乏BCR高效信号传导所需的调理化自身抗原，以及缺乏能为识别自身抗原的B细胞提供帮助的生发中心Tfh细胞。

== 自然杀伤细胞的“教育” ==
许多病毒通过下调感染细胞表面I类MHC分子表达以逃避免疫系统。这种伎俩旨在阻止杀伤性T细胞"探查"受感染细胞。为应对此策略，自然杀伤细胞（NK细胞）会监测接触的细胞，并摧毁表面不表达I类MHC分子的细胞——此过程称为缺失自我识别。其机制在于：NK细胞表面的抑制性受体可识别健康细胞的I类MHC分子，传递"禁止杀伤"信号从而保护靶细胞。但存在潜在问题：MHC分子具有高度多态性（即每个MHC基因在人群中存在多种细微差异类型）。因此，个体NK细胞的抑制性受体可能无法识别自身的I类MHC分子。若此情况发生，NK细胞可能将正常细胞误判为病毒感染细胞并加以杀伤——这显然不利。

理论上，解决方案可以是使每个I类MHC分子与其匹配的NK抑制性受体共表达——但实际并非如此。事实上，每个人都拥有多个抑制性NK受体基因，这些基因同样具有多态性。因此，每个个体继承的抑制性受体基因组合通常存在差异。此外，由于这些基因的表达似乎是随机选择的，同一人体内不同NK细胞实际表达的抑制性受体阵列也各不相同。

经检测，骨髓中受体不结合丰富自身抗原的B细胞被释放进入血液和淋巴循环。当然，骨髓中B细胞耐受诱导存在与胸腺T细胞耐受诱导相同的问题：那些识别骨髓中罕见自身抗原的B细胞可能成为漏网之鱼。所幸骨髓所含的丰富自身抗原与处女B细胞将被激活的次级淋巴器官基本相同。因此，在骨髓中因过于罕见而无法有效清除B细胞的自身抗原，通常在次级淋巴器官中也因过于罕见而无法激活这些B细胞。故处女B细胞的迁移模式——限制其仅在次级淋巴器官循环——有助于避免遭遇骨髓中不存在的丰富自身抗原。

此外还存在能耐受化违规B细胞的机制。例如，进入组织的处女B细胞若识别同源抗原却未获得T细胞辅助，可能被诱导失能或清除。因此，B细胞在组织内受到与T细胞耐受机制相似（但非相同）的自身耐受机制约束。

目前学界认为，自然杀伤细胞（NK细胞）在获得完全功能（即杀伤能力）前必须"获得杀伤许可"。要取得这一许可，NK细胞必须拥有能够识别自身细胞表面至少一种I类MHC分子的抑制性受体。那些缺乏与自身MHC分子结合抑制性受体的NK细胞会进入失能状态，从而丧失功能。这种筛选机制有助于避免NK细胞介导的自身免疫反应。NK细胞通常在骨髓中完成这一阶段的"教育"。

除抑制性受体外，NK细胞还配备激活受体。这类受体能响应细胞感染后发出的危险信号。例如某些激活受体可识别病毒感染导致细胞"应激"时表面出现的特殊分子。目前认为，NK细胞是否杀伤靶细胞取决于抑制性受体与激活受体传导信号的平衡强度。但关于NK细胞如何、何时、何地接受教育以实现这种精准平衡，仍是未解之谜。

= 回顾 =
本讲探讨了免疫学核心谜题：同一T细胞受体如何介导阳性选择（MHC限制）、阴性选择（耐受诱导）和激活效应？当前理论认为：在胸腺中，T细胞阳性选择（存活）源于其TCR与胸腺皮质上皮细胞表面MHC-自身肽复合物的弱相互作用。这种"测试"确保T细胞仅关注MHC分子呈递的抗原，而非"天然"抗原。而T细胞阴性选择（死亡）则由TCR与髓质上皮细胞或树突状细胞表面MHC-自身肽复合物的强相互作用触发，旨在清除可能引发自身免疫病的T细胞。最终，成熟T细胞离开胸腺后，其TCR与专职抗原呈递细胞表面的MHC-肽复合物强结合时，方能激活抗病功能。

尽管胸腺（中枢）耐受诱导机制相当完善，但仍存在缺陷。对于胸腺中逃逸删除的T细胞，可通过限制初始T细胞迁移至血液、淋巴和次级淋巴器官进行管控。在胸腺中，识别次级淋巴器官高表达自身抗原的T细胞通常已被有效删除——因为这些抗原在胸腺同样丰富。反之，胸腺中含量极低、允许自身反应性T细胞逃逸的自身抗原，在次级淋巴器官中通常也不足以激活初始T细胞。因此，凭借受限的迁移模式，初始T细胞通常无法接触胸腺中罕见的自身抗原。

次级淋巴器官中的天然调节性T细胞通过干扰潜在自身反应性T细胞的激活来提供保护。即使初始T细胞意外离开血液-淋巴-次级淋巴器官系统，它们接触自身抗原后也通常走向失能或死亡而非激活。更甚者，那些罕见地被组织自身抗原激活的T细胞，常因持续刺激而死亡。

与T细胞拥有专门诱导中枢耐受的胸腺不同，B细胞在出生地骨髓即被筛选：识别高表达自身抗原的B细胞被直接清除。在此过程中，自身反应性B细胞可"编辑"受体二次改造，尝试获得不识别自身抗原的BCR。

与T细胞类似，B细胞耐受诱导也是多层次的。初始B细胞主要迁移于血液、淋巴和次级淋巴器官。其迁移模式可避免接触骨髓耐受诱导时未检测的自身抗原。离开主循环的初始B细胞很少遇到足以交联其BCR的自身抗原形式。更重要的是，即使BCR被组织自身抗原交联，若无共刺激信号，B细胞也会失能或死亡。

生发中心成熟的B细胞经历体细胞高频突变时，其受体可能获得自身抗原识别能力。但该风险被双重保障控制：B细胞增殖必须识别滤泡树突状细胞呈递的调理抗原（自身抗原通常不被调理）；且滤泡辅助性T细胞（Tfh）无法识别突变BCR新识别的自身抗原——而B细胞存活正依赖Tfh细胞的辅助。

需明确的是：所有B/T细胞耐受机制均非绝对严密——均存在一定"漏洞"。但多重耐受机制形成的防护网络极其高效，使严重自身免疫病在人群中相对罕见。

自然杀伤细胞同样需通过测试以避免自身反应性。若某个NK细胞缺乏能识别人体至少一种I类MHC分子的抑制性受体，该NK细胞即丧失功能。NK细胞表面还存在激活受体，协助识别已被感染且应被清除的细胞。抑制性与激活性受体信号传递的平衡，最终决定潜在靶细胞的命运。

= 已知的未知 =

# 胸腺中细胞如何"选择"分化为CD4或CD8 T细胞？  
# 胸腺内如何产生天然调节性T细胞（nTregs）？  
# 胸腺髓质上皮细胞（mTECs）的MHC-肽复合物如何传递给胸腺树突状细胞，用于自身耐受性测试？  
# B细胞如何被驯化以耐受组织特异性自身抗原？  
# NK细胞如何评估抑制性与激活性受体信号，从而精准清除感染细胞并保护健康细胞？

= 思考题 =

# 为何必须测试T细胞确保其能识别自身MHC分子？取消该检测是否更简便？  
# 胸腺测试中，T细胞对"自身"的功能性定义是什么（即哪些肽段被视为自身肽）？  
# T细胞同时满足MHC限制性（阳性选择）与自身耐受性（阴性选择）的核心矛盾是什么？  
# 为何需要建立胸腺外T细胞耐受机制？  
# 解释初始T细胞的迁移模式如何维持自身耐受。  
# 为何必须筛查B细胞的自身耐受性？  
# 迄今我们接触过四类树突状细胞：浆细胞样DC、抗原呈递DC、滤泡DC及胸腺DC。请简述各类细胞功能以作复习。

= 第10讲 免疫记忆 =

= 核心提示 =
核心提示：固有免疫系统具有"固有型"记忆，可识别远古入侵者。部分固有免疫细胞能被"训练"以增强后续应答。适应性免疫系统则具备"可更新"记忆，记录个体一生遭遇的特异性病原体。记忆性B/T细胞经"升级"后，较初始应答细胞更能有效应对二次侵袭。

= 引言 =
引言：免疫系统最关键的属性在于记忆既往病原体入侵。这种记忆提供长效保护。固有免疫与适应性免疫虽均具记忆功能，但其记忆机制截然不同。

= 固有免疫记忆 =
固有免疫记忆：固有免疫系统通过"固有型"记忆抵御日常病原体，这种历经数百万年进化形成的记忆源于受体基因（如Toll样受体）。这些受体能识别病原体保守结构（如所有含LPS细胞壁的细菌），其基因代际遗传且终生不变。这种古老记忆可对长期侵袭人类的病原体发起快速强力应答。值得注意的是，当新型病原体（如野生动物源病毒）与远古病原体存在共同结构特征时，固有免疫仍能提供保护。

固有免疫细胞（如巨噬细胞、NK细胞）经病原体初次刺激可被"训练"，从而在二次入侵时启动更快更强的应答。巨噬细胞的超活化即典型例证。尽管训练免疫的调控机制尚在探索中，人类此类记忆通常呈非特异性——即初次防御可增强固有细胞对同类或异源病原体的后续应答，从而提供广谱保护。训练免疫持续时间较短（数周至数月），且具局部性：仅原感染区域的固有细胞可被训练。其分子基础是病原体暴露引发的表观遗传修饰（如组蛋白乙酰化或DNA甲基化）驱动的基因表达模式改变。

实验证据表明：响应人巨细胞病毒的NK细胞可被训练出对该病毒的特异性二次应答。需注意，人巨细胞病毒是极其古老的病原体，长期侵袭人类，因此其出现在NK细胞的"识别清单"中不足为奇。

古代入侵者。然而迄今为止，训练后的自然杀伤细胞在防御人类巨细胞病毒感染中的重要性尚未明确。

= 适应性记忆 =
先天免疫系统通过固有受体来"记忆"曾困扰我们祖先的各类病原体。相比之下，适应性免疫系统旨在记忆我们一生中遭遇的特定入侵者。虽然B细胞和T细胞拥有多样化的受体库，能识别几乎所有入侵者，但针对特定攻击者的初始B细胞或T细胞数量极少——不足以立即启动防御。因此实际上，B细胞和T细胞在生命伊始并无免疫记忆。初次遭遇病原体时，特异性B细胞或T细胞会增殖扩增数量。当入侵者被清除后，这些细胞大多死亡，但部分（通常约百分之几）会作为记忆B细胞或T细胞存留。记忆细胞保留着初次感染的信息，能在同种病原体再次入侵时发起强有力的免疫应答。

= B细胞记忆 =
B细胞及其产生的抗体能赋予终身免疫保护。例如1781年瑞典商人将麻疹病毒带入孤立的法罗群岛。1846年当载有麻疹感染船员的船只再次抵达时，64岁以上人群大多未患病——因为他们体内仍存有麻疹病毒抗体。即使最长寿的抗体（IgG）半衰期也不足一月，这意味着必须持续多年生成抗体才能提供持久保护。

在初次免疫应答中，次级淋巴器官中的短效浆B细胞被快速激活。它们在此增殖并产生大量病原体特异性抗体。由于短效浆细胞激活迅速，多数尚未经历体细胞超突变或从IgM转换为其他抗体类别。尽管仅存活数日且抗体不够"精密"，这些细胞在抵御免疫系统从未遭遇的敌人时至关重要。

除感染后快速生成的短效浆细胞外，其他活化B细胞进入生发中心增殖，经历多轮体细胞超突变和筛选。这些"升级版"B细胞多数已完成类别转换，开始产生高度聚焦于病原体的抗体。

战役胜利后，多数升级版B细胞死亡，部分转化为长效浆细胞。这些记忆细胞定居于骨髓，在支持性环境中长期存活。关键在于，长效浆细胞持续产生抗体——这些抗体能提供终身免疫保护。因此短效与长效浆B细胞共同构成了即时与长期的抗体防御体系。

第二类记忆B细胞是中枢记忆B细胞。它们在感染早期产生，随淋巴循环全身或定居于次级淋巴器官。中枢记忆B细胞发挥记忆"干细胞"功能：缓慢增殖以维持自身细胞池，并替代衰老死亡的长效浆细胞。当病原体再次入侵，这些战略定位的细胞能快速激活、增殖并产生病原体特异性抗体。值得注意的是，两类记忆细胞（长效浆细胞和中枢记忆B细胞）的生成均需要T细胞协助。

这种四功能B细胞防御策略形成了多重保护层。当病原体首次入侵，需快速生成抗体标记目标——此为短效浆B细胞的职责。同时生成的升级版B细胞则产生高亲和力抗体，并在感染期间持续作用。战役结束后，长效浆B细胞负责维持现成的特异性抗体库，为再感染提供即时防御。而在攻击间歇期，中枢记忆B细胞维持战备状态：补充长效浆细胞储备，并随时准备通过快速激活产生大量病原体特异性抗体。
{| class="wikitable"
| colspan="6" |B细胞类型
|-
|类型
|功能
|存活期
|类别转换
|体细胞超突变
|定居位置
|-
|短效浆细胞(SLP)
|即时抗体生成
|数天
|部分
|有限
|次级淋巴器官
|-
|升级版B细胞
|产生高亲和力抗体
|感染持续期
|多数
|存在
|次级淋巴器官
|-
|长效浆细胞(LLP)
|持续产生抗体
|数月到数年
|多数
|普遍
|骨髓/淋巴系统
|-
|中枢记忆细胞
|缓慢增殖 更替LLP 快速再激活
|数年
|部分
|有限
|次级淋巴器官
|}

= T细胞记忆 =
T细胞同样能记住先前遭遇的入侵者。尽管T细胞在辅助性T细胞的协助与否下均可被激活，但只有Th依赖性激活才能产生记忆T细胞。

T细胞记忆与B细胞记忆相似但不完全相同。初始T细胞在应对首次攻击被激活后，其数量可通过增殖扩大至10,000倍，其中许多细胞获得进入组织的"通行证"以对抗敌人——这些便是效应T细胞。当击退入侵后，约90%的效应T细胞会凋亡死亡，但部分组织驻留记忆T细胞会保留在最初遭遇病原体的组织附近。它们在此等待同一病原体突破屏障防御再次入侵组织。若发生再感染，这些细胞将迅速重新激活、增殖并开始消灭记忆中的入侵者。

其他参与初次免疫应答的T细胞则分化为效应记忆T细胞。这些细胞在血液和淋巴中循环，时刻"警戒"全身各部位可能发生的后续攻击。最后，部分记忆T细胞驻留在次级淋巴器官中，即中央记忆T细胞。再感染时，中央记忆T细胞能快速激活，经短暂增殖后大多成熟为效应细胞，奔赴战场与效应记忆T细胞并肩作战。

这种三重防御策略效果显著：若入侵者再次感染相同部位，组织驻留记忆T细胞将率先迎敌；全身巡逻的效应记忆细胞既可被驻留细胞征召为援军，也能在入侵者攻击其他部位时独立作战；而次级淋巴器官中的中央记忆T细胞则随时待命提供支援。各类记忆T细胞的存续时间可能取决于病原体类型，但已知T细胞记忆可维持数年。

图示表明T细胞先分化为效应细胞再转为记忆细胞，最新实验也支持该理论。但也有研究显示，激活后的T细胞可不经效应阶段直接"选择"成为记忆细胞。

负责启动免疫应答的Th1、Th2和Th17细胞具有长期记忆能力；而战后关闭免疫应答的iTreg细胞记忆期极短——这是有益的机制，因为长寿命的记忆iTreg可能持续抑制免疫系统，阻碍后续感染的防御反应。
{| class="wikitable"
| colspan="4" |T细胞类型
|-
|细胞类型
|功能
|寿命
|分布位置
|-
|效应T细胞
|即时保护
|数日
|组织
|-
|组织驻留记忆T细胞
|二次攻击现场防御
|？
|组织
|-
|效应记忆T细胞
|免疫监视
|可能数年
|血液与淋巴
|-
|中央记忆T细胞
|二次攻击快速激活并分化为效应细胞
|数年
|次级淋巴器官
|}

= 适应性记忆细胞特性 =
适应性免疫系统对特定入侵者的记忆如此精准，在再感染时反应如此迅猛，以致我们常察觉不到再次感染。记忆细胞应对二次攻击的能力远优于初次应答的初始B/T细胞，原因如下：首先数量剧增。首次遭遇攻击时，通常百万分之一的B/T细胞能识别入侵者；而战役结束后，病原体特异性记忆细胞库扩增至约千分之一的比例。因此适应性免疫系统对后续攻击的反应更为强劲——部分归功于更多特异性细胞"在岗执勤"。

除数量优势外，记忆B/T细胞的激活门槛更低。例如激活记忆T细胞所需的MHC-肽复合物浓度可比激活初始T细胞低50倍。记忆细胞再激活时虽仍需识别同源抗原，但某些情况下无需共刺激信号。

为何需要"初次激活难，再次激活易"的机制？显然严格调控初始细胞激活至关重要——仅在真实威胁时才启动适应性免疫。因此初始B/T细胞必须满足故障保险式激活条件。另一方面，经历严格双关键选择的细胞，应能对同一入侵者的再次攻击快速响应，故降低其再激活难度具有重大意义。

记忆B细胞优于初始B细胞的第三个原因是：长寿浆细胞是原始处女B细胞的"升级版"。这种升级体现在两方面。首先，在免疫应答过程中，B细胞能将抗体类别从"折衷型"的IgM转换为其他专攻特定入侵者的类别（IgG、IgA或IgE）。这种类别转换会被战斗结束后存留的记忆B细胞永久记录。因此，长寿浆细胞能精准产生针对记忆入侵者的抗体类别。值得注意的是，转换为产生IgE抗体的B细胞很少成为记忆细胞，这被认为有助于预防长期过敏反应。

其次，在免疫应答期间，B细胞通过体细胞高频突变对其受体和抗体进行精细调控。长寿浆细胞通常经历过多轮体细胞高频突变，使升级后的B细胞能在后续感染早期检测微量外源抗原。因此长寿浆细胞高度专一于当前入侵者。相比之下，中央记忆B细胞的受体通常突变程度较低，使其仍能产生多样化的抗体谱系。这种"专注度的突破"使中央记忆B细胞能抵御"变异体"——即那些因突变导致长寿浆细胞抗体难以识别的病原体。更重要的是，当中央记忆B细胞因再次感染被激活时，可重新进入生发中心进行体细胞高频突变，使其受体能锁定变异病原体。

正如预期，记忆细胞的基因表达谱与初始细胞或效应细胞不同。记忆特异性基因表达由表观遗传修饰维持，这些修饰在记忆细胞因再感染被激活时会被"擦除"，具体机制尚未阐明。

= B细胞与T细胞记忆对比 =
B细胞和T细胞记忆的相似之处在于都围绕干细胞样的中央记忆细胞。这些中央记忆细胞驻扎在次级淋巴器官，战略性地拦截入侵者。记忆B/T细胞比初始细胞更强大，不仅数量更多，且更易激活。

但二者存在显著差异：B细胞可通过体细胞高频突变优化受体，T细胞则不能。此外，T细胞没有对应长寿浆细胞的类型。当病原体入侵后，长寿浆细胞可持续产生保护性抗体（甚至终身）。这意味着即使入侵被击退，B细胞制造的武器（抗体分子）仍持续部署。这种机制行之有效，因为抗体高度特异且相对温和——仅在标记入侵者时才激活免疫系统。若其识别的入侵者不再来袭，这些抗体将保持静默状态。

相反，活化T细胞产生的细胞因子等物质具有非特异性，会严重损伤正常组织。因此入侵结束后若T细胞持续活跃将极其危险。与长寿浆细胞不同，组织驻留记忆T细胞和效应记忆T细胞在敌人溃败后进入"休眠"状态。若病原体不再来犯，它们保持无害；但敌人卷土重来时，这些细胞能迅速激活投入战斗。

= 先天免疫记忆与适应性免疫记忆 =
尽管两大系统都具备记忆能力，但其记忆机制存在本质区别。先天免疫通过固有受体记忆入侵者，形成的是静态记忆——至少在人类生命周期内不可更新。虽然个体间存在细微遗传差异，但全人类拥有基本相同的先天记忆，这反映了人类数百万年来对抗常见病原体的进化经验。

相比之下，适应性免疫具有可扩展的记忆库，能记住我们遭遇过的任何特定入侵者（无论常见或罕见）。这种记忆具有个体独特性：每个人的适应性记忆取决于其一生遭遇的特定病原体。不仅记忆的"入侵者清单"因人而异，即使两人感染相同微生物，其适应性记忆也不同——因为病原体特异性B/T细胞受体存在个体差异。事实上，由于B/T细胞受体通过混合搭配机制形成，世界上不存在适应性免疫记忆完全相同的两个人。

= 本章回顾 =
先天与适应性免疫系统均能记忆既往入侵者。先天免疫记忆通过历经数百万年进化的模式识别受体实现，这些受体识别病原体类别的共有特征，并聚焦于不易突变的分子结构。相比之下，适应性免疫的B细胞和T细胞

系统具备可更新的记忆功能，能够记录我们一生中遭遇的各类入侵者——无论是常见病原体还是罕见病原体。因此，适应性免疫的记忆具有个体化特性，因为每个人的适应性记忆都各不相同。

记忆性B细胞和T细胞应对二次攻击的能力更强，因为其数量远超初次入侵前，且比初始B/T细胞更易激活。此外，长寿命浆细胞的受体经过体细胞超突变精细调校，这类记忆细胞通常已完成类别转换，能产生针对特定入侵者的最适抗体类型。这些升级使长寿命浆细胞处理重复感染的能力远超初始细胞。首次感染后，定居于骨髓的长寿命浆细胞持续分泌病原体特异性抗体，为再次感染提供即时防护。

长寿命浆细胞池由中央记忆B细胞补充，这些细胞在感染间隙于次级淋巴器官缓慢增殖。若遭遇相同病原体再次感染，中央记忆B细胞会迅速激活、增殖并大量分泌病原体特异性抗体。

组织驻留记忆T细胞驻守初次战场，在身体同一部位遭受再次攻击时随时"出击"；效应记忆T细胞则在血液和淋巴系统中循环巡逻，防范病原体在其他部位复发；而中央记忆T细胞在感染后持续存在于次级淋巴器官，通过缓慢增殖维持病原体特异性T细胞池。这些细胞能快速响应二次感染，增殖分化为效应T细胞奔赴感染部位歼敌。

部分先天免疫细胞能通过表观遗传重编程获得训练记忆，从而对后续攻击作出更快更强的反应。人类训练免疫通常具有非特异性、局部性和短效性特点。

= 已知的未知 =

# B细胞如何"决定"分化为短寿命浆细胞、长寿命浆细胞或中央记忆细胞？  
# 类别转换发生于次级淋巴器官何处？B细胞-T细胞交界区？淋巴滤泡内部？  
# T细胞是先成为效应细胞再转化为记忆细胞，还是直接"选择"分化为记忆细胞或效应细胞？或两种机制并存？  
# 训练后的NK细胞在防御人巨细胞病毒感染中是否发挥重要作用？

= 思考题 =

# 先天免疫记忆与适应性免疫记忆的核心差异是什么？  
# 记忆性B/T细胞哪些特性使其比初始应答细胞"更优、更强、更快"？  
# 中央记忆T细胞、效应记忆T细胞和组织驻留记忆T细胞的功能定位是什么？为何需要这三类细胞协同作用？  
# B/T记忆细胞确保机体防御已知病原体再次侵袭的策略有何差异？这些差异为何重要？  
# 先天免疫细胞的训练免疫与B/T细胞记忆有何本质区别？  
# 为何有人似乎拥有"强大"免疫系统（从不生病），而有人却易感各类病原体？换言之：个体间免疫系统的哪些组分存在差异？

= 肠道免疫系统 =

= oi！ =
肠道栖息着数万亿细菌，其中部分会"渗漏"至周围组织。若肠道免疫系统反应过度可能引发肠道疾病；但反应不足则可能导致严重细菌感染。肠道免疫系统如何精准调控应答强度？

= 引言 =
现在进入精彩环节！前10讲旨在奠定免疫学基础概念，后续7讲将通过真实案例探讨免疫系统在健康与疾病中的作用。您将惊喜地发现自己的理解深度。

当前多学科研究热点聚焦胃肠系统与人类健康的关系。研究表明，糖尿病、过敏、肥胖、某些癌症及炎症性肠病（溃疡性结肠炎和克罗恩病）等疾病，部分源于肠道微生物数量/类型失衡或免疫系统对微生物的错误应答。肠道微生物群包含细菌、病毒、真菌和寄生虫，其中细菌占据绝对优势。目前关于微生物群与免疫系统互作的研究主要集中于细菌，故本讲将重点探讨这类微生物。

我们的肠道内栖息着约100万亿细菌，至少包含1000种不同类型。其中大多数是共生菌（源自拉丁语，意为"同桌共餐"）。这些共生菌对消化至关重要，因为它们能产生分解食物中复杂碳水化合物的酶——这些碳水化合物无法被人源细胞酶分解。部分共生菌还生产我们生存必需的维生素。此外，这些"友好"细菌高度适应肠道环境，通过争夺资源和生存空间来排挤有害菌群，从而保护我们免受病原体侵害。某种意义上，共生菌是我们体内的微生物"伙伴"。

尽管共生菌与人类宿主存在互利共生关系，却也暗藏隐患。仅由单层上皮细胞构成的肠道组织隔离屏障极其纤薄，覆盖面积广阔，而细菌数量又如此庞大，即使在正常情况下也会有部分细菌突破防线侵入深层组织。事实上，上皮"屏障"只能抑制而无法完全阻止微生物进入肠道底层组织。

这构成了真正的两难困境：若肠道免疫系统对共生菌反应过度，肠周组织将持续处于炎症状态，引发腹泻等系列问题；但若放任这些越界的共生菌不管，它们可能侵入血液循环导致致命性全身感染。因此肠道免疫系统绝不能忽视共生菌。更何况具有威胁性的病原菌同样能突破肠道屏障，此时免疫系统必须精准打击这些危险入侵者。这意味着肠道免疫系统面临独特挑战：需温和处理非致病菌，却要强力清除有害菌群。免疫系统如何识别敌友并避免过度反应，正是当前研究热点。

== 肠道结构 ==
要理解肠道免疫系统的作战环境，需先掌握消化系统的结构与功能。需特别指出：从拓扑学角度看，胃肠道实质属于"外部环境"——它是贯穿人体"自上而下"的管道系统。下图展示其基本构造：

''肠腔示意图''

对免疫系统而言，主战场位于胃部下方的肠道区域。小肠核心功能是消化，其营养吸收需求决定了必须拥有巨大表面积。人类小肠长约6米，上皮表面遍布数百万指状突起的绒毛，将总表面积扩展至近200平方米。与之对比，大肠仅约1.5米长，无绒毛结构，几乎不参与消化，主要负责吸收肠内容物中的水分和盐分。值得注意的是，消化道内绝大多数共生菌聚居在大肠区域。

大小肠的管腔（即内腔）均由单层上皮细胞包裹。这些细胞通过紧密连接蛋白肩并肩连接，表面覆盖着由上皮内杯状细胞分泌的保护性黏液。该上皮层每4-5天更新一次，将肠道内容物与被称为固有层的肠周组织隔开。

小肠仅覆盖单层多孔黏液层，这对高效营养吸收至关重要。所幸摄入的食物和细菌在小肠内移动迅速，细菌难以在此定植。此外，黏液富含溶菌酶等抗菌蛋白（由上皮细胞分泌），可破坏某些细菌的细胞膜。下图展示小肠关键结构特征：

大肠上皮则受双层黏液保护：内层黏液紧密附着于上皮，质地如钢丝绒垫，基本无菌且富含抗菌肽（如α防御素）；外层黏液类似小肠的单层结构，质地较疏松，呈粘滑网状。

肠道黏液具有多重关键功能。它作为一道扩散屏障，阻止管腔内绝大多数细菌接触上皮细胞。黏液还能将抗菌蛋白富集在上皮表面附近——这些抗菌物质可消灭试图突破屏障的细菌。这些特性至关重要，因为肠道感染通常始于入侵者黏附于肠壁上皮细胞。分泌黏液的杯状细胞持续工作，黏液数小时即更新一次。因此，被困在黏液中的细菌会迅速从"后门"排出——您懂的。

构成黏液的黏蛋白高度糖基化。共生菌以这些附着碳水化合物为食，将其转化为丁酸盐和乙酸盐等短链脂肪酸。这些分子可自由穿透黏液，为上皮细胞提供重要能量来源。

= 肠道免疫系统面临的挑战 =
了解肠道结构后，我们可探讨免疫系统如何应对"游荡"出肠腔进入组织的细菌。共生菌的核心特征在于：虽可黏附上皮，但不会主动穿越这道肠屏障。然而因上皮屏障存在微小裂隙（完美屏障不存在），共生菌几乎持续进入固有层。此外，部分致病菌黏附上皮后会产生毒力因子，助其穿越屏障侵入固有层。因此肠道免疫系统始终面临细菌及其他入侵者的持续攻击。

突破上皮屏障的共生菌或致病菌通常被固有层驻留的巨噬细胞截获——这是固有层最丰富的免疫细胞。入侵细菌还可经引流固有层的淋巴管输送至邻近肠系膜淋巴结。肠道感染期间，定居于肠道周边组织的树突状细胞能通过淋巴途径迁移至肠系膜淋巴结，激活针对特定入侵者的T细胞。

肠腔

若肠道免疫系统仅此而已，我们将陷入危机。共生菌持续突破屏障，肠道将陷入永恒战火。这相当于全身皮肤时刻被带菌碎片刺穿，比脚趾扎刺严重万倍——后果将是致命灾难！

= 温和应对有限威胁 =
显然，肠道免疫系统必有区别于"全身性"免疫系统的独特机制。让我们一探究竟。

= 抗炎环境 =
与全身免疫系统以炎症反应为主导不同，肠道免疫系统的"默认选项"是抗炎。事实上正常状态下，肠道周边环境高度倾向于引发温和反应。第八讲讨论过的诱导型调节性T细胞（iTregs）——这类特殊Th细胞专职抑制炎症——其大量存在于固有层。健康肠上皮细胞分泌的TGFβ细胞因子是关键：它促使肠道环境中激活的Th细胞分化为iTregs。这些T细胞继而释放TGFβ和IL-10等细胞因子，帮助"平复"黏膜免疫系统。此外iTreg细胞表面高表达CTLA-4免疫检查点蛋白，通过与固有层抗原呈递细胞的B7蛋白结合，削弱其激活效应T细胞的能力。

某些情况下，共生菌直接参与维持固有层通常具有的免疫抑制环境。例如，部分共生菌在正常代谢过程中产生丁酸盐。这种短链脂肪酸促使固有层中的Th细胞分化为调节性T细胞，后者分泌具有"镇静"作用的细胞因子。同样，共生菌脆弱拟杆菌产生的多糖A分子被固有层辅助性T细胞上的Toll样受体识别后，会指令这些T细胞生成IL-10以抑制炎症。双歧杆菌作为益生菌的常见成分被广泛用于"促进肠道健康"，当肠道树突状细胞的Toll样受体检测到短双歧杆菌时，这些树突状细胞会分泌IL-10来安抚肠道。

= 非炎症性巨噬细胞 =
应对感染时，巨噬细胞的常规功能是引发炎症。例如皮下组织受细菌感染时，巨噬细胞不仅吞噬入侵者，还会分泌细胞因子预警其他免疫细胞，并招募血液中的中性粒细胞参战，导致入侵部位组织发炎。幸运的是，固有层iTreg细胞产生的IL-10促使巡逻该区域的巨噬细胞呈现"非炎症性"特征。这意味着虽然这些巨噬细胞仍保持强大吞噬能力，但不会释放引发全面攻击和炎症的细胞因子。此外，共生菌产生的丁酸盐能增强固有层巨噬细胞抗菌肽的分泌，使其在不引发炎症的情况下杀灭细菌。因此，非炎症性巨噬细胞既能温和处理持续从肠道"渗漏"到固有层的少量共生菌，也能应对病原菌的小规模侵袭。

= IgA抗体 =
IgA是固有层B细胞产生的主要抗体类别。事实上，IgA是专为保护黏膜表面而演化的抗体，可抵御细菌、病毒和毒素。部分固有层B细胞产生的IgA抗体会穿越上皮细胞（经历胞转作用）释放到肠腔。这种"分泌型"IgA能结合肠腔微生物，阻止其黏附于肠上皮细胞。实际上，结肠内多数细菌都被IgA抗体包裹。由于肠黏液持续更新，被IgA结合的微生物团块能随粪便快速排出——分泌型IgA的核心功能是排斥作用。

除阻止肠腔细菌穿越上皮屏障外，固有层B细胞产生的IgA抗体还能在病原体突破肠道屏障进入固有层时实施拦截。固有层内的IgA抗体可结合入侵者，携带其穿越上皮细胞，将入侵者押送回肠腔处置。重要的是，分泌型IgA不会引发炎症，因其Fc段无法结合免疫细胞受体触发炎症反应（与IgG抗体不同），故能温和处理肠道入侵者而不诱发炎症。

固有层B细胞为何倾向产生IgA而非IgG抗体的机制尚未完全阐明。膳食中的维生素A被肠上皮细胞吸收转化为视黄醇，树突状细胞和巨噬细胞进一步将其转化为视黄酸释放至固有层。已知肠道树突状细胞产生的视黄酸能驱动IgA生成，并为分泌IgA的浆B细胞赋予"肠道归巢印记"，使其返回肠道周围组织。

通常类别转换需要Th细胞协助，涉及辅助性T细胞表面CD40L与B细胞CD40的结合。但研究发现，肠道免疫系统的B细胞响应某些病原体时，无需T细胞协助即可转换为IgA抗体生成。关于固有层IgA生成B细胞仍存在诸多未解之谜。

= 分布式免疫应答 =
系统性免疫系统设计用于局部响应。例如脚趾扎入木刺时，引流趾部的淋巴结激活的B、T细胞会通过淋巴和血液再循环，并精准抵达脚趾战场。毕竟这些免疫武器专门针对今日攻击脚趾的特定入侵者，将其派往小腿甚至小趾都毫无意义。但肠道免疫应答截然不同：即便B、T细胞因小肠一米深处固有层的细菌入侵而激活，这些淋巴细胞并非仅返回原部位，而是分布至整个固有层。这看似低效的设计原因为何？

= 肠道免疫系统对病原体的应答 =
答案在于，虽然木屑刺入脚趾是偶发事件，但肠道内常驻菌群的侵袭却是持续不断的。更重要的是，尽管从小肠顶端到肛门的共生菌种类存在差异，但相同共生菌在肠道长距离范围内持续存在。因此，分布在固有层各处的、针对肠道入侵者的B细胞和T细胞所构成的分布式应答机制具有合理性。这种分布式应答还具有另一重要特征：在脚趾案例中，调动针对特定入侵者的免疫部队并投送至战场需要时间；而肠道免疫系统因淋巴细胞和IgA抗体已"就地部署"，能"预先备战"应对常见入侵者。其结果是闪电般的快速反应，可在入侵者组织内增殖前予以清除，从而限制炎症程度。

肠道免疫系统具备温和应对共生菌及少量病原体的机制。然而当菌群数量激增时，共生菌与致病菌均可引发破坏性感染。那么肠道免疫系统如何应对这些危险状况？

面对严重侵袭，Th1细胞可被激活。这些辅助细胞促进IgG抗体生成，其分泌的IFN-γ等细胞因子能增强固有层巨噬细胞的杀伤力。此外，当辅助T细胞在富含TGF-β与IL-6或TGF-β与IL-23的环境中激活时，将分化为Th17细胞——这类辅助T细胞在肠道免疫防御危险侵袭中发挥关键作用。

Th17细胞具有强致炎性。其标志性细胞因子IL-17能从血流中募集大量中性粒细胞——这些战士正是应对危险细菌入侵的理想兵力。Th17细胞分泌的细胞因子还能通过强化上皮细胞间紧密连接增强肠道屏障效能，同时刺激肠上皮细胞产生抗菌肽和黏液，并促进IgA抗体及其携带物通过胞吞转运进入肠腔。

肠道免疫系统的另一重要特征是独立于全身免疫系统运作。固有层激活的树突细胞仅迁移至引流肠组织的肠系膜淋巴结，不会继续沿淋巴结链移动。且在肠系膜淋巴结激活的B/T细胞被严格指令定居于固有层，不进入循环淋巴细胞的常规运输路径，故不会抵达身体其他部位。因此肠道免疫系统是"独立"系统，其活动通常局限于肠道内部。

= 应答调控机制 =
肠道免疫系统既能温和应对非严重侵袭，也能强力打击经消化道入侵的危险病原体。但它如何判断何时对少量共生菌/病原体温和反应，何时对真实危险强烈反击？这正是肠道免疫学家研究的核心问题。

TGF-β是驱动辅助T细胞分化为抗炎性iTregs的细胞因子，但同时也是促使初始Th细胞分化为Th17细胞（擅长协调细菌/真菌入侵的炎症反应）的因子之一。免疫系统如何决定Th细胞分化为抑制免疫应答的iTregs，还是分化为释放免疫攻击的Th17细胞？完整机制尚不明确。但正如所料，固有层树突细胞被认为在维持温和应答与炎症反应的平衡中起关键作用。

小肠派氏结中的树突细胞可拦截经M细胞胞吞转运至固有层的腔道抗原。此外，部分固有层树突细胞能延伸树突穿过上皮细胞间隙，直接接触肠腔抗原。通过这些机制，树突细胞持续主动监测肠道状况，据此制定应对策略。

树突细胞配备的模式识别受体可识别细菌特征。例如最具致病性的肠道细菌（如沙门氏菌）具有鞭毛结构，能助其"游过"黏液层接触肠上皮。鞭毛蛋白（鞭毛的构成成分）可被肠道树突细胞表面的TLR5模式识别受体侦测为危险信号。当模式识别受体检测到鞭毛蛋白时，树突细胞即产生IL-6，指令Th细胞分化为Th17细胞。

因此，若无实际危险且只需维持稳态时，固有层树突细胞不会产生IL-6。此时，在组织源性TGFβ的作用下，初始Th细胞会分化为诱导性调节T细胞（iTreg）。反之，若遭遇带鞭毛的致病菌入侵，树突细胞将分泌IL-6，促使辅助性T细胞分化为Th17细胞。这种iTreg向Th17"转换"的关键特性在于iTreg寿命极短，因而能快速实现从免疫抑制到免疫防御的转变。

但需注意：共生菌与致病菌具有诸多相同的分子特征，多数情况下树突细胞难以区分二者。可能的机制是病原体与共生菌激活不同组合的模式识别受体，从而引发差异化的免疫应答。另一种可能是，免疫系统对两者的初始反应常趋同，而决定温和或剧烈反应的关键在于入侵规模。无论如何，肠道免疫系统如何精准判定入侵者性质，仍是免疫学最重要的未解之谜。约150万美国人罹患克罗恩病或溃疡性结肠炎，这些疾病被认为源于对共生菌的异常炎症反应。深入解析肠道免疫决策机制及其执行过程，有望为这些疾病带来革新性疗法甚至根治方案。

= 核心综述 =
数万亿肠道细菌仅通过覆盖黏液的单层上皮细胞与肠周组织相隔。其中多数共生菌已与人类宿主建立互利关系，但肠道内同时存在可造成严重损害的致病菌。两类细菌均可突破上皮屏障，均需肠道免疫系统应对。

固有层聚集着巨噬细胞、树突细胞和淋巴细胞等免疫卫士。正常情况下，仅少量细菌渗入固有层，该区域的免疫环境促使守卫者温和处理入侵者。固有层"非炎性"巨噬细胞虽具强吞噬能力，但通常不分泌会引发全面炎症反应的战斗性细胞因子。B细胞则专司分泌IgA抗体，通过"静默运输"将入侵者送回肠道随粪便排出。此外，健康肠上皮细胞分泌的细胞因子有助于维持免疫稳态，可诱导辅助性T细胞分化为调节性T细胞——后者分泌的舒缓性细胞因子能安抚固有层免疫细胞。

固有层树突细胞持续评估入侵者的威胁等级。一旦上皮屏障严重破坏，肠道免疫系统可迅速从温和模式切换至强攻模式。警戒状态的树突细胞能指令辅助性T细胞分化为Th1或Th17细胞。这些T细胞进而协调炎症反应：使"非炎性"巨噬细胞转化为"攻击态"，并招募血液中性粒细胞展开近身搏杀。尽管某些致病菌可能携带独特危险信号，但共生菌与致病菌共享多数分子特征。

肠道免疫武器在广袤肠域布防。这种分布式响应使系统能在常见入侵者增殖前快速剿灭。同时该系统具有"私密性"：肠道侵袭通常就地解决，不会波及全身。

= 关键未解之谜 =

# 肠道免疫系统如何区分适用温和处置与必须强力镇压的感染？
# 促进肠道固有层多数B细胞分泌IgA抗体的机制是什么？
# 遭受攻击时，固有层Th细胞如何启动从iTreg向Th17的转换？

= 思考题 =

# 阐述肠道免疫系统与机体其他部位系统性免疫系统的核心差异
# 肠周组织免疫系统的哪些特性可避免对共生菌的过度反应？
# 为何称IgA抗体为"被动"抗体？
# 诱导性调节T细胞（iTreg）的重要性及作用机制是什么？
# 若由你"设计"肠道免疫系统，如何实现敌我识别？（正确答案或可赢得诺贝尔奖！）

= 免疫系统失调 =

= oi！ =
oi！免疫系统虽常完美运作，但偶发"失误"。某些情况下可能启动不恰当的免疫武器，极少数情况甚至会敌我不分攻击自身组织。

= 引言 =
引言 迄今为止，我们主要关注免疫系统在抵御疾病方面的积极作用。然而，免疫系统偶尔会"出错"——有时会造成毁灭性后果。本次课程我们将探讨免疫系统在疾病损伤效应（病理学）中起主要作用的几种情况。

= 免疫调控缺陷导致的疾病 =
约四分之一美国人口对常见环境抗原（过敏原）存在过敏反应，这些抗原通过吸入或摄入进入体内。花粉症和哮喘是呼吸道最常见的两种过敏性疾病。花粉症由霉菌孢子或植物花粉中的蛋白质引发，这些过敏原存在于外部空气中，通常在特定季节出现。相反，引发哮喘的过敏原主要存在于室内环境。尘螨、蟑螂、啮齿动物和家养宠物是这些致敏蛋白质的主要来源。除吸入性过敏原外，食物也可能引发过敏反应。

非过敏人群的免疫系统对这些过敏原反应微弱，主要产生IgG类抗体。与之形成鲜明对比的是，过敏患者（称为特应性个体）会产生大量IgE抗体。事实上，过敏者血液中IgE抗体浓度可达非特应性人群的1000至10000倍！正是针对无害环境抗原的IgE抗体过度生产导致了过敏反应。

在第三讲中，我们讨论了IgE抗体与肥大细胞的相互作用。由于肥大细胞脱颗粒是许多过敏反应的核心事件，让我们简要回顾这个概念：当特应性个体初次接触过敏原（如花粉）时，会产生大量识别该过敏原的IgE抗体。肥大细胞表面存在能与IgE抗体Fc区结合的受体。因此初次接触后，肥大细胞表面会附着大量过敏原特异性IgE分子。过敏原是具有重复结构的小分子蛋白，可使IgE抗体的抗原结合区紧密聚集。当再次接触时，过敏原会交联肥大细胞表面的IgE分子，使受体发生聚集。这种IgE受体簇集信号会触发肥大细胞脱颗粒——将其通常安全储存的颗粒释放到所处组织中。肥大细胞颗粒含有组胺及其他强效化学物质和酶类，正是这些物质引发了特应性患者熟知的症状。

值得注意的是，虽然IgE抗体在血液中的半衰期仅约两天，但一旦与肥大细胞结合，其半衰期可延长至数周甚至数月。这意味着肥大细胞在接触过敏原后能长期保持"武装"状态，随时准备脱颗粒。

过敏反应通常分为两个阶段：速发相和迟发相。对过敏原的即时反应由驻扎在组织中的肥大细胞和嗜碱性粒细胞介导——后者是另一种含颗粒的白细胞，可被肥大细胞响应过敏原时释放的信号从血液中募集。与肥大细胞类似，嗜碱性粒细胞表面也有IgE抗体受体，这些受体的交联同样会导致细胞脱颗粒。

虽然肥大细胞和嗜碱性粒细胞负责过敏的速发反应，但第三种含颗粒的白细胞——嗜酸性粒细胞，通常在慢性过敏反应（如哮喘）中起主导作用。在过敏原"攻击"前，组织或循环血液中嗜酸性粒细胞数量较少。然而一旦过敏反应启动，辅助性T细胞会分泌IL-5等细胞因子，从骨髓募集大量嗜酸性粒细胞。这些细胞随后会加剧过敏反应强度。由于嗜酸性粒细胞需从骨髓动员，其作用相对于能即时反应的肥大细胞和嗜碱性粒细胞存在延迟。

当然，肥大细胞和嗜碱性粒细胞的进化目的并非困扰特应性人群。这些具有"按需脱颗粒"能力的细胞，实际为抵御体积过大而无法被专职吞噬细胞吞噬的寄生虫（如蠕虫）提供了防线。某种意义上，IgE抗体充当了这些细胞的制导系统，将其武器精准导向敌人。例如，当肥大细胞向结合IgE抗体的寄生虫体表（皮层）直接释放破坏性化学物质时，便能摧毁这些庞然大物。

这种防御机制的精妙之处在于：寄生虫感染会诱导产生寄生虫特异性IgE抗体，使肥大细胞和嗜碱性粒细胞进入武装状态。但脱颗粒仅发生在这些武装细胞接触能交联其IgE受体的寄生虫时。因此不会发生失控的脱颗粒反应，避免了对全身组织的大范围破坏。IgE制导系统使肥大细胞能够精准锁定寄生虫，显著降低了对人体组织的附带损伤。

= 为什么有些人会过敏？ =

= 卫生假说 =
显然，IgE抗体是过敏反应中的罪魁祸首，但决定个体对过敏原产生IgE还是IgG抗体的因素是什么？从第6讲可知，辅助性T细胞受刺激时所处的微环境可"指导"其分泌不同的细胞因子亚群（如Th1、Th2或Th17）。这些T细胞释放的细胞因子进而影响经历类别转换的B细胞，使其产生IgA、IgG或IgE抗体。例如，充满Th1细胞的生发中心通常会产生制造IgG抗体的B细胞，因为Th1细胞分泌干扰素γ（IFN-γ），驱动向IgG的类别转换。相反，若类别转换发生在含Th2细胞的生发中心（这些细胞分泌白细胞介素4（IL-4）和白细胞介素5（IL-5）），B细胞则倾向于转为产生IgE。因此，针对过敏原产生IgG或IgE抗体的选择，很大程度上取决于次级淋巴器官中拦截该过敏原的辅助性T细胞类型。事实上，过敏患者的辅助性T细胞比非特应性人群更强烈地偏向Th2类型。

== 成因溯源 ==
那么特应性个体产生IgE抗体是因为其过敏原特异性辅助性T细胞倾向于Th2类型。但这种偏向是如何形成的？这个关键问题的答案尚未完全明确，但许多免疫学家认为Th2型辅助性T细胞的偏向可能在儿童早期甚至出生前就已确立。其机制推测如下：

胎儿约半数遗传物质来自母体，半数来自父体。因此胎儿实为表达诸多父系抗原的"移植物"，而母体免疫系统对这些抗原并不耐受。胎盘作为母胎界面，必须采取保护措施避免母体细胞毒性T细胞（CTL）和自然杀伤细胞（NK）攻击表达父系抗原的胎盘。辅助性T细胞的Th1亚群分泌肿瘤坏死因子（TNF）激活NK细胞，同时产生白细胞介素2（IL-2）促使NK细胞和CTL增殖。因此使母体Th细胞偏离Th1细胞因子谱有利于胎儿存活。事实上，胎盘细胞产生大量白细胞介素4（IL-4），引导母体辅助性T细胞分化为Th2细胞。重要的是，这些胎盘细胞因子同样强烈影响胎儿辅助性T细胞。结果多数人类出生时辅助性T细胞存在强烈偏向Th2细胞因子的倾向——这类细胞因子会促使B细胞产生IgE而非IgG抗体。

== 免疫平衡的建立 ==
显然这种偏向不会持续终生，最终多数人Th1与Th2细胞会趋于平衡。促成平衡的关键因素可能是早年接触微生物（如病毒或细菌）引发的感染，这类感染通常诱发Th1反应。研究者怀疑早期微生物感染对儿童免疫系统的"重编程"至关重要，可使其对过敏原产生Th1反应。免疫学家提出假说：若儿童接触过敏原（如尘螨蛋白）时遭遇强烈诱导Th1型免疫反应的微生物感染，针对该过敏原的Th反应也将偏向Th1型。一旦发生这种偏移，反馈机制会强化Th1偏向，产生的记忆T细胞不仅记住过敏原，也保留对其的Th1反应模式。当大量偏向性记忆细胞形成后，逆转将极为困难。因此早年接触传染病对建立环境过敏原的正常反应至关重要。换言之，生命早期免疫系统的"教育"对个体远期健康有深远影响。

== 卫生假说的验证 ==
这种认为童年微生物感染或早期接触过敏原可能使免疫系统偏向产生Th1辅助性T细胞以应对环境过敏原的理论，被称为'''卫生假说'''。在西方国家，个人卫生改善导致儿童感染减少，早年接触特定过敏原的频率降低，而环境过敏原引发的过敏症发病率却急剧上升。支持卫生假说的有力证据来自传统农场家庭研究：接触农畜的儿童相比非农场居住的农村儿童，哮喘和花粉症发病率显著降低。若母亲孕期接触多种动物及饲料（如干草和谷物），保护效应更为显著。值得注意的是，接触动物及饲料的时机至关重要：生命最初几年在农场生活的儿童获得的保护最显著。需特别指出，就人类免疫系统而言，农场生活并非"反常"——毕竟直至近代，我们的祖先多数与农畜密切接触，免疫系统的进化很可能（至少在过敏层面）最适应这种环境。

虽然免疫学家称之为“卫生假说”，但它实际上应称为“生活方式假说”——因为过敏发病率上升很可能源于生活方式的改变，而不仅仅是卫生条件改善。例如在1950年代电视机普及美国之前，多数儿童放学后会在户外玩耍。如今情况已大不相同，许多幼童长时间待在室内玩电子游戏或盯着电视屏幕。

二战后，抗生素治疗儿童疾病成为常规，这类药物可能破坏肠道中有助于建立平衡免疫系统的有益菌群。已知肠道微生物群（栖居肠道的细菌、病毒、真菌和寄生虫群落）的组成在儿童出生后三至四年内形成。此后微生物群趋于稳定并持续至成年期。因此生命早期特别容易受到感染、抗生素治疗和发热等因素影响，这些事件可能改变微生物群组成——进而影响免疫系统对过敏原的反应模式。研究证实，一岁内接受多疗程抗生素治疗的儿童患哮喘风险显著增加。

= 遗传因素 =
除环境因素（如早期接触传染病或环境过敏原）外，遗传因素在过敏易感性中显然起重要作用。事实上，同卵双胞胎中若一人患过敏症，另一人出现特应性体质的概率约为50%。免疫学家注意到，对某些过敏原过敏者比非特应性人群更可能遗传特定类型的II类MHC基因，提示这些特殊MHC分子可能对呈递相应过敏原特别高效。此外，部分特应性个体会产生突变的IgE受体。据推测，这些突变受体在交联时可能传递异常强烈的信号，导致肥大细胞分泌异常高水平的IL-4——从而促进IgE抗体产生。遗憾的是，导致过敏易感性的基因突变难以鉴定，因为这类突变数量众多且在特应性个体间存在差异。

目前最完善的解释是：过敏的免疫学基础在于免疫调节缺陷，即过敏原特异性辅助T细胞强烈偏向Th2细胞因子谱，最终产生过敏原特异性IgE抗体。个体遗传的基因决定其过敏易感程度，而微生物感染等环境因素则影响易感个体是否发展为特应性体质。

尽管许多美国人可能诟病IgE抗体，但全球多数人群仍高度依赖这些抗体抵御寄生虫。蠕虫感染至今仍影响着约三分之一人类。

= 过敏治疗 =
虽然无法根治，但糖皮质激素治疗可通过阻断辅助T细胞的细胞因子产生来减轻过敏症状。其结果是活化B细胞减少（因缺乏必要辅助），抗体总产量下降。然而激素治疗并非过敏特异性疗法，它会全面降低各类活化B细胞数量。长期使用糖皮质激素可能导致传染病易感性增加。近年免疫学家已研制出可结合IgE抗体Fc区的单克隆抗体（如奥马珠单抗），阻断这些抗体与肥大细胞结合。此类抗体疗法能有效缓解过敏症状并减轻哮喘发作强度。

目前唯一能根治过敏的方法是特异性免疫疗法。该疗法通过逐步增加含过敏原粗提物的注射剂量直至维持量，经数年规律注射后，部分患者对提取物中过敏原产生耐受。注射的即时效应是肥大细胞对IgE结合的反应性降低，长期则促使过敏原特异性B细胞将抗体类别从IgE转换为其他类型。事实上治疗期间，针对所注射过敏原的IgG与IgE抗体比例可增长10至100倍。遗憾的是，这种免疫偏移的具体机制尚不明确。最新观点认为反复注射过敏原提取物可能诱导产生分泌IL-10和TGFβ的调节性T细胞——这些细胞因子可引导抗体从IgE向IgG或IgA转换。实际上在非特应性个体中，针对常见环境过敏原的CD4⁺T细胞主要就是诱导性调节T细胞。养蜂人的案例佐证了这一观点：他们因频繁蜇伤反复接触蜂毒，被蜇时不会出现严重过敏反应，且体内IL-10水平显著升高。

= 自身免疫性疾病 =
人类免疫系统并未耗费巨大生物“能量”来构建万无一失的机制——即逐一检查每个B细胞和T细胞对自身抗原的耐受性。相反，该系统采用多层防御策略：每一层都包含筛选自身反应性细胞的机制，下层则负责捕获从上层耐受诱导中逃逸的细胞。该策略通常行之有效，但偶尔会“出现失误”——免疫武器非但未能抵御外敌，反而调转枪口攻击自身。当维持自身耐受的机制严重崩溃至引发病理状态时，自身免疫病便随之发生。约百分之五的美国人罹患某种形式的自身免疫病。

部分自身免疫病例源于遗传缺陷。例如，多数自身免疫病属于慢性疾病，涉及自身反应性淋巴细胞的反复激活。健康人体内，这种激活通过活化诱导的细胞死亡机制控制：当细胞表面Fas蛋白被结合后，长期受刺激的T细胞会被清除。携带Fas蛋白或Fas配体蛋白基因缺陷的人群缺乏这层耐受保护，其T细胞在长期受自身抗原刺激时拒绝死亡。由此引发的疾病称为自身免疫性淋巴增殖综合征（又称卡纳尔-史密斯综合征），病理后果包括淋巴结重度肿大、产生针对自身抗原的抗体，以及大量T细胞在次级淋巴器官中积聚。

尽管某些自身免疫病由遗传缺陷导致，但大多数情况下，多层耐受诱导机制未能清除遗传正常个体中的自身反应性细胞才是主因。事实上可以说：自身免疫病的潜在风险，正是我们为拥有高度多样化的B/T细胞受体（能识别几乎所有入侵者）所必须付出的代价。

最新理论认为自身免疫发生需满足至少三个条件。首先，个体必须表达能高效呈递靶向自身抗原肽段的MHC分子。这意味着遗传获得的MHC分子类型对自身免疫病易感性起决定性作用。例如：美国仅约百分之零点二人群患青少年型（1型）糖尿病，但携带特定II类MHC基因纯合子的白种人患病风险会增加约二十倍。

第二项条件是：患者必须产生具有识别自身抗原受体的T细胞（某些情况下还包括B细胞）。由于TCR与BCR通过混合搭配策略生成，个体表达的受体谱具有独特性且随淋巴细胞更替动态变化。即使同卵双胞胎的TCR/BCR库也存在差异。因此，产生能识别特定自身抗原的淋巴细胞具有极大偶然性。

综上所述，自身免疫病发生需具备：能呈递自身抗原的MHC分子、携带识别该抗原受体的淋巴细胞——但这仍不足够。还必须存在破坏耐受机制的环境因素（该机制本应清除自身反应性淋巴细胞）。多年来临床医生观察到：自身免疫病常继发于细菌或病毒感染。免疫学家认为微生物侵袭可能是触发自身免疫病的关键环境因素。显然感染并非唯一诱因（因多数感染者不发病），但当遗传易感性（如特定MHC分子型别）与潜在自身反应性淋巴细胞共存时，微生物感染便可能成为压垮耐受的“最后一根稻草”。

= 分子模拟 =
解释感染如何导致自身耐受崩溃的主流假说称为分子模拟，其作用机制如下：

淋巴细胞通过BCR/TCR识别同源抗原。但事实上，单一受体几乎从不会仅识别一种抗原。正如单个MHC分子可呈递大量具有共同特征（长度、结合基序等）的肽段，单个TCR或BCR通常也能识别（交叉反应）多种不同抗原。一般而言，TCR/BCR对一种或少数同源抗原具有高亲和力，对其他抗原则亲和力较低。

微生物入侵时，受体识别微生物抗原的淋巴细胞将被激活。分子模拟假说认为：当这些受体同时识别自身抗原时，便可能引发针对该自身抗原的免疫应答。推测在感染发生前，这些潜在自身反应性淋巴细胞未被激活的原因有二：其受体对自身抗原亲和力过低不足以触发激活；或初始淋巴细胞受限的迁移模式使其从未在激活条件下接触自身抗原。

体细胞高频突变也可能通过分子模拟产生自身反应性B细胞：若B细胞受体原本仅识别特定病原体，突变后获得同时识别病原体（使其获得Tfh细胞辅助资格）和自身抗原（赋予潜在破坏性）的能力，即可能诱发自身免疫。

在这些情形中，入侵微生物会替代（模拟）自身抗原来激活免疫反应。一旦因交叉反应的微生物抗原被激活，这些自身反应性淋巴细胞可造成实质性损伤。某些自身免疫病患者体内已检出交叉反应抗体，这些患者先前曾感染特定病毒或细菌。例如，风湿性心脏病——链球菌性咽喉感染的潜在并发症——据信源于辅助性T细胞受体在识别链球菌抗原时，与心脏二尖瓣组织中的某种蛋白质发生交叉反应。这些交叉反应的Th细胞随后可能引发炎症反应，严重损害心脏瓣膜。

大多数自身免疫病的环境诱因难以确定的原因之一在于：识别自身抗原的T细胞受体（TCR）通常能与多种环境抗原发生交叉反应。因此，尽管某些自身免疫病可能与病毒或细菌感染有关，但单一微生物导致特定自身免疫病的可能性极低。

人类自身免疫病的动物模型有助于理解参与免疫系统的关键要素、免疫反应攻击的自身抗原靶点，以及可能通过分子模拟触发疾病的微生物抗原。这类模型通常采用基因改造后对自身免疫病高度易感的动物。然而，动物模型常在某些重要方面与模拟的人类疾病存在差异。因此，许多在动物模型中效果显著的自身免疫病疗法，最终在人体中被证明无效。

= 炎症与自身免疫病 =
尽管分子模拟可能激活原先未识别自身抗原的淋巴细胞，但这些自身反应性淋巴细胞抵达抗原所在组织后仍面临挑战：必须被重新激活才能造成实质性损伤。若固有免疫系统正在组织内对抗感染，干扰素γ和肿瘤坏死因子（TNF）等炎性细胞因子可激活组织中的抗原呈递细胞（APC，如巨噬细胞）。这些APC一旦激活，将表达主要组织相容性复合体（MHC）和共刺激分子，从而重新激活进入组织作战的T细胞。因此，当淋巴细胞进入固有免疫系统已开启"战场"的组织时，再激活不成问题。但对于识别被固有免疫系统视为"无害"自身抗原的T细胞而言，组织环境可能极其不利——因为这类自身反应性淋巴细胞通常无法获得生存必需的共刺激信号。

这意味着微生物仅通过模拟激活自身反应性T细胞是不够的。在表达自身抗原的相同组织内必须同时存在炎症反应。否则自身反应性淋巴细胞既难以离开血液进入这些组织，即使进入也难以存活。这种对自身免疫攻击部位存在炎症的要求解释了：为何链球菌咽喉感染极少导致风湿性心脏病。

因此，免疫学家提出的自身免疫病触发机制是：具有遗传易感性的个体遭遇微生物侵袭，该微生物激活的T细胞受体恰好能与自身抗原交叉反应；同时，表达自身抗原的组织发生炎症反应（可由模拟微生物、其他无关感染或创伤引发）。炎症反应激活的APC可重新刺激自身反应性T细胞；此外，炎症产生的细胞因子能上调组织正常细胞的I类MHC表达，使这些细胞更易成为自身反应性细胞毒性T细胞（CTL）的靶点。

= 自身免疫病实例 =
自身免疫病通常分为器官特异性疾病和系统性疾病两类。以下通过案例重点分析自身免疫反应攻击的自身抗原靶点，以及可能参与分子模拟的环境抗原。

胰岛素依赖型糖尿病（1型糖尿病）是器官特异性自身免疫病的典型代表。该疾病中，免疫攻击靶标是胰腺分泌胰岛素的β细胞。虽然自身反应性B细胞产生的抗体可能参与慢性炎症过程（推动疾病进展），但目前认为β细胞的初始攻击由CTL介导。

糖尿病中，β细胞的破坏通常在首发症状出现前数月甚至数年就已开始，因此该病被称为"无声杀手"。确诊时患者90%以上的β细胞往往已被破坏。在1920年代胰岛素注射疗法问世前，糖尿病患者确诊后的预期寿命仅数月。即便现在使用外源性胰岛素，该病仍使平均寿命缩短十年以上。

在糖尿病早期阶段就会产生结合β细胞抗原的抗体。因此，可通过检测糖尿病患者亲属的抗体水平，判断其是否处于糖尿病初期阶段以便早期干预。若某儿童的兄弟姐妹幼年罹患糖尿病，且该儿童免疫系统确实产生识别β细胞蛋白的抗体，则其在未来五年内患糖尿病的概率接近100%。

遗传因素对糖尿病易感性具有显著影响：同卵双胞胎中若一人患此自身免疫病，另一人发病概率约为50%。例如某些人群携带的CTLA-4基因变异体与1型糖尿病风险增加相关。该变异患者产生的CTLA-4 RNA较少，可能削弱了对识别β细胞抗原的自身反应性T细胞活化的抑制能力。

目前尚未发现明确诱发β细胞初始攻击的环境因素。但许多免疫学家认为，糖尿病发病至少部分源于天然调节性T细胞与潜在自身反应性CTL之间的平衡破坏。事实上，损害nTreg功能的基因突变可导致人类和小鼠的自身免疫疾病。

斑块型银屑病影响约2%的美国人口，最显著症状是皮肤表层增厚和鳞屑化。重症患者斑块可覆盖超10%的体表面积。最新研究发现该病由高表达IL-17的CD8⁺T细胞驱动（细胞毒性T细胞确实能分泌细胞因子！）。IL-17与皮肤细胞（角质形成细胞）结合后触发级联反应，促使角质细胞增殖形成斑块。当前分子模拟学说认为：遗传易感个体（如携带特定I类MHC分子变体）的T细胞受体能同时识别某种角蛋白和链球菌蛋白（该菌周期性感染全球大部分人群）。假说指出，某些应对链球菌感染的CTL通过T细胞受体交叉识别患者I类MHC分子呈递的角蛋白。这些被细菌激活的自身反应性CD8⁺T细胞分泌IL-17，导致角质细胞异常增殖形成斑块。此类I类MHC变异体在进化中被保留，可能因其能增强抗链球菌感染免疫——毕竟对穴居人而言，链球菌感染可致命，而当时人们并不在意皮肤外观！

类风湿关节炎作为系统性自身免疫病影响全球约1%人口，以关节慢性炎症为特征。该自身免疫反应的重要靶标是某种软骨蛋白，患者T细胞可同时识别该蛋白和结核分枝杆菌编码蛋白。

类风湿关节炎患者关节内富含结合IgG抗体Fc区的IgM抗体。这些抗体形成IgM-IgG复合物，激活浸润关节的巨噬细胞从而加剧炎症。实际上，类风湿关节炎炎症主要由自身反应性辅助T细胞引导至关节的巨噬细胞分泌肿瘤坏死因子所致。值得注意的是，注射结核分枝杆菌的小鼠会出现关节炎症，这暗示（但未证实）结核感染可能诱发某些患者的类风湿关节炎。

多发性硬化症（MS）是累及B细胞与T细胞的中枢神经系统炎症性疾病。慢性炎症破坏脑神经细胞高效传导电信号所需的髓鞘，导致感觉输入障碍（如视觉异常）及瘫痪。最新研究表明MS几乎只发生于感染EB病毒（引起传染性单核细胞增多症）的人群。EB病毒可造成B细胞终生慢性感染。虽然致病免疫机制未明，但从MS患者体内已分离出能同时识别特定EB病毒蛋白和髓鞘碱性蛋白（髓鞘主要成分）的B细胞，表明分子模拟机制很可能参与发病。

全球超90%成人感染EB病毒，但其中仅不足1%罹患多发性硬化症，可见微生物模拟并非唯一诱因。事实上，正如多数自身免疫

在众多疾病中，多发性硬化症具有显著的遗传因素。同卵双胞胎同时患此病的概率比异卵双胞胎高出约十倍，且特定II类MHC基因会增加多发性硬化症的易感性。某些人群（如西班牙裔、亚裔和美洲原住民）的发病率相对较低，推测源于其特殊遗传构成。环境因素同样可能发挥作用——居住在不同地理区域的相似人群间存在显著的发病率差异。若进一步实验证实爱泼斯坦-巴尔病毒感染是导致多发性硬化症的必要非充分条件，则预防慢性感染的疫苗或可根除此病。

最后，红斑狼疮是一种系统性自身免疫病，美国约25万人受累，其中近90%为女性。该病表现多样：前额与面颊出现红色皮疹（形成"红狼"面容，病名由此而来）、肺炎、关节炎、肾损伤、脱发、瘫痪及惊厥。其病因在于B细胞与T细胞耐受崩溃，导致产生多种识别自身抗原的IgG抗体，包括：

* DNA
* DNA-蛋白质复合物
* RNA-蛋白质复合物

这些自身抗体形成的抗原-抗体复合物会"堵塞"含"过滤结构"的器官（如肾脏、关节和大脑），引发慢性炎症。

若双胞胎中一人患病，异卵双胞胎同时患狼疮的概率约为2%；同卵双胞胎概率则增加十倍。这表明该病遗传性显著，已发现十余个MHC与非MHC基因均会略微提高患病风险。虽未发现特定微生物感染触发此病，但缺乏功能性Fas或Fas配体基因的小鼠会出现狼疮样症状。免疫学家由此推测：该病可能涉及活化诱导细胞死亡缺陷——本应因慢性刺激而凋亡的淋巴细胞持续存活致病。另有证据表明，Toll样受体对RNA/DNA敏感性增强的基因突变人群易患狼疮。其机制可能是：B细胞受体识别人体DNA时，若突变Toll样受体发出异常强烈信号，会被误判为危险状态，导致无需T细胞辅助即可激活B细胞，进而产生抗DNA抗体。
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= 综述 =
免疫反应有时会出现偏差。过敏即免疫系统对环境抗原产生本应针对寄生虫感染的IgE抗体所致。免疫学家尚不明确此偏差的成因，主流观点认为免疫调节缺陷导致大量过敏原特异性Th2细胞产生，进而介导过敏原特异性IgE抗体过度生成。特应性体质者常遗传易致过敏的"基因背景"，而病原体暴露的时机与程度可能影响易感个体是否发展为特应性体质。事实上，卫生假说认为：若幼儿免疫系统未经历适当的微生物感染刺激，可能诱发过敏。

当自身抗原耐受机制失效时即发生自身免疫病。部分病例源于基因缺陷，但多数情况下耐受机制崩溃的原因尚未明确。显然，自身免疫发生需满足两个条件：个体须携带能呈递自身抗原的MHC分子，且淋巴细胞具有识别这些抗原的受体——说明存在遗传因素。此外，环境因素虽难以溯源（可能因其多样性），但被认为具有影响。假说认为当入侵微生物"模拟"自身抗原时可触发自身免疫：微生物激活的淋巴细胞受体能同时识别微生物抗原与自身抗原。这些交叉反应性淋巴细胞响应微生物入侵而活化后，可同时对入侵者及宿主自身细胞/蛋白质发起攻击。炎症反应在分子模拟中也起关键作用，它提供信号吸引交叉反应性淋巴细胞并维持其活化状态。
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= 已知的未知问题 =

# 发达国家过敏发病率急剧上升的免疫学因素是什么？
# 特异性免疫疗法如何治愈过敏？
# 导致自身耐受崩溃引发各类自身免疫病的机制是什么？

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= 思考题 =

# 描述过敏反应中肥大细胞脱颗粒的过程链
# 为何部分人群存在过敏反应而他人没有？
# 启动自身免疫反应可能需要哪些事件？
# 免疫学家如何确定单纯微生物感染不足以诱发自身免疫病？

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= 第13讲 免疫缺陷 =

= oi！ =
由于免疫系统高度互联互通，导致某个组成部分功能丧失的基因缺陷可能对整个系统的运作产生重大影响。此外，削弱免疫系统的药物或疾病会让我们易受感染——这些感染对于全效运转的免疫系统本不构成威胁。

= 引言 =
当免疫系统受损时可能引发严重疾病。部分免疫缺陷由导致免疫网络局部功能丧失的基因缺陷引起，另一些则是"获得性"的，源于营养不良、人为免疫抑制（如器官移植或癌症化疗期间）或疾病（例如艾滋病）。

= 导致免疫缺陷的基因缺陷 =
单个基因突变的遗传缺陷可能导致免疫系统衰弱。例如，天生携带无功能CD40或CD40L蛋白的个体无法启动T细胞依赖性抗体应答——原因可能是T细胞无法传递或B细胞无法接收这一至关重要的共刺激信号。类别转换和体细胞超突变通常都需要CD40L介导的共刺激，因此CD40-CD40L缺陷的后果之一是B细胞主要分泌未经亲和力成熟的IgM抗体。其他遗传缺陷会影响胸腺发育。以迪乔治综合征为例，患者基本缺失所有胸腺组织。这类患者因缺乏功能性T细胞而易受致命感染。

遗传缺陷也可能同时摧毁B细胞和T细胞。这类疾病统称为严重联合免疫缺陷综合征（SCIDS）——"联合"指B细胞和T细胞均功能异常。正是这种疾病迫使著名"泡泡男孩"大卫·维特尔在无菌塑料隔离舱中生活了十二年。虽然多种突变可导致SCIDS，但研究最深入的突变会破坏启动B/T细胞受体基因剪接的关键蛋白。失去受体的B细胞和T细胞将完全失效。

先天性免疫系统的遗传缺陷同样会导致免疫缺陷。例如，携带重要补体蛋白（如C3）突变的新生儿，其淋巴结缺乏生发中心，B细胞主要产生IgM抗体。

考虑到先天性和适应性免疫系统高效运作涉及大量蛋白质，导致免疫缺陷的突变如此罕见着实令人惊叹。事实上，遗传性免疫缺陷仅影响约万分之一的新生儿。然而，许多其他遗传性免疫缺陷病例未被发现，因为当主要系统元件失效时，我们功能冗余的免疫系统已进化出"备用机制"。

= 艾滋病 =
尽管遗传性免疫缺陷相对罕见，但全球有数百万人患有获得性免疫缺陷。其中庞大群体因感染艾滋病病毒HIV-1导致免疫缺陷，该病毒目前感染全球约四千万人，并已造成超过三千万人死亡。最初让医生意识到该病本质是免疫缺陷的关键症状，是其高发的感染（如卡氏肺囊虫肺炎）或癌症（如卡波西肉瘤）——这些通常仅见于免疫抑制个体。不久后，导致这种免疫缺陷的病毒被分离出来，命名为人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）。这是全球研究最深入的病毒之一，每年投入近十亿美元探寻其奥秘。

= HIV-1感染过程 =
人类感染HIV-1的早期阶段尚未完全明确，因为通常要到暴露后数周或数月才能确诊。但目前认知是：病毒穿透直肠或阴道黏膜，感染位于这些保护层下方的辅助性T细胞启动感染。病毒利用宿主细胞的生物合成机制大量自我复制，新产生的病毒继而感染其他细胞。因此在感染初期，病毒相对不受抑制地增殖，此时先天免疫系统全力反击，适应性免疫系统则开始动员。约一周后，适应性免疫系统启动，病毒特异性B细胞、辅助性T细胞和细胞毒性T细胞被激活、增殖并发挥作用。在这早期急性感染阶段，随着病毒在受感染细胞内复制，体内病毒数量（病毒载量）急剧上升。感染后三至四周病毒载量达到峰值，随后因病毒特异性细胞毒性T细胞发挥作用而显著下降。

多数病毒（如天花）感染急性期的最终结果是彻底清除：免疫系统消灭所有入侵病毒，并产生记忆性B细胞和T细胞以防御再次感染。与之相反，全面爆发的HIV-1感染必然进入持续期，该阶段可长达十年以上。此期间免疫系统与HIV-1展开激烈对抗——若未经治疗，病毒几乎总是最终获胜。

在感染慢性期，病毒载量较急性高峰期显著降低，但病毒特异性CTL和Th细胞数量仍维持高位——这表明免疫系统仍在全力对抗病毒。

然而随着慢性期发展，辅助性T细胞总数因病毒感染导致的细胞死亡而缓慢减少。最终残留的Th细胞不足以支撑病毒特异性CTL所需辅助功能。此时CTL数量开始下降，病毒载量随之上升——因为残存的CTL无法应对新感染细胞。

最终免疫防御全面崩溃，深度免疫抑制状态使患者极易遭受机会性感染。这些对健全免疫系统毫无威胁的病原体此时可引发致命感染。

= HIV-1与免疫系统的对抗 =
为何HIV-1能击溃成功抵御多数病原体的免疫系统？答案包含两方面。首先是病毒特性：所有病毒本质是携带保护外壳的遗传物质（DNA或RNA）。HIV-1的RNA遗传物质进入靶细胞后，经病毒逆转录酶复制成互补DNA（cDNA）。随后病毒携带的另一种酶切割细胞DNA，将病毒cDNA插入缺口。关键危害在于：病毒DNA整合至细胞基因组后可长期潜伏，此时CTL无法识别受感染细胞。HIV-1仅需数日就能建立潜伏感染，在"避难所"细胞中形成隐匿储存库。当未知信号触发时，潜伏病毒可重新激活，复制新病毒并感染更多细胞。

感染一周内建立免疫系统不可见的病毒储存库是严重问题——此时适应性免疫尚未完全激活。早期阻截病毒的重任落在天然免疫系统，而后者通常难以胜任。

建立CTL无法检测的潜伏感染是HIV-1的首个致命特性。更严重的是：复制病毒RNA的逆转录酶错误率极高——几乎每次复制都会产生变异。这意味着受感染细胞产生的新病毒多数是变异体，某些变异可使病毒逃避免疫监视。例如病毒肽段变异导致CTL无法识别，或MHC分子无法呈递该肽段。实验证明仅需10天即可产生逃逸突变株。原CTL对变异病毒失效，需激活针对新肽段的CTL。而逃脱监视的病毒疯狂复制，每次感染新细胞又产生新变异。因此HIV-1超高突变率使其始终领先于CTL和抗体。

HIV-1两大致命特性是建立隐匿潜伏感染的能力与高突变率。但这仅是部分原因，另一关键因素是其靶向的免疫细胞。

该病毒精准攻击免疫细胞：辅助性T细胞、巨噬细胞和树突状细胞。HIV-1通过结合CD4蛋白感染细胞——该辅助性T细胞表面高表达的共受体蛋白，在巨噬细胞和树突状细胞表面也有少量分布。病毒通过破坏细胞功能、直接杀伤或使其成为CTL靶标来攻击这些细胞。因此激活CTL并提供辅助的关键细胞群遭受病毒破坏。

更险恶的是：HIV-1能利用免疫必需过程使免疫系统自我攻击。例如病毒可附着树突状细胞表面，经其从CD4⁺细胞稀少的外周组织转运至CD4⁺T细胞富集的淋巴结。此处辅助性T细胞不仅触手可及，且大量处于增殖状态，成为理想的HIV-1"复制工厂"。

此外，被抗体或补体调理过的病毒会被滤泡树突状细胞截留在淋巴结中。这种展示旨在帮助激活B细胞。然而，CD4+ T细胞也会穿过这片滤泡树突状细胞构成的"森林"，在此过程中可能被调理过的病毒感染。由于病毒颗粒通常能在滤泡树突状细胞上滞留数月，淋巴结实际上成为HIV-1的储存库。最终结果是，HIV-1利用免疫系统细胞在淋巴结中的正常运输，将这些次级淋巴器官变成了自身的繁殖场。

总而言之，HIV-1感染的病理后果源于该病毒缓慢破坏患者免疫系统的能力，导致深度免疫抑制状态，使个体成为致命感染的理想宿主。病毒之所以能做到这一点，是因为它能快速建立潜伏的"隐形"感染，具有高突变率，优先感染并破坏本应抵御它的免疫系统细胞，并利用免疫系统本身促进其在全身扩散。

= 与艾滋病共存 =
若不治疗，大多数HIV-1感染者会在十年内死亡。幸运的是，目前已有抗逆转录病毒治疗（ART），全球约三千万人正在接受这种药物治疗。这种化疗针对病毒复制周期的特定环节，可将艾滋病患者的寿命延长多年。ART治疗也能降低传播风险。然而，ART无法将病毒从患者体内清除——因为它不能根除潜伏在感染CD4+细胞中的病毒储存库。多数情况下需要终身ART治疗来控制疾病，且这种化疗存在副作用。事实上，接受ART治疗者面临更高的癌症、认知障碍以及肾、肝、骨骼和心脏疾病风险。

有趣的是，极少数未经治疗的HIV-1感染者（约0.5%）的免疫系统能在较长时间内控制感染。实际上，部分精英控制者体内病毒水平几乎检测不到，且三十年来始终无症状。正如所料，免疫学家对理解精英控制者的免疫系统如何应对这种对多数人致命的病毒感染极感兴趣。尽管研究尚未完善，但已有线索可循。

一项一致发现是：精英控制者的先天性与适应性防御在初次感染后的启动速度似乎快于"普通"人群。已发现这种快速反应的若干可能原因。例如，部分精英控制者的模式识别受体能异常强烈地触发先天免疫系统细胞分泌IFN-α和IFN-β。这些干扰素能激活HIV-1感染细胞内的基因，编码可限制病毒复制效率的蛋白质。此外，这些警报细胞因子可诱导感染细胞凋亡，从而摧毁其中正在复制的病毒。

在第四讲中我提到，MHC分子高度多态性的原因之一是增加群体中至少部分个体拥有能结合并呈递入侵者肽段的MHC分子的概率。该观点得到以下发现支持：某些I类MHC分子在精英控制者中的出现频率远高于普通人群。理论认为，由于这些MHC分子能高效呈递HIV-1肽段，当感染细胞数量尚少时，杀伤性T细胞能在感染早期被激活。此外，实验室测试显示，精英控制者的CTL比无法控制感染者的CTL杀伤力更强。这似乎归因于这些"超级CTL"能高效动员杀伤酶颗粒酶B并将其递送至靶细胞。理论再次指出，这些CTL杀伤速度更快，能在感染失控前予以控制。

关于精英控制者的另一重要观察是CTL在应对感染中的关键作用。针对HIV-1的抗体反应备受关注，部分原因是抗体功能比CTL功能更易检测。但需谨记，杀伤性T细胞正是为应对病毒感染而进化产生的。这些免疫细胞的设计功能是在成千上万新病毒产生前摧毁感染细胞。最有用的抗体是中和抗体，可阻止病毒进入靶细胞。然而，病毒较易通过突变轻微改变形状以逃避抗体识别。单个氨基酸的改变就足以使病毒蛋白形态剧变，导致现有抗体无法结合并中和病毒。相比之下，CTL更难通过突变逃避。T细胞受体集合能识别多种短病毒肽段，每个肽段都需特异性突变才能逃避I类MHC分子呈递或T细胞受体识别。CTL在控制HIV-1感染中的重要性正是多数免疫学家认为有效HIV疫苗需产生记忆T细胞（而非仅记忆B细胞）的原因。

当然，我们希望如果能够更详细地理解精英控制者免疫系统的独特特征，这些信息可能有助于为 HIV-1 感染者设计新的治疗方法。然而，必须理解的是，精英控制者仍然处于感染状态：他们的免疫系统并未战胜病毒，只是长期控制了病毒感染，并且这些个体体内仍存在潜伏感染的 CD4+ T 细胞库。

迄今为止，仅有两例有记录的艾滋病患者似乎已被治愈。其中一位是所谓的“柏林病人”蒂莫西·雷·布朗。他在感染 HIV-1 后罹患急性髓系白血病。治疗白血病期间，他两次通过化学药物或放射疗法摧毁自身免疫系统，并通过干细胞移植重建。第二位患者接受了类似治疗。关键点在于，两次手术中的干细胞供体均携带 CCR5 基因缺失——这是 HIV-1 最常见的共受体。遗憾的是，蒂莫西·布朗于 2020 年因白血病去世。

= 回顾 =
遗传性或自发产生的突变可导致免疫系统功能低下。其他免疫缺陷则由药物或疾病抑制免疫系统所致。如今，全球有数百万人因感染 HIV-1 而处于免疫缺陷状态。未经治疗的情况下，多数艾滋病患者会死于健康人群免疫系统可轻易抵御的感染。HIV-1 通过直接感染并摧毁本应抵御攻击的免疫战士（CD4+ T 细胞），对免疫系统发起"正面进攻"。病毒利用免疫系统促进其全身扩散，并能在感染者免疫细胞内建立"隐蔽"的病毒储存库。此外，由于病毒突变迅速，能结合病毒阻止感染的中和抗体以及能识别清除感染细胞的杀伤性 T 细胞会快速"失效"，使病毒始终领先于免疫防御。抗逆转录病毒治疗（一种化疗形式）可延长 HIV-1 感染者的寿命。部分"精英控制者"虽长期携带病毒，却能长时间保持无症状状态。

= 已知的未知领域 =

# 为何部分 HIV-1 感染者能在未经治疗情况下长期控制感染？
# 人类感染 HIV-1 的最早期阶段发生了什么？
# 能否设计出可清除携带潜伏病毒的 HIV-1 感染细胞的疗法？

= 思考题 =

# 描述 HIV-1 感染过程中患者免疫系统的变化。
# 论述 HIV-1 感染的哪些特征使免疫系统难以应对。
# 历史上，当人类免疫系统面临新威胁时，会通过进化应对挑战。若有足够时间，预测我们的免疫系统可能发生哪些进化改变以抵御 HIV-1？

= 第十四讲 疫苗 =

= 重要提示！ =
疫苗的目的是"欺骗"免疫系统产生能防御真实病原体攻击的记忆 B 细胞和 T 细胞。诱导记忆辅助性 T 细胞和 B 细胞的要求不同于诱导记忆 CTL 的要求。

= 引言 =
许多"自然"感染过程中会产生能提供后续保护作用的记忆 B 细胞和 T 细胞。但自然感染可能造成巨大伤害——甚至致命。若存在安全方法诱导免疫系统误判遭受攻击，并促使其产生能防御预期病原体的记忆 B 细胞和 T 细胞，人体便可在真实感染中获得保护。这正是疫苗接种的机制。

疫苗接种在免疫学上等同于军队为备战进行的军事演习。这类演习旨在让士兵在无生命危险的情况下体验最逼真的战斗环境。同样，疫苗接种旨在通过让免疫系统尽可能"接触"真实病原体（同时避免接种者承受不当风险），为免疫战斗做准备。事实上，策划军事演习的将军与研发疫苗的科学家目标一致：最大限度模拟真实，最小化风险。

疫苗在控制传染病方面成效卓著。例如，白喉疫苗问世前，美国每年新增病例超过 35 万例。如今因广泛接种白喉疫苗，年报告病例通常不足 5 例。

= 诱导记忆辅助性 T 细胞和 B 细胞 =
首次接触病原体时，战场部位的树突状细胞摄取入侵者或其片段，迁移至邻近淋巴结。在淋巴结中，它们利用 II 类 MHC 分子呈递源自入侵者蛋白质的肽段。若辅助性 T 细胞的受体能识别这些肽段，该细胞将被激活增殖。最终，部分辅助性 T 细胞转化为记忆细胞，为后续攻击提供保护。因此，诱导记忆辅助性 T 细胞仅需树突状细胞收集战场"残骸"（如病毒外壳蛋白或细菌细胞膜片段），并将源自这些残骸的肽段呈递给辅助性 T 细胞。

== 同样地，当 B 细胞的受体识别出攻击者或攻击者的片段（这些碎片已通过淋巴或血液运输至次级淋巴器官）时，该 B 细胞即可被激活。经过一段时间的增殖后，如果获得 T 细胞的帮助，一部分产生的 B 细胞将转变为记忆细胞。因此，与辅助性 T 细胞类似，即使少量战斗碎片也足以激活 B 细胞并产生记忆 B 细胞。这里的关键点是，即使没有免疫系统细胞被攻击者感染，也能高效地产生记忆 B 细胞和辅助性 T 细胞。 ==

== 产生记忆杀伤性 T 细胞 ==
记忆杀伤性 T 细胞也可在微生物入侵期间产生，但为此，微生物必须感染抗原呈递细胞。例如，如果病毒

感染了树突状细胞，该病毒将劫持细胞的生物合成机制，利用其制造病毒蛋白作为其繁殖策略的一部分。其中一些蛋白质会被切割成肽段并装载到 I 类 MHC 分子上。结果，受体能识别该病毒肽段的杀伤性 T 细胞将被激活，如果此时获得辅助性 T 细胞的协助，就会产生记忆杀伤性 T 细胞。

因此，产生记忆辅助性 T 细胞和 B 细胞的要求与产生记忆 CTL（细胞毒性 T 淋巴细胞）的要求不同。即使入侵者未感染抗原呈递细胞（APC），也能产生记忆辅助性 T 细胞和 B 细胞。相反，要产生记忆杀伤性 T 细胞，攻击者必须感染 APC。

在某些实验条件下，已证明抗原呈递细胞可以利用 I 类 MHC 分子呈递从细胞外部摄取的抗原——这些抗原通常应由 II 类 MHC 分子呈递。这种现象被称为交叉呈递（cross-presentation），它可能使病毒特异性的记忆 CTL 得以产生——即使病毒并未感染 APC。交叉呈递最终有可能被用于制造一种能够产生 CTL 记忆并能保护人类免于疾病的疫苗。然而，到目前为止，规则似乎是：疫苗要高效产生记忆 CTL，APC 必须被感染。在本讲座中，我们将遵循这一规则。

== 疫苗开发的策略 ==
目前用于预防微生物感染的疫苗采用了多种不同的方法进行开发。此外，创新的新型疫苗设计也在测试中。疫苗接种的一个重要特点是其有效性不依赖于接种者的卫生水平或生活方式。因此，许多人认为，针对 HIV-1（一种目前每天感染数千人的病毒）的疫苗可能是阻止 HIV-1 传播的最佳途径。由于该疾病是一个如此重要的健康问题，在我们讨论不同类型疫苗时，我们将探讨其中任何一种是否适合用作预防 HIV-1 感染的疫苗。最终，我想你会认同，设计一种安全有效的艾滋病疫苗是一项艰巨的挑战。

生产艾滋病疫苗的一个主要障碍是不确定需要哪种类型的记忆细胞。仅产生记忆 B 细胞和抗体的疫苗试验结果并不十分理想。此外，那些感染了

HIV-1 但其免疫系统能长期抵抗该病毒的人，通常遗传了特定的 I 类 MHC 分子。这表明向杀伤性 T 细胞呈递抗原对于抵抗病毒至关重要。因此，大多数免疫学家认为，一种有效的艾滋病疫苗必须能产生记忆杀伤性 T 细胞。不幸的是，记忆 CTL 的产生要求用作疫苗的病原体必须能够感染抗原呈递细胞——这极大地限制了可能安全使用的艾滋病疫苗类型。

== 非感染性疫苗 ==
许多疫苗的设计目的是不感染接种者。针对脊髓灰质炎的索尔克疫苗（Salk vaccine）就是这种“非感染性”疫苗的一个例子。为了制造他的疫苗，乔纳斯·索尔克博士（Dr. Jonas Salk）用甲醛处理脊髓灰质炎病毒以“杀死”病毒。甲醛的作用是将蛋白质粘合在一起，这种处理的结果是，该病毒在免疫系统看来与活脊髓灰质炎病毒非常相似——但它无法感染细胞，因为它的蛋白质已失去功能。这种处理在分子层面上相当于停车警察给汽车轮子装上“车轮锁”。汽车看起来可能很正常，但因为轮子无法转动，车辆就瘫痪了。常见的流感疫苗也是一种灭活病毒疫苗，类似的策略已被用于制造针对致病细菌的疫苗。例如，伤寒疫苗是由在实验室培养然后用甲醛等化学物质处理过的细菌制备而成。

尽管用于杀死这些微生物的化学物质肯定会使它们中的大部分失去活性，但该过程并不能保证百分之百有效，其中一些微生物可能会存活下来。现在，如果一种疫苗旨在预防像流感这样的病毒（否则会感染很大一部分人群），那么在疫苗制剂中存在少量活病毒并不是一个主要问题——因为如果不接种疫苗，会有更多的人感染该疾病。相反，如果目标是预防像 HIV-1 这样的病毒（其感染通常是可以预防的，至少在血液供应经过严格筛查的发达国家成年人中是这样），那么一种即使只有很小概率引起该疾病的疫苗也不能用于对公众进行大规模接种。

某些细菌会产生称为毒素的蛋白质，这些毒素实际上是导致细菌感染相关症状的元凶。在少数情况下，这些毒素被用作非感染性疫苗。制备此类疫苗时，需先纯化毒素，再用铝盐处理以生成弱化形态的毒素——类毒素。当类毒素注入受体时，会调动B细胞产生抗体。这些抗体能在真实感染时结合并灭活有害毒素。白喉毒素或破伤风毒素制成的疫苗即属此类非感染性疫苗。

部分非感染性疫苗仅使用病原体的特定组分。其原理是保留免疫系统识别所需的保护性成分，同时剔除引发不良反应的危险部分。百日咳"无细胞疫苗"即采用此法生产。原始百日咳疫苗由灭活全菌体制备，约半数接种婴儿出现不良反应。所幸与可能危及生命的百日咳相比，这些副作用几乎均属轻微。无细胞疫苗的不良反应率远低于原始疫苗，其制备过程是在培养液中增殖百日咳杆菌后，从细菌组分中纯化出多种蛋白。尽管该疫苗副作用极小，但研究表明其预防百日咳的保护力消退速度远快于全细菌疫苗。

基因工程合成的病毒蛋白也可作为非感染性组分疫苗。高效的乙肝病毒和人乳头瘤病毒疫苗均通过此法制备。因仅使用一种或少数几种"合成"病毒蛋白，这类疫苗完全不可能引发其旨在预防的感染。值得注意的是，乙肝疫苗与乳头瘤病毒疫苗均呈纳米颗粒形态。这些纳米颗粒在实验室内由大量合成病毒外壳蛋白自组装成空病毒样颗粒，使免疫系统识别出真实病毒的模拟形态。

所有非感染性疫苗的潜在缺陷在于：虽能生成记忆辅助T细胞和B细胞（可产生保护性抗体），但无法形成记忆杀伤性T细胞——因为抗原呈递细胞未被感染。当然，许多病原体（如胞外菌）根本不感染人类细胞。因此设计针对这类微生物的疫苗时，缺乏记忆CTL（负责杀伤感染细胞）并非问题。此外，记忆B细胞产生的抗体足以防御某些确实感染人类细胞的病毒。脊髓灰质炎病毒与乙肝病毒皆属此类。然而，非感染性的索尔克脊髓灰质炎疫苗和乙肝病毒组分疫苗效果显著，尽管两者均不产生记忆杀伤性T细胞。故是否需要记忆CTL取决于特定微生物及其生存方式。

非感染性疫苗的另一劣势是其保护时效通常不及活微生物疫苗。例如破伤风类毒素疫苗需每十年"加强接种"以维持效力，正是基于此因。

= 减毒疫苗 =
另一种疫苗生产策略是使用弱化或"减毒"微生物。病毒学家发现，当病毒在非常规宿主细胞中实验室培养时，可能积累导致毒力减弱的突变。例如脊髓灰质炎病毒通常在人类神经细胞复制，因此阿尔伯特·萨宾博士采用猴肾细胞培养脊髓灰质炎病毒以制备疫苗。该策略产生的病毒仍具感染性，但因弱化状态不会在健康个体致病。美国多数儿童接种的麻疹、风疹和腮腺炎疫苗均属减毒病毒疫苗。减毒疫苗通常能提供长效免疫，因其在宿主体内有限复制，模拟了自然感染过程。

可通过动物试验初步评估减毒效果，但确认弱化微生物能否刺激记忆细胞生成且不致病，必须进行人体试验——通常选择可能暴露于该疾病的志愿者。值得注意的是，当萨宾博士准备测试减毒疫苗时，美国多数人已接种索尔克疫苗。故在1955至1960年冷战高峰期间，他将疫苗带到俄罗斯进行试验。因脊髓灰质炎是令人闻之色变的疾病，俄罗斯民众欣然成为萨宾博士"美国制造"疫苗的试验对象。

减毒病毒疫苗的重要特性是可产生记忆杀伤性T细胞。这是因为弱化病毒能感染抗原呈递细胞，并在免疫系统清除这些"入侵者"前激活CTL生成。然而减毒疫苗含活微生物的特性存在安全隐患：个体接种后可能产生足够...

病毒能够感染部分与其接触的人群。若接触者为健康人群，这反而可能成为优势——因其能"扩散免疫保护"，帮助产生免疫学家所称的群体免疫。然而，免疫系统功能减弱者（如接受癌症化疗的患者）可能无法抑制减毒病毒。毕竟疫苗中的减毒微生物并未死亡，仅是活性减弱。因此对于免疫抑制人群，此类疫苗接种可能导致严重后果。

减毒病毒疫苗的第二个安全隐患在于：在接种者免疫系统制服弱化病毒前，病毒可能发生突变，这些突变可能恢复病毒毒力。尽管概率较低，但确有健康人群因接种萨宾疫苗感染脊髓灰质炎——弱化病毒突变后重新获得了致病能力。

= 载体疫苗 =
部分新型疫苗采用基因工程技术，将病原微生物的基因植入不致病的病毒载体。这种工程病毒可作为"特洛伊木马"，将病原体基因携带至人体细胞内。其原理是：若载体感染疫苗受种者的抗原呈递细胞，这些细胞将同时表达病原体蛋白与载体自身蛋白。因此载体疫苗接种应能产生记忆性杀伤T细胞，为抵御真实病原体攻击提供保护。关键在于：此类疫苗绝无可能引发其预防的疾病——因疫苗仅携带病原体众多基因中的一个或少数几个。

埃博拉病毒疫苗ERVEBO即为载体疫苗范例。该疫苗以水疱性口炎病毒为"载体"，将埃博拉包膜糖蛋白基因导入受种者细胞。强生COVID-19疫苗同样采用载体技术：人腺病毒携带SARS-CoV-2刺突蛋白基因。

此策略看似是研制艾滋病疫苗的理想方案，相关疫苗正在试验中。泰国一项疫苗试验以金丝雀痘病毒（詹纳牛痘病毒的近缘种）为载体，携带多种HIV-1蛋白基因。随后使用亚单位疫苗加强免疫——该疫苗含载体病毒表达的某种HIV-1蛋白合成版本。受试者（含同等数量的安慰剂接种者）经三年随访，统计因高危性行为感染HIV-1的人数。尽管研究者宣称试验"显示HIV-1感染率显著降低（尽管幅度有限）"，但数据说服力不足：研究期间，真实疫苗组56人感染HIV-1，安慰剂组76人感染。样本量过小难以得出有效结论。此外仅约17%的疫苗接种者检出HIV特异性T细胞。最终对感染者的检测显示：疫苗组与安慰剂组的血液病毒载量无显著差异。这表明疫苗接种对感染者抵抗病毒感染的能力影响甚微——这并非有效疫苗应有的表现。

= 核酸疫苗 =
通过将微生物DNA或RNA片段包裹于载体（如纳米颗粒）也可制备疫苗。其原理是抗原呈递细胞可摄取包装核酸，进而表达DNA/RNA编码的蛋白质。因蛋白质由APC合成，可通过I类MHC分子呈递并激活细胞毒性T细胞。

该技术最著名的应用是当前用于生产COVID-19病原体SARS-CoV-2疫苗的mRNA平台（第17讲将详细讨论）。此策略能否用于研制艾滋病疫苗尚属未知。

近期印度紧急批准了首款SARS-CoV-2 DNA疫苗。DNA疫苗虽曾用于动物疾病预防，但人类应用尚属首次。DNA疫苗至少面临两大障碍：首先需通过特殊注射使DNA（通常为质粒DNA）进入抗原呈递细胞。印度ZyCov-D疫苗采用无针注射装置，通过高压液体流穿透皮肤输送疫苗。这种高科技设备的依赖性限制了该疫苗的大规模接种。此外，疫苗生效不仅要求DNA进入APC，还需设法抵达细胞核进行mRNA转录——该过程机制至今未明。DNA疫苗对人类的应用价值有待时间检验。

= 艾滋病疫苗能否问世？ =
多数免疫学家认为，有效的艾滋病疫苗必须能够诱导记忆杀伤性T细胞。若该理论成立，则已成功预防多种病原体的非感染性疫苗对HIV-1将收效甚微。理论上，减毒型HIV-1可作为疫苗激发记忆细胞毒性T淋巴细胞（CTL）。但由于该病毒突变率极高，学界担忧减毒HIV-1可能突变为致命毒株。载体疫苗虽能诱导记忆杀伤性T细胞且不引发艾滋病风险，但该策略迄今未能研制出可激发强效保护性免疫应答的HIV-1疫苗。

即便成功设计出可产生HIV-1特异性CTL的安全疫苗，艾滋病病毒的高突变率仍使其成为难以攻克的目标。平均每个感染细胞产生的病毒至少携带一处异于原始毒株的突变。因此HIV-1感染者体内并非单一病毒，而是存在海量微变异毒株的集合体。更关键的是，传播过程中受感染个体通常同时接收多种变异毒株形成的"病毒群"。这意味着疫苗诱导的记忆细胞可能仅对特定疫苗株有效，而对真实感染中产生的变异毒株完全失效。事实上，病毒快速突变能力可能成为研制有效艾滋病疫苗的最大障碍。

尽管困难重重，免疫学家仍在全力研发可保护公众的艾滋病疫苗——这被视作控制疫情蔓延的最大希望。近期在罕见艾滋病患者体内发现的广谱中和抗体，可抑制多种HIV-1变异株。若能在健康个体中诱导此类抗体，"通用型"疫苗或可预防常见HIV-1毒株感染。但问题在于：HIV-1广谱中和抗体通常在感染数年后才出现，且需经历多轮体细胞超突变产生抗体分子中罕见的"稀有突变"。这引发关键疑问：能否设计无需漫长超突变过程即可激发广谱中和抗体的疫苗？此外，即便存在此类抗体，可能仍需病毒特异性CTL才能真正防御HIV-1感染。

需特别指出：HIV-1并非唯一缺乏有效疫苗的病原体。全球每年约百万人死于疟疾，但尚无高效预防疫苗；结核病疫苗同样缺位，该细菌感染每年夺走超百万生命；约三分之一人口感染单纯疱疹病毒，至今仍无防护疫苗。

=== 预防病毒相关癌症的疫苗接种 ===
疫苗可预防特定癌症。例如慢性乙肝病毒感染使肝癌风险激增200倍，约20%长期携带者最终罹患肝癌。且乙肝病毒传染性极强：微量血液接触即可传播。所幸自1982年美国已普及乙肝疫苗，当前接种对象不仅包括常接触血液的医务人员，还涵盖儿童群体。该亚单位疫苗使免疫系统预先"识别"乙肝病毒，为记忆B细胞及抗体生成留足准备时间。一旦感染，预激活的免疫系统可快速清除病毒，有效预防乙肝相关肝癌。

某些致癌型人乳头瘤病毒（HPV）会增加宫颈癌风险。这类性传播病毒已致全球女性广泛感染，使宫颈癌成为女性第四大常见癌症，年死亡约30万例。现有十余种HPV亚型中，九价疫苗（Gardasil 9）可预防七种高危致癌亚型。该亚单位疫苗采用病毒衣壳蛋白制备，据估算

= 疫苗佐剂 =
为使疫苗能模拟病原微生物的入侵，免疫系统必须将疫苗视为既具有异物性又具有危险性。对于使用减活病毒的疫苗而言这不成问题——因为减活病毒天然具备这两种信号。然而，对于仅由一种或少数几种微生物蛋白组成的疫苗，提供必要的危险信号至关重要。事实上，若将外源蛋白注入人体，免疫系统通常选择忽略——因为它不构成威胁。

由于需要危险信号，常规做法是将疫苗与佐剂（源自拉丁语"帮助"）结合使用。事实上，大多数人接种的疫苗可能含有氢氧化铝或"明矾"，其作用至少部分在于提供关键的危险信号。目前其他更强效的佐剂也获批准使用。例如预防带状疱疹的欣安立适疫苗，其佐剂包含MPL（细菌表面蛋白LPS的修饰版本）。在这类亚单位疫苗中，实验室培养的病毒外壳蛋白提供第一信号——异物特异性识别——而MPL则向免疫系统警示这些病毒蛋白伴随危险。添加佐剂可显著增强疫苗效力，并减少所需接种剂量。

= 知识回顾 =
疫苗接种利用B细胞和T细胞记忆既往入侵者的能力。通过向免疫系统引入微生物的"安全版本"，疫苗使这些适应性武器做好准备，以便在未来遭受真实攻击时能快速强力响应。记忆B细胞和辅助T细胞的产生并不要求抗原呈递细胞被感染。因此，非感染性疫苗（由灭活病毒甚至单一病毒蛋白制成）可激发保护性抗体。然而，非感染性疫苗无法产生记忆性杀伤T细胞，其提供的保护通常也不如感染性疫苗持久。

多数免疫学家认为，预防艾滋病需要能激发记忆性杀伤T细胞的疫苗。为此，疫苗必须能感染抗原呈递细胞。减毒疫苗采用弱化微生物制成，其仍可感染抗原呈递细胞但不会致病。然而，用于保护普通人群的艾滋病疫苗必须确保零致病风险。由于HIV-1突变率极高，无法保证减毒艾滋病病毒不会重新激活。因此，病毒减毒形式可能无法用于预防公众感染HIV-1。

另一种激发杀伤T细胞记忆的策略是将微生物基因插入良性载体的基因组。当载体感染抗原呈递细胞时，微生物蛋白将得以表达。这些蛋白可通过I类MHC分子呈递并激活细胞毒性T细胞。然而迄今该方法尚未产出广泛有效的艾滋病疫苗。

DNA或RNA疫苗已应用于人类，其中mRNA疫苗在预防SARS-CoV-2感染引发的疾病方面成效显著。DNA疫苗研发滞后于mRNA疫苗，其对人类疾病的效用尚不明确。目前两种平台（mRNA或DNA）均未用于生产艾滋病疫苗。

目前市场已有多种"抗癌"疫苗。这些亚单位疫苗可降低感染乙肝病毒或人乳头瘤病毒的风险。感染这些病毒会极大增加患肝癌（乙肝病毒）或宫颈癌（人乳头瘤病毒）的概率。将B细胞或T细胞识别的特异性抗原与佐剂联用可增强疫苗效力。佐剂的作用是通过提供激活所需的危险信号来引起免疫系统警觉。

= 已知的未知 =

# mRNA疫苗平台能否用于生产艾滋病疫苗？  
# DNA疫苗是否具备特殊优势，使其成为特定人类疾病的首选疫苗？  
# 肌肉注射疫苗为何有效？肌肉组织并非富含抗原呈递细胞。

= 思考题 =

# 描述产生记忆B细胞所需的事件链。  
# 描述产生记忆性细胞毒性T淋巴细胞所需的事件链。  
# 分析灭活病毒疫苗、亚单位疫苗、减毒病毒疫苗及载体病毒疫苗的优缺点。  
# 研发安全有效的艾滋病疫苗面临哪些主要障碍？

= 第15讲 癌症与免疫系统 =

= oi！ =
'''oi！'''免疫系统在肿瘤生长早期对抗癌细胞的能力有限。首先，针对癌细胞的监控与预防自身免疫之间存在固有矛盾。其次，癌细胞会快速突变，形成"移动靶标"。第三，肿瘤能营造"自我保护"环境，削弱免疫监视功能。

= 引言 =
本讲将探讨免疫系统如何应对癌症。鉴于部分听众可能未修习肿瘤学课程，我将首先概述癌细胞的基本特性——毕竟，知己知彼至关重要。

= 癌症本质是控制系统失灵 =
当单个细胞内多个控制系统同时失效时，癌症便随之产生。这些系统主要分为两类：促进细胞生长（增殖）的系统，以及防止"失控"细胞生长的安全防护系统。受控的细胞增殖具有积极意义：成年人体内蕴含数万亿细胞，从单细胞受精卵发育至成熟个体必然经历大量增殖过程。然而成年后，多数细胞会停止增殖。例如肾脏细胞在器官达到精确尺寸后便终止增殖；而皮肤及体腔内膜细胞（如肠道）则需持续增殖以补充日常损耗。从出生到死亡，所有细胞增殖都必须精准调控，确保在正确部位、恰当时机发生适量增殖。

通常细胞内的促生长系统运作良好，但偶尔会发生故障导致细胞异常增殖，此时该细胞便迈出了癌变的第一步。由于促生长系统由蛋白质构成，其故障往往源于基因突变引起的表达异常。能因突变诱发细胞异常增殖的基因称为原癌基因（proto-oncogene），其突变形态则称为癌基因（oncogene）。关键点在于：正常细胞基因突变可导致失控性生长。

为防范促增殖系统故障，细胞配备两类内部防护机制：预防突变的系统与应对已发生突变的系统。多重DNA修复系统能修正损伤，有效预防突变。这类系统至关重要——事实上，人体每个细胞日均遭遇约25,000次突变事件。所幸修复系统持续工作，轻微损伤可通过"日常维护"程序即时修复。

但当突变数量超出修复负荷时，第二道防护机制随即启动：该系统监控未修复突变。若突变程度较轻，将暂停细胞增殖以争取修复时间；若基因损伤严重，则触发细胞自杀程序，杜绝癌变可能。该防护系统的核心组件是p53蛋白。此类抑制细胞异常生长的蛋白质统称肿瘤抑制蛋白（tumor suppressors），其编码基因称为抗癌基因（anti-oncogenes）或肿瘤抑制基因（tumor suppressor genes）。值得注意的是：多数人类肿瘤存在p53基因突变；缺乏功能性p53蛋白的实验鼠通常在七个月前死于癌症（正常鼠极少患癌）——因此务必牢记：若需放弃某个基因，切勿选择p53！

核心结论在于：正常细胞同时存在原癌基因与肿瘤抑制基因。当原癌基因突变引发异常增殖，且肿瘤抑制基因突变丧失防护功能时，危险便降临。癌症本质是单个细胞内促生长系统与防护系统的多重失效。据统计，常见癌症通常需要累积四至七次突变，这也解释了癌症为何多发于晚年：激活促生长系统并瓦解防护系统所需的多重突变往往需长期积累。

影响促生长系统与防护系统的突变可任意顺序发生。但需特别警惕破坏DNA修复防护系统的突变——此类突变将导致细胞突变率激增，极大加速癌细胞所需的多重突变积累进程。事实上，突变加速缺陷存在于大多数（甚至全部）癌细胞中，遗传不稳定状态（即细胞基因持续突变）正是癌细胞的标志性特征。

= 癌细胞分类 =
癌细胞可分为两大类：非血细胞癌（通常称为实体瘤）和血细胞癌。实体瘤根据起源细胞类型进一步分类。癌是最常见的人类肿瘤，起源于上皮细胞，包括肺癌、乳腺癌、结肠癌和宫颈癌。这类癌症通常通过转移至重要器官致死——癌细胞在器官内增殖挤压，最终导致器官功能衰竭。人类也会罹患结缔组织和结构组织的癌症，但这类肉瘤的发病率远低于癌。骨肉瘤可能是最广为人知的肉瘤类型。

血细胞癌构成另一类人类癌症，其中最常见的是白血病和淋巴瘤。当造血干细胞的后代（本应分化为淋巴细胞或髓系细胞如中性粒细胞）停止成熟并持续增殖时，就会引发血细胞癌。本质上，这些血细胞拒绝"成熟"——这正是问题所在。白血病患者体内，未成熟细胞充斥骨髓，阻碍其他血细胞成熟，最终导致患者死于贫血（红细胞缺乏）或感染（免疫细胞缺失）。淋巴瘤则表现为淋巴结和其他次级淋巴器官中形成大簇未成熟细胞——这些细胞团在某些方面类似实体瘤。淋巴瘤患者通常死于感染或器官衰竭。

癌症还存在另一种分类方式：自发性和病毒相关性。大多数人类肿瘤属于"自发性"，源于单个细胞偶然累积致癌突变并获得癌细胞特性。这些突变可能来自细胞DNA复制传递给子代时的错误，也可能由诱变化合物（致癌物）引发。此类诱变剂可能是正常细胞代谢的副产物，或存在于空气与食物中。辐射（包括紫外线）以及B/T细胞受体DNA片段组装错误同样会导致突变。这些突变在人的一生中"自发"产生。但某些因素会加速突变率并提高癌变概率：吸烟、高脂饮食、高海拔生活导致的辐射暴露增加、钚处理厂工作等。

某些病毒产生的蛋白质会干扰促生长系统和安保系统的正常运作。这类特殊肿瘤病毒的感染减少了将正常细胞转化为癌细胞所需的突变基因总数。因此，肿瘤病毒感染可成为癌症的加速因子。例如，几乎所有人类宫颈癌都涉及人乳头瘤病毒感染。这种性传播病毒侵入子宫颈内膜细胞，表达的病毒蛋白能破坏包括p53在内的两种安保系统。同样，乙型肝炎病毒可导致肝细胞慢性感染，使p53失活，从而成为肝癌的加速因子。

病毒相关性癌症的标志是：仅少数感染者真正患癌，但对癌症患者而言，病毒或病毒基因通常能从其肿瘤中检出。例如，不足1%的生殖道人乳头瘤病毒感染者会罹患宫颈癌，但在超过90%的宫颈癌病例中检测到了HPV基因。根本原因在于病毒无法单独致癌——它只能加速致癌突变的累积过程。约五分之一的人类癌症以病毒感染为加速因子。

= 针对癌症的免疫监视 =
通过以上介绍可知，细胞内存在强大防御机制（如肿瘤抑制蛋白）可有效清除多数潜在癌细胞。但健康人体的免疫系统是否能对可能形成肿瘤的癌细胞提供重要保护？为解答这个问题，我们将探讨各类免疫细胞在癌症监视中的作用——需谨记其监视效能可能高度依赖于癌症类型。

= CTLs与自发性肿瘤 =
人类癌症多数是非血细胞起源的自发性肿瘤。有理论认为杀伤性T细胞可监视这类实体瘤并阻止其形成。让我们评估这种可能性。

= 活化难题 =
假设一名重度吸烟者最终在肺细胞中积累足够突变，使其中一个细胞癌变。请记住，仅需一个异常细胞就能引发癌症。再假设因这些突变，该细胞表达能被CTLs识别为异源的抗原。现在请思考：当肿瘤在肺部开始生长时，此人的初始T细胞位于何处？没错，它们正循环于血液、淋巴和次级淋巴器官中。这些T细胞会离开循环系统进入肺组织吗？不会——除非它们已被活化。

因此在免疫监视方面，我们立刻面临一个"交通问题"。为实现自身耐受，初始T细胞不被允许进入外周组织。其结果是，这些未接触过抗原的T细胞几乎不可能"看到"肺组织中表达的肿瘤抗原——因为它们根本不会前往该部位。这里存在着严峻的矛盾：既要维持自身耐受性（避免自身免疫病），又需对发生在组织中的肿瘤（大多数肿瘤如此）进行免疫监视。而通常自身耐受性会占据上风。

偶尔会有初始T细胞违反迁移规则，游荡到外周组织中。你可能会设想，这类冒险行为或许能让某些T细胞有机会识别正在肺内生长的肿瘤并被激活。但且慢！T细胞激活需要什么条件？首先，杀伤性T细胞必须识别由细胞内产生并经I类MHC分子呈递的抗原——癌细胞确实能做到这点。然而，CTL同时需要抗原呈递细胞提供共刺激信号。这个肺部肿瘤细胞会提供共刺激吗？我认为不会！它终究不是专职抗原呈递细胞，只是个普通肺细胞，而肺细胞通常不表达B7等共刺激分子。因此若初始CTL违规进入肺部，识别了癌细胞表面I类MHC分子呈递的肿瘤抗原，该CTL极可能失能或死亡——因为癌细胞无法提供CTL生存所需的共刺激信号。

我们再次看到自身耐受与肿瘤监视的冲突。特异性识别加共刺激的双信号系统本是为了让那些在外周组织识别自身抗原却未获正确共刺激的T细胞失能或死亡，从而预防自身免疫病。不幸的是，这个双信号系统同样导致组织内新生的肿瘤细胞极难激活CTL。关键结论在于：CTL必须执行"非自然行为"才能被组织内新生的肿瘤激活——它既要突破迁移限制，又需设法避免失能或死亡。这种情况虽可能发生，但相比CTL对病毒感染的反应效率而言，这种激活机制极其低下。

你可能会问："为何在进化过程中，为避免自身免疫病付出如此高昂代价，甚至不惜削弱免疫系统对抗癌症的能力？"需要明确的是，我们的免疫系统进化目标是保护人类度过"生育年龄"。自身免疫病对年轻人的摧毁性极强，而癌症通常影响中老年人。因此，保护育龄人群的进化压力塑造了这样的免疫系统：宁可牺牲抗癌能力，也要优先防范自身免疫病。

= 突变难题 =
原发灶癌细胞转移到淋巴结激活T细胞可能是解决免疫细胞浸润难题的方案。但此时原发肿瘤往往已发展至巨大规模——仅半盎司（约14克）重的肿瘤就包含百亿以上癌细胞，超过全球人口总数！这给免疫监视带来严峻挑战：癌细胞通常疯狂突变，如此庞大的突变基数下，某些突变必然能逃避免疫识别。例如：

* 肿瘤抗原编码基因突变导致CTL无法识别
* 抗原无法与MHC分子沟槽匹配
* TAP转运蛋白基因突变阻碍抗原递呈
* 癌细胞停止表达CTL识别的特定MHC分子（约15%肿瘤存在MHC分子缺失）

事实上，高突变率是癌细胞对抗免疫系统的终极武器，使它们总能领先CTL监视一步。

= 癌细胞的反击 =
肿瘤特异性CTL在监视实体瘤时还面临另一重困境：

癌细胞会主动反击。实体瘤形成后，癌细胞可改造肿瘤微环境来抑制免疫细胞功能。第八讲提及的PD-1抑制性受体存在于活化T细胞表面，其生理功能是约束CTL防止免疫过度激活。但多种癌细胞能表达免疫抑制蛋白配体，T细胞表面的PD-1被结合后将丧失功能，从而保护肿瘤免受CTL杀伤。

许多肿瘤还高表达吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO），该酶催化必需氨基酸色氨酸代谢，快速耗尽肿瘤微环境中的色氨酸。当杀伤性T细胞缺乏色氨酸时，将停止增殖并进入失能状态。部分肿瘤分泌前列腺素E₂抑制NK细胞功能，降低其对MHC-I缺失或应激信号肿瘤细胞的清除能力。此外，癌细胞能诱导周围辅助T细胞转化为调节性T细胞（iTregs）——具体机制尚未明确，但转化后的iTregs通过分泌TGFβ和IL-10营造免疫抑制微环境。

综上，CTL对早期实体瘤的保护作用有限（因难以早期激活），而在肿瘤进展期，尽管CTL可能被激活，却因癌细胞的高突变逃逸和免疫抑制微环境而收效甚微。因此即便发生，CTL对实体瘤的监视往往陷入"太少、太迟"的困局。

= CTL与血癌细胞 =
由此可见，CTL对非血源性的自发性肿瘤（占人类肿瘤主体）的早期监视作用微弱，这令人沮丧。那么对于白血病、淋巴瘤等血癌呢？CTL或许能发挥作用——免疫缺陷人群的白血病/淋巴瘤发病率确实高于健康人群，暗示组织器官肿瘤与血癌的免疫监视存在本质差异。让我们探究这些差异的具体表现。

CTL在监视组织内发生的肿瘤时面临的一个问题是：这些肿瘤根本不在初始T细胞的正常巡游路径上——很难想象CTL会被它根本接触不到的癌细胞激活。相比之下，大多数血细胞癌存在于血液、淋巴液和次级淋巴器官中，这对持续巡游这些区域的初始CTL而言是理想的监视环境。因此就血细胞癌而言，癌细胞与初始T细胞的巡游路径实际上是交汇的。此外，不同于通常无法提供初始T细胞激活所需共刺激信号的组织肿瘤，某些癌变血细胞实际高表达B7分子，因此能提供必要的共刺激。

实体瘤在周边营造免疫抑制环境，极大阻碍肿瘤特异性CTL发挥作用。血细胞癌不形成此类屏障，因此更易成为CTL的清除目标。此外平均而言，癌变血细胞的突变数量少于多数实体瘤。正因如此，免疫系统应对血细胞癌可能更为轻松，因为发生"逃逸突变"的概率可能低于高度突变的实体瘤。

血细胞癌的这些特性表明CTL可能对其中部分癌种具有监视作用。遗憾的是，这种监视必然存在缺陷，否则免疫系统健康的人群就不会罹患白血病和淋巴瘤了。

== CTL与病毒相关癌症 ==
特定病毒感染可能诱发特定类型癌症。由于杀伤性T细胞擅长抵御病毒感染，不难推测CTL可能对病毒相关肿瘤具有监视作用。但遗憾的是，这种监视作用可能相当有限。原因如下。

多数病毒引发"急性"感染，所有受感染细胞都会被免疫系统迅速清除。因此仅导致急性感染的病毒与癌症无关——死亡细胞不可能形成肿瘤。这也解释了为何多数病毒感染与人类癌症无关。

然而某些病毒能逃避免疫系统引发长期（甚至终身）感染（如乙肝病毒和人乳头瘤病毒）。事实上，所有被证实参与致癌的病毒都能建立慢性感染，期间处于"潜伏"状态躲避免疫监视。CTL无法清除潜伏期的病毒感染细胞，而最终癌变的正是这些潜伏细胞，因此可以说CTL对病毒相关癌症无法提供有效监视。

当然可以设想：若无杀伤性T细胞，病毒侵袭时更多细胞会被感染，从而增加病毒建立长期潜伏感染的细胞基数。这很可能是事实。实际上这解释了为何免疫缺陷人群的病毒相关肿瘤发病率高于正常水平。但关键在于：CTL对已癌变的病毒感染细胞无法提供有效监视，因为这些癌症恰恰源于CTL无法探测或无力应对的长期病毒感染。

== 巨噬细胞与NK细胞的免疫监视 ==
巨噬细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）可能对某些癌症具有监视作用。超活化巨噬细胞会分泌TNF并在其表面表达。两种形式的TNF在体外实验中均能杀伤特定类型肿瘤细胞。这里需强调：体外实验结果与体内实际情况往往存在差异。例如某些小鼠肉瘤细胞在体外对TNF杀伤具有极强抗性；但当给携带同种肉瘤的活体小鼠注射TNF时，其肿瘤会迅速被清除。研究发现TNF在动物体内能杀伤肿瘤的原因是：该细胞因子实际攻击的是肿瘤供养血管，切断血供导致肿瘤细胞饥饿死亡。这种死亡称为坏死，正是该发现促使科学家将此细胞因子命名为"肿瘤坏死因子"。

在人类癌症治疗中，存在活化巨噬细胞主导肿瘤清除的案例。其中一种疗法是向肿瘤内注射卡介苗（BCG）——结核杆菌的近缘菌种。BCG能超活化巨噬细胞，当直接注射入肿瘤（如黑色素瘤）后，肿瘤内部会充满能摧毁癌细胞的超活化巨噬细胞。事实上，膀胱癌的疗法之一就是BCG注射治疗，该方法能有效清除浅表肿瘤，其机制很可能源于超活化巨噬细胞的作用。

=== 但巨噬细胞如何区分正常细胞与癌细胞？ ===
这一问题的确切答案尚不明确，但证据表明巨噬细胞能识别表面存在异常分子的肿瘤细胞。脾脏巨噬细胞的职责之一是检测红细胞是否受损或衰老。巨噬细胞通过"触觉"判断哪些红细胞已超过寿命期限，一旦发现衰老红细胞即将其吞噬。巨噬细胞识别的是名为磷脂酰丝氨酸的脂肪分子。这种特殊脂肪通常存在于年轻红细胞内侧，当细胞衰老时会翻转至外侧。与衰老红细胞类似，肿瘤细胞也常携带异常表面分子——部分癌细胞表面确实会表达磷脂酰丝氨酸。学界认为，肿瘤细胞表面分子的异常表达可能使活化巨噬细胞得以区分癌细胞与正常细胞。

自然杀伤细胞（NK细胞）靶向攻击两类细胞：低表达I类MHC分子的细胞，以及呈现异常表面分子（如显示细胞处于"应激状态"的蛋白）的细胞。体外实验中，NK细胞可消灭部分肿瘤细胞；体内研究也证实NK细胞具有杀伤癌细胞的能力。显然，利用巨噬细胞和NK细胞监控潜在癌细胞具有多重优势：首先，与需耗时一周以上启动的细胞毒性T淋巴细胞（CTL）不同，巨噬细胞与NK细胞能快速响应。这一特性至关重要，因为异常细胞增殖时间越长，就越可能突变获得转移性癌细胞的特征。此外，肿瘤体积增大后免疫系统清除难度将显著增加。因此，当细胞刚开始出现异常时，理想的抗癌武器应能立即启动防御。

抗癌武器还需具备多靶点识别能力，因为单一靶标（如杀伤性T细胞识别的MHC-肽复合物）可能发生突变导致无法识别。NK细胞与巨噬细胞均能识别多种靶标结构，故被单次突变欺骗的概率较低。更重要的是，巨噬细胞分布于多数肿瘤的起源部位——外周组织，可在癌变早期实施拦截。如同房地产的核心是地段，免疫监视的关键同样在于定位分布。

=== 巨噬细胞与NK细胞抗癌监视的局限性 ===
巨噬细胞需超活化状态才能杀伤癌细胞。卡介苗（BCG）疗法正是通过引发炎症实现巨噬细胞超活化。因此，若潜在癌细胞出现在炎症反应部位，局部巨噬细胞可被超活化；但若无炎症反应，巨噬细胞通常保持静息状态而忽视癌细胞。与大量分布于组织的巨噬细胞不同，多数NK细胞存在于血液中。如同中性粒细胞，NK细胞处于"待命状态"，其激活信号来自应对入侵的活化巨噬细胞与树突状细胞。因此，除非组织发生炎症反应，多数NK细胞仅持续在血液中循环。

随着肿瘤生长，其体积最终会超出邻近血管的供养能力，导致部分癌细胞缺氧缺营养而死亡。当癌细胞积累致死性突变时也会死亡。因此在肿瘤生长后期，垂死癌细胞可能释放激活巨噬细胞的信号——后者进而招募血液中的NK细胞。此时，巨噬细胞与NK细胞可协同清除至少部分肿瘤细胞。此外，由于NK细胞无需激活即具杀伤力，循环中的NK细胞能直接消灭血癌细胞或经血液转移的原发肿瘤癌细胞。
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=== 本章要点 ===
尽管人类细胞具备内在防癌机制已获证实，但免疫系统在抵御癌症中的作用仍不明确。自然杀伤细胞与巨噬细胞可识别并杀伤特定肿瘤细胞——即表面携带异常分子的癌细胞，且NK细胞能靶向攻击下调I类MHC分子表达的癌细胞。在原发性肿瘤形成后，NK细胞还可能降低转移发生率或延缓转移进程。因此，巨噬细胞与NK细胞可能对特定类型癌症具有防御作用。

遗憾的是，杀伤性T细胞对人类多数实体瘤的监视作用可能有限，原因有三：首先是激活难题。人体存在多重防止自身免疫的保障机制，这些机制使癌特异性CTL极难激活——尤其在肿瘤发展早期。初始T细胞通过血液/淋巴系统循环，仅在次级淋巴器官中被激活。因此，初始T细胞的正常循环模式阻碍了其与组织中癌细胞的接触。此外，多数癌细胞无法提供激活杀伤性T细胞所需的共刺激信号，故即使初始T细胞在组织中偶遇肿瘤细胞，也难以触发激活反应。

杀伤性T细胞进行癌症监视的另一障碍是，癌细胞因其高突变率而呈现为“移动靶标”。即使某个CTL被激活后能攻击肿瘤中的部分细胞，但肿瘤内部极可能存在其他已发生突变的癌细胞，使该杀伤性T细胞无法识别它们。最后，实体瘤能在周围形成免疫抑制微环境，导致CTL对这些肿瘤失效。

相较于实体瘤，CTL更可能对血细胞癌提供一定程度的监视。初始T细胞的循环模式使其能接触血细胞癌细胞；部分癌变血细胞表达B7等共刺激分子；癌变血细胞的突变率通常低于实体瘤细胞；且血细胞癌不会包裹在免疫抑制环境中。

杀伤性T细胞对病毒相关癌症的监视作用同样有限。这类癌症源于病毒已建立“潜伏感染”的细胞，而潜伏感染无法被杀伤性T细胞察觉。因此，癌细胞携带病毒感染的事实并不会使其成为病毒特异性CTL的清除目标。

= 已知的未知领域 =

# 部分癌症患者体内可检测到肿瘤特异性CTL。这些CTL是如何被激活的？  
# 免疫系统是否对从原发瘤转移至身体其他部位的癌细胞提供有效监视？  
# 实体瘤周围的微环境如何促使T细胞转化为诱导性调节性T细胞（iTreg）？

= 思考题 =

# 阐述癌症免疫监视与维持自身抗原耐受性之间的矛盾关系。  
# 论述为何适应性免疫系统可能对血细胞癌提供一定监视，但对实体瘤通常无效。  
# 解释为何巨噬细胞和NK细胞仅在特殊情况下才能清除癌细胞？  
# 抗肿瘤病毒疫苗有助于预防病毒相关癌症。预见免疫学家研发其他癌症预防疫苗时可能面临哪些障碍？

= 第16讲 免疫疗法 =

= 重点提示 =
实验室制备的抗体正用于疾病治疗。部分治疗性抗体通过结合细胞因子或生长因子阻断信号传导；另一些则标记待清除细胞。治疗性抗体还可阻断检查点蛋白作用以增强T细胞抗癌能力。此外，从患者体内提取的T细胞经改造后可回输作为癌症疗法。

= 引言 =
当前，利用免疫疗法治疗自身免疫性疾病及癌症备受关注。本讲将探讨若干已取得显著成效的试验性方案。值得注意的是，所有这些免疫疗法都基于对免疫系统正常防病机制的理解。

= 单克隆抗体免疫疗法 =
抗体具备两大特性使其成为免疫系统的利器：特异性结合目标抗原的能力，以及引导免疫系统清除目标的能力。这些特性也使其具有治疗价值。但存在瓶颈：浆细胞虽能大量产抗体，其寿命却极短（通常仅数日）。要使抗体成为实用“药物”，需延长浆细胞存活期。科学家乔治·克勒和塞萨尔·米尔斯坦注意到：许多癌变血细胞具有“永生”特性，可在实验室无限增殖。他们假设：若将不产抗体的癌变B细胞与能产生目标抗体的B细胞融合，或可创造出杂交瘤细胞。理想情况下，这种杂交细胞将兼具双亲优势：既能大规模生产目标抗体，又可作为永久性抗体工厂。尽管看似科幻，该设想竟获成功！此突破性发现使二人荣膺诺贝尔奖。因该技术产生只分泌单一抗体的永生细胞克隆，所得抗体被称为单克隆抗体。

目前约半数临床在研药物为单克隆抗体，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准多种单抗用于免疫治疗。治疗性单克隆抗体在公共传播中（如电视广告）常被称为“生物制剂”。

= 单克隆抗体治疗自身免疫性疾病 =
某些治疗性单克隆抗体被设计用于结合特定蛋白质并阻断其功能。类风湿性关节炎相关的炎症主要由肿瘤坏死因子（TNF）引发，这种细胞因子由巨噬细胞产生——这些巨噬细胞在自身反应性辅助T细胞引导下渗入关节。单克隆抗体（如修美乐[阿达木单抗]）可通过结合TNF或其受体来阻断TNF作用。TNF抑制剂能显著减轻关节炎症状，这类单克隆抗体已成为全球最畅销药物类别，年销售额超过250亿美元。它们通过皮下注射给药，通常每两周一次。尽管TNF抑制剂疗效显著，但需注意TNF作为免疫防御的重要组分，抑制其功能会增加患者感染风险。电视广告中冗长的用药警示正源于此！

斑块状银屑病是另一种采用单克隆抗体治疗的自身免疫病。该病的致病因子是细胞因子IL-17，它会导致皮肤细胞（角质形成细胞）异常增殖。这种错误增殖形成特征性的增厚鳞屑斑块（银屑斑）。阻断IL-17与角质形成细胞受体相互作用的单克隆抗体（如可善挺[司库奇尤单抗]）对中重度斑块状银屑病疗效显著。但IL-17的正常功能包括防御真菌感染（如白色念珠菌），因此接受IL-17抑制剂治疗的患者易发生酵母菌感染。

单克隆抗体还用于清除致病的免疫细胞。坎帕斯（阿仑单抗）能结合CD52抗原——该抗原大量存在于B细胞、T细胞和单核细胞表面（其他细胞类型不表达）。当抗体结合CD52后，可通过两种机制摧毁靶细胞：固定补体（突破细胞的补体防御系统）或抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC，即抗体标记靶细胞后由吞噬细胞杀伤）。关键在于，虽然该抗体会清除B/T细胞，但不会损伤造血干细胞。因此停止免疫治疗后，新生的淋巴细胞可替代被清除的细胞。坎帕斯目前用于治疗多发性硬化症——一种由自身反应性T细胞介导的自身免疫病。

科勒和米尔斯坦首创的单抗由小鼠细胞融合制成，属鼠源抗体。人类免疫系统可能将其识别为异物并清除，从而缩短其在体内的存留时间。为规避此问题，可通过基因工程将抗体编码序列替换为人类对应序列。经此"人源化"改造后，患者免疫系统将耐受这些抗体。坎帕斯正是首个获FDA批准的人源化抗体。

= 单克隆抗体在癌症治疗中的应用 =
利妥昔单抗能结合B细胞表面的CD20蛋白，通过ADCC机制标记这些细胞使其被清除。作为首个获FDA批准的癌症治疗单抗，该药成功应用于非霍奇金淋巴瘤（一种因B细胞成熟受阻突变导致的血癌）。CD20表达于未成熟B细胞（如淋巴瘤细胞），但在造血干细胞和成熟浆细胞（因感染或疫苗接种产生保护性抗体的B细胞）表面缺失。因此该抗体可精准清除淋巴瘤细胞，同时保护关键细胞群体。

约25%转移性乳腺癌患者肿瘤过度表达生长因子受体Her2（人类表皮生长因子受体2）。当该受体与生长因子结合，会触发癌细胞增殖。曲妥珠单抗通过"覆盖"Her2受体阻断信号传导，从而延缓转移灶生长，显著延长Her2过表达乳腺癌患者的生存期。

第八讲中我们讨论过，活化T细胞表面的CTLA-4和PD-1两种"检查点蛋白"可防止T细胞过度激活。经历反复活化增殖的T细胞表面CTLA-4表达增加，该蛋白与活化受体CD28竞争结合树突状细胞的B7分子，阻碍T细胞在次级淋巴器官的再激活，从而限制肿瘤特异性T细胞扩增至足以清除肿瘤的数量级。

检查点蛋白PD-1的配接并不干扰激活作用。实际上，PD-1的配接会抑制T细胞的效应功能（例如杀伤靶细胞的能力）及其增殖能力。PD-1表达的正常功能似乎是抑制免疫反应，最大限度减少组织损伤——这种损伤可能在感染清除后因T细胞持续作用而产生。肿瘤细胞常表达PD-1的配体PD-L1，而肿瘤微环境中的其他细胞在IFN-γ等细胞因子作用下也可被诱导表达PD-L1，这些因子源自肿瘤相关炎症反应。通过表达或诱导PD-L1表达，实体瘤能构建抑制T细胞的局部环境来实现"自我保护"，否则这些T细胞可能摧毁肿瘤。

免疫学家推测：若癌症患者体内确实存在靶向肿瘤的T细胞，这些细胞可能被一个或多个检查点蛋白所抑制。若此假设成立，通过使用单克隆抗体阻断T细胞表面检查点蛋白与其配体的相互作用，或许能"重振"抗肿瘤免疫反应。首个上市的检查点抑制剂伊匹木单抗（ipilimumab）能结合T细胞表面的CTLA-4，阻止该检查点蛋白消耗抗原呈递细胞上有限的B7蛋白。此类检查点阻断疗法在转移性黑色素瘤治疗中效果显著，延长了部分患者生存期。但CTLA-4的正常功能是通过抑制持续受自身抗原刺激的自反应性T细胞再激活来防止自身免疫病。因此CTLA-4单抗阻断可能导致严重副作用，如结肠炎和肝炎——这些病症通常与自身免疫性疾病相关。

近年研发的单抗能结合T细胞PD-1或PD-L1，阻断二者相互作用。PD-1阻断引发的自身免疫型副作用严重程度低于CTLA-4阻断，PD-1抑制剂已用于治疗约十余种癌症，缓解率15%至90%不等。霍奇金淋巴瘤、晚期黑色素瘤和肺癌均属成功治疗案例。即使是缓解率仅15%的膀胱癌（未经治疗患者生存期通常不足一年），阻断PD-1/PD-L1相互作用的单抗治疗仍使部分患者生存期延长至三年以上。接受PD-1阻断治疗最著名的患者当属吉米·卡特：2015年卡特总统确诊恶性黑色素瘤伴脑肝转移，医生预测其仅剩数月生命。经放疗、化疗联合PD-1抑制剂治疗后，他至今已存活逾六年。

需强调的是：检查点阻断疗法生效的前提是患者免疫系统已产生抗肿瘤T细胞——这些细胞或因数量不足，或因功能受限而效力低下。尽管该疗法对某些癌症有效，但大多数人类肿瘤中并未发现肿瘤特异性T细胞，表明多数癌细胞并未激活适应性免疫系统。在存在肿瘤特异性T细胞的患者中，研究发现这些T细胞的受体主要结合新抗原——癌细胞因编码正常蛋白的DNA突变而产生的"新型"抗原。此类突变使新抗原实质上成为外来抗原，细胞毒性T细胞对其不存在耐受性。

通常，当患者肿瘤细胞高表达PD-L1时，阻断PD-1/PD-L1相互作用的抗体免疫疗法效果最佳。例如霍奇金淋巴瘤细胞的基因突变导致PD-L1过表达，PD-1阻断治疗缓解率接近90%。但霍奇金淋巴瘤属特例，检查点阻断仅能使约20%的其他特定癌症患者延长生存期，且目前尚无有效方法预测哪些患者属于这"幸运的20%"。

含大量基因突变细胞的成熟肿瘤更可能产生T细胞可识别的新抗原。但此类肿瘤也更容易出现"逃逸变异体"——即不再呈递或识别新抗原的癌细胞。因此尽管免疫疗法阳性反应可持续数年，多数患者肿瘤并未完全消失，且许多经治疗消退或稳定的肿瘤在短期内会再度生长。最后需注意：检查点抑制剂需每2-3周在医院输注，治疗费用昂贵——当前每位患者每年单抗治疗成本约10万美元。

CTLA-4与PD-1的功能具有非冗余性。CTLA-4主要在次级淋巴器官中发挥作用，阻止T细胞活化；而PD-1通常在肿瘤部位作为抗癌反应的负向调节因子。临床试验表明，同时阻断这两个检查点比单独阻断任一检查点更有效，但这种联合治疗的毒性也高于单药阻断治疗。

= T细胞免疫疗法 =
T细胞也可用于疾病治疗。某些情况下，该方法旨在辅助天然T细胞增强其功能；另一些情况则通过基因工程改造T细胞，使其具备"更强、更快、更高效"的特性。

= 过继性细胞转移癌症免疫疗法 =
外科医生切除癌症（如黑色素瘤）患者的肿瘤时，常发现癌组织被T细胞"浸润"——这类细胞被命名为"肿瘤浸润淋巴细胞"（TILs）。研究发现其中部分T细胞具有识别癌细胞抗原的受体，表明免疫系统试图对抗癌症，但肿瘤特异性T细胞数量可能不足。

为验证该理论，免疫学家设计以下流程：从患者肿瘤中分离单细胞建立多组独立培养物，在IL-2存在条件下扩增TILs。随后筛选对肿瘤细胞活性最强的T细胞培养物，将"优胜"细胞群进一步扩增至约1000亿个肿瘤特异性T细胞，最终将这些"活体药物"回输患者体内。

这种称为过继性细胞转移（ACT）的疗法已在部分黑色素瘤患者中实现肿瘤生长停滞甚至根除。某试验中，93例患者中有20例肿瘤完全消退，其中19例在治疗5-10年后未见复发——提示可能实现治愈。目前仅黑色素瘤能分离出适用于ACT的TILs。

该疗法优势显著：依赖天然肿瘤特异性T细胞的扩增，无需明确TILs识别的具体抗原；且多数TILs靶向新抗原，即使输注大量细胞也较少引发自身免疫。但TILs通常识别患者特异的突变蛋白，导致治疗成本极高。

= 工程化T细胞癌症免疫疗法 =
过继性细胞转移旨在扩增天然肿瘤特异性淋巴细胞，增强机体已有免疫应答。但当肿瘤特异性T细胞缺失或无法分离时，该疗法即失效。此外，TILs仅能杀伤具有相应MHC分子呈递肿瘤抗原的癌细胞——而癌细胞常通过突变逃避抗原呈递。肿瘤的遗传异质性也导致部分细胞表达靶抗原，部分不表达。

为突破这些限制，免疫学家探索通过基因工程"升级"患者T细胞：改造多种T细胞抗癌策略中，迄今最成功的是嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法。其命名源自希腊神话中狮首、羊身、龙尾的嵌合兽。

CAR T疗法核心是利用基因工程改造患者T细胞，使其表达"人工"T细胞受体。该合成受体包含三部分：1）位于工程化T细胞表面的识别域（通常采用识别靶抗原的抗体重链/轻链结合区），可结合目标癌细胞表面抗原；2）胞内连接含CD3ζ信号蛋白的结构，传递受体结合信号；3）CD3ζ与共刺激分子（如CD28）信号域连接，提供激活T细胞所需的共刺激信号。CAR识别域锁定靶细胞后，CD3ζ传导TCR结合信号，CD28域提供共刺激激活T细胞杀伤靶标。

因此CAR-T细胞是具有增强功能的“定制”T细胞。通常将编码嵌合蛋白的基因插入慢病毒基因组（例如经修饰的非致病性HIV-1变体），再用该病毒感染从患者血液中提取的T细胞。这种"载体"慢病毒能将自身遗传信息（包括工程化构建的CAR）整合到受感染T细胞的基因组中，使细胞增殖时所有子代细胞均表达嵌合受体蛋白。随后在实验室强制扩增病毒感染的T细胞以增加数量，再回输患者体内。可想而知，这类基因工程技术难度极高。CAR-T细胞免疫疗法——即通过"重定向"T细胞摧毁癌细胞——是二十多年间数千小时研究的成果。

虽然正在开发的CAR-T细胞具有可识别癌细胞表面多种抗原的结合域，但临床最成功的靶点是CD19蛋白。该蛋白作为B细胞共受体的一部分，能结合调理抗原，促进被补体蛋白修饰的抗原激活B细胞。关键在于，CD19表达于多数白血病和淋巴瘤表面，CD19 CAR-T疗法已成功治疗两种B细胞恶性肿瘤：急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤。该疗法旨在清除患者体内所有表达CD19的B细胞。这种蛋白在B细胞发育早期即出现于表面，持续表达至B细胞将分化为浆细胞前阶段。因此清除CD19阳性B细胞时，已分化的浆细胞得以保留，而未成熟至浆细胞阶段的B细胞（包括癌变B细胞）则被清除。当然，失去抵御新病原体的B细胞存在风险，可能导致危及生命的感染。故患者通常需注射丙种球蛋白抗感染。一项试验采用CD19 CAR-T疗法治疗45名急性淋巴细胞白血病患儿及青年患者，约90%实现缓解，但其中近半数一年内复发。

CAR-T细胞经改造可识别靶细胞表面抗原（如CD19），因此无需依赖MHC分子呈递抗原。这规避了癌细胞通过突变破坏抗原呈递机制而"隐匿"的问题。然而，CD19 CAR-T治疗后复发的患者中，许多是因CD19基因突变使癌细胞对工程化受体"隐形"。故逃逸突变仍是CAR-T疗法的难题。此外，抗原呈递的精妙之处在于细胞毒性T细胞能识别靶细胞内源性肽段，而CAR-T受体仅能靶向表面蛋白（如CD19），因此潜在治疗靶点有限。

选择CAR-T疗法靶点须极为谨慎。天然TCR的T细胞已通过自身抗原耐受性严格筛选，但CAR靶向域未经此训练。因此CAR-T清除的细胞必须是非人体必需细胞。该疗法也存在副作用。

多数患者会出现不同程度的细胞因子释放综合征，引发全身性炎症反应，导致高热、高血压及器官功能障碍。约三分之一患者出现幻觉、谵妄、癫痫等神经系统症状。所幸多数情况下可通过治疗减轻症状。

目前CAR-T疗法的成功案例主要集中于白血病、淋巴瘤等血癌。实体瘤疗效有限，部分原因是：某些血细胞可暂时缺失而不危及生命，故血癌更易靶向；而实体瘤表面的"简易"靶点常与生命必需细胞共有，靶向这些共同抗原可能引发致命性自身免疫。此外，免疫抑制性肿瘤微环境削弱了CAR-T对实体瘤的疗效。随时间推移，人工T细胞受体表达水平逐渐衰减，这些工程化细胞因持续攻击肿瘤而耗竭。实体瘤占癌症死亡病例约90%，其疗效不佳实属遗憾。目前CAR-T疗法过程复杂且令患者不适，通常仅作为预后极差患者的"最后手段"。诺华公司针对儿童终末期白血病的CAR-T疗法是首个上市的工程化T细胞治疗，可实现长期缓解甚至治愈。但由于需为每位患者单独定制细胞，这种高度个性化疗法成本高昂——约50万美元/人。

其他利用免疫系统的武器来治疗癌症的方法正处于不同测试阶段。我们都希望这些实验会成功，因为目前，我们中大约每三人就有一人会患上癌症。但请记住一件事：据估计，所有癌症中有20%到40%可以通过健康的生活方式来预防。

= 回顾 =
杂交瘤是在实验室中通过融合产生所需抗体的B细胞和可以永生化的癌性B细胞制成的。这些抗体工厂产生的单克隆抗体已被用于治疗自身免疫性疾病和癌症。一些单克隆抗体阻断细胞因子或生长因子与其受体的相互作用。其他单克隆抗体识别细胞表面的抗原（例如癌性B细胞）并标记这些细胞以进行破坏。阻断检查点蛋白CTLA-4和PD-1与其配体结合的单克隆抗体可以“重新激活”针对肿瘤的T细胞。

T细胞也可以被改造并用于治疗癌症。过继性细胞转移利用从个体患者中分离出来的天然肿瘤特异性T细胞（肿瘤浸润淋巴细胞），在培养中增殖以增加其数量。CAR T细胞是具有增强功能的“定制”T细胞。它们是通过基因工程使T细胞配备人工T细胞受体而制成的，这些受体可以识别癌细胞，而无需MHC分子呈递抗原。

= 已知未知问题 =

# 为什么一些癌症患者对检查点阻断疗法反应良好，而其他患者则没有？

= 思考问题 =

# 有效CAR T细胞治疗实体瘤的障碍之一是实体瘤创造的恶劣环境，以保护自身免受T细胞攻击。哪种“组合疗法”可能帮助克服这个问题？  
# 检查点抑制剂通常对肿瘤积累了许多突变的患者效果最好。你认为这是为什么？  
# 讨论以下癌症免疫疗法的优缺点：阻止生长因子与其受体结合的单克隆抗体、肿瘤浸润淋巴细胞、检查点阻断和CAR T细胞疗法。

= COVID-19与第17讲免疫系统 =

= oi！ =
呼吸道是病毒攻击人类最容易的途径之一。气道内衬的上皮细胞可以发挥先天免疫系统细胞的功能，而专门的三级淋巴器官可以“按需构建”以应对呼吸道感染。mRNA COVID-19疫苗是新疫苗策略的一个例子，并且免疫系统对SARS-CoV-2感染和mRNA COVID-19疫苗接种的反应存在重大差异。中央记忆B细胞和记忆T细胞可以提供针对病毒变体的保护。疫苗接种的目的不是预防感染，而是预防或减轻疾病。

= 引言 =
SARS-CoV-2是一种冠状病毒，已在全球数百万人中引起传染病COVID-19。这场大流行的一个后果是，它为免疫学家提供了一个“实验室”，以发现关于病毒感染免疫反应和免疫记忆的新知识。此外，COVID-19疫苗计划导致疫苗设计取得重大进展，疫苗的迫切需求加速了原本需要数年才能完成的研究。COVID-19大流行也为我们提供了一个有趣的现实世界例子，展示了免疫系统在自然感染期间和疫苗接种后如何对抗呼吸道病毒。

= 呼吸系统 =
SARS-CoV-2主要是一种呼吸道病毒，当含有病毒的飞沫被吸入并进入气道时传播。感染呼吸道病毒的人一次猛烈的喷嚏可产生超过10,000个含病毒的飞沫，而一个感染细胞能产生数千个新病毒。这些是使呼吸道病毒如此成功的两个特征。此外，呼吸系统的内表面是身体中与外部环境直接接触的最大表面。因此，它成为病毒和其他空气传播病原体的诱人目标。

这是一张描绘人体呼吸系统的图。

我们的呼吸系统有点像一棵倒置的树。“树干”从鼻子开始，向下延伸穿过气管，然后分支成支气管和细支气管。这部分“树”本质上是一个气体输送系统，其功能是将空气从我们的鼻子或嘴输送到肺泡——即“树叶”——这些是包裹在毛细血管网络中的小气囊。正是在肺泡中，空气中的氧气与血液中的二氧化碳进行交换。这些小囊数量众多，肺泡的总表面积约为100平方米。

呼吸道树内衬着上皮细胞，它们是我们抵御呼吸道病毒的第一道防线。在气道中，这些细胞间散布着分泌黏液的“杯状细胞”。覆盖在上皮表面的黏液层能捕获吸入颗粒物及微生物——包括病毒。此外，超过半数气道上皮细胞具有纤毛——这些协调摆动的“小桨”推动黏液及捕获的入侵物上移，使其可被吞咽或咳出。成人拥有超过一万亿根纤毛。为侵入气道上皮细胞，多数病毒会试图破坏纤毛运输系统：通过感染破坏纤毛上皮细胞或“剃除”其纤毛——SARS-CoV-2亦不例外。这道保护屏障的缺失使气道易受细菌感染，而细菌性肺炎常是重症呼吸道病毒感染的后果。值得注意的是，肺泡上皮细胞无纤毛结构，且肺泡上皮中不存在分泌黏液的杯状细胞。因此，肺泡上皮细胞不被厚黏液层覆盖。这符合生理道理，因肺泡的核心功能是气体交换，厚黏液层将阻碍该过程。

= SARS-CoV-2 =
为理解SARS-CoV-2对免疫系统构成的挑战及免疫系统的应对机制，需简要探讨该病毒的生命周期。SARS-CoV-2属于冠状病毒家族，其本质是由脂质外壳包裹的病毒信使RNA，外壳表面镶嵌着蛋白质构成的刺突。作为最大的RNA病毒之一，SARS-CoV-2拥有约30,000个碱基的单链基因组。关键在于，该大型基因组编码了校对机制，可修正病毒复制过程中的错误。此特性使SARS-CoV-2的突变率比无校对功能的HIV-1低约100倍。

当SARS-CoV-2脂质外壳上的刺突蛋白与靶细胞表面的ACE2蛋白结合时，病毒感染即发生。ACE2受体广泛分布于机体多组织器官（如心、肾），但最显著存在于呼吸道内衬上皮细胞。该受体亦表达于单核细胞、巨噬细胞及树突细胞表面。结合细胞受体后，刺突蛋白在宿主蛋白酶协助下介导病毒外壳与细胞质膜融合。病毒mRNA随即进入细胞，经细胞器翻译产生病毒蛋白。新病毒组装及释放的完整步骤尚未完全阐明，但最终结果是更多病毒mRNA被包裹于脂质外壳中，新生病毒从细胞释放——通常导致细胞死亡。这些病毒继而感染呼吸系统其他细胞并进行复制。上呼吸道（尤鼻上皮）的病毒复制对传播至关重要，而下呼吸道感染则可能引发重症。

= 呼吸道病毒的免疫应答 =
气道内衬上皮细胞是先天免疫系统的组成部分。这些细胞装备有模式识别受体（包括TLR3、TLR7及TLR8），可检测呼吸道病毒感染。一旦识别，受染肺上皮细胞即分泌战斗细胞因子，募集先天免疫细胞。中性粒细胞从血液快速涌入感染部位，巨噬细胞则从气道周围组织及血液中被招募。与上皮细胞类似，巨噬细胞具备识别病原相关分子模式（PAMPs，如SARS-CoV-2 RNA）的受体，以及感知损伤相关分子模式（DAMPs，即濒死上皮细胞释放分子）的受体。此外，受染上皮细胞与气道组织中的浆细胞样树突状细胞会分泌1型干扰素（IFN-α和IFN-β），既能干扰病毒复制，又可警示周边细胞病毒侵袭。这种干扰素反应极其迅速，在早期抗病毒防御中至关重要。

气道内存在两类保护性巨噬细胞："间质"巨噬细胞是驻留肺周组织的经典巨噬细胞，处于待命状态；而"肺泡"巨噬细胞则是肺泡的常驻细胞。多数肺泡巨噬细胞在胚胎期就已就位，并在生命周期中按需增殖维持数量。这些巨噬细胞终其一生在肺泡囊内壁（管腔侧）爬行巡逻！此位置使其能精准拦截病毒等病原体及吸入颗粒物。通常肺泡巨噬细胞呈"非炎症性"，主要功能为吞噬作用——本质是气道清道夫，通过吞噬粉尘、过敏原和污染物保持肺泡清洁。但若感染波及呼吸道树末端，肺泡巨噬细胞可被激活。当其模式识别受体结合配体或接收受染上皮细胞的危险信号时，既能吞噬销毁载毒肺泡细胞，亦可招募周围组织的间质巨噬细胞协同作战。

固有免疫系统一旦激活，适应性免疫系统便可被唤醒。呼吸道周围组织是树突细胞的聚集地，其中部分树突细胞会"探入"气道检测病原体。激活后的树突细胞可迁移至引流呼吸道周围组织的淋巴结，进而激活辅助性T细胞和细胞毒性T细胞。值得注意的是，除淋巴结外，呼吸道周围组织还存在特化的淋巴器官——鼻相关淋巴组织(NALT)和支气管相关淋巴组织(BALT)。这些三级淋巴器官类似于肠道周围的派尔集合淋巴结，其结构包含树突细胞、滤泡树突细胞、生发中心、高内皮微静脉以及B细胞和T细胞的特化区域——具备适应性免疫应答所需的全部组分。部分三级淋巴器官甚至含有M细胞，可对呼吸道管腔环境进行采样监测。在成年人体内，这些三级淋巴器官的显著特点是大多不具备永久性，这一点与淋巴结截然不同。它们因感染刺激而"临时组建"，感染消退后便会消失，犹如"按需构建"的淋巴结——且精准分布于关键部位。

在引流气道的淋巴结或NALT、BALT中激活的浆细胞B细胞能同时产生IgA和IgG抗体。这种双重保护机制具有重要生理意义：上呼吸道主要依靠病毒特异性IgA抗体提供保护，其上皮细胞表面表达的二聚体IgA受体可将抗体转运至气道管腔；肺泡上皮虽无此转运系统，但IgG抗体可自由扩散通过肺泡薄上皮。淋巴结或NALT、BALT中激活的辅助性T细胞既能协助B细胞完成亲和力成熟与类别转换，又可激活细胞毒性T细胞清除受感染上皮细胞。

= SARS-CoV-2感染的病理机制 =
免疫系统在保护肺脏时面临的核心挑战是：清除病毒并消灭感染细胞的同时，需避免过度损伤肺脏气体交换功能。SARS-CoV-2感染初期，病毒在上呼吸道上皮细胞快速复制，固有免疫系统感知危险信号后被激活。随后适应性免疫系统启动，通常在症状出现一周后，感染者血液中可检测到病毒特异性B细胞和T细胞。多数情况下，固有免疫与适应性免疫应答能成功消灭入侵病毒，免疫系统随即回归"监视模式"。此类免疫应答通常引发流感样症状，如发热、肌肉酸痛和咳嗽——这正是免疫系统抵御呼吸道病毒侵袭的标准防御模式。

部分SARS-CoV-2感染中，免疫战局进展不利。当上呼吸道上皮细胞成为首要感染靶标时，若初始免疫应答强度不足或速度滞后，此处产生的病毒可能被"吸入"肺部感染下呼吸道细胞。当病毒或抗病毒免疫应答杀伤肺泡上皮细胞时，肺泡与周围组织间的屏障遭到破坏，液体及免疫细胞渗入肺泡腔，引发肺炎并降低气体交换效率，导致呼吸困难和血氧浓度下降。值得注意的是，严重SARS-CoV--2感染中，活化巨噬细胞造成的损伤是肺组织损伤的主要机制。值得庆幸的是，即便此时免疫系统仍可能掌控局面最终消灭病毒。

然而在少数COVID-19病例中，病情进展凶险，发展为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。因大量肺泡功能丧失，血氧浓度降至危及生命的水平。呼吸衰竭是COVID-19最常见的致死原因。此外，若感染失控，免疫系统可能过度亢进，本用于增强防御的细胞因子分泌会陷入失控状态，即所谓"细胞因子风暴"。例如：参战巨噬细胞分泌的IL-6会促使Th细胞大量产生IL-17，后者负责从血液中招募中性粒细胞。而中性粒细胞所到之处皆造成破坏性后果，此类细胞因子风暴可损伤心、肝、肾等重要器官。

= mRNA疫苗技术平台 =
为应对COVID-19疫情，全球百余家企业设计了处于不同试验与生产阶段的疫苗。除第14讲讨论的传统疫苗生产策略（技术平台）外，部分企业正采用前所未有的新型平台——至少在人类疫苗领域属首次应用。从免疫学视角看，最富创新性的平台当属核酸疫苗：其本质是将SARS-CoV-2 mRNA包裹于脂质外壳中制成。

尽管mRNA疫苗平台是新兴技术，但促成此类疫苗发明的原始发现可追溯至1989年。当年实验证实：当mRNA与特殊脂质制剂混合后，能被人体细胞摄取，这些细胞随后可合成mRNA编码的蛋白质。将病毒mRNA导入细胞的过程称为转染。该疫苗历经约30年才完善上市，是因为需要大量创新将原始构想转化为实用疫苗。mRNA疫苗实为生物工程的伟大成就，获得诺贝尔奖已无悬念，唯一疑问在于参与研发的数百位科学家中哪些人将获此殊荣！

接种mRNA新冠疫苗时，含有病毒mRNA的脂质纳米颗粒被注入受种者手臂。细胞通过内吞作用摄取这些纳米颗粒，mRNA从脂质包膜释放至细胞质进行翻译，从而合成病毒蛋白。当病毒mRNA首次进入转染细胞时，细胞的模式识别受体立即将单链病毒RNA识别为异物。若转染细胞是树突状细胞或巨噬细胞，该危险信号会激活细胞并启动细胞因子（如TNF和IFN-γ）合成，从而激活先天免疫系统。病毒mRNA的异物识别同时会启动干扰素系统。这意味着疫苗中的mRNA自身具备佐剂功能，能协助激活免疫系统——这是有利特性。然而存在潜在问题：产生的I型干扰素（IFN-α和IFN-β）会抑制转染细胞内mRNA编码蛋白的合成。实际上干扰素系统可迅速中止该过程，导致病毒蛋白产量极低而使疫苗失效。解决方案源于疫苗设计者的发现：mRNA四种碱基中的尿苷是激活干扰素系统的主因。为此在实验室合成疫苗mRNA时，用"假核苷酸"假尿苷替代尿苷。其效果是：模式识别受体识别病毒mRNA时仍能激活免疫系统，但干扰素反应强度被削弱至允许足量mRNA编码蛋白合成。

在新冠病毒感染中，B细胞及其产生抗体的主要靶标是病毒刺突蛋白。该蛋白含S1与S2两部分：S1包含可嵌入靶细胞ACE2受体的受体结合域；S2介导病毒包膜与靶细胞质膜融合，促使病毒侵入细胞。中和抗体可结合S1阻断病毒附着受体，或结合S2阻止融合侵入。靶向病毒受体结合域的抗体似乎是主要中和抗体形式。值得注意的是，三拷贝刺突蛋白会聚合成三聚体，但该三聚体呈亚稳态，可形成融合前或融合后两种构象：融合后构象出现在刺突蛋白与靶细胞膜融合后，而融合前构象才具备正确构型以嵌入ACE2受体。因此中和抗体需结合融合前构象才能阻止病毒侵入靶细胞。为最大化具有正确构象的刺突蛋白数量，科学家在疫苗mRNA中引入突变"锁定"刺突三聚体于融合前构象。由此可见，mRNA疫苗平台实为精妙构思的结晶！

= mRNA疫苗接种与自然感染对比 =
与其他疫苗相同，新冠mRNA疫苗旨在最大程度模拟自然感染，从而产生能为真实感染做好防御准备的抗体与记忆细胞。但任何疫苗都无法完美复刻自然感染。

新冠mRNA疫苗转染的细胞分泌刺突蛋白，可被树突状细胞摄取并通过MHC II类分子呈递以激活Th细胞。同样，当受种者手臂部位的树突状细胞被疫苗转染时，转染DC合成的刺突蛋白可通过MHC I类分子呈递以激活病毒特异性CTL。因此疫苗激活Th细胞与杀伤性T细胞的机制与自然感染高度相似。但B细胞如何激活？新冠病毒颗粒表面密布刺突蛋白，结合刺突的BCR可发生交联，从而激活B细胞产生特异性抗体。而疫苗呢？包裹mRNA的脂质包膜表面无刺突结构，且疫苗转染的细胞不产生病毒颗粒，仅合成刺突蛋白。因此疫苗接种如何引发B细胞受体交联尚不明确。

在自然呼吸道感染中，适应性免疫系统的初始激活发生在引流气道周围组织的淋巴结中，或发生在NALT和BALT的类淋巴结结构中。在此处，辅助性T细胞、B细胞和细胞毒性T细胞（CTL）被激活。相比之下，当通过手臂肌肉注射进行疫苗接种时，初始免疫反应发生在注射部位。这就是手臂会酸痛的原因。因此，自然SARS-CoV-2感染与COVID-19 mRNA疫苗接种的免疫激活初始部位存在显著差异。

当SARS-CoV-2被吸入后，它会感染上呼吸道的上皮细胞，劫持细胞的蛋白质合成机制，产生新的病毒颗粒进而感染呼吸道其他细胞。因此在自然感染中，病毒会在受感染细胞内复制并引发多轮感染。实际上，自然感染可持续一周或更久。与之相反，COVID-19 mRNA疫苗不会引发病毒复制。这是一个"一次性事件"，仅最初注射时摄取mRNA的细胞会合成刺突蛋白。

在呼吸道感染期间，呼吸道附近激活的B细胞主要产生IgA抗体。这类抗体能高效减少感染者喷嚏传播的病毒量。而疫苗接种时手臂细胞被转染后，局部免疫反应主要产生IgG抗体——这种抗体能完美保护手臂，却无法保护上呼吸道系统。虽然在疫苗接种者血液中可检测到SARS-CoV-2特异性IgG和IgA抗体的混合物，但分析气道周围组织中的抗体同种型极为困难。因此，与感染者相比，疫苗接种者气道IgA反应的强度尚不明确。

当SARS-CoV-2攻击被击退后，感染者体内将留存抗体、记忆B细胞和记忆T细胞。其中部分组织驻留记忆T细胞将驻守在呼吸道周围组织中。这些T细胞具有战略防御位置，可抵御后续的SARS-CoV-2感染。疫苗接种后，虽能在血液中检测到病毒特异性记忆T细胞，但受种者肺组织中驻守的组织驻留记忆T细胞数量仍是未知数。

值得庆幸的是，尽管SARS-CoV-2感染与mRNA疫苗接种存在重要差异，但显然mRNA疫苗能有效激活免疫系统应对SARS-CoV-2感染，并在多数情况下预防致命疾病。虽然本文聚焦mRNA COVID-19疫苗，但自然感染与疫苗接种的这些差异同样适用于其他常规疫苗（如季节性流感疫苗）。

= 保护相关性 =
对多数疫苗而言，血液中病原体特异性抗体水平是衡量疫苗保护效力的可靠指标。然而对COVID-19而言，免疫学家尚未能确立可量化保护相关性，以准确预测疫苗或自然感染赋予的疾病防护强度。在mRNA疫苗第二剂接种或自然感染数周后，抗体反应达到峰值，随后抗体水平逐渐下降，数月后维持在更低的基础水平。这种下降是感染后的典型反应——具有生理合理性。免疫系统需准备防御其他病原体攻击，不可能将所有"能量"投入对抗单一病原体。中和抗体的基础水平由长寿浆B细胞群维持，这些细胞可持续产生抗体数月甚至数年。

尽管血液中中和抗体水平似乎与防护效果密切相关，但存在患者未检出中和抗体却仍从COVID-19康复的案例。因此中和抗体可能并非防护机制的全部。例如，非中和抗体也可能通过以下途径发挥重要作用：与病毒结合并通过调理作用促进吞噬消化；在感染细胞与吞噬细胞或NK细胞间形成桥梁（抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用）；激活补体系统。记忆反应还包括循环于血液和淋巴中的效应记忆T细胞，以及组织驻留记忆T细胞。在后续感染中，记忆Th细胞可随时辅助B细胞和CTL，记忆CTL则通过杀伤病毒感染细胞来限制病毒复制。因此病毒特异性记忆T细胞水平也很可能是重要的保护相关性指标。事实上，免疫系统理应调动多重武器系统应对COVID-19疫苗接种或SARS-CoV-2感染，这些系统协同作用方能提供疾病防护——这正是免疫系统设计的核心机制！

= 再感染 =
许多人惊讶地发现，感染过 SARS-CoV-2 或接种过疫苗的人仍可能再次感染。然而需要明确的是，疫苗接种的目的并非预防感染，而是预防疾病或减轻病症。当人体感染 SARS-CoV-2 或接种疫苗后，抗体水平会随时间推移而衰减。若吸入含 SARS-CoV-2 的飞沫，鼻道上皮细胞几乎必然会被感染并产生新病毒——鼻腔抗体在病毒侵染上皮细胞前"拦截"所有飞沫病毒的概率微乎其微。因此核心问题不在于接种疫苗后是否会再次感染（答案是肯定的），而在于再感染时免疫系统能多快做出反应以抑制病毒在呼吸道的复制扩散。

SARS-CoV-2 的再感染现象绝非特例。研究表明：感染过流感病毒者可能被相同毒株再次感染；接种季节性流感疫苗者在免疫力衰减后也可能当季再感染。这正是医生建议 11 月接种流感疫苗的原因——让免疫系统在流感高峰期保持"最佳战备状态"。免疫力衰减也是鼓励每年接种流感疫苗的重要依据，即使流行毒株未发生变异。

= 病毒变异 =
尽管 SARS-CoV-2 具备校正机制，其复制过程仍存在错误倾向。这可能导致"逃逸突变"：B 细胞表位发生变异，使其受体无法紧密结合病毒蛋白。这些病毒"变异体"甚至可能源于病毒 mRNA 的单个突变——该突变会轻微改变刺突蛋白构型。所幸适应性免疫系统已进化出应对病毒变异的机制。

病原体首次入侵时，多种识别不同入侵者表位（如病原体外壳不同区域）的 B 细胞会被激活。这些 B 细胞增殖形成针对不同表位的克隆细胞群，称为多克隆反应。随着 B 细胞经历多轮体细胞超突变，受体与表位结合最紧密的"优胜"细胞被筛选出来继续增殖，使 B 细胞群多样性降低。最终超突变 B 细胞池将聚焦于少数免疫优势表位（结合最紧密者）。由于长寿浆细胞通常经历过多轮超突变，其记忆细胞受体及产生的抗体主要识别免疫优势表位——这具有积极意义，因我们需要长寿浆细胞产生的抗体与靶表位紧密结合。

相比之下，中央记忆 B 细胞通常未经历多轮超突变，故其不聚焦于免疫优势表位。中央记忆 B 细胞群仍保持高度多克隆性。这看似不利——毕竟我们期望筛选出能产生最强结合抗体的 B 细胞？实则不然。

长寿浆细胞提供的抗体能有效标记当前入侵者或二次入侵的相同病原体。但病原体具有突变后卷土重来的特性。假设病毒突变导致长寿浆细胞聚焦的免疫优势表位消失，这些记忆细胞及其抗体将失效，免疫系统需从头开始制造针对新表位的抗体。此时若存在高度多克隆的 B 细胞库（含能识别多种病毒表位的受体克隆）将极具价值！这些 B 细胞可作为"原料"在生发中心进行超突变，筛选出针对当前病毒变异体表位的细胞。这正是中央记忆 B 细胞的核心功能之一：赋予免疫系统快速适应突变复发病原体的能力。

T 细胞同样能防御 SARS-CoV-2 变异体。中和抗体识别刺突蛋白整体构型，而该构型可能因多种病毒突变改变，导致变异体逃逸抗体中和。相比之下，T 细胞受体识别源自多种病毒蛋白（不限于刺突蛋白）的短肽，且这些刺突蛋白肽段无需具备中和能力——任何能被 MHC 分子呈递并被 T 细胞受体识别的病毒肽均可激活 T 细胞。因此 T 细胞对病毒感染的应答通常比 B 细胞更"广泛"，使病毒变异体更难逃逸 T 细胞监视。

= 要点回顾 =
呼吸道中的上皮细胞作为先天性免疫系统的成员，能够检测病毒等病原体，并产生战斗性细胞因子以招募巨噬细胞和中性粒细胞。上呼吸道受到IgA抗体的保护，这些抗体可结合呼吸道病毒，阻止其附着于气道上皮细胞的受体。此外，致密的黏液层覆盖上呼吸道。该黏液能捕获病原体，并在纤毛细胞协助下将其向上运送至咽部，通过吞咽或咳嗽排出。位于呼吸树末端的肺泡专为气体交换设计，因此肺泡表面仅覆盖薄层黏液。肺泡内表面由肺泡巨噬细胞巡逻。这些巨噬细胞可清除吸入的"杂质"，也能吞噬入侵者，并从肺泡外组织中召唤更多巨噬细胞对抗病原体。

呼吸道感染期间，可在气道周围组织中形成类似于派尔集合淋巴结的三级淋巴器官（BALT与NALT）。这些器官功能类似淋巴结，B细胞和T细胞可在此响应感染而被激活。

COVID-19 mRNA疫苗采用脂质纳米颗粒包裹编码病毒刺突蛋白的mRNA。这些颗粒通过内吞作用进入细胞，mRNA被释放至转染细胞的细胞质中。随后细胞机制将mRNA翻译为刺突蛋白。该蛋白可激发抗体和T细胞应答，并产生记忆性B细胞与T细胞，为未来病毒入侵做准备。

自然SARS-CoV-2感染与COVID-19 mRNA疫苗接种存在关键差异：自然感染可持续数日，通过多轮感染持续产生新病毒；而疫苗接种中仅初始转染细胞产生刺突蛋白。疫苗注射于手臂肌肉，病毒则经呼吸道侵入。手臂B细胞主要编程产生IgG抗体，上呼吸道防护所需的IgA抗体生成机制尚不明确。自然感染平息后，组织驻留T细胞存留于气道周围组织，形成抵御再次感染的战略防线。疫苗接种后，因初始免疫应答发生于手臂组织，肺组织中定居的组织驻留T细胞数量不明。

确立可量化保护性关联指标存在挑战——该指标需能预测疫苗或自然感染对疾病的防护强度。抗体、T细胞及先天免疫系统可能共同参与防护。疫苗接种目的并非预防感染，而是预防或减轻疾病。

尽管SARS-CoV-2具备RNA校对功能，其突变率仍较高，可能导致变异株产生。所幸中枢记忆B细胞是多克隆的，其群体能识别多种病毒表位。因此部分B细胞受体可能识别变异株，被重新激活并产生保护性抗体。T细胞同样具备"抗变异"特性，因其多克隆特性使记忆T细胞群体可识别多种病毒肽段。

= 已知未解问题 =

# 记忆B细胞与记忆T细胞在防御SARS-CoV-2感染中的相对重要性如何？  
# 手臂肌肉接种疫苗如何诱导产生IgA抗体？  
# 哪些可量化的保护性关联指标能预测疫苗或自然感染对COVID-19的防护程度？  
# 肌肉注射COVID-19疫苗能否诱导气道周围组织形成三级淋巴器官（BALT与NALT）？  

= 思考题 =

# 能否设计更易诱导呼吸道IgA抗体保护的mRNA疫苗接种方案？  
# 记忆B细胞的哪些特性使其在防御感染中发挥重要作用？  

= 术语表 =
激活受体：自然杀伤细胞表面检测感染细胞的受体。  佐剂：增强疫苗效力的成分。  过继性细胞疗法：从患者体内提取T细胞，在实验室扩增后回输以对抗疾病的免疫疗法。  过敏原：引发过敏反应的抗原。  失能：无功能状态。  致失能：使丧失功能。  抗体依赖性细胞介导的细胞毒性：抗体在靶细胞与细胞毒性细胞间形成"桥梁"。先天免疫系统细胞的抗体导向杀伤。  抗原：对抗体或T细胞靶标（如病毒蛋白）的宽泛术语。精确而言，抗体结合抗原的表位区域，T细胞受体结合抗原肽段片段。  抗原呈递细胞：通过MHC分子高效呈递抗原给T细胞，并提供T细胞激活所需共刺激分子的细胞。  抗逆转录病毒治疗：针对HIV-1复制周期特定环节的化学疗法。  凋亡：细胞因内部问题或外部信号触发自我毁灭的过程。  特应性个体：过敏体质者。  自噬：饥饿细胞回收自身组分的过程。  β2微球蛋白：I类MHC分子的非多态性链。  支气管相关淋巴组织（BALT）：

三级淋巴器官：类似于肠道周围组织中发现的派尔集合淋巴结的结构。

CAR-T细胞疗法：一种免疫疗法，将患者体内的T细胞取出，装配工程化T细胞受体后回输体内以对抗疾病。

中枢耐受诱导：胸腺内T细胞因受体识别大量自身抗原而失能或删除的过程。

检查点蛋白：免疫细胞表面表达的蛋白（如CTLA-4和PD-1），用于在击退入侵后关闭免疫应答。

趋化因子：引导细胞迁移至特定位置的特殊细胞因子。

克隆选择原理：当B或T细胞受体识别对应抗原时，这些细胞被激活（选择）并增殖，从而产生具有相同抗原特异性的细胞克隆。

对应抗原：被B或T细胞受体识别并结合的抗原（如细菌蛋白）。

结肠：大肠的同义词。

共生菌：与宿主存在互利共生关系的细菌。

导管：淋巴结内运输抗原的微细管道。

共受体：T细胞表面的CD4或CD8分子，或B细胞的补体受体。

皮质胸腺上皮细胞：胸腺皮质中负责T细胞阳性选择（MHC限制）的"考官"细胞。

共刺激：B和T细胞活化所需的第二把"钥匙"。

交联：聚集结合（如抗原可使B细胞受体交联）。

交叉反应：识别多种不同表位（如B细胞受体可结合多个表位）。

CTLA-4：活化T细胞表面的受体，与B7结合后可阻断细胞再活化，属检查点蛋白。

细胞因子谱：细胞分泌的各类细胞因子组合。

细胞因子：细胞间通讯的激素样信号分子。

细胞毒性淋巴细胞：杀伤性T细胞的同义词。

迟发型超敏反应：Th细胞识别特定入侵者后，分泌细胞因子激活并招募先天免疫细胞进行杀伤的炎症反应。

树突状细胞：星形细胞，受战斗信号激活后从组织迁移至次级淋巴器官激活初始T细胞。

精英控制者：罕见HIV-1感染者，其免疫系统能长期控制病毒载量处于低水平而无需抗逆转录治疗。

内源性蛋白：由特定细胞内部合成的蛋白质（与外源性蛋白相对）。

内质网：细胞内的囊状结构，多数输往细胞表面的蛋白质在此起始运输。

内皮细胞：覆于血管内壁的鳞状细胞。

表观遗传修饰：不改变DNA序列但影响基因表达的修饰（如DNA甲基化、组蛋白乙酰化）。

上皮细胞：构成机体外部屏障的细胞。

表位：抗原中被B或T细胞受体识别的区域。

外源性蛋白：存在于特定细胞外部的蛋白质（与内源性蛋白相对）。

胞外菌：可在宿主细胞外增殖的细菌。

Fas：靶细胞表面蛋白，被杀伤细胞FasL蛋白结合后可诱导靶细胞凋亡。

f-甲硫氨酸肽：一种含有特殊起始氨基酸的肽段，该氨基酸是细菌合成蛋白质的特征性成分。  滤泡树突细胞：星形细胞，在生发中心滞留调理化抗原，并向B细胞展示这些抗原以协助其活化。  滤泡辅助性T细胞：获得"许可"的辅助性T细胞，在生发中心为B细胞提供辅助。  生发中心：次级淋巴器官中的特定区域，B细胞在此增殖、经历体细胞高频突变并发生类别转换。  颗粒酶B：细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞用于摧毁靶细胞的酶。  群体免疫：当人群中足够多个体因感染或接种疫苗获得免疫力，致使易感者数量不足以维持病原体传播的状态。  高内皮微静脉：血管中内皮细胞高耸的区域，允许淋巴细胞逸出血管。  杂交瘤：可产生单克隆抗体的杂交B细胞，能在实验室无限增殖。  免疫优势表位：被大多数B细胞识别的表位。  诱导性调节T细胞：分泌抑制性细胞因子的CD4阳性T细胞，可抑制对入侵者的免疫应答。  炎症反应：描述免疫系统对抗入侵者时引发的物理表征（如肿胀、发红、疼痛）的术语。  抑制性受体：自然杀伤细胞表面受体，可检测潜在靶细胞上I类MHC分子的表达并抑制对该细胞的杀伤。  干扰素α与β：病毒感染细胞分泌的警报细胞因子（I型干扰素）。  干扰素γ：主要由Th1辅助性T细胞和自然杀伤细胞分泌的战斗细胞因子。  白细胞介素：介导白细胞间通讯的蛋白质（细胞因子）。  肠道微生物群：肠道内所有微生物（细菌、病毒、真菌、寄生虫）的总和。  恒定链：占据II类MHC分子结合槽的小分子蛋白，直至被外源性肽段取代。  同种型：类别的同义词。抗体同种型（如IgA或IgG）由其重链恒定区决定。  

固有层：包绕小肠和大肠的组织层。  白细胞：所有类型白细胞的统称。  配体：与受体结合的分子（如Fas配体结合细胞表面的Fas受体蛋白）。  配接：与...结合。当受体与其配体结合时，称该受体被配接。  脂多糖：多种细菌细胞壁组分，作为先天免疫系统的"危险信号"。  淋巴液：从血管渗入组织的液体。  淋巴细胞：B细胞或T细胞的统称。  淋巴滤泡：次级淋巴器官中包含滤泡树突细胞的区域，该区域浸润于B细胞群中。  M细胞：覆盖派尔集合淋巴结顶端的细胞，专司肠道抗原取样。  髓质胸腺上皮细胞：胸腺髓质中表达组织特异性自身抗原的细胞，参与T细胞对自身抗原耐受性的筛选（阴性选择）。  MHC蛋白：由主要组织相容性复合体编码的蛋白质（该染色体区域包含参与抗原呈递的基因"复合体"）。  MHC限制性：阳性选择的同义词。胸腺中仅限能识别MHC-自身抗原复合物的T细胞存活。  微生物：细菌、病毒、真菌及寄生虫的统称。  促分裂原：可导致B细胞多克隆活化的分子。  单克隆抗体：通过科勒和米尔斯坦杂交瘤技术生产的抗体。  单核细胞：分化为巨噬细胞或树突细胞前体的白细胞。  黏膜：保护胃肠道及呼吸道等暴露表面的组织层及其相关黏液。  黏膜相关淋巴组织：与黏膜相连的次级淋巴器官（如派尔集合淋巴结和扁桃体）。  初始淋巴细胞：从未被激活的B细胞或T细胞。  纳米颗粒：通常由蛋白质或脂质构成的微小颗粒，可用于疫苗制备等领域。  鼻相关淋巴组织（NALT）：类似于肠道派尔集合淋巴结的三级淋巴器官，分布于鼻腔周围组织。  天然调节T细胞：在胸腺中筛选产生的CD4阳性T细胞，通过干扰自身反应性T细胞在次级淋巴器官的活化来负向调控免疫应答。  坏死：通常由烧伤等创伤引起的细胞死亡（区别于凋亡），常导致细胞内容物外泄至组织。  阴性选择：中枢耐受诱导的同义词。在胸腺中筛选不能识别MHC-自身肽复合物的T细胞。  新抗原：因编码正常细胞蛋白的DNA发生突变而产生的"新型"抗原。  中和抗体：能结合病原体并阻止其感染靶细胞或在细胞内复制的抗体。  中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）：由细胞DNA构成并包裹中性粒细胞颗粒蛋白的网状结构。  非中和抗体：虽不阻断感染，但能标记病原体供吞噬细胞摄取，或标记病原体感染细胞通过抗体依赖性细胞毒性作用被摧毁的抗体。  调理作用：用补体蛋白片段或抗体"修饰"目标物。  病原体：致病原（如细菌或病毒）。

PD-1：一种存在于活化T细胞上的受体，当与其配体（例如PD-L1）结合时，会干扰T细胞的功能。

肽：蛋白质的小片段，通常只有几十个氨基酸长。

穿孔素：细胞毒性T细胞（CTL）和自然杀伤细胞（NK）用来帮助摧毁其靶标的一种分子。

外周耐受诱导：在胸腺外诱导自身耐受的机制。

吞噬细胞：如巨噬细胞和中性粒细胞等能吞噬（吞噬作用）入侵者的细胞。

浆细胞：B细胞的一种，在受到攻击时产生大量抗体，随后死亡。

浆细胞样树突状细胞：病毒感染期间重要的细胞，因为它们能产生大量I型干扰素。

多克隆激活：激活具有不同特异性的多个B细胞。

阳性选择：MHC限制性的同义词。 初级淋巴器官：胸腺和骨髓。 增殖：数量增加。细胞通过分裂成两个子细胞进行增殖，子细胞可再次分裂产生四个细胞，依此类推。细胞繁殖。 蛋白酶体：细胞内一种多蛋白复合物，负责将蛋白质切割成小片段。 受体编辑：骨髓中B细胞可以“重新抽牌”以尝试制造出无自身反应性的BCR的过程。 次级淋巴器官：如淋巴结、派尔集合淋巴结和脾脏等器官，初始B细胞和T细胞的活化在这些器官中发生。 分泌：向细胞外输出（例如，细胞因子由产生它们的T细胞分泌，抗体由B细胞分泌）。 被膜下窦：紧邻覆盖淋巴结的被膜下方的腔（窦）。

胸腺树突状细胞：存在于胸腺髓质中的一种细胞，负责测试T细胞对自身抗原的耐受性（阴性选择）。 自身耐受：不将自身视为攻击者。 Toll样受体：存在于细胞表面或细胞内的受体分子。这些受体进化出识别常见入侵者特征的能力，并产生信号以提醒免疫系统存在危险。 训练免疫：先天免疫系统中的某些细胞在先前遭遇病原体并被激活后，其防御能力变得更强的能力。 转染：将DNA或RNA导入细胞的过程。 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）：在肿瘤附近发现的T细胞。 肿瘤坏死因子：主要由巨噬细胞和辅助T细胞分泌的一种战斗细胞因子。 处女淋巴细胞：从未被激活过的B或T细胞。初始淋巴细胞的同义词。

= 缩略词和缩写 =
ACT：过继细胞转移 ADCC：抗体依赖性细胞介导的细胞毒性 APC：抗原呈递细胞 ART：抗逆转录病毒疗法 BALT：支气管相关淋巴组织 BCR：B细胞受体 CAR：嵌合抗原受体 cTEC：皮质胸腺上皮细胞 CTL：细胞毒性淋巴细胞，杀伤性T细胞 DAMP：损伤相关分子模式 DC：树突状细胞 DTH：迟发型超敏反应 ER：内质网 Fab：抗体分子的抗原结合片段 FasL：Fas配体 Fc：抗体分子的恒定片段 FDC：滤泡树突状细胞 Hc：抗体分子的重链蛋白 HEV：高内皮微静脉 IFN：干扰素，例如IFN-α IgG：免疫球蛋白G IL：白细胞介素，例如IL-1 iTreg：诱导性调节性T细胞 Lc：抗体分子的轻链蛋白

LPS：脂多糖 MAC：膜攻击复合物 MALT：黏膜相关淋巴组织 MBL：甘露糖结合凝集素 MHC：主要组织相容性复合体 mTEC：髓质胸腺上皮细胞 NALT：鼻相关淋巴组织 NETs：中性粒细胞胞外诱捕网 NK：自然杀伤，例如NK细胞 nTreg：天然调节性T细胞 PALS：动脉周围淋巴细胞鞘 PAMP：病原体相关分子模式 PD-1：程序性死亡受体1 PD-L1：PD-1的配体 pDC：浆细胞样树突状细胞 PRR：模式识别受体 SCIDS：重症联合免疫缺陷综合征 TCR：T细胞受体 TDC：胸腺树突状细胞 Tfh细胞：滤泡辅助性T细胞 Th细胞：辅助性T细胞 TIL：肿瘤浸润淋巴细胞 TLR：Toll样受体 TNF：肿瘤坏死因子

= 索引 =
本索引采用逐字母顺序排列。

ACE2受体，149-150  ACT见过继性细胞转移  激活受体，95  激活诱导细胞死亡（AICD），84,92-93  急性淋巴细胞白血病，143  急性髓系白血病，123  急性呼吸窘迫综合征（ARDS），149  适应性免疫系统，4-11  激活机制，9  抗体与B细胞，4-5  抗原提呈，8-9  克隆选择，5-6  次级淋巴器官，9-10  T细胞，7-8  自身耐受，10  ADCC见抗体依赖性细胞介导的细胞毒性  佐剂，130  过继性细胞转移（ACT），142  亲和力成熟，36  AICD见激活诱导细胞死亡  AIRE转录因子，89  过敏反应，110-113  卫生假说，112-113  治疗策略，113  旁路途径，12-14,32  过敏毒素，15  全身性过敏反应，34  失能，92  抗体  抗体类别与功能，31-36  抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC），33,140  

抗原提呈，40-51  适应性免疫系统，8-9  I类MHC分子，40-42,46-47  II类MHC分子，41,42-43,47  交叉提呈，48  非经典MHC分子与脂质提呈，48  

抗原提呈细胞（APC）  功能与分类，43-46,49-50  抗菌蛋白，105  抗逆转录病毒治疗（ART），122  APC见抗原提呈细胞  凋亡，65,66,87  ARDS见急性呼吸窘迫综合征  ART见抗逆转录病毒治疗  哮喘，110  自身免疫病，113-118  典型疾病，115-117  免疫疗法，140  炎症反应关联，115  分子模拟，114-115  自噬，87  β细胞，115-116  β2微球蛋白，8,40,48  B7蛋白，43-44,55-56,58  卡介苗（BCG），136-137  BALT见支气管相关淋巴组织  嗜碱性粒细胞，111  B细胞受体（BCR），26-29  B细胞激活，30-31,37  

B细胞，26-39  抗体类别与功能，31-36  抗原提呈功能，46,49-50  类别转换，31,35-37  多克隆激活，30-31  体细胞高频突变，31,36-37  

BCG见卡介苗  Bcl-2，87  BCR见B细胞受体  支气管相关淋巴组织（BALT），148,150  

C3bBb复合物，13-14  CAM见细胞黏附分子  癌症  作为控制系统失调，132-133  癌细胞分类，133-134  CTL与血癌细胞，135-136,138  CTL与自发性肿瘤，134-135,138  CTL与病毒相关癌症，136,138  免疫监视机制，134-137  免疫系统关联，132-138  免疫疗法，140-144  巨噬细胞与NK细胞作用，136-138  疫苗/免疫接种策略，129-131  

CAR见嵌合抗原受体  CD3复合体，54  CD4共受体分子，53,54-55,58  CD8共受体分子，53,54-55,58  

CD19，143  CD20，140  CD28，55-56,58,73,83,143  CD40，29,36-37,55-57,73-74,107,119  CD40L，29-30,36-37,55-57,73-74,107,119  CD52，140  CD59，14  cDNA见互补DNA  细胞黏附分子（CAM），17-18,78  中枢记忆B细胞，98-102  中枢记忆T细胞，90,102  检查点抑制剂，141-142  （另见各检查点蛋白条目）  趋化因子，15  次级淋巴器官趋化因子，72-73  嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，142-144  类别转换，31,35-37  CLIP肽段，43  克隆选择，5-6  同源抗原，28-30  结肠，104  共生菌，103-106  补体系统，12-15  旁路途径，12-14  凝集素激活途径，14  其他功能，14-15,22-23  导管结构，73  共受体  B细胞受体共受体，29  T细胞激活，52-55,58  皮质胸腺上皮细胞（cTEC），87,90  共刺激信号，43-44,49  T细胞激活，55  COVID-19/SARS-CoV-2  保护性免疫标志，151  呼吸道病毒免疫应答，147-148  免疫系统关联，146-153  mRNA疫苗平台，149-150  mRNA疫苗与自然感染对比，150-151  SARS-CoV-2感染病理，148-149  再感染问题，151  呼吸系统结构，146-147  SARS-CoV-2生命周期，147  病毒变异株，151-152  克罗恩病，103,108  交联作用  B细胞受体交联，28,37  T细胞激活，57-58  交叉提呈，48  交叉反应，114-115  cTEC见皮质胸腺上皮细胞  CTL见杀伤性T细胞  CTLA-4，83,92,106,116,141-142  细胞因子  过敏反应，111-112  辅助T细胞的细胞因子工厂功能，60-65,66  细胞毒性T淋巴细胞见杀伤性T细胞  

DAF见衰变加速因子  损伤相关分子模式（DAMP），19,148  DC见树突状细胞  衰变加速因子（DAF），14  脱颗粒，34-35,110-111  迟发型超敏反应（DTH），64  树突状细胞（DC）  抗原提呈功能，43-45,49  树突状细胞的指挥功能，60-62,65-66  次级淋巴器官分布，69-74,76,78  T细胞激活作用，56-57  糖尿病，115-116  双阳性（DP）细胞，86-87  DTH见迟发型超敏反应  

埃博拉病毒，128  EBV见EB病毒  效应T细胞，99-100,102  精英控制者，122-123  嗜酸性粒细胞，111  EB病毒（EBV），116-117  ER见内质网  

Fab区，4  Fas配体（FasL），65,84  Fc受体，4  FDC见滤泡树突状细胞  甲酰甲硫氨酸肽段，18  滤泡树突状细胞（FDC），69-74,80,84  滤泡辅助T细胞（Tfh），73-74,80,94  Foxp3转录因子，91-92  

丙种球蛋白，33  生发中心，70  

Goldilocks假说，89-90  颗粒酶B，65,122  肠道微生物群见肠道免疫系统  枯草热，110  HBV见乙型肝炎病毒  重链（Hc）蛋白，4,26-28,31  辅助T细胞（Th）  B细胞激活作用，29-30,35-36  辅助T细胞的细胞因子工厂功能，60,66  T细胞激活，54-56  Th0辅助T细胞，63  Th1辅助T细胞，61-62  Th2辅助T细胞，62  Th17辅助T细胞，63  乙型肝炎病毒（HBV），127,129  Her2蛋白，140-141  群体免疫，128  高内皮微静脉（HEV），71  HIV/AIDS，120-122  HLA见人类白细胞抗原  霍奇金淋巴瘤，141-142  HPV见人乳头瘤病毒  人类白细胞抗原（HLA），40-41,43  人乳头瘤病毒（HPV），129-130,134  杂交瘤技术，139  卫生假说，112-113

iC3b, 14-15, 22  ICAM 见 细胞间黏附分子  IFN-α 见 α干扰素  IFN-β 见 β干扰素  IFN-γ 见 γ干扰素  IgA 见 免疫球蛋白A  IgD 见 免疫球蛋白D  IgE 见 免疫球蛋白E  IgG 见 免疫球蛋白G  IgM 见 免疫球蛋白M  IL 见 白细胞介素  免疫缺陷, 119-124  HIV/艾滋病, 120-123  免疫优势表位, 152  免疫球蛋白A (IgA)  抗体类别与功能, 33-34  肠道免疫系统, 106-107  免疫球蛋白D (IgD), 4-5, 27, 31  免疫球蛋白E (IgE)  过敏反应, 110-111, 113  抗体类别与功能, 34-35  免疫球蛋白G (IgG)  抗体类别与功能, 32-33  免疫球蛋白M (IgM)  抗体类别与功能, 31-32  免疫记忆, 97-102  适应性记忆, 98-100  B细胞与T细胞记忆比较, 101  固有记忆, 97-98  固有记忆与适应性记忆对比, 101  记忆B细胞与浆B细胞, 31, 36  适应性记忆细胞特性, 100-101  免疫突触, 55  免疫治疗, 139-145  自身免疫病, 140  癌症, 140-144  单克隆抗体, 139-142  T细胞应用, 142-144  诱导性调节T细胞 (iTreg), 82-85  过敏反应, 113  自身耐受, 92  抑制性受体, 94  固有免疫系统, 2-4, 12-25  与适应性免疫系统对比, 10-11  补体系统, 12-15, 22  协同作用, 21-22  专职吞噬细胞, 15-19, 22-23  固有记忆, 97-98, 101  胰岛素依赖型糖尿病, 115-116  整合素, 18, 78  细胞间黏附分子 (ICAM), 17-18  α干扰素 (IFN-α)  COVID-19/严重急性呼吸综合征冠状病毒2, 148, 149  固有免疫系统, 20-21, 23  β干扰素 (IFN-β)  COVID-19/严重急性呼吸综合征冠状病毒2, 148, 149  固有免疫系统, 20-21, 23  γ干扰素 (IFN-γ)  抗原提呈, 42  诱导性调节T细胞, 82-83  固有免疫系统, 15, 20-23  T细胞, 62, 63, 65  白细胞介素1 (IL-1), 17  白细胞介素2 (IL-2)  过敏反应, 112  诱导性调节T细胞, 83  固有免疫系统, 22  T细胞活化, 56  白细胞介素4 (IL-4), 62, 111-113  白细胞介素5 (IL-5), 62, 111  白细胞介素6 (IL-6), 63, 107-108, 149  白细胞介素10 (IL-10)  过敏反应, 113  诱导性调节T细胞, 82-83  肠道免疫系统, 106  白细胞介素12 (IL-12), 22  白细胞介素13 (IL-13), 62  白细胞介素17 (IL-17)  自身免疫病, 116  免疫治疗, 140  肠道免疫系统, 108  白细胞介素21 (IL-21), 63  白细胞介素23 (IL-23), 63  肠道免疫系统, 103-109  抗炎环境, 106  共生菌群, 103-106  分布式应答, 107  IgA抗体, 106-107  肠道结构, 104-105  非炎性巨噬细胞, 106  对威胁的应答, 106-107  恒定链蛋白, 42  同种型, 63  iTreg 见 诱导性调节T细胞  连接多样性, 5  杀伤性T细胞 (CTL)  适应性免疫系统, 7-10  抗原提呈, 41, 42-43, 45-47  癌症与免疫系统, 134-136, 138  COVID-19/严重急性呼吸综合征冠状病毒2, 148, 150-151  CTL杀伤机制, 64-65, 66  T细胞活化, 54-55, 56-57  疫苗/免疫接种, 125-129  

Lc 见 轻链  凝集素激活途径, 14  轻链 (Lc) 蛋白, 4, 26-28  脂质提呈, 48  脂多糖 (LPS), 16, 19, 21-23  LPS 见 脂多糖  红斑狼疮, 117  淋巴结, 71-75  适应性免疫系统, 9-10  肠道免疫系统, 105  淋巴结协调运动, 72-73, 79-80  再循环过程, 74-75  淋巴细胞运输, 77-79  淋巴滤泡, 69-71, 80  溶酶体, 2  MAC 见 膜攻击复合物  巨噬细胞  抗原提呈, 45-46, 49  巨噬细胞识别入侵者机制, 19  肠道免疫系统, 106  主要组织相容性复合体 (MHC)  适应性免疫系统, 8-9  过敏反应, 113  抗原提呈, 40-50  自身免疫病, 114, 116-117  B细胞活化, 30  自身耐受与MHC限制, 87-90, 92, 94-95  T细胞活化, 52-56  MALT 见 黏膜相关淋巴组织  甘露糖结合凝集素 (MBL), 14  边缘区B细胞, 76  MASP, 14  肥大细胞, 34-35, 110-111  MBL 见 甘露糖结合凝集素  M细胞, 75-76  髓质胸腺上皮细胞 (mTEC), 88-89, 91  膜攻击复合物 (MAC), 13  记忆细胞 见 免疫记忆  信使RNA (mRNA) 疫苗, 149-151  MHC 见 主要组织相容性复合体  "缺失自我"识别, 94  丝裂原, 30-31  分子模拟, 114-115  单克隆抗体, 139-142  单核细胞, 3, 45  mRNA 见 信使RNA  MS 见 多发性硬化症  mTEC 见 髓质胸腺上皮细胞  黏膜相关淋巴组织 (MALT), 69, 71, 75  多发性硬化症 (MS), 116-117  初始淋巴细胞, 77-80, 91-92, 95  NALT 见 鼻相关淋巴组织  纳米颗粒疫苗, 127  鼻相关淋巴组织 (NALT), 148, 150  自然杀伤 (NK) 细胞  固有免疫系统, 20-23  自身耐受, 94-95  天然调节T细胞 (nTreg), 91, 95  坏死, 136-137  阴性选择, 88-90, 95  新抗原, 141  NET 见 中性粒细胞胞外陷阱  中和抗体, 7  中性粒细胞胞外陷阱 (NET), 17  中性粒细胞, 16-19, 23, 84  NHL 见 非霍奇金淋巴瘤  NK 见 自然杀伤  NKT细胞, 53  非霍奇金淋巴瘤 (NHL), 140-141, 143  非感染性疫苗, 126-127  非中和抗体, 151  nTreg 见 天然调节T细胞  核酸疫苗, 128-129  癌基因, 132  调理作用, 6-7, 15  器官移植, 48-49  

p53, 133, 134  PALS 见 动脉周围淋巴细胞鞘  PAMP 见 病原体相关分子模式  乳头瘤病毒, 127  病原体相关分子模式 (PAMP), 19, 148  模式识别受体 (PRR)  抗原提呈, 44  固有免疫系统, 19, 23  PD-1 见 程序性死亡受体1  pDC 见 浆细胞样树突状细胞  PD-L1 见 程序性死亡配体  肽段, 18, 42-43, 48  穿孔素, 21, 65  动脉周围淋巴细胞鞘 (PALS), 76  外周耐受诱导, 92  派尔集合淋巴结, 75-76, 78, 80  吞噬作用, 2  斑块状银屑病, 116, 140  浆B细胞, 4, 31, 36, 84, 98-102  浆细胞样树突状细胞 (pDC), 20, 23-24, 43-44

脊髓灰质炎病毒，126, 127-128  多克隆活化，30-31  阳性选择，87-90, 95  初级淋巴器官，69-70  有效重排，27-28  专职吞噬细胞，3-4, 6-7, 15-19, 22-23  程序性死亡受体1（PD-1），83, 135, 141-142  程序性死亡配体（PD-L1），83, 141-142  蛋白酶体，41-42  原癌基因，133-133  PRR 见 模式识别受体  

RA 见 类风湿关节炎  RAG1/2蛋白，52  活性氧（ROS），16  受体编辑，93  调节性T细胞（Treg）  适应性免疫系统，7-10  天然调节性T细胞，91, 95  另见 诱导性调节性T细胞  呼吸系统，146-147  风湿性心脏病，115  类风湿关节炎（RA），116, 140  ROS 见 活性氧  

沙宾疫苗，127-128  索尔克疫苗，126  肉瘤，133  SCIDS 见 重症联合免疫缺陷综合征  次级淋巴器官，69-81  适应性免疫系统，9-10  高内皮微静脉，71  次级淋巴器官的作用机制，77  淋巴结，71-75, 79-80  淋巴细胞运输，77-79  淋巴滤泡，69-71, 80  派尔集合淋巴结，75-76, 78, 80  脾脏，76-77, 80  选择素，17-19  选择素配体（SLIG），17  自身耐受，86-96  活化诱导的细胞死亡，92-93  B细胞耐受，88, 93-96  自然杀伤细胞的教育，94-95  金凤花假说，89-90  生发中心中B细胞耐受的维持，94  

MHC限制性，87-90  外周耐受诱导，92  胸腺对自身耐受的筛选，88-89  胸腺，86-87  忽视性耐受，91  次级淋巴器官中的耐受诱导，91-92, 94  重症联合免疫缺陷综合征（SCIDS），119  欣安立适疫苗，130  短寿命浆B细胞，98-99  SLIG 见 选择素配体  天花病毒，4  体细胞高频突变  B细胞，31, 36-37  免疫记忆，100-102  次级淋巴器官，71, 74  脾脏，76-77, 80  自发性肿瘤，133-135  被膜下窦，72  亚单位疫苗，127  TAP1/2 见 转运蛋白  TB 见 结核病  T细胞受体（TCR）  适应性免疫系统，7, 11  CD4与CD8共受体，54-55, 58  共刺激，55  TCR信号传导机制，53-54  T细胞活化，52-55  T细胞  CD4与CD8共受体，54-55  共刺激，55  迟发型超敏反应，64  细胞毒性T细胞杀伤机制，64-65, 66  辅助性T细胞活化机制，55-56  杀伤性T细胞活化机制，56-57  TCR信号传导机制，53-54  诱导性调节性T细胞，82-85  初始/经历抗原T细胞，77-80, 91-92, 95  非传统T细胞，52-53  T细胞活化，52-59  Th0辅助性T细胞，63  Th1辅助性T细胞，61-62  Th2辅助性T细胞，62  Th17辅助性T细胞，63  另见 各类型T细胞  TCR 见 T细胞受体  TDC 见 胸腺树突状细胞  

Tfh 见 滤泡辅助性T细胞  TGFβ 见 转化生长因子  Th 见 辅助性T细胞  胸腺树突状细胞（TDC），89, 91  胸腺，86-90  TIL 见 肿瘤浸润淋巴细胞  组织驻留记忆T细胞，99, 102  组织特异性蛋白，88-89  TLR 见 Toll样受体  TNF 见 肿瘤坏死因子  自身耐受 见 自身耐受  Toll样受体（TLR）  B细胞活化，30  先天免疫系统，19  肠道免疫系统，106, 108  类毒素，126-127  训练免疫，97  转染，149-150, 153  转化生长因子（TGFβ），82-83, 106-108  

转运蛋白（TAP1/2），41-42  Treg 见 调节性T细胞  结核菌素蛋白，64  结核病（TB），64  肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），142-144  肿瘤坏死因子（TNF）  抗原提呈，44-45  癌症与免疫系统，136-137  免疫疗法，140  先天免疫系统，16-18, 22  肿瘤抑制因子，133, 134  1型糖尿病，115-116  疫苗/免疫接种，125-131  佐剂，130  减毒疫苗，127-128  载体疫苗，128  COVID-19/SARS-CoV-2，149-151  研发策略，126-129  

生成记忆辅助T细胞和B细胞，125  生成记忆杀伤T细胞，125-126  HIV/AIDS，126, 128-130  非感染性疫苗，126-127  核酸疫苗，128-129  预防病毒相关癌症，129-131  初始淋巴细胞，77-80, 91-92, 95  病毒  适应性免疫系统，4, 7  癌症与免疫系统，133-134, 136  COVID-19/SARS-CoV-2与免疫系统，146-153  先天免疫系统，14, 19-21  疫苗/免疫接种，126-130  维生素A，107  白细胞 见 白细胞  

白细胞 见 白细胞  

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