查看“︁酶联受体及其信号转导”︁的源代码

= 受体酪氨酸激酶与Ras/MAPK信号通路 =
MAPK/ERK通路（也称为Ras-Raf-MEK-ERK通路）是一条细胞内蛋白级联信号通路，能够将细胞表面受体接收到的信号传递至细胞核内的DNA。

这一信号通路的启动始于信号分子与细胞表面受体的结合，终止于细胞核内DNA表达蛋白，进而引发细胞变化，如细胞分裂。该通路包含多种蛋白质，如有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPKs），最初称为细胞外信号调节激酶（ERKs），它们通过将磷酸基团添加到相邻蛋白上（即磷酸化），实现彼此间的信号传递，从而像“开关”一样调节下游蛋白的活性。

'''其过程概述如下：配体结合→RTK二聚化活化→招募接头蛋白Grb2→结合Sos、Ras→Ras结合GTP激活→激活Raf（MAP3K）→磷酸化激活Mek（MAP2K）→磷酸化激活Erk（MAPK）→磷酸化下游蛋白'''
== 受体酪氨酸激酶 ==
=== 结构 ===
[[文件:RTK-structure.png|缩略图|受体酪氨酸激酶（RTK）原型结构示意图，以单体表皮生长因子受体（EGFR，蓝色）为例。胞外段结合配体表皮生长因子（EGF，红色）后可触发二聚化。]]

大多数受体酪氨酸激酶（RTK）为单亚基受体，但也有部分以多聚体复合物形式存在，例如胰岛素受体在激素（胰岛素）存在时形成二硫键连接的二聚体。此外，配体与胞外结构域结合可诱导受体二聚体的形成。

每个单体均含有一个由25至38个氨基酸组成的疏水性跨膜螺旋结构域、一个胞外N端区段和一个胞内C端区段。

* 胞外N端区段：多种保守结构元件，包括免疫球蛋白（Ig）样结构域、表皮生长因子（EGF）样结构域、纤连蛋白Ⅲ型重复序列或富含半胱氨酸区；这些结构域主要包含配体结合位点，能够结合特定的胞外配体，如某种生长因子或激素。

* 胞内C端区段：最高程度的保守性，包含催化功能区，负责该类受体的激酶活性，可催化受体自身的自磷酸化及其底物的酪氨酸磷酸化。

=== 激酶活性 ===
当生长因子与受体酪氨酸激酶（RTK）的胞外结构域结合时，会诱导相邻RTK分子的二聚化。二聚化进一步迅速激活蛋白质胞质区的激酶结构域，其第一个底物即为受体自身。结果，受体在多个特定的胞内酪氨酸残基上发生自身磷酸化（autophosphorylation）。
<gallery class="center">
Image:Phosphate anion.svg|'''磷酸'''
Image:ATP structure revised.svg|'''ATP'''
Image:L-Tyrosin - L-Tyrosine.svg|'''酪氨酸'''
Image:O-Phospho-L-tyrosine.svg|'''磷酸酪氨酸'''
</gallery>
=== 信号转导 ===
胞外配体的结合引发或稳定受体的二聚化。这使得每个受体单体胞质区内的酪氨酸残基能够被其配对受体的激酶结构域发生“反式磷酸化”（trans-phosphorylation），从而将信号传递到质膜内。

受体上特定位点的酪氨酸残基被磷酸化后，形成了Src同源2（SH2）结构域和磷酪氨酸结合（PTB）结构域蛋白的结合位点。包含这些结构域的典型蛋白有Src和磷脂酶Cγ。它们在与受体结合后被磷酸化和激活，进而启动信号转导通路。还有一些与活化受体相互作用的蛋白被称为 衔接蛋白（adaptor proteins），自身不具备内在酶活性。这些衔接蛋白将RTK的激活与下游信号转导通路（如MAP激酶信号级联反应）连接起来。
=== 受体家族 ===
[[文件:RTK-illustrating.png|缩略图|20个RTK家族及其相应结构。]]
==== 表皮生长因子受体家族 ====
ErbB蛋白家族（亦称表皮生长因子受体，EGFR，家族）由4种结构相关的受体酪氨酸激酶组成。人类中，ErbB信号不足与多发性硬化、阿尔茨海默病等神经退行性疾病的发生相关。
==== 纤维母细胞生长因子受体（FGFR）家族 ====
纤维母细胞生长因子（FGF）是成员数量最多的生长因子家族，共23种四个FGFR基因经天然可变剪接可产生超过48种受体异构体。这些异构体在配体结合特性和激酶结构域上各异，但都具有由三个免疫球蛋白样结构域（D1–D3）组成的共同胞外区，因此归属于免疫球蛋白超家族。FGFs主要通过受体的D2与D3结构域结合；每个受体可被多种FGF激活，许多FGF亦能激活多个受体。
==== 血管内皮生长因子受体（VEGFR）家族 ====
血管内皮生长因子（VEGF）是促进内皮细胞增殖及血管通透性的主要因子之一。细胞表面有两种RTK可结合VEGF：VEGFR-1（Flt-1）和VEGFR-2（KDR/Flk-1）。

VEGFR的胞外段由七个免疫球蛋白样结构域组成（故同属免疫球蛋白超家族），同时具有单条跨膜螺旋与含“分裂型”酪氨酸激酶域的胞质段。VEGF-A可同时结合VEGFR-1和VEGFR-2，而几乎所有已知细胞反应均由VEGFR-2介导。
==== RET 受体家族 ====
RET 基因的可变剪接产生三种不同的蛋白异构体：RET51、RET43 与 RET9，分别在 C 端尾部包含 51、43 和 9 个氨基酸残基。\[19] 其中 RET51 与 RET9 的体内功能研究最为深入，因为它们是最常见的异构体。

RET 是神经胶质细胞系来源神经营养因子（GDNF）家族配体（GFLs）的受体。
要激活 RET，首先需 GFL 与一类带有糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定的共受体结合；这些共受体属于 GDNF 受体-α（GFRα）蛋白家族，不同成员（GFRα1-GFRα4）对特定 GFL 具有专一性结合活性。当 GFL-GFRα 复合物形成后，它将两条 RET 分子聚合在一起，诱导其酪氨酸激酶域中特定酪氨酸的“反式自身磷酸化”，从而启动细胞内信号转导过程。
== Ras GTP酶 ==
[[文件:Hras surface colored by conservation.png|thumb|250px|HRas结构（PDB 121p），表面根据Pfam种子比对中的保守性着色：金色，最保守；深青色，最不保守]]
Ras（名称来源于“鼠肉瘤病毒”，Rat sarcoma virus）是一类在所有动物细胞谱系和器官中表达的相关蛋白家族。所有Ras家族成员都属于小GTP酶这一类蛋白，参与细胞内信号的传递。Ras是Ras超家族蛋白的原型成员，该超家族蛋白在三维结构上具有相关性，并调控多种细胞行为。
=== Ras超家族 ===
Ras超家族是一类小GTP酶的蛋白质超家族。五个主要家族包括：Ras、Rho、Ran、Rab和Arf GTP酶。其中Ras家族本身又分为6个亚家族：Ras、Ral、Rap、Rheb、Rad和Rit。每个亚家族都拥有共同的核心G结构域（G domain），该结构域提供基本的GTP酶活性和核苷酸交换活性。

一般而言，Ras家族主要负责细胞增殖；Rho家族调控细胞形态；Ran家族参与核转运；Rab和Arf家族则主要参与囊泡运输。
=== 结构 ===
[[文件:Hras secondary structure ribbon.png|thumb|250px|HRas结构（PDB 121p）丝带图：β链以紫色显示，α螺旋以青色显示，环区以灰色显示。图中还标示了结合的GTP类似物和镁离子。]]
Ras蛋白包含六条β链和五条α螺旋。它由两个结构域组成：一个由166个氨基酸组成的G结构域，可结合鸟苷核苷酸；另一个是C端的膜定位区（CAAX box），该区可进行脂质修饰。

G结构域含有五个G基序，直接与GDP/GTP结合。G1基序（P-loop）结合GDP和GTP的β磷酸。G2基序（SW1）包含Thr35，该残基结合GTP的末端γ-磷酸和活性位点中的二价镁离子。G3基序（SW2）具有DXXGQ基序，其中D为Asp57，决定了对鸟嘌呤与腺嘌呤的特异性结合；Q为Gln61，是催化水分子、将GTP水解为GDP的关键残基。G4基序含有LVGNKxDL基序，参与与鸟嘌呤的特异性相互作用。G5基序包含SAK保守序列，其中A为Ala146，保证了对鸟嘌呤而非腺嘌呤的特异性识别。

其中G2（SW1）和G3（SW2）是G蛋白在GTP水解为GDP时主要发生构象变化的部分。这两个“开关”基序的构象变化决定了Ras作为分子开关蛋白的基本功能。当Ras结合GTP时处于“开”（on）状态，结合GDP时则为“关”（off）状态。两组开关基序在结合GTP、GDP或无核苷酸（如与SOS1结合时）时，会呈现多种不同构象。

此外，Ras还结合一个镁离子，帮助协调核苷酸的结合。
=== 激活和失活 ===
[[文件:Signal transduction pathways.svg|缩略图|细胞凋亡调控示意图，Ras-MAPK通路在其中上部]]
G蛋白以“开关”形式在信号转导中发挥作用。在“关”状态下，Ras与GDP结合；而在“开”状态下，Ras结合的是GTP。这个额外的磷酸基团使得两个“开关”区（Thr-35和Gly-60）保持在“紧绷”构象。当这一磷酸基团被释放后，开关区松弛下来，导致蛋白转变为失活状态。

结合核苷酸的交换过程由鸟苷核苷酸交换因子（GEFs）和GTP酶激活蛋白（GAPs）调控。
* GAP强化Ras的GTPase活性水解GTP。Ras本身虽具有内在GTP酶活性，但这一过程自身效率较低，因此Ras的GAP可与其结合，并稳定Ras的催化装置，提供额外的催化残基，加速Ras催化水解GTP。随着无机磷酸根的释放，Ras转为GDP结合型。
* GEF则催化GDP从Ras中释放出来。它们插入到P-loop和Mg<sup>2+</sup>结合位点附近，并抑制其与γ-磷酸的相互作用。SW2中的酸性残基“拉”走P-loop中的赖氨酸，从而“推”开SW1，使其远离鸟嘌呤。保持GDP的接触被破坏，GDP被释放到细胞质中。由于胞内GTP浓度相对于GDP约高十倍，GTP优先重新进入Ras的核苷酸结合口袋，重新“开启”Ras。

GEF与GAP活性的平衡决定了Ras结合的鸟苷核苷酸类型，从而调节Ras的活性状态。

在GTP结合构象下，Ras对多种效应蛋白具有高亲和力，从而行使其功能，包括PI3K等。其他小GTP酶可结合衔接蛋白（如arfaptin）或第二信使系统（如腺苷酸环化酶）。

此外，还有其他蛋白可调节Ras家族蛋白的活性。例如GDI（GDP解离抑制因子），通过延缓GDP向GTP的交换，从而延长Ras家族成员的失活状态。

== Raf/MAPKKK/MAP3K ==
RAF激酶即MAPKKK（有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶），是一类丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶家族，共有三种成员，均与逆转录病毒致癌基因相关。

RAF在RAS-RAF-MEK-ERK信号转导级联（即MAPK级联反应）中发挥核心作用。RAF激酶的激活需要与RAS-GTP酶的相互作用。作为丝氨酸/苏氨酸激酶，RAF通过在底物的丝氨酸/苏氨酸残基上添加磷酸基团来激活下游信号分子，而它们本身则可以被磷酸酶（如PP5）去磷酸化、失活。

MAPKKK（RAF）蛋白通常含有一个与其催化活性位点不同的对接域，使其能够识别和结合特定的底物。此外，MAPK信号级联中常有多种支架蛋白参与调节，这些支架蛋白分别具有MAPKKK（RAF）、MAPKK（MEK）和MAPK（ERK）的结合位点，从而确保信号的特异性传递和迅速激活。
== Mek/MAPKK/MAP2K ==
丝裂原活化蛋白激酶激酶（也称为MAP2K、MEK、MAPKK）属于双特异性蛋白激酶家族，是一种有丝分裂原活化蛋白（MAP）激酶激酶。该蛋白激酶位于MAPK的上游，在受到多种胞外和胞内信号激活后，能够刺激MAPK的酶活性。作为MAPK信号转导通路的关键组成部分，这种激酶参与了包括细胞增殖、分化、转录调控和发育在内的多种细胞过程。

== Erk/MAPK ==
[[Image:MAPKpathway.jpg|thumb|300px|MAPK介导的信号通路。]]
丝裂原活化蛋白激酶（MAPK或MAP激酶）是一种丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，参与指导细胞对多种刺激（如有丝裂原、渗透压、热休克和促炎细胞因子）的反应。MAPK 属于 CMGC (CDK/MAPK/GSK3/CLK) 激酶组。与 MAPK 关系最近的是细胞周期依赖性蛋白激酶（CDK）。
=== 激活和失活 ===
在经典MAP激酶中，激活环包含一个特征性的TxY（苏氨酸-x-酪氨酸）基序。该基序上的苏氨酸和酪氨酸残基均需被磷酸化，才能将激酶结构域“锁定”在具备催化活性的构象中。哺乳动物MAPK据此分为三个亚家族：
* 胞外信号调节激酶（ERK，p42/44MAPK）：ERK1,ERK2，活性位点TEY
* 应激激活的MAPK（JNK）：JNK1,2,3，活性位点TPY
* 丝裂原激活的蛋白激酶（p38MAPK）：p38α/β/γ/δ，活性位点TGY

MAPK的失活由多种磷酸酶介导。其中保守性最高的一类专属磷酸酶是所谓的MAPK磷酸酶（MKPs），属于双特异性磷酸酶（DUSPs）亚族。顾名思义，这些酶能够同时水解磷酪氨酸和磷苏氨酸残基上的磷酸基团。由于去除任一磷酸基团都会极大地降低MAPK活性，甚至基本阻断信号传导，因此部分酪氨酸磷酸酶（如哺乳动物的HePTP、STEP和PTPRR）也参与MAPK的失活调控。

=== 蛋白识别和互作 ===
[[File:D-motif-overview.png|thumb|D-motif依赖的MAPK相互作用及底物识别概览。所有举例均指哺乳动物ERK2蛋白的相互作用。]]
典型的SP/TP位点：和CMGC激酶家族的典型特征一样，MAPK的催化位点对于底物的共识序列要求非常宽松。它们只要求目标丝氨酸/苏氨酸（S/T）氨基酸后紧跟一个小型氨基酸，最理想的是脯氨酸（因此又称为“脯氨酸导向型激酶”）。但由于SP/TP位点在所有蛋白中都极为常见，为了保证信号传导的特异性，MAPK进化出了额外的底物识别机制。

对D-motif的特异性识别：MAPK通过其激酶结构域上的疏水对接槽和带负电的CD区，共同识别MAPK对接基序或D-motif（也称KIM）。D-motif通常由一到两个带正电氨基酸后接交替的疏水残基（多为亮氨酸）组成，通常位于磷酸化位点上游10–50个氨基酸处。D-motif并不限于底物：MAP2K的N端也含有此类基序，是MAP2K与MAPK结合及激活MAPK所必需的。同样，双特异性MAPK磷酸酶以及MAPK特异性酪氨酸磷酸酶也通过同一对接位点与MAPK结合。D-motif甚至可见于某些MAPK通路的调节蛋白和支架蛋白（例如哺乳动物的JIP蛋白）中。

DEF口袋-FxFR基序<ref>注：文献对DEF和FxFP的命名关系有歧义，本篇认可DEF-motif，即DEF基序就是FxFP，位于底物上；DEF-pocket，即DEF口袋，位于MAPK上，识别并结合DEF位点（FxFP）</ref>：活化型MAPK的DEF-pocket（F-recruitment site, FRS） ，由MAPK激活环及其下方的特异性插入区共同构成，仅在MAPK激活后才形成。该口袋位于催化中心附近，能够专一识别并结合底物或支架蛋白中的FxFP共识序列肽段（即DEF基序）。值得注意的是，DEF基序（DEF motif / F-site, consensus FxFP） 几乎只出现在需要选择性识别活化型 MAPK 的底物和支架蛋白上。不同基序间还可协同作用，例如Elk家族转录因子既有D-motif，也有FxFP基序。KSR1支架蛋白中FxFP基序的存在，也使其成为ERK1/2的底物，进而为ERK1/2信号提供一种负反馈调节机制，以确保激活水平的精确调控。

== Ras-MAPK磷酸化级联反应 ==
[[文件:MAPKpathway diagram.svg|thumb|220px|MAPK/ERK通路的关键组分示意图。“P”代表磷酸基团，传递信号。上方：表皮生长因子（EGF）与细胞膜上的EGF受体（EGFR）结合，启动信号级联。下游，磷酸化信号激活MAPK（亦称ERK）。底部：信号进入细胞核，促使DNA转录，最终表现为蛋白质的表达。]]
MAPK/ERK通路（也称为Ras-Raf-MEK-ERK通路）是一条细胞内的蛋白级联反应链，负责将细胞表面受体接收到的信号传递到细胞核中的DNA。

启动MAPK/ERK通路的信号是胞外有丝分裂原与细胞表面受体结合。这一过程使Ras蛋白能够将结合的GDP分子置换为GTP分子。激活后的Ras蛋白随后可以激活MAP3K（如Raf），进而激活MAP2K，最终激活MAPK。MAPK最终可激活下游的转录因子，如Myc。该过程的具体机制如下所述：

=== Ras的激活 ===
受体型酪氨酸激酶（如EGFR）通过胞外配体（如EGF）激活。EGF与EGFR结合后，激活受体胞质区的酪氨酸激酶活性，使EGFR的酪氨酸残基发生磷酸化。GRB2等对接蛋白含有SH2结构域，可结合已磷酸化受体上的磷酪氨酸残基。GRB2通过其两个SH3结构域与鸟苷酸交换因子SOS结合。当GRB2-SOS复合物对接到磷酸化的EGFR时，SOS被激活。激活后的SOS促进Ras亚家族成员（主要是H-Ras或K-Ras）上的GDP释放，使Ras蛋白能够结合GTP并激活。

除了EGFR之外，其他可通过GRB2激活该通路的细胞表面受体还包括Trk A/B、纤维母细胞生长因子受体（FGFR）和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）。
=== 激酶级联反应 ===
激活的Ras进一步激活RAF激酶的蛋白激酶活性。RAF激酶对MAPK/ERK激酶（MEK1或MEK2）进行磷酸化并激活，MEK又进一步磷酸化并激活MAPK。

RAF和MAPK/ERK都是丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，MEK则是一种丝氨酸/酪氨酸/苏氨酸激酶。
=== 翻译与转录调控 ===
MAPK可磷酸化多种蛋白，其中三种为代表性例子。MAPK激活的一个效应是调节mRNA到蛋白的翻译。MAPK可磷酸化40S核糖体蛋白S6激酶（RSK），使RSK活化，进而对核糖体蛋白S6进行磷酸化。最早被分离出来的MAPK家族成员正是能磷酸化核糖体蛋白S6的激酶。

MAPK还可调节多个转录因子的活性。例如，MAPK可以磷酸化C-myc，也可磷酸化并激活MNK，MNK进一步磷酸化CREB；MAPK还能调控C-Fos基因的转录。通过调控转录因子的水平和活性，MAPK进一步影响细胞周期相关基因的转录。

22q11、1q42和19p13等基因通过影响ERK信号通路，与精神分裂症、分裂情感性障碍、双相情感障碍和偏头痛有关。

= 细胞因子受体与JAK/STAT信号通路 =
JAK-STAT信号通路是细胞内蛋白之间一系列相互作用的链式反应，参与免疫调节、细胞分裂、细胞凋亡以及肿瘤形成等多种生物过程。该通路能够将细胞外的化学信号传递到细胞核，并通过转录过程激活相关基因。JAK-STAT信号通路的三个关键组成部分包括：Janus激酶（JAKs）、信号转导及转录激活因子（STATs）和受体（负责结合化学信号）。[1] JAK-STAT信号的异常可导致多种疾病，如皮肤病、癌症及影响免疫系统的疾病。

'''其具体过程概述如下：细胞因子→I/II型细胞因子受体→受体二聚化→JAKs交叉磷酸化→JAK磷酸化受体的Tyr残基→SH2结构域形成→STAT通过SH2连接→JAK磷酸化激活STAT→STAT脱离并二聚化→STAT二聚体被转运如细胞核→作为转录因子激活转录'''
== 细胞因子与细胞因子受体 ==
==== I型细胞因子受体（Type I cytokine receptors）====
典型配体： 白细胞介素-2（IL-2）、IL-4、IL-6、IL-7、IL-9、IL-11、IL-12、IL-15、IL-21、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、促红细胞生成素（EPO）、生长激素（GH）、促乳素（PRL）等。
结构特征： 跨膜区外有保守的WSXWS基序，通常含有多个受体亚基。
==== II型细胞因子受体（Type II cytokine receptors）====
典型配体： 干扰素（IFN-α、IFN-β、IFN-γ）、白细胞介素-10（IL-10）等。
结构特征： 不含WSXWS基序，这些受体主要通过其胞外部分的序列相似性而相互关联，这些部分由串联的免疫球蛋白样结构域组成，通常为异二聚体或多聚体。

== Janus激酶/JAK ==
Janus激酶（JAK ）是一个细胞内非受体酪氨酸激酶家族，通过JAK/STAT通路传递细胞因子介导的信号。其家族有四个成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，JAK1和JAK2参与II型干扰素（干扰素-γ）信号传导，而JAK1和TYK2参与I型干扰素信号传导。
=== 结构 ===
[[Image:Jak domain structure.svg|thumb|485px|Janus激酶的结构域组成示意图。JH = JAK同源结构域（JAK homology domain）。]]
JAK蛋白的分子量在120–140 kDa之间，含有七个已定义的同源区域，称为Janus同源结构域1至7（JH1–JH7）。

JH1是激酶结构域，对JAK的酶活性至关重要，具有酪氨酸激酶的典型特征，包括JAK激活所必需的保守酪氨酸残基。这些成对酪氨酸残基的磷酸化会引发JAK蛋白的构象变化，从而促进底物结合。JH2是伪激酶结构域，虽然其结构与酪氨酸激酶相似，并对正常激酶活性至关重要，但本身不具备酶活性。该结构域可能参与调控JH1的活性，且可能是JH1结构域的重复后发生突变的结果。JH3–JH4结构域与Src同源2（SH2）结构域具有同源性。JAK的氨基末端（NH2端，JH4–JH7）被称为FERM结构域；该结构域也存在于黏着斑激酶（FAK）家族中，参与JAK与细胞因子受体和/或其他激酶的结合。

== STAT ==
[[File:Stat domain structure.png|thumb|350px|right|STAT蛋白的结构域及共价修饰位点。]]
[[File:PDB 1uur EBI.jpg|thumb|250px|未与DNA结合的活化状态黏菌STAT蛋白结构。]]
信号转导及转录激活因子（STAT）蛋白家族成员是一类细胞内转录因子，介导细胞免疫、增殖、凋亡和分化等多种生物学过程。它们主要由膜受体相关的Janus激酶（JAK）激活。STAT家族最初在干扰素系统中发现，迄今在哺乳动物中已鉴定出七种成员：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5（包括STAT5A和STAT5B）及STAT6。STAT1同源二聚体参与II型干扰素信号通路，可结合GAS（γ干扰素激活序列）启动子诱导干扰素刺激基因（ISG）表达。在I型干扰素信号中，STAT1-STAT2异源二聚体与IRF9（干扰素调节因子）结合形成ISGF3（干扰素刺激基因因子），可结合ISRE（干扰素刺激反应元件）启动子，诱导ISG表达。
=== 结构 ===
所有七种STAT蛋白均具有相同的结构模式：N端结构域，后接螺旋-螺旋结构（coiled-coil）、DNA结合结构域、连接区、Src同源2（SH2）结构域以及C端转录激活结构域。N端结构域和SH2结构域均介导同源或异源二聚体的形成，螺旋-螺旋结构在一定程度上兼具核定位信号（NLS）功能。转录活性和DNA结合能力则分别由转录激活结构域和DNA结合结构域决定。

== JAK/STAT信号通路 ==
[[Image:Jakstat pathway.svg|thumb|250px|JAK-STAT系统由三大主要组成部分构成：(1) 受体（绿色），穿过细胞膜；(2) Janus激酶（JAK，黄色），与受体结合；(3) 信号转导及转录激活因子（STAT，蓝色），负责将信号传递到细胞核并作用于DNA。红色小点代表磷酸基团。当细胞因子与受体结合后，JAK会在受体上添加磷酸基团（即磷酸化）。这吸引STAT蛋白结合，STAT蛋白也被磷酸化并相互结合，形成二聚体。二聚体进入细胞核，与DNA结合，启动靶基因的转录。能够添加磷酸基团的酶称为蛋白激酶。]]
I型和II型细胞因子受体家族的成员本身不具备激酶活性，它们依赖于JAK（Janus激酶）家族的酪氨酸激酶来介导下游信号转导。此类受体通常以成对多肽链形式存在，拥有两个胞内信号转导结构域。JAK分别与每个胞内结构域中、紧邻细胞膜的富脯氨酸区（即box1/box2结构域）结合。当受体与细胞因子或生长因子等配体结合后，受体发生二聚化，导致与其结合的JAKs彼此靠近，并通过“反式磷酸化”在对方激活环区域的酪氨酸残基上进行相互磷酸化，从而增强JAK激酶活性。

活化的JAKs随后在受体胞内段的特定位点上进行酪氨酸磷酸化，产生可供SH2结构域蛋白（主要是STAT家族成员）结合的磷酪氨酸位点。STATs（信号转导及转录激活因子）利用自身的SH2结构域结合于受体上的磷酪氨酸，并被JAKs进一步磷酸化。被磷酸化的STATs从受体上解离，形成同源或异源二聚体，其二聚体的形成依赖于各自的SH2结构域与对方的磷酪氨酸结合。
=== STATs从胞质到细胞核的转运 ===
STAT二聚体需通过核孔复合体（NPC）主动转运入细胞核。STAT蛋白上的核定位信号（NLS）可被importin蛋白识别和结合，形成STAT-importin复合物，通过NPC进入细胞核。进入核内后，Ran-GTP与importin结合，使importin从STAT二聚体上释放，STAT二聚体即可结合靶基因启动子区的GAS共识DNA识别序列，激活特定基因的转录。不同STAT蛋白与不同的importin蛋白结合。

早期研究认为，STAT蛋白只有在酪氨酸位点磷酸化后才能进入细胞核，但后续发现，未磷酸化的STAT蛋白也可在胞质与细胞核之间穿梭，并参与基因表达调控。STAT蛋白在核内可被核磷酸酶去磷酸化，失活后通过exportin-RanGTP复合物主动转运出细胞核，返回胞质，完成信号周期。

大多数情况下，JAK是介导STAT蛋白磷酸化和激活的必需激酶，因绝大多数受体本身不具备内在酪氨酸激酶活性，但极少数情况下，受体酪氨酸激酶也可直接磷酸化STAT蛋白。
=== 翻译后修饰的作用 ===
STAT蛋白合成后会发生多种共价修饰。酪氨酸磷酸化（JAK-STAT信号的核心）只是其中之一，STAT蛋白还可发生甲基化、乙酰化和丝氨酸磷酸化，这些修饰会影响其在JAK-STAT信号中的行为。
* 甲基化：STAT3可在Lys140上被二甲基化，可能降低STAT3活性。关于STAT1是否在Arg31发生甲基化及其功能目前仍有争议。
* 乙酰化：STAT1、STAT2、STAT3、STAT5和STAT6都可发生乙酰化。STAT1在Lys410和Lys413的乙酰化可促进其诱导凋亡基因的转录，进而启动细胞凋亡。STAT2的乙酰化对于其与其他STATs的相互作用以及抗病毒基因的转录至关重要。STAT3的乙酰化对其二聚化、DNA结合及基因转录功能很重要，IL-6 JAK-STAT通路所依赖的STAT3乙酰化对于IL-6反应基因的转录是必需的。STAT5在Lys694和Lys701的乙酰化有助于其在催乳素信号中的有效二聚化。STAT6的乙酰化对某些IL-4信号下的基因转录至关重要，但具体被乙酰化的氨基酸位点尚未完全明确。
* 丝氨酸磷酸化：除STAT2外，大多数STAT蛋白都可发生丝氨酸磷酸化。丝氨酸磷酸化可降低基因转录能力，但对IL-6和IFN-γ某些靶基因的转录则是必需的。有观点认为丝氨酸磷酸化可调节STAT1二聚体的形成，持续丝氨酸磷酸化则可能影响STAT3介导的细胞分裂。
=== 共激活因子的募集 ===
与其他转录因子类似，STAT蛋白能够募集共激活因子，如CBP和p300，它们可通过增加DNA对STAT的可及性并招募转录所需蛋白来增强靶基因的转录速率。STATs与共激活因子的相互作用主要通过其转录激活结构域（TADs）实现。STAT的TADs还可与组蛋白乙酰转移酶（HATs）结合，后者将乙酰基添加到组蛋白的赖氨酸上，使组蛋白与DNA的相互作用减弱，DNA更易被STAT识别，从而促进靶基因转录。

===与其他信号通路的整合 ===
JAK-STAT信号可与其他细胞信号通路整合，例如PI3K/AKT/mTOR通路。当JAK被激活并使受体的酪氨酸残基磷酸化时，含有SH2结构域的蛋白（如STATs）能够结合这些磷酸酪氨酸并发挥作用。PI3K蛋白也含有SH2结构域，因此也能结合这些受体，从而实现JAK-STAT与PI3K/AKT/mTOR信号的联通。

JAK-STAT信号同样可与MAPK/ERK通路交互。首先，MAPK/ERK通路中重要蛋白Grb2也有SH2结构域，可以结合被JAK磷酸化的受体（与PI3K机制类似），从而激活MAPK/ERK通路。其次，MAPK/ERK信号通路下游的MAPK蛋白可对STATs进行磷酸化，从而提升其介导的基因转录能力。不过，也有研究发现，MAPK对STAT3的磷酸化可能降低STAT3的活性。

一个典型的JAK-STAT信号与其他通路整合的例子是T细胞中的白细胞介素-2（IL-2）受体信号。IL-2受体含有γ链，与JAK3结合后使受体尾部的关键酪氨酸磷酸化，进而募集适配蛋白Shc，激活MAPK/ERK通路，从而促进STAT5介导的基因调控。

= PI3K/AKT/mTOR信号通路 =
PI3K/AKT/mTOR通路是一条调节细胞周期的重要细胞内信号通路。它与细胞静止、增殖、癌症及寿命密切相关。PI3K的激活会磷酸化并激活AKT，使其定位于质膜。AKT可产生多种下游效应，如激活CREB、抑制p27、使FOXO定位于细胞质、激活PtdIns-3ps以及激活mTOR，进而影响p70或4EBP1的转录。

已知有多种因素能够增强PI3K/AKT通路的活性，包括表皮生长因子（EGF）、Sonic Hedgehog（shh）、胰岛素样生长因子1（IGF-1）、胰岛素以及钙调蛋白（calmodulin）。瘦素（leptin）和胰岛素都通过募集PI3K信号参与代谢调节。该通路可以被多种因素拮抗，包括PTEN、GSK3B和HB9。

在许多癌症中，该通路异常活跃，从而降低细胞凋亡，促进细胞增殖。然而，这一通路对于促进生长和增殖、抑制成体干细胞（尤其是神经干细胞）分化是必需的。如何平衡细胞的增殖与分化，是研究人员在开发各种治疗方法时亟需解决的问题。此外，研究还发现，该通路也是神经元长时程增强（LTP）所必需的关键组成部分。
== PI3K ==
[[Image:PI3kinase.png|thumb|PIK-93 抑制剂（黄色）与 PI3K 110γ 亚基结合。]]
磷脂酰肌醇3-激酶（PI3Ks），又称磷脂酰肌醇-3-激酶，是一类参与细胞生长、增殖、分化、运动、生存及细胞内运输等多种细胞功能的酶家族，这些过程又与癌症的发生发展密切相关。

PI3K是一类相关的细胞内信号转导酶，能够催化磷脂酰肌醇（PtdIns）肌醇环3位羟基的磷酸化反应。该信号通路与癌基因PIK3CA和抑癌基因PTEN有关，并影响肿瘤对胰岛素和胰岛素样生长因子1（IGF1）的敏感性，以及与热量限制的作用机制有关。
=== 结构 ===
参与PI3K/AKT信号通路的PI3Ks为I类PI3K，其能够在体内催化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PI-4,5-P₂）转化为磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PI-3,4,5-P₃）。I类PI3K可由G蛋白偶联受体和酪氨酸激酶受体激活。

I类PI3K为异源二聚体分子，由调节亚基和催化亚基组成。根据序列相似性，可进一步分为IA和IB两个亚群。
I类A（IA）PI3K由一个p110催化亚基与一个较短的调节亚基（通常为p85）组成。调节亚基有五种变体，催化亚基有三种变体。
I类B（IB）PI3K由调节亚基p101和催化亚基p110γ组成，两者各由单一基因编码。

p85调节亚基含有SH2和SH3结构域。SH2结构域优先结合氨基酸序列中含有Y-X-X-M磷酸化酪氨酸残基。
=== 激活 ===
当细胞表面的受体（如生长因子受体或胰岛素受体）被配体激活后，PI3K被招募至细胞膜并被激活。激活后的PI3K可将磷脂酰肌醇(4,5)二磷酸（PtdIns(4,5)P2）磷酸化，生成磷脂酰肌醇(3,4,5)三磷酸（PtdIns(3,4,5)P3）。

== PKB（AKT）==
蛋白激酶B（PKB），又称Akt，是一组丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶的统称，在多种细胞过程如葡萄糖代谢、细胞凋亡、细胞增殖、转录及细胞迁移中发挥关键作用。PKB家族有三种不同的基因编码三种同工酶，分别为AKT1、AKT2和AKT3。Akt1主要调控细胞存活和生长，抑制凋亡并促进细胞迁移，是多种癌症的致病因子；Akt2则主要参与胰岛素信号和葡萄糖代谢，其缺失导致糖尿病表型；Akt3主要在脑中表达，缺失会导致小脑表型。三种同工酶在多种人类肿瘤中常见过度表达和基因扩增。

=== 调控 ===
==== 结合磷脂 ====
Akt蛋白含有一种称为PH结构域（pleckstrin同源结构域）的蛋白结构域。该结构域能高亲和力结合磷脂酰肌醇。对于Akt蛋白的PH结构域来说，它可以结合PIP3（磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸，PtdIns-3,4,5-P3）。这种结合方式对细胞信号调控极为重要，因为二磷酸化的磷脂酰肌醇PIP2只会在细胞接收到生长信号后，被磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）催化磷酸化生成PIP3。例如，PI3K可以被G蛋白偶联受体或酪氨酸激酶受体（如胰岛素受体）激活。一旦激活，PI3K将PIP2磷酸化为PIP3。

==== 磷酸化修饰 ====
Akt定位于细胞膜后，通过与PIP3结合，可被其激活性激酶磷酸化：依赖磷脂酰肌醇的激酶-1（PDK1，Akt1-T308和Akt2-T309位磷酸化）以及雷帕霉素靶蛋白复合物2（mTORC2，Akt1-S473和Akt2-S474位磷酸化）。在营养充足状态下，mTORC2活性较高，且通常首先由mTORC2磷酸化。mTORC2对Akt丝氨酸残基 的磷酸化会刺激PDK1对Akt苏氨酸残基的磷酸化，从而导致Akt完全激活。mTORC2因此功能上被认为是长期寻找的PDK2分子，尽管包括整合素连接激酶（ILK）和丝裂原活化蛋白激酶激活蛋白激酶-2（MAPKAPK2）等也可作为PDK2。

活化后的Akt同工酶可通过其激酶活性激活或抑制多种下游底物（如mTOR）。

除作为PI3K的下游效应分子外，Akt同工酶也可通过PI3K非依赖性途径激活。例如，非受体型酪氨酸激酶ACK1（或TNK2）可在Akt的酪氨酸176位点磷酸化Akt，实现PI3K非依赖性激活。有研究表明，升高cAMP的因子在胰岛素存在下可通过蛋白激酶A（PKA）激活Akt。

==== 泛素化 ====
Akt1在翻译过程中通常于T450位点（turn motif）被磷酸化。如果该位点未被磷酸化，Akt1折叠异常，随后被泛素化并由蛋白酶体降解。Akt1在IGF-1刺激下会于T308和S473位点被磷酸化，随后多磷酸化的Akt部分被E3泛素连接酶NEDD4泛素化。大部分泛素化-磷酸化Akt1被蛋白酶体降解，少量则以泛素化依赖方式转移到细胞核，磷酸化其底物。癌症相关的Akt1突变体（如E17K）比野生型更易泛素化和磷酸化，且更易转移到细胞核，这一机制可能促进E17K-Akt1相关的人类癌症发生。

==== 脂质磷酸酶与PIP3 ====
PI3K依赖的Akt1激活可通过肿瘤抑制因子PTEN调控，PTEN的作用与PI3K相反。PTEN作为磷酸酶可将PIP3去磷酸化还原为PIP2，去除Akt信号通路中的膜定位因子。缺乏该定位，Akt1激活速率及其下游通路活性均明显下降。

PIP3还可被肌醇磷酸酶SHIP家族（SHIP1和SHIP2）在“5”位去磷酸化，生成PIP2。

==== 蛋白磷酸酶 ====
PHLPP家族（PHLPP1和PHLPP2）磷酸酶能直接去磷酸化并失活特定Akt同工酶。PHLPP2去磷酸化Akt1和Akt3，PHLPP1则特异去磷酸化Akt2和Akt3。