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= 细胞凋亡<ref>翟中和等.2011.细胞生物学.4版.北京：高等教育出版社</ref> =

=== 发现历史 ===
早在1885年，德国生物学家Flemming就曾描述过卵巢滤泡细胞的凋亡形态特征。他观察到卵巢滤泡细胞死亡时伴随染色质的水解，因此将这种细胞死亡现象称为『染色质溶解』。但当时学者们没有意识到这是一种与细胞坏死不同的新的细胞死亡方式。1965年，澳大利亚病理学家John Kerr观察到结扎大鼠门静脉后，在局部缺血的情况下，大鼠肝细胞连续不断地转化为小的圆形的细胞质团。这些细胞质团由质膜包裹的细胞碎片（包括细胞器和染色质）组成。起初他称这种现象为『皱缩型坏死』，后来发现死亡细胞内的溶酶体保持完整，死亡细胞从周围的组织中脱落并被吞噬，机体不发生炎症反应，与细胞坏死的现象有很大区别。经过深思熟虑，1972年J.F.R.Kerr和另两位研究者A.H.Wyllie、A.R.Currie一起将这一现象命名为细胞凋亡（apoptosis)。"apoptosis"源自古希腊语，意指花瓣或树叶的脱落、凋零。这一命名的生理学意义在于强调这种细胞死亡方式是『正常的生理过程』。1977年，M.M.Don发现了生理或病理性刺激条件下淋巴细胞发育过程中的凋亡现象；1980年，Wyllie总结了细胞凋亡的共同形态学特征。1986年，Robert Horvitz利用一系列线虫突变体，发现了线虫发育过程中控制细胞凋亡的关键基因，使原先侧重于形态学描述的细胞凋亡概念在基因水平上得以阐释，即细胞凋亡是受基因调控的 主动的 生理性自杀行为。Robert Horvitz因这一研究成果获得了2002年诺贝尔生理学或医学奖。

=== 细胞凋亡的特征 ===
典型动物细胞凋亡过程，形态学上具有3个阶段。

==== 1.凋亡的起始 ====
这一阶段的形态学变化表现为：细胞表面的特化结构如微绒毛等消失，细胞间接触消失，细胞膜依然完整，仍具有选择通透性；细胞质中，线粒体大体完整，但核糖体逐渐与内质网分离，内质网囊腔膨胀，并逐渐与质膜融合；细胞核内染色质固缩，形成新月形帽状结构，沿着核膜分布。这一阶段历时数分钟，然后进入第二阶段。

==== 2.凋亡小体的形成 ====
核染色质断裂为大小不等的片段，与某些细胞器如线粒体等聚集在一起，被反折的细胞质膜包裹，形成球形的结构，称为凋亡小体。从外观上看，细胞表面产生许多泡状或芽状突起，随后逐渐分隔，形成单个的凋亡小体。

==== 3.吞噬 ====
凋亡小体逐渐被临近细胞或吞噬细胞吞噬，在溶酶体中被消化分解。

==== 总结 ====
细胞凋亡最重要的特征，是整个过程中细胞膜始终保持完整，细胞内含物不泄露到细胞外，因此不引发机体的炎症反应。细胞凋亡的过程很迅速，从起始到凋亡小体的出现不过数分钟。

= 细胞坏死 =
= 细胞自噬 =
根据包裹物质及运送方式的不同可将自噬分为3种类型：

①巨自噬（macroautophagy）：通过形成具有双层膜结构的自噬体（autophagosome）包裹胞内物质，最终自噬体与溶酶体融合。一般情况下所说的自噬是指巨自噬。

表：自噬各阶段形态学特征
{| class="wikitable"
|自噬标志
|形态学特征
|自噬阶段
|-
|隔离膜
|新月状或杯状，双层或多层膜，有包绕胞浆成分的趋势
|自噬初期
|-
|自噬小体
|双层或多层膜的液泡状结构，内含胞浆成分，如线粒体、内质网、核糖体等
|自噬中期
|-
|自噬溶酶体
|单层膜，胞浆成分已降解
|自噬后期
|}②微自噬（microautophagy）：通过溶酶体或液泡表面的形变直接吞没特定的细胞器。

③分子伴侣介导的自噬（chaperone-mediated autophagy, CMA）：具有KEFRQ样基序的蛋白在HSP70伴侣的帮助下，通过LAMP-2A转运体转运到溶酶体。

Crinophagy：多余的分泌颗粒直接和溶酶体相融合，降解。

=== 分子机制 ===

* 营养充足时，mTOR磷酸化抑制ATG1/ULK1。
* 缺乏时，ATG1/ULK1招募并磷酸化激活VPS34复合物。
* VPS34产生磷脂PI3P,招募下游蛋白
* ATG7(类E1),ATG10(类E2)将ATG12(类泛素)共价连接在ATG5上
* ATG8/LC3被ATG4剪切为LC3-Ⅰ；
* ATG7(类E1),ATG3(类E2)将磷脂酰乙醇胺(类泛素)共价连接在LC3-Ⅰ上成为LC-Ⅱ；

=== 诱导剂和抑制剂 ===
诱导剂：雷帕霉素(mTOR抑制剂)，EBSS——低营养培养基

抑制剂：氯化铵、氯喹(抑制溶酶体酸化)；3MA（3甲基腺嘌呤）抑制PIP3生成；Bafilomycin A1抑制V-ATPase

= 细胞程序性坏死 =
程序性坏死(Necroptosis)是一种不同于凋亡及传统坏死的细胞程序性死亡方式, 可由肿瘤坏死因子受体(Tumor necrosis factor receptor, TNFR)或模式识别受体(Pattern recognition receptor, PRR)调控启动。受体相互作用蛋白(Receptor-interacting protein, RIP)1和3是启动necroptosis的两个关键蛋白, necroptosis启动后需要一系列分子传递和执行死亡信号, 如多核苷酸二磷酸-核糖聚合酶-1(Poly(ADP-ribose) polymerase, PARP-1)、活性氧簇(Reactive oxygen species, ROS)、Ca<sup>2+</sup>等, 这些分子破坏线粒体及其他细胞器, 最终使细胞在缺乏天冬氨酸半胱氨酸蛋白酶(Caspase)的情况下死亡。Necroptosis细胞可将损伤相关模式分子(Damage-associated molecular patterns, DAMPs)暴露到细胞外, 被吞噬细胞识别并清除。<ref>巴微, 逄越, 李庆伟. 程序性坏死(Necroptosis)的分子机制[J]. 遗传, 2014, 36(6): 519-524.</ref>

= 细胞焦亡 =
细胞焦亡（Pyroptosis）是由炎性小体引发的一种细胞程序性死亡，表现为细胞不断胀大直至细胞膜破裂，导致细胞内容物释放进而引起强烈的炎症反应。

细胞焦亡的发生依赖于炎性半胱天冬酶（Caspase）和GSDMs蛋白家族，并伴有大量促炎症因子的释放。细胞焦亡是机体一种重要的天然免疫反应，在抵抗感染中发挥着重要作用。

细胞焦亡的生化特征主要标志有炎症小体的形成，Caspase和gasdermin的激活以及大量促炎症因子的释放。

= 铁死亡 =
铁死亡（Ferroptosis）是一种铁依赖性的，区别于细胞凋亡、细胞坏死、细胞自噬的新型的细胞程序性死亡方式。铁死亡的主要机制是，在二价铁或酯氧合酶的作用下，催化细胞膜上高表达的不饱和脂肪酸，发生脂质过氧化，从而诱导细胞死亡；此外，还表现为抗氧化体系（谷胱甘肽系统）的调控核心酶GPX4的降低。事实上，铁死亡的的本质是谷胱甘肽的耗竭，谷胱甘肽过氧化物酶（GPX4）活性下降，脂质氧化物不能通过GPX4催化的谷胱甘肽还原酶反应代谢，之后二价的铁离子氧化脂质产生活性氧，从而促使铁死亡的发生。<ref>翟中和等.2011.细胞生物学.4版.北京：高等教育出版社</ref><ref>Ferroptosis: A Regulated Cell Death Nexus Linking Metabolism, Redox Biology, and Disease. DOI: 10.1016/j.cell.2017.09.021</ref>
铁死亡、凋亡、自噬3种可调节细胞死亡方式特征的比[https://zhuanlan.zhihu.com/p/368441826 较]
{| class="wikitable"
|可调节的细胞死亡
|铁死亡
|凋亡
|自噬
|-
|标志性特征
|线粒体嵴减少（消失）；线粒体外膜破裂、皱缩；线粒体颜色深染
|染色质凝聚、断裂；核仁消失；细胞核固缩、碎裂；自噬体形成
|自噬溶酶体形成
|-
|其他特征
|铁依赖性细胞核无破裂；细胞膜破裂
|细胞完整细胞皱缩；胞质流出胞膜空泡化
|细胞核无变化；细胞膜无变化
|-
|检测指标阳性调控因子
|ROS、PTGS2上升NADPH下降
|细胞色素C释放caspase活化细胞内钙离子增高
|LC3-Ⅰ向LC3-Ⅱ转化
|-
|阳性调控因子
|Erastin、RSL3、RAS、Sorafenib、p53
|p53、 Bax、Bak、TGF-B、地塞米松、放射线
|ATG家族、Beclin1
|-
|阴性调控因子
|GPX4、FSP1、SLC7A11、NRF2、Ferrostatin-1、Liproxstatin-1、DFO
|Bcl-2、Bcd-XL、Z-VAD-FMK、IL-4
|mTOR、3-Methyladenine、Wortmannin、Spautin1
|}
[[文件:Pathways controlling ferroptosis.jpg|替代=控制铁死亡的途径|缩略图|控制铁死亡的途径]]

= 铜死亡 =
[[文件:Nihms-1808242-f0006L.jpg|替代=化学和遗传诱导的铜依赖性细胞死亡的共同机制|缩略图|化学和遗传诱导的铜依赖性细胞死亡的共同机制]]
铜死亡（cuproptosis）是一种铜依赖型的，区别于上述各种死亡方式的新型的细胞程序性死亡方式。铜死亡的主要机制为：铜过量积累破坏了线粒体的稳态，造成铁硫簇蛋白的损毁，并可因此而引发蛋白质毒性应激反应，同时，铜过量积累也导致了不正常的硫辛酰化蛋白积累，进一步破坏细胞。线粒体在此过程中呈现肿胀。该过程也可能涉及活性氧的堆积。

需要注意的是，铜死亡和铁死亡都不涉及核的裂解与核质凝缩。

= 氨死亡 =
随着CD8<sup>+</sup>效应性T细胞激活时间的延长，细胞内氨逐渐累积。外来抗原被清除后，效应性T细胞内氨迅速增加，导致细胞快速死亡。与记忆性T细胞不同，效应性T细胞低表达尿素循环关键限速酶'''氨基甲酰磷酸合成酶-1'''（'''CPS1'''），无法通过尿素循环将氨转化为尿素排出细胞外。而过表达CPS1或使用氨清除剂能够显著减少效应性T细胞死亡，提示氨的累积可能是触发CD8<sup>+</sup>效应性T细胞死亡的重要因素。

CD8<sup>+</sup>效应性T细胞在激活过程中需要利用谷氨酰胺代谢为细胞的生长和增殖提供前体物质。在效应性T细胞增殖活跃的早期阶段，效应性T细胞利用谷氨酰胺代谢产生的氨，快速进入合成代谢途径，避免了细胞内氨的浓度升高。然而，在效应性T细胞的晚期阶段，细胞增殖逐渐停滞，而此时谷氨酰胺代谢产生的氨，在细胞内累积。

氨是一种弱碱性分子（pKa 9.3），其生成在线粒体内完成。新生的氨离开线粒体偏好性地进入一种酸性细胞器溶酶体内，与H+结合生成铵根离子NH4+，导致溶酶体pH值升高及其功能受损。进一步地，胞浆中的氨不能流向溶酶体，却返流回线粒体，导致线粒体损伤。受损的线粒体可通过自噬途径进行自我清除，但溶酶体pH值的升高，抑制了自噬溶酶体的酶解，阻碍了对损伤线粒体的清除，最终导致效应性T细胞的死亡。<ref>https://www.nature.com/articles/s41556-024-01503-x</ref>

= 植物细胞程序性死亡 =
现有植物基因组中未发现动物 caspase 的同家族成员，但植物有一类蛋白酶称为 metacaspase ，在植物细胞程序性死亡信号途径中发挥作用。 metacaspase 与动物 caspase 具有类似的酶活性中心，都含有半胱氨酸残基；它们与动物 caspase 切割底物的位点不同，切割精氨酸或赖氨酸形成的肽键。例如液泡膜破裂型的程序性死亡源于液泡酶 VPE ( vacuolar enzyme ）的活化， VPE 具有 caspase -1的类似活性中心：液泡膜与细胞膜融合型的程序性死亡源于膜融合的抑制蛋白被蛋白酶体降解了，而参与这一过程的蛋白酶体成分之一 PBAI 具有 caspase -3的类似活性中心。<ref>丁明孝, 王喜忠, 张传茂, 陈建国. 细胞生物学[M]. 5版. 北京：高等教育出版社, 2020</ref>

= 酵母细胞程序性死亡 =

= 胞葬作用 =
在细胞垂死时，将释放胞葬作用的多种“找到我”信号，趋化专业（巨噬细胞）或非专业吞噬细胞前来吞噬，ATP是较为主要的此类信号并会被以CASP依赖性方式外排；此后以外翻的磷脂酰丝氨酸为主的“吃掉我”信号会促进吞噬细胞吞噬死亡细胞。存在与之相反的“离开我”与“不要吃我”信号以使不应被吞噬的有吞噬信号细胞细胞不被吞噬。在吞噬后，可能存在LAP反应以起到降低炎症与外排胆固醇等作用<ref>The clearance of dying cells: table for two | Cell Death & Differentiation (nature.com)</ref>