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心脏的功能是通过循环系统泵送血液，这是通过心肌细胞高度有序的收缩来实现的。具体而言，心肌细胞连接在一起形成电合胞体，相邻心肌细胞之间具有紧密的电和机械连接。因此，在心脏的特定区域（例如窦房结）发起的动作电位能够快速传递到整个心脏，以促进心肌细胞的同步收缩，这对于心脏的泵血作用非常重要。同样，心脏的再充盈需要心脏的同步放松；异常放松通常会导致病理状况。

本章首先描述心脏内心肌细胞的组织，包括对紧密电和机械连接的讨论。本文还讨论了心肌细胞收缩、松弛和收缩力调节的机制。虽然心肌和骨骼肌都是横纹肌，但它们在组织、电和机械耦合、兴奋-收缩耦合以及调节收缩力的机制方面存在显著差异。本文还强调了这些差异。

== 心肌细胞的基本组织 ==
心肌细胞比骨骼肌细胞小得多。通常，<u>心肌细胞的直径为 10 µm，长度约为 100 µm</u>。如图 13.1A 所示，心脏细胞通过'''闰盘 intercalated disks'''相互连接，<u>闰盘包括'''机械连接和电连接'''的组合</u>。机械连接包括'''fascia adherens''' 和'''桥粒desmosomes'''，可防止细胞在收缩时拉开。另一方面，心肌细胞之间的'''间隙连接Gap junctions'''为细胞之间提供电连接，使动作电位能够在整个心脏中传播。因此，心脏内的心肌细胞排列形成了一个电和机械合胞体，使单个动作电位（在窦房结内产生）能够在整个心脏中传递，从而使心脏能够以同步的、波浪状的方式收缩。血管贯穿心肌。

心肌细胞中粗细丝的基本组织与骨骼肌中的粗细丝基本组织相似（见第 12 章）。电子显微镜显示重复的亮带和暗带，分别代表 I 带和 A 带（见图 13.1B 和第 12 章图 12.3）。因此，心肌被归类为横纹肌。 Z 线横穿 I 带，代表细丝的附着点。两个相邻的 Z 线之间的区域代表肌节，它是肌肉细胞的收缩单位。细丝由肌动蛋白、原肌球蛋白和肌钙蛋白组成，并延伸到 A 带。A 带由粗丝组成，还有一些细丝重叠。粗丝由肌球蛋白组成，从肌节中心向 Z 线延伸。

肌球蛋白丝由肌节中心的肌球蛋白分子尾对尾关联形成，然后当粗丝向 Z 线延伸时，肌球蛋白丝由头对尾关联形成。因此，肌球蛋白丝被极化并准备将肌动蛋白丝拉向肌节中心。肌节 A 带末端附近的横切面图显示<u>，每根粗肌丝都被六根细肌丝包围，每根细肌丝都从三根粗肌丝获得横桥连接。这种粗肌丝和细肌丝的复杂排列是'''心肌和骨骼肌的特征'''，有助于在肌肉收缩期间稳定肌丝</u>（见图 12.3B，了解横纹肌肌节中粗肌丝和细肌丝的六边形排列）。

几种蛋白质可能有助于粗肌丝和细肌丝的组织，包括肌节中心的meromyosin和 C 蛋白，它们似乎充当了粗肌丝组织的支架。同样，nebulin沿着肌动蛋白丝的长度延伸，可以充当细肌丝的支架。肌动蛋白丝通过 α-辅肌动蛋白固定在 Z 线上，而蛋白质原调节蛋白位于肌动蛋白丝的末端，并调节细丝的长度。这些蛋白质存在于心肌细胞和骨骼肌细胞中。

粗丝通过一种称为'''titin'''的大型弹性蛋白固定在 Z 线上。虽然titin被假定将肌球蛋白固定在 Z 线上，从而防止肌节过度拉伸，<u>但有证据表明titin可能参与细胞信号传导</u>（可能通过作用作为拉伸传感器，从而调节应激反应中的蛋白质合成）。在心肌和骨骼肌细胞中都观察到了肌联蛋白的这种信号传导。此外，肌联蛋白的遗传缺陷会导致心肌和骨骼肌细胞萎缩，并可能导致心脏功能障碍和骨骼肌营养不良（称为肌联蛋白病titinopathies）。肌联蛋白还被认为有助于心肌在拉伸时增加力量的能力（在后面的“拉伸”部分中讨论）。

<u>虽然心肌和骨骼肌都含有丰富的结缔组织，但心脏中的结缔组织更多</u>。心脏中丰富的结缔组织有助于<u>防止肌肉破裂（如在骨骼肌中的功能），但它也可以防止心脏过度拉伸</u>。例如，心肌的长度张力分析表明<u>，当心肌被拉伸超过其静息长度时，被动张力会急剧增加。相比之下，骨骼肌在被动张力增加到相当水平之前，可以承受更大程度的拉伸</u>。心肌和骨骼肌之间这种差异的原因尚不清楚，但一种可能性是骨骼肌的伸展通常受关节运动范围的限制，而关节运动范围又受关节周围的韧带/结缔组织的限制。

另一方面，心脏似乎<u>依赖心肌细胞周围丰富的结缔组织来防止在静脉回流增加期间过度伸展</u>。例如，在剧烈运动期间，静脉回流可能会增加五倍。然而，心脏能够将多余的血液泵入动脉系统，而心室容积只会发生很小的变化（即舒张末期容积增加不到 20%）。

尽管心脏中丰富的结缔组织限制了静脉回流增加期间心脏的伸展，但额外的调节机制有助于心脏泵送接收到的额外血液（如“伸展”部分所述）。相反，如果心脏过度伸展，心肌细胞的收缩能力预计会下降（因为粗细肌丝重叠减少），从而导致泵血不足、静脉压升高，甚至肺水肿。

在心肌细胞中，肌原纤维被肌浆网 (SR) 包围，肌浆网是一种内部膜网络（见图 13.1B）。这与骨骼肌中的 SR 相似，<u>只是心脏中的 SR 密度较低且发育不全。</u>'''SR 的末端区域与 T 小管相邻或仅仅是位于肌膜下方（或两者兼而有之）'''，并在动作电位期间细胞内 Ca 升高中起关键作用。动作电位启动心脏中 Ca 释放的机制与骨骼肌中的机制明显不同（如“兴奋-收缩偶联”部分所述）。

心脏含有丰富的线粒体；<u>这些细胞器占据了心脏体积的 '''30%'''</u>。高密度的线粒体为心脏提供了强大的氧化能力，比骨骼肌中的氧化能力更强。

心肌肌膜含有与骨骼肌中相似的内陷（T 小管）。'''然而，在心肌中，T 小管位于 Z 线，而在哺乳动物骨骼肌中，T 小管位于 I 带的末端。'''在心肌中，<u>T 小管和 SR 之间的连接比骨骼肌中的连接少，而且不如骨骼肌中的连接发达。心肌中 SR 末端部分和 T 小管之间的这些连接区域称为二联体（因为连接由 T 小管膜和一个 SR 膜组成），这</u>与骨骼肌中的三联体形成对比，骨骼肌中的 T 小管位于两个 SR 末端池之间。<blockquote>
=== 在细胞水平上 ===
家族性心肌病性肥大 (FCH) 发生在大约 0.2% 的一般人群中，但它是健康成年人猝死的主要原因。它与心脏肌节中多种蛋白质的遗传缺陷有关，包括肌球蛋白、肌钙蛋白、原肌球蛋白和肌球蛋白结合蛋白 C，后者是一种位于肌节 A 带中间的结构蛋白。 FCH 是一种常染色体显性遗传病，转基因研究表明，仅少量突变蛋白的表达就会导致心肌病表型的发展。此外，肌球蛋白分子中单个氨基酸的突变足以产生心肌病性肥大。然而，FCH 的发病机制是可变的，即使在具有单个基因缺陷的家族中，发病率和严重程度也各不相同；这种可变性表明存在修饰位点。</blockquote>

== 控制心肌活性 ==
心肌是一种具有内在起搏器的不随意肌。起搏器代表一种特殊细胞（位于右心房的'''窦房结 sinoatrial node''' 中），能够进行自发去极化并产生动作电位。重要的是，尽管心脏中的多处细胞能够自发去极化，但最快的自发去极化发生在窦房结中的细胞中。此外，一旦给定细胞自发去极化并激发动作电位，该动作电位就会传播到整个心脏（通过专门的传导途径和细胞间接触）。因此，只需要一个细胞的去极化就可以引发心脏的收缩波（即心跳）。第 16 章深入讨论了这种自发去极化的机制。

一旦动作电位在窦房结中启动，它就会通过间隙连接在心房细胞之间传播，并通过心房中的特殊传导纤维传播。动作电位可以在大约 70 毫秒内穿过整个心房。动作电位要到达心室，必须通过房室结，然后动作电位通过特殊的传导通路（希氏束和浦肯野系统）和相邻心肌细胞闰盘中的间隙连接穿过整个心室。动作电位在窦房结启动后 220 毫秒内即可穿过整个心脏。由于心肌细胞的收缩通常持续 300 毫秒，这种快速传导促使心肌细胞几乎同步收缩。这与骨骼肌的情况截然不同，骨骼肌中的细胞被分组为运动单位，随着收缩力的增加，这些运动单位会被独立地募集。

=== 兴奋-收缩耦合 ===
<u>血液和细胞外液通常含有 '''1 至 2 mM'''的游离 Ca</u>，自生理学家 Sidney Ringer (ca. 1882) 时代以来，人们就知道心脏需要细胞外 Ca 才能收缩。因此，当用含有约 2 mMCa 的温热（37°C）、含氧的生理盐溶液（例如 '''Tyrode 液'''）灌注时，离体心脏通常会继续跳动，但如果没有细胞外 Ca，心脏就会停止跳动。在受到电刺激的心脏中也会观察到这种在 Ca 缺乏的介质中收缩停止的现象，这进一步证明了细胞外 Ca 对心肌收缩的重要性。这种情况与骨骼肌的情况截然不同，骨骼肌可以在完全没有细胞外 Ca 的情况下收缩。

心肌中的动作电位会延长，持续 150 至 300 毫秒（图 13.2，插图），这比骨骼肌中的动作电位（≈5 毫秒）更长。心肌中动作电位持续时间长，这是由于通过肌膜中的 '''L 型电压门控钙通道'''缓慢向内流出 Ca 电流。进入心肌细胞的 Ca 量相对较小，可触发 SR 释放 Ca。<u>在没有细胞外 Ca 的情况下，心肌中仍可启动动作电位，尽管持续时间明显较短且无法启动收缩。因此，动作电位期间 Ca 的流入对于触发 SR 释放 Ca 并从而启动收缩至关重要。</u>

L 型电压门控钙通道由五个亚基（α1、α2、β、γ 和 δ）组成。<u>心肌中的 α1 亚基又称为</u> '''CaV1.2'''。从历史上看，<u>CaV1.2 被称为二氢吡啶受体 (dihydropyridine receptor，DHPR)，因为它与二氢吡啶类 L 型电压门控钙通道阻滞药 (例如nitrendipine 和 nimodipine) 结合</u>。请注意，<u>心肌含有 CaV1.2，而骨骼肌含有 CaV1.1，这非常重要，因为它改变了 T 小管中的动作电位诱导附近 SR 释放 Ca 的机制 (如下文所述)</u>。

在每个心肌肌节中，<u>SR 的末端区域与 T 小管和肌膜相邻</u> (见图 13.1B 和 13.2)。SR 的这些连接区域富含钙释放通道，称为雷诺丁受体 (RYR)。 <u>'''RYR2''' 同工型是心脏 SR 中的 Ca 门控钙释放通道</u>。需要理解的一个关键点是，在心肌细胞的动作电位期间，通过 T 小管中 L 型 Ca 通道的微量 Ca 会刺激附近的 RYR2 将 Ca 从终末池释放到细胞质中。然后，SR 释放的 Ca 会促进肌动蛋白-肌球蛋白相互作用，从而促进收缩。

<u>从 SR 释放到细胞溶胶中的 Ca 量'''远远大于'''从 T 小管或肌膜进入细胞溶胶的 Ca 量</u>，尽管如果没有“触发”Ca进入，则不会从SR中完全释放Ca。因此，心肌中的兴奋-收缩偶联称为'''电-化学electrochemical偶联'''（电压诱导的Ca通过CaV1.2流入刺激RYR2释放Ca），而骨骼肌中的兴奋-收缩偶联称为'''电-机械electromechanical偶联'''（电压诱导的CaV1.1构象变化通过蛋白质-蛋白质相互作用促进RYR1释放Ca）。<u>Ca释放机制差异的基础似乎取决于骨骼肌中的CaV1.1和心脏中的CaV1.2之间的差异。</u>

=== 收缩机制 ===
与骨骼肌一样，心肌的收缩受细丝调节，细胞内[Ca]的升高是促进肌动蛋白-肌球蛋白相互作用所必需的。当细胞内 [Ca] 浓度较低（<50 nmol/L）时，肌球蛋白与肌动蛋白的结合被原肌球蛋白阻断。然而，当动作电位期间细胞质 [Ca] 增加时，Ca 与肌钙蛋白 C 的结合会导致肌钙蛋白/原肌球蛋白复合物发生构象变化，其中原肌球蛋白滑入肌动蛋白丝的凹槽并暴露肌动蛋白丝上的肌球蛋白结合位点。只要细胞质 [Ca] 保持升高，肌球蛋白结合位点就会暴露，肌球蛋白就会与肌动蛋白结合，发生棘轮作用，并使心肌细胞收缩。注意，由于肌动蛋白上的肌球蛋白结合位点在低 [Ca] 时被阻断，而在细胞内 [Ca] 升高时暴露，因此心肌收缩被称为细丝调节。这与骨骼肌的情况相同；相反，平滑肌的收缩是由粗丝调节的（见第 14 章）。

在细胞内 [Ca] 升高和肌动蛋白上肌球蛋白结合位点暴露的过程中，肌球蛋白横桥经历了一系列步骤，导致心肌细胞收缩。静息状态下，肌球蛋白分子被激活，因为它们部分水解了三磷酸腺苷 (ATP) 以“抬起头”，因此准备好与肌动蛋白相互作用。细胞内 [Ca] 升高然后暴露肌动蛋白上的肌球蛋白结合位点，从而使肌球蛋白与肌动蛋白结合（步骤 1）。随后，结合的肌球蛋白经历动力冲程，其中肌动蛋白丝被拉向肌节中心（步骤 2）。在此步骤中，腺苷二磷酸 (ADP) 和无机磷酸盐 (Pi) 从肌球蛋白头部释放，因为 ATP 的能量用于收缩肌肉。肌球蛋白头部在每个棘轮作用（横桥循环）期间移动约 70 纳米。ATP 与肌球蛋白的结合降低了肌球蛋白对肌动蛋白的亲和力，从而使肌球蛋白从肌动蛋白中释放出来（步骤 3）。然后，肌球蛋白部分水解结合的 ATP 以重新激活（“翘起”）头部（步骤 4），并为横桥准备另一个循环。这个四步循环与骨骼肌的描述相同（见第 12 章，图 12.11）。

然而，<u>心肌和骨骼肌在动作电位后达到的细胞内 [Ca] 水平方面有所不同，因此肌动蛋白-肌球蛋白相互作用的数量也不同。在骨骼肌中，动作电位后，细胞内 [Ca] 升高，肌动蛋白-肌球蛋白相互作用的数量较高。在心肌中，'''细胞内 [Ca] 的升高可以调节'''，这为心脏提供了一种重要的手段来调节收缩力，而无需募集更多肌肉细胞或经历强直</u>。回想一下，在心脏中，收缩期间所有肌肉细胞都会被激活，因此募集更多肌肉细胞不是一种选择。此外，心肌细胞强直会阻止任何泵血动作，从而导致死亡。因此，心脏依靠不同的方法来增加收缩力，包括改变细胞内 Ca 瞬变的幅度。

=== 心肌松弛 ===
骨骼肌松弛仅需要通过肌浆网钙-ATP酶（'''SERCA2'''，也称为 SR Ca 泵）的作用，SR 重新积累 Ca。<u>尽管 '''SERCA2''' 在心肌细胞质 [Ca] 减少中起着关键作用</u>，但该过程比骨骼肌中的过程更复杂，因为在每次动作电位期间，一些触发 Ca 通过肌膜钙通道进入心肌细胞。因此，必须存在一种机制来挤出这种触发 Ca；否则，SR 中的 Ca 量将不断增加，并导致 Ca 超载。

具体来说，<u>一些Ca 通过肌膜 '''3Na+-Ca''' 反向转运体和肌膜 Ca泵从心肌细胞中挤出</u>（图 13.2）。细胞外 [Ca] 为毫摩尔范围，而细胞内 [Ca] 的量为亚微摩尔，因此 Ca 的挤出是在较大的化学梯度下完成的。同样，[Na+] 是细胞外介质中浓度明显高于细胞内。反向转运蛋白利用细胞内的 Na+ 梯度为 Ca 向上移动出细胞提供动力。由于三个 Na+ 离子进入细胞以交换一个 Ca 离子，因此 3Na+-Ca 反向转运蛋白是生电性的并产生去极化电流。另一方面，肌膜钙泵利用 ATP 中的能量将 Ca 从细胞中挤出。因此，挤出机制和 SERCA 都通过降低细胞浆 [Ca] 来促进心肌松弛。

虽然肌动蛋白和肌球蛋白的相互作用需要游离细胞内 [Ca] 相对较小的增加，但肌浆中 Ca 结合蛋白的丰富需要总细胞内 [Ca] 大幅增加。静息细胞内 [Ca] 约为 50 至 100 nmol/L；半最大收缩力需要约 600 nmol/L 的游离 Ca。然而，由于 Ca 结合蛋白（例如小清蛋白和肌钙蛋白 C），总肌浆浓度必须增加 70 µmol/L。如前所述，总肌浆 [Ca] 的大部分增加是通过 SR 释放 Ca 发生的。在许多物种中，<u>包括兔子、狗、猫、豚鼠和人类，SR 对 Ca 的吸收和释放约占细胞内 Ca 瞬时的 70%。因此，高达 30% 的细胞内 [Ca] 升高可能归因于 Ca 通过 T 管和肌膜中的 L 型电压门控钙通道流入，而 3Na+-Ca 反向转运体对放松期间的 Ca 挤出有显著贡献。</u>

肌膜 Ca 泵的丰度低于 3Na+-Ca 反向转运体，但对 Ca 的亲和力更高，因此可能对静息细胞内 [Ca] 的调节贡献更大（见图 13.2）。然而，Ca 挤出机制的相对贡献因物种而异。<u>例如，大鼠和小鼠心肌细胞主要依赖 SR 对 Ca 的再摄取（即 SR 占 Ca 运输的 92%）。</u>

== 收缩力调节 ==

=== 细胞内钙 ===
由于心脏代表一个电合胞体，其中所有心肌细胞在一次跳动中收缩，因此不可能通过招募更多肌肉细胞来增加收缩力。此外，心脏强直将是致命的，因为它会破坏心脏的关键泵血功能。因此，心脏已经开发出增加收缩力的替代策略。由于 L 型电压门控钙通道的激活，心肌中动作电位的持续时间较长，导致不应期较长，从而防止强直。然而，在动作电位期间通过 L 型钙通道调节 Ca 流入为心脏提供了一种改变细胞质 [Ca] 的机制，从而改变收缩力。

<u>调节体外心肌细胞收缩力的一种简单方法是改变细胞外 [Ca]</u>。如前所述，心脏收缩需要细胞外 Ca。例如，<u>将细胞外 [Ca] 从正常范围 1 至 2 mM降低至 0.5 mM可降低收缩力</u>。<u>收缩力的降低与收缩持续时间的变化无关，因为 SR 和 Ca 挤出的 Ca 封存动力学特性尚未改变</u>。虽然这种改变细胞外 [Ca] 来改变收缩力的方法在体外是可证实的，但它<u>并不是调节体内心脏收缩力的常用方法</u>。

在体内，细胞内 Ca 瞬变的大小会增加，因此收缩力也会增加，这是对交感神经刺激的反应（参见“β-肾上腺素能激动剂”部分以及第 18 章）。交感神经刺激通常发生在兴奋或恐惧期间，涉及去甲肾上腺素（从心脏神经末梢释放）或肾上腺素（从肾上腺髓质释放到血液中）激活心脏上的 β-肾上腺素能受体。如图 13.3 所示，β-肾上腺素能激动剂异丙肾上腺素导致细胞内 Ca 瞬变的大小急剧增加，从而导致更强烈的收缩。收缩力的增加称为'''positive inotropy'''。通常，伴随这种 β-肾上腺素能刺激的松弛率也会增加，从而导致收缩时间缩短。肌肉松弛率的增加被称为'''positive lusitropy'''。心脏收缩的频率也会随着 β-肾上腺素能刺激而增加，被称为'''positive chronotropy'''。因此，β-肾上腺素能刺激心脏会产生'''更强、更短、更频繁的收缩。'''

=== β-肾上腺素能激动剂 ===
当人类或动物变得兴奋时，交感神经系统受到刺激，这是为了让个体做好“战斗或逃跑”的准备。对于心脏而言，肾上腺髓质激素肾上腺素或交感神经递质去甲肾上腺素的水平升高会激活心肌细胞上的 β-肾上腺素受体，进而激活腺苷酸环化酶，增加环磷酸腺苷 (cAMP)，从而促进心肌细胞中许多蛋白质的 cAMP 依赖性磷酸化（图 13.4）。

<u>L 型电压门控钙通道（负责触发 Ca）和与 SERCA 相关的蛋白质（称为'''受磷蛋白phospholamban'''）均被 cAMP 依赖性蛋白激酶磷酸化。</u>这些磷酸化的联合作用增加了 SR 中的 Ca 量。具体而言，<u>肌膜钙通道的磷酸化导致更多的触发 Ca 进入细胞，而受磷蛋白的磷酸化增加了 SERCA 的活性，从而使 SR 在被 3Na+ -Ca 反向转运体和肌膜 Ca 泵挤出之前积累更多的 Ca。最终结果是 SR 在下一个动作电位期间将更多的 Ca 释放到细胞溶胶中</u>，从而促进更多的肌动蛋白-肌球蛋白相互作用，从而产生更大的收缩力（见图 13.3）。交感神经刺激后 SERCA 活性的增加也导致收缩缩短，因为 SR 快速重新积累了 Ca。这反过来又使心脏增加了其放松率。交感神经刺激的另一个结果是心率增加，这是通过直接影响起搏细胞而实现的（见第 16 章和第 18 章）。

其他蛋白质和一些微肽似乎也与 SERCA 有关并影响 SR 钙转运。这包括 34 个氨基酸肽'''dwarf open reading frame (DWORF)'''，它通过<u>取代受磷蛋白来增加 SERCA 钙亲和力</u>（图 13.5）。<u>DWORF 从假定的非编码 RNA 中被识别出来。</u><blockquote>
=== 在细胞层面 ===
心脏对 β-肾上腺素能刺激的反应机制很复杂，涉及几种蛋白质的 cAMP 依赖性磷酸化。A 激酶锚定蛋白 (AKAP) 已被证明与心脏中的 L 型电压门控钙通道密切相关，从而将 cAMP 依赖性蛋白激酶定位在通道附近，并在交感神经刺激期间促进该通道的 cAMP 依赖性磷酸化。这些 cAMP 依赖性磷酸化如何增加细胞内 Ca 瞬变的幅度，并由此导致更有力、更短暂的心脏收缩，这在前面已经讨论过（另见第 18 章）。</blockquote><blockquote>
=== 在细胞层面 ===
心脏瑞诺丁受体 (RYR2) 的突变与心律失常有关。具体而言，儿茶酚胺能多形性室性心动过速 (CPVT) 是一种遗传性常染色体显性遗传病，通常在儿童时期表现为运动诱发的心动过速，可在运动（或压力）期间发展为心律失常并导致猝死。大约 40% 的 CPVT 患者表现出 RYR2 缺陷，这与 SR 中 Ca 释放增加有关。RYR2 的突变可能涉及高度保守的氨基酸的替换，这与恶性高热不同，后者已报告 RYR 内的剪接错误或缺失。假设在运动或应激期间，细胞内 Ca 水平升高（由于 β-肾上腺素能刺激和突变 RYR2 活性增加的综合作用）会促进延迟后去极化的发展，从而导致心律失常。舒张期细胞内 [Ca] 升高被认为通过激活 3Na+-Ca 反向转运体促进延迟后去极化的发展，其中舒张期 Ca 挤出导致净内向电流足以使细胞去极化至动作电位阈值。CPVT 的治疗包括抗肾上腺素能治疗（使用 β-肾上腺素能拮抗剂）或（对于无反应患者）植入除颤器。 </blockquote>

=== 拉伸 ===
心脏拉伸会增加体内和体外的收缩力，是调节收缩力的内在机制。相反，骨骼肌通常在静息长度时表现出最大张力。体内心脏的拉伸发生在静脉血液回流增加的时候（例如，在运动期间或心率减慢时，或两者兼而有之）。心脏的弗兰克-斯塔林定律是指心脏在伸展时增加收缩力的能力，这发生在静脉回流增加的时候（图 13.6A；另见第 16 章）。

这种机制的重要性在于它可以帮助心脏泵出它接收到的任何血液量。因此，当心脏心脏接收大量血液，心室被拉伸，收缩力增加，从而确保排出多余的血液。心肌的拉伸也会增加被动张力，这有助于防止心脏过度拉伸。<u>心脏的这种被动阻力大于骨骼肌的被动阻力，这归因于细胞外基质（结缔组织）和细胞内弹性蛋白（例如肌联蛋白）</u>。

这种拉伸引起的心肌收缩力增加<u>发生在肌细胞长度的狭窄范围内（约 1.6-2.3 µm），导致急剧的长度依赖性收缩激活</u>。心肌中长度-张力关系的上升部分<u>比骨骼肌中看到的要'''陡峭'''得多</u>。值得注意的是，这种拉伸引起的力量增加可以在一次心跳内发生。

拉伸引起的心肌收缩力增加与收缩的 '''Ca 敏感性增加有关'''（图 13.6B）。在大鼠心室小梁肌中，<u>拉伸引起的收缩力增加的约 60% 归因于 Ca 敏感性的增加，而拉伸引起的收缩力增加的其余 40% 归因于粗肌丝和细肌丝重叠的变化</u>。然而，当肌节长度从 2.0 µm 增加到 2.3 µm 时，肌丝重叠的变化不太可能导致心脏收缩力的持续增加，因为该区域被认为代表了肌丝最佳重叠区域（并且代表了骨骼肌中长度-张力关系的稳定期）。

<u>导致拉伸引起的心脏收缩 Ca 敏感性增加的机制尚不清楚，但据报道涉及以下肌节蛋白（'''肌联蛋白、肌钙蛋白 T 和myosin-binding protein C'''）。</u>

== 心肌代谢 ==
与骨骼肌一样，肌球蛋白利用 ATP 中的能量产生力量，因此 ATP 池很小，必须不断补充。通常，ATP 池的补充是通过有氧代谢完成的，包括脂肪和碳水化合物的氧化。在缺血期间，将 ADP 转化为 ATP 的肌酸磷酸池可能会减少。与骨骼肌一样，肌酸磷酸池很小。

当心肌因冠状动脉闭塞而完全缺氧（即血流停止缺血）时，<u>收缩会迅速停止（30 秒内）。这不是由于 ATP 或磷酸肌酸的消耗，因为这些水平下降得更慢。 即使在血流停止缺血 10 分钟后，当磷酸肌酸水平接近零且仅剩下 20% 的 ATP 时，再灌注也可以恢复这些能量储存以及收缩能力。 但是，如果血流停止缺血持续 20 分钟，ATP 会进一步下降，因此再灌注的效果会大大降低，ATP 和磷酸肌酸水平或收缩活动的恢复也非常有限。</u>

== 心肌肥大 ==
耐力跑等运动可导致单个心肌细胞肥大，从而增大心脏体积。伴随这种扩大的所谓运动员心脏，心脏功能得到改善，表现为每搏输出量增加、耗氧量增加和放松保持。因此，运动员心脏代表了“生理性肥大”的一个例子，具有有益的收缩作用。

相反，如果长期处于压力超负荷状态，心脏可能会发生 '''concentric left ventricular hypertrophy 或 dilated left ventricular hypertrophy'''，从而导致功能受损。

向心性肥大的特征是<u>左心室壁增厚，是对增加负荷的补偿性肥大</u>。扩张性肥大的特征是<u>心室容积（舒张末期容积）增加。</u>研究表明，向心性左心室肥大和扩张性左心室肥大均<u>表现出对β-肾上腺素能刺激的收缩反应减弱，从而限制了收缩储备。在扩张性左心室肥大中，正常的收缩功能以及 Frank-Starling 反应也可能受损。</u>

<u>心脏肥大发展的细胞和分子机制尚不清楚，尽管细胞内 [Ca] 升高已被证实与此有关。</u>

慢性压力超负荷期间心脏肥大、心脏功能下降和 β-肾上腺素能反应受损之间的联系尚不清楚。心脏功能下降归因于细胞内 [Ca] 失调。多种蛋白质的水平、活性和磷酸化状态发生改变，包括 L 型电压门控钙通道、磷蛋白、SERCA2 和 RYR2 均与心脏衰竭（病理性肥大）相关的 Ca 失调有关。

microRNA（miR-222）已被证明对运动后心脏生长很重要。它似乎还能抑制缺血/再灌注损伤后心脏的适应不良重塑。

有证据表明，心脏肥大可能与某些功能障碍无关。例如，间歇性主动脉收缩会导致 β-肾上腺素能信号传导减少、毛细血管密度降低和 SERCA2 水平降低，但没有肥大的证据。PI3K 的激活似乎与这种反应有关。<blockquote>
=== 在细胞水平上 ===
有人提出，细胞内 [Ca] 的适度升高（例如，由于收缩活动增加）可激活 Ca/钙调蛋白依赖性蛋白磷酸酶（钙调磷酸酶），该酶可使转录因子活化 T 细胞的核因子 (NFAT) 去磷酸化，从而促进 NFAT 易位到细胞核，最终促进蛋白质合成，从而促进肥大。Ca/钙调蛋白依赖性蛋白激酶的激活也与转录因子肌细胞增强因子 2 (MEF2) 的激活有关，因为它可促进 MEF2 抑制剂（即组蛋白去乙酰化酶 [HDAC]）的解离（核输出）。（这些信号通路类似于骨骼肌肥大的信号通路，如图 12.21 所示）

慢性压力超负荷后心肌 β-肾上腺素能反应受损，至少部分地涉及由于内化而导致的 β-肾上腺素能受体减少。磷脂酰肌醇-3-激酶 (PI3K) 和β-肾上腺素能受体激酶 1 都与β-肾上腺素能受体的内化有关。</blockquote><blockquote>
=== 在细胞水平上 ===
高血压、心脏瓣膜缺陷和心肌梗塞导致的心室壁变弱都可能导致心力衰竭，这是导致死亡的主要原因。心力衰竭可能表现为心室壁增厚或心室扩张（即体积增加）。

为了监测因压力超负荷而导致的左心室肥大的发展，并评估减少/预防相关心肌肥大和纤维化的策略，通常采用部分收缩主动脉弓的啮齿动物模型。这些研究的结果表明，组蛋白甲基化和/或组蛋白乙酰化的状态会影响心脏肥大的发展。具体而言，抑制组蛋白赖氨酸二甲基脱甲基酶 (KDM3A) 可防止小鼠因主动脉压力超负荷而导致的左心室肥大和心脏纤维化的发展。抑制 KDM3a 还可防止缺血/再灌注损伤。相比之下，KDM3A 的过度表达在体内诱导心肌肥大，在体外诱导心肌细胞肥大。抑制 I 类和 II 类组蛋白去乙酰化酶也能保持收缩功能并抑制左心室肥大以应对主动脉压力超负荷，从而暗示组蛋白甲基化和组蛋白乙酰化与心脏对压力负荷的反应有关，并提高了药物靶向 KDM3A 和/或 HDAC 以抑制心室肥大和/或减少心脏纤维化的可能性。</blockquote><blockquote>
=== 临床应用 ===
扩张型心肌病 (DCM) 的特征是左心室或两个心室扩张，收缩功能受损，可导致心力衰竭。心律失常还存在猝死的风险。 DCM 的发病率为 0.4%。DCM 通常由肌节蛋白或桥粒突变引起，但其他原因包括 (1) 炎症、(2) 接触药物、毒素或过敏原、(3) 全身内分泌或自身免疫性疾病，或 (4) 原因可能是特发性的。因此，DCM 不是继发于压力超负荷。在肌节蛋白肌联蛋白、肌球蛋白 7、肌钙蛋白、受磷蛋白和原肌球蛋白以及电压门控 Na 通道中观察到了 DCM 的突变（图 13.7A）。图 13.7B、C 中的数据显示了在成人发病 DCM 的四名家庭成员的外泌体中发现的突变受磷蛋白的影响。左心室射血分数范围从 17% 到 40%，他们都经历了心房颤动或非持续性心动过速。突变的受磷蛋白在位置 25 处从精氨酸变为半胱氨酸。当突变的受磷蛋白（R25C）在大鼠心室肌细胞中过表达时，转染的肌细胞表现出降低的程度</blockquote>

== 关键概念 ==
1. 心肌是一种不随意的横纹肌。心肌细胞相对较小（10 µm × 100 µm）

并形成一个电合胞体，相邻细胞之间具有紧密的电和机械连接心肌细胞。动作电位始于窦房结，并迅速传遍整个心脏，从而实现同步收缩，这是心脏泵血的重要特征。

2. 心肌收缩涉及钙离子依赖的肌动蛋白和肌球蛋白丝相互作用，就像骨骼肌一样。然而，与骨骼肌不同，心肌需要细胞外钙离子的流入。具体而言，动作电位期间钙离子的流入触发肌浆网释放钙离子，进而促进肌动蛋白-肌球蛋白相互作用和收缩。

3. 心肌松弛涉及肌浆网重新积累钙离子，并通过 3Na+-钙离子反向转运体和肌膜钙离子泵将钙离子从细胞中挤出。

SR 的 Ca 泵与多种蛋白质（形成调节体）相关，包括一些内源性小肽抑制剂和激活剂。

4. 心肌收缩力因拉伸（心脏的 Frank-Starling 定律）和交感神经刺激而增加。相反，骨骼肌通过募集更多肌纤维或强直来增加力量。

5. 心脏肥大可能是由于运动、慢性压力超负荷或基因突变而发生的。运动引起的心脏肥大通常是有益的，可以改善心脏功能、增加氧气消耗并恢复正常放松。另一方面，慢性压力超负荷可导致心脏肥大，这种肥大最初与 β-肾上腺素能反应降低有关，但可能发展为扩张型心脏肥大，其特征是收缩能力下降。导致心脏肥大的基因突变包括家族性肥大性心肌病，其中单个细胞内蛋白质的突变可能会改变收缩功能并促进肥大反应。研究人员已经发现了一种微小RNA，它似乎有助于运动引起的心脏肥大，并抑制缺血/再灌注损伤后的适应不良重塑。与用野生型磷蛋白（WT）或含有绿色荧光蛋白（GFP）代替磷蛋白的载体转染的心室肌细胞相比，在0.5 Hz的电刺激下，收缩（图13.7B）和细胞内钙瞬变的幅度和动力学降低（图13.7C）。突变的磷蛋白受体肌细胞中 SR Ca 转运的 Ca 敏感性也降低，同时 SR 中的被动 Ca 泄漏增加，这两者都可能导致图 13.7C 中 R25C-PLN 基线升高导致的细胞内基础 Ca 增加。基础 Ca 增加可能导致这些 DCM 携带者出现心律失常。