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'''学习目标'''

完成本章学习后，学生应能回答以下问题：

# 电突触有哪些特征？
# 化学突触的突触前和突触后成分中有哪些特殊结构？
# 动作电位到达突触前末梢与钙离子内流之间的事件序列是什么？
# 突触前末梢钙离子内流与神经递质释放之间的事件序列是什么？
# 突触传递的量子假说是什么？微型终板电位的存在如何支持这一假说？
# 为什么典型兴奋性突触后电位（EPSP）的反转电位接近0 mV？
# 兴奋性突触后电位（EPSP）和抑制性突触后电位（IPSP）在基础离子导度、对膜电位的影响以及神经元放电概率方面有何区别？
# 当抑制性突触后电位（IPSP）的反转电位等于或高于神经元静息电位时，它如何仍能抑制神经元？
# 突触效应随时间变化的机制有哪些？
# 确定某种物质是神经递质的标准是什么？主要的兴奋性和抑制性神经递质有哪些？
# 神经递质受体的主要类别有哪些？
----突触传递是神经系统内细胞间（或神经元与肌细胞、感觉受体之间）电信号传递的主要过程。在神经系统内，突触传递通常被概念化为两个神经元在称为突触的专门连接处以点对点方式发生的相互作用。突触主要有两大类：电突触和化学突触。然而随着化学神经递质种类的增加及其作用机制理解的深入，关于突触传递的定义和概念需要被细化和扩展。我们不再认为突触传递仅是神经元参与的过程，现在认识到胶质细胞是突触传递的重要组成元素，且信号传递也发生在神经元与胶质细胞之间。此外在某些情况下，突触释放的神经递质会作用于广泛区域（突触外传递），而不仅仅限于释放它的突触。本章将首先描述经典的突触传递概念（电突触和化学突触），然后介绍一些非传统神经递质，并讨论它们如何影响神经系统中细胞间的化学通讯。

== 电突触 ==
尽管人们早已知道电突触（或称间隙连接）在哺乳动物中枢神经系统（CNS）中的存在，但长期以来认为它们对成年哺乳动物CNS功能的相对重要性较低。直到最近才明确认识到这些突触其实相当普遍，并且可能构成重要的神经元功能基础。

电突触本质上是细胞间的低电阻通路，允许电流直接从一细胞流向另一细胞，更普遍而言允许细胞间小分子的交换。电突触广泛存在于从无脊椎动物到哺乳动物的中枢神经系统（CNS）中，既存在于神经胶质细胞之间，也存在于神经元之间。神经元电耦合现象已在大多数脑区得到证实，包括下橄榄核（inferior olive）、小脑（cerebellum）、脊髓（spinal cord）、新皮层（neocortex）、丘脑（thalamus）、海马（hippocampus）、嗅球（olfactory bulb）、视网膜（retina）和纹状体（striatum）。

间隙连接（gap junction）是电突触的形态学对应结构。这些连接呈斑块状结构，其中耦合细胞的质膜紧密对合（细胞间隙缩小至3~nm）并充满电子致密物质（图6.1）。间隙连接的冷冻断裂电镜图像显示出规则排列的膜内颗粒，这些颗粒对应于形成细胞间连接通道的蛋白质。典型通道直径较大（1-2nm），因此不仅允许离子通过，还能通透其他分子量约1kDa以内的小分子。

电突触具有快速（基本无突触延迟）和双向传导的特性（即任一细胞产生的电流均可通过间隙连接影响另一细胞）。此外，它们还起到低通滤波器（low-pass filter）的作用，即与动作电位等快速信号相比，慢速电活动更易被传递。间隙连接在新生期特别丰富，似乎在新皮层和丘脑中功能性神经网络的形成中起重要作用。神经元间隙连接的另一个重要作用可能是网络活动的同步化。例如：下橄榄核神经元的活动在正常情况下是同步的，但当间隙连接药理学阻断剂注入下橄榄核后，这种同步性就会消失。间隙连接的电耦合模式可能具有高度特异性。例如：新皮层中间神经元几乎只与同类中间神经元形成耦合。这种特异性间隙连接耦合模式提示，多个独立且电耦合的中间神经元网络可能在新皮层中共存。

• 图6.1  间隙连接结构。A，间隙连接示意图显示细胞间隙在连接处缩窄至3.5nm。间隙连接包含多个通道，每个通道由两个连接子（connexon）半通道构成。每个连接子又由六个连接蛋白（connexin）亚基组成。B，下橄榄核和其他中枢神经系统区域特有的复杂突触结构——突触小球（glomerulus）的电子显微镜图像。两个树突棘通过间隙连接（小黑箭头）耦联。充满突触囊泡的轴突终末占据面板右上方。大箭头指向标记活性区的电子致密物质。黑点为GABA的免疫金标记，表明该终末为GABA能。红箭头指向突触囊泡。（改自De Zeeuw CI, Lang EJ, Sugihara I, et al. J Neurosci 1996;16:3420. Copyright 1996 by the Society for Neuroscience.）

= 细胞水平 =
每个间隙连接通道（gap junction channel）由两个半通道（hemichannels，称为连接子）构成，分别来自两个细胞。每个连接子又是由连接蛋白亚基组成的六聚体，这些亚基由至少21个不同成员的基因家族编码（哺乳动物中）。（形成间隙连接的第二类蛋白家族——泛连接蛋白（pannexins）也已被发现。）不同连接蛋白形成的间隙连接具有独特的生物物理特性（门控和电导）和细胞分布。虽然中枢神经系统中至少表达10种连接蛋白类型，但连接蛋白36（连接蛋白根据分子量命名；因此数字代表连接蛋白的近似分子量，单位为千道尔顿）是成年中枢神经系统主要的神经元连接蛋白。中枢神经系统中发现的其他连接蛋白类型形成胶质细胞间的间隙连接，或主要在发育过程中短暂表达。

最后，尽管与化学突触相比，电突触通常被认为是相对简单和静态的结构，但它们实际上可能是动态实体。例如，电突触的特性可受多种因素调节，包括电压、配体、细胞内pH和[Ca]。此外，它们还受到神经递质介导的\mathrm{G}蛋白偶联受体激活的调控，且连接蛋白（形成间隙连接的蛋白亚基，见细胞水平）含有磷酸化位点。这些因素可通过改变单通道电导、形成新间隙连接或移除现有连接等方式来改变细胞间耦联。

== 化学突触 ==
化学突触传递最初由Otto Loewi通过迷走神经与心脏的实验首次证实。刺激青蛙迷走神经使心率减慢的同时收集灌流心脏的溶液。用该溶液灌流第二个心脏时，后者搏动也减慢，证明迷走神经刺激导致某种化学物质释放到溶液中。该化学物质被确定为乙酰胆碱（acetylcholine），现已知它也是神经肌肉接头以及外周和中枢神经系统其他突触的神经递质。

与电突触（electrical synapse）不同，在化学突触（chemical synapse）中，两个细胞的细胞质之间没有直接联系。相反，细胞膜被约20纳米的突触间隙（synaptic cleft）隔开，细胞间的相互作用通过称为神经递质（neurotransmitter）的化学中介物质实现。化学突触通常是单向的，因此可以区分出如图6.2所示的突触前成分（presynaptic element）和突触后成分（postsynaptic element）。突触前成分通常是轴突的末梢部分，内部充满小囊泡（vesicle），其具体形状和大小因所含神经递质而异。此外，与突触后成分相对的突触前膜具有被称为活跃区（active zone）的电子致密物质区域，这些区域对应着与递质释放相关的蛋白质（见图6.1B）。线粒体和粗面内质网通常也存在于突触前终末中。

突触后膜同样具有电子致密物质的特征，这些物质对应于神经递质的受体（receptor）以及由神经递质受体激活所引发的第二信使（second messenger）分子。

化学突触可形成于神经元的不同部位之间。传统研究主要关注轴突与第二个细胞的树突或胞体形成的突触（轴树突触（axodendritic synapse）或轴胞体突触（axosomatic synapse）），我们的描述也将以这类突触为基础。然而，化学突触还存在许多其他类型，例如轴轴突触（axon to axon）、树树突触（dendrodendritic）和树胞体突触（dendrosomatic）。此外，还存在复杂的突触排列方式，例如：

* 混合突触（mixed synapse）：细胞间同时形成电突触和化学突触；
* 串联突触（serial synapse）：轴轴突触形成于轴突终末，并影响该终末与第三个成分之间突触的效能；
* 交互突触（reciprocal synapse）：两个细胞均可释放递质以相互影响。

图6.1B展示了一种称为突触小球（glomerulus）的复杂突触结构，其中参与成分间同时存在化学突触和电突触。

=== 钙离子内流是神经递质释放的信号 ===
我们关于化学突触的大部分知识来源于对两种经典标本的研究：蛙神经肌肉接头（运动神经元到肌纤维的突触）和枪乌贼巨大突触（次级神经元到支配枪乌贼外套膜肌肉的三级神经元的突触；即轴突被用于表征动作电位基础电导的运动神经元[见第5章]）。这些突触的传递原理主要适用于哺乳动物中枢神经系统内的"经典"突触传递（见神经递质章节）。化学突触的突触传递可总结如下：（1）突触传递由动作电位到达突触前终末而启动；（2）动作电位使终末去极化，导致钙离子（Ca++）通道开放；（3）终末内钙离子浓度（[Ca++]）的升高触发含有神经递质的囊泡与质膜融合；（4）递质随后被释放到突触间隙，扩散通过间隙并与突触后膜上的特异性受体结合；（5）递质与受体结合导致突触后膜离子通道的开放（较少见情况下为关闭），进而引起突触后膜电位和电阻的变化，从而改变细胞的兴奋性。

• 图6.2  释放全部三大类神经递质的化学突触终末示意图。对每类递质，展示了其释放机制、作用位点及活性终止机制。真实突触通常释放一种或多种类型的递质。

根据是增加还是降低细胞产生动作电位的概率（即细胞的兴奋性），突触后细胞的膜电位变化分别被称为兴奋性突触后电位（EPSP）和抑制性突触后电位（IPSP）（图6.3）。递质通常仅作用极短时间（毫秒级），因为再摄取和降解机制能快速清除突触间隙中的递质。

后续章节将详细阐述该概述中的具体要点。但需要指出的是，某些非经典类型的神经递质（如神经肽、气体神经递质和代谢型受体）已对该基本概念的多个方面提出了修正需求。（离子型受体通常将离子通道作为其固有组成部分，而代谢型受体不含离子通道，而是通过G蛋白偶联启动第二信使级联反应，最终影响离子通道。）表6.1列出了经典递质与肽类递质的部分差异。关于肽类和气体递质特性的更多细节见本章神经递质部分相关内容，代谢型受体则在受体章节详述。

=== 突触前膜去极化与递质释放机制 ===
动作电位（action potential）引起的突触前膜去极化使电压门控Ca++通道开放，从而使Ca++流入神经末梢并触发递质释放。然而，Ca++的进入需要有利的电化学梯度驱动。需注意，离子通过开放通道的流动方向由浓度梯度与电压梯度的共同作用决定。细胞外[Ca]显著高于细胞内[Ca]，这有利于Ca++内流；但在动作电位峰值期间，膜电位为正，由于Ca++带正电荷，电压梯度会阻碍其进入。因此，在动作电位峰值时，尽管膜对Ca++的通透性极高，但总驱动力较小，故仅有少量Ca++进入末梢。

通过电压钳技术，可人为使膜电位达到Ca++的能斯特平衡电位（Nernst equilibrium potential）。此时即使Ca++通道开放，Ca++也不会进入末梢，导致递质释放中断且无突触后反应。此电位被称为抑制电位（suppression potential）。若膜电位快速复极化（无论是因动作电位结束还是通过电压钳调整），Ca++将因巨大的驱动力（复极化瞬间产生）和高膜通透性（Ca++通道需数毫秒响应新膜电位而关闭，故通透性仍保持高位）迅速涌入末梢，从而触发递质释放和突触后反应（图6.4）。

• 图6.3  通过微电极在猫脊髓运动神经元记录的IPSPs与EPSPs，响应外周传入纤维的刺激。叠加40次记录轨迹。注意这些IPSPs表现为超极化，但在某些情况下IPSPs可为去极化——详见正文解释。（改绘自Curtis DR, Eccles JC. J Physiol 1959;145:529）

=== 突触小泡与递质释放的量子化特性 ===

= 神经递质的储存与释放机制 =
神经递质的储存方式和释放机制是突触传递研究的核心问题。对这一问题的认识始于两个重要发现：

# '''突触囊泡的发现'''：通过电子显微镜在突触前终末观察到被称为突触囊泡（synaptic vesicles）的小型圆形或不规则细胞器（见图6.1B和6.2）
# '''神经肌肉接头记录结果'''：在细胞外低钙（[Ca²⁺]）条件下，终板电位（end plate potential, EPP）幅度降低（因突触前Ca²⁺电流减少导致胞内[Ca²⁺]上升幅度降低，而递质释放量与[Ca²⁺]呈正相关）。此时EPP呈现离散值的波动现象（图6.5），并观察到自发性小终板电位（miniature end plate potentials, mEPPs）

mEPP的幅度（≤1mV）与低钙条件下诱发的最小EPP相当，其他EPP幅度均表现为mEPP幅度的整数倍。由此提出量子释放假说（quantal release）：

* 单个mEPP对应单个囊泡（量子）的递质释放
* EPP反映多个囊泡递质同时释放的叠加效应

----

== TA6B.1L E 经典非肽类神经递质与肽类神经递质的区别 ==
----• 图6.4  突触前钙电流（Ca++ current）及其与突触后反应的关系。A，巨型乌贼（giant squid）突触制备示意图。电极1和2用于电压钳制（voltage-clamp）突触前终末并记录其电压和电流。（注意：使用河豚毒素（tetrodotoxin）和四乙铵（tetraethyl ammonium）阻断钠（\mathsf{N a}^{+}）和钾（K+）电导以分离钙（Ca++）电导。）电极3记录突触后轴突的膜电位。突触前终末被钳制于逐渐增大的去极化水平（蓝色轨迹）。小幅去极化时（B），钙电流在电压阶跃后立即开始出现，并在阶跃持续期间逐渐增大（激活电流，on current），阶跃终止后呈指数衰减（失活/尾电流，off or tail current）。更大的电压阶跃（C）使钙电流的激活和失活成分均增大，此时在突触后反应中可观察到明显的激活和失活响应。D，电压阶跃达到钙离子的能斯特电位（Nernst potential），因此阶跃期间无钙电流，但观察到大的尾电流和失活响应。（基于Llinas R等人的数据，Biophys J 1981;33:323）

这种微型终板电位（mEPPs）与囊泡的关联表明，每个mEPP都是由大量神经递质分子与突触后受体结合所引发。另一种假设——每个mEPP可能由单个递质分子结合并打开单个突触后受体所产生——被否定，部分原因是实验中发现直接施加稀释的乙酰胆碱（acetylcholine）溶液可产生振幅比mEPPs更小的反应。事实上，经计算mEPPs由约10,000个分子共同作用产生，这与单个囊泡内所含神经递质分子数量的估算值高度吻合。

许多后续研究证实了神经递质释放的囊泡假说（vesicle hypothesis）。例如，生化研究表明神经递质集中于囊泡内；通过电子显微镜技术观察到动作电位后囊泡与质膜融合以及终末胞质中囊泡数量减少。

• 图6.5  A，蛙趾长伸肌（frog extensor digitorum longus）纤维神经肌肉接头记录的自主性微型终板电位（mEPPs）。B，低钙（[Ca++]）条件下神经刺激诱发的终板电位（EPPs），此时递质释放概率降低。紫色：低钙响应；绿色：中钙；红色：高钙。这些条件下诱发的小振幅EPPs呈阶梯状幅度变化，阶梯幅度等于最小EPP，而后者又与mEPPs的幅度相等。（注意：在此条件下刺激常无法诱发任何反应，表现为平直响应。）（A，数据来自Fatt P和Katz B，Nature 1950;166:597；B，数据来自Fatt P和Katz B，J Physiol 1952;117:109）

=== 囊泡释放的分子机制基础（Molecular Apparatus Underlying Vesicular Release） ===

=== 突触小泡的再循环 ===
含有经典神经递质（非肽类）的小型囊泡（small vesicles）只能在与突触前膜特定区域——活性区（active zone）——发生融合。为使小囊泡具备在活性区与突触前膜融合的能力，其必须首先锚定（dock）于活性区，随后经历启动（priming）过程。完成启动的囊泡可响应局部胞质内[Ca]浓度的升高，与膜融合并将递质释放至突触间隙。约25种蛋白质参与锚定、启动和融合过程，其中部分为胞质蛋白，另一些则与囊泡膜或突触前质膜结合。

与其他胞吐过程类似，神经递质释放涉及SM蛋白（sec1/Munc18-like）和SNARE蛋白（可溶性N-乙基马来酰亚胺敏感因子附着蛋白受体）：囊泡膜中的v-SNARE与（靶）突触前质膜中的t-SNARE。在SM蛋白的辅助下，突触短肽（synaptobrevin，一种v-SNARE）与突触融合蛋白（syntaxin）及SNAP-25（两者均为t-SNARE）之间形成拉链式相互作用，使囊泡膜与突触前质膜在融合前紧密贴近。SNARE蛋白是多种肉毒杆菌毒素的作用靶点，这些毒素通过破坏突触传递证实了SNARE蛋白在此过程中的关键作用。然而，SNARE蛋白本身不结合Ca++，因此必然存在另一种蛋白作为触发实际融合事件的Ca++传感器（sensor）。证据表明突触结合蛋白（synaptotagmin）极可能承担此功能，更具体地说，其两个胞质结构域中的第二个结构域含有Ca++结合位点。值得注意的是，不同突触结合蛋白具有动力学差异，且不同脑区中作为囊泡融合Ca++传感器的突触结合蛋白家族成员存在差异。因此，神经元中突触结合蛋白基因的差异性表达可能是调节囊泡释放动力学的一种机制，从而使突触传递的特定特性适应各中枢神经系统（CNS）区域的功能需求。

钙通道位于活性区膜上锚定囊泡的邻近位置。当钙通道开放时，活性区会形成[Ca]浓度极高的微域（microdomain）。这种瞬时存在（持续时间不足1毫秒）的局部高浓度使Ca++能够快速结合突触结合蛋白，触发锚定囊泡的融合并释放其神经递质。尽管涉及多个步骤，但由于相关分子装置在空间上的紧密邻近，突触处的囊泡释放过程极其迅速。事实上，从Ca++内流到囊泡融合仅需约0.2毫秒。

=== 突触小泡的再循环 ===
在突触传递过程中，囊泡必须与质膜融合以将其内容物释放至突触间隙。然而，必须存在逆向过程；否则将难以维持囊泡数量，突触前膜表面积会随每次突触传递而扩张，且突触前成分的分子组成和功能可能发生改变（正如前文所述，囊泡膜的蛋白质组成与终末膜存在差异）。

• 图6.6 囊泡循环途径。传统观点认为突触囊泡在释放内容物时会与膜融合，随后通过形成网格蛋白包被小窝（clathrin-coated pits）被内吞形成包被囊泡而循环利用(1\rightarrow[2\mathrm{或}2^{\prime}]\rightarrow3^{\prime}\rightarrow1)。现已提出另一种可能实现囊泡更快速循环的途径。这种称为"接吻后离开（kiss and run）"的途径，仅涉及囊泡与突触前膜的短暂融合形成孔道释放内容物，随后囊泡即从膜上脱离\mid1\rightarrow2\rightarrow3\rightarrow4\rightarrow5\rightarrow1)。（改绘自Valtorta F, Meldolesi J, Fesce R. Trends Cell Biol 2001;11:324.）

神经递质释放后，囊泡的回收似乎存在两种不同机制（图6.6）。第一种是大多数细胞类型中常见的胞吞途径。突触前末端的质膜上形成网格蛋白包被小窝，随后缢缩形成胞质内的包被囊泡。这些囊泡脱去包被后经历进一步转化（即获得正确的膜蛋白组成并重新填充神经递质），最终成为可再次释放的突触囊泡。

已有证据支持第二种更快速的循环机制（见图6.6）。该机制涉及囊泡与突触膜的短暂融合，称为"接吻后离开（kiss and run）"。在此过程中，囊泡与突触膜融合形成释放递质的孔道，但囊泡不会完全塌陷融入膜中。相反，融合过程极为短暂，随后囊泡即从质膜脱离并重新封闭。因此，囊泡膜保留了其分子特性，只需重新补充内容物即可再次使用。

这两种机制的相对重要性仍存在争议。但中枢突触（与神经肌肉接头相比通常较小且囊泡数量较少）中，"接吻后离开"机制的快速性可能有助于避免高频活动期间囊泡耗竭及随之发生的突触传递失效（中枢神经系统许多神经元放电频率可达数百赫兹，某些类型神经元甚至可达1000~Hz）。

== 突触后电位 ==
囊泡融合后，神经递质分子被释放并快速扩散通过突触间隙，与突触后膜上的受体结合。这种结合导致离子通道开放（较少情况下关闭）。这些通道被称为配体门控通道（ligandgated），因其开闭主要受神经递质结合调控。该机制与动作电位形成基础的电压门控通道（voltage-gated）不同，后者开闭由膜电位决定。某些通道（最典型的是NMDA（N-methyl-d-aspartate）通道）兼具配体门控和电压门控特性。

= 离子型受体的作用机制 =
本节重点讨论离子型受体（ionotropic receptors），该类受体因其离子通道作为受体蛋白的组成部分，成为快速突触传递的基础。代谢型受体（metabotropic receptors）则通过第二信使级联反应间接作用于离子通道，介导"慢"突触传递（详见"受体"章节）。尽管时间进程不同，但两类突触后电位（postsynaptic potentials，PSPs）遵循许多相同的基本原理。

== 兴奋性突触后电位（Excitatory PostSynaptic Potential，EPSP） ==
如前所述，神经递质的结合通常会改变突触后细胞的膜电位。当这种改变增强神经元兴奋性时，称为兴奋性突触后电位（EPSP）；当抑制神经元动作电位发放时，则称为抑制性突触后电位（IPSPs）。EPSP始终为去极化电位，而IPSPs通常为超极化电位。

<nowiki>配体门控通道开放后，离子流方向由渗透离子的电化学驱动力决定。研究发现，介导EPSP的大多数通道孔径相对较大，因此对多数阳离子的通透性相似。以神经肌肉接头处开放的乙酰胆碱门控通道为例：Na+和K+是主要存在的阳离子（细胞外Na+浓度高，细胞内K+浓度高），因此通过该通道的净电流近似等于Na+和K+电流之和\left(\mathrm{I}_{\mathrm{net}}=\mathrm{I}_{\mathrm{Na}}+\mathrm{I}_{\mathrm{K}}\right)。</nowiki>

需注意，特定离子通过通道的电流取决于两个因素：通道对该离子的电导和该离子的驱动力。该关系可用以下方程表示：

=== 方程 6.1 ===
$$

\mathrm{I_{x}=g_{x}\times\left(V_{m}-E_{x}\right)}

$$

<nowiki>式中gx表示通道对离子x的电导，\mathbf{V}_{mm}为膜电位，\mathrm{E_{x}}为离子x的能斯特平衡电位。在此例中，Na+和K+的gx值相近，因此净电流的主要决定因素是相对驱动力\mathrm{(V_{m}-E_{x})}。</nowiki>

<nowiki>当膜处于静息电位（通常约-70~mV）时，Na+存在强驱动力(\mathrm{V_{m}-E_{N a}})，因为该电位远离Na+的能斯特电位（约+55~mV）；而K+的驱动力较小，因为\mathrm{V}_{mm}接近K+的能斯特电位（约-90~mV）。因此，当膜处于静息电位时若乙酰胆碱门控通道开放，将产生较大的Na+内向电流和较小的K+外向电流，最终形成净内向电流，导致膜去极化。</nowiki>

由这类通道开放产生的净内向电流称为'''兴奋性突触后电流（excitatory postsynaptic current，EPSC）'''。图6.7A对比了快速突触传递中EPSC与所产生EPSP的时间进程。EPSC持续时间显著更短（约1-2毫秒），对应通道实际开放的时间。EPSC短时程的特征源于释放的神经递质在突触间隙仅短暂存留，随后即被酶解或被胶质细胞/神经元摄取。神经递质与受体的结合和解离过程都极为迅速，因此当其在间隙中的浓度下降时，突触后受体通道也随之快速关闭，终止EPSC。需注意EPSC的结束对应EPSP的峰值，其后跟随一个长尾。该尾部的持续时间和EPSP幅值的衰减速率反映了细胞的被动膜特性（即其电阻-电容[RC]特性）（参见第5章）。而在慢突触传递中，EPSP的时程更多反映生化过程的激活与失活，而非膜特性。即使是快速EPSP（相对于EPSC和动作电位）的长时程也具有重要功能意义，因其允许EPSP相互重叠并发生总和。这种总和作用是神经元整合功能的核心（见下一节《突触整合》）。

通常EPSP使膜去极化，当去极化达到阈值时即引发动作电位。但若动作电位相关的通道被阻断，并通过细胞内电极向突触后细胞注入电流使其实验性去极化，此时情况将发生变化。由于膜电位变得更正，Na+的驱动力降低而K+驱动力增强。若此时激活突触，受体通道的净电流（EPSC）会因相对驱动力的改变而减小。这表明当膜去极化达到某一程度时，通道的Na+与K+电流将等量反向，导致净电流和EPSP消失。若膜去极化超过该临界点，受体通道将产生净外向电流，使膜超极化（即EPSP呈负向）。因此，EPSP（或EPSC）消失时的电位称为'''反转电位（reversal potential）'''。对于兴奋性突触，反转电位通常位于0~mV附近（\pm10mV），具体取决于突触类型（见图6.7B,C）。

值得注意的是，反转电位（reversal potential）是区分化学门控（chemical-gated）与电压门控（voltage-gated）突触反应的关键标准。因为通过电压门控通道的电流不会发生反转（除在它们选择性离子的能斯特电位（Nernst potential）时例外，且仅当通道在该电位下开放）。因此，当膜电位超过特定值时，电压门控通道会关闭，导致无电流通过。相反，配体门控通道（ligand-gated channels）在任何膜电位下均可开放，因此除特定反转电位外，始终存在净电流通过。

'''抑制性突触后电位（IPSPs, Inhibitory PostSynaptic Potentials）'''  与兴奋性突触后电位（EPSPs）类似，IPSPs由神经递质与突触后膜受体的结合所触发，通常通过配体门控通道开放引起膜通透性增加。其差异在于IPSP通道仅对单一离子（Cl-或K+）具有通透性。因此，IPSP的反转电位等于携带电流的离子的能斯特电位。通常情况下，这些离子的能斯特电位较静息电位略偏负，因此当IPSP通道开放时，外向电流通过会导致膜超极化（见图6.3）。

• '''图6.7'''  EPSPs的特性。A，快速EPSP的时间进程与基础EPSC的比较。在此类案例中（如本图），EPSC的持续时间远短于EPSP；但有时EPSC可能具有较长的尾部。B，不同去极化水平下的细胞内记录EPSPs。通过刺激Ia传入纤维在运动神经元中诱发的EPSPs。每条轨迹左侧数字表示通过电极注入电流诱导的膜电位。在初始膜电位为^{-42}和-60~mV时，EPSP触发了动作电位。在更高去极化水平下，Na+通道失活，因此不产生锋电位。C，通过绘制初始膜电位与EPSP幅度（ΔV）的关系确定EPSP反转电位。此EPSP在-7mV时发生反转。EPSP，兴奋性突触后电位；EPSC，兴奋性突触后电流（A，数据来源：Curtis DR, Eccles JC. J Physiol 1959;145:529；B，数据来源：Coombs JS, Eccles JC, Fatt P. J Physiol 1955;130:374。）

然而，在某些细胞中，抑制性突触的激活可能不引起电位变化（当膜电位等于Cl-或K+的能斯特电位时），甚至可能导致小幅去极化。尽管如此，在这些情况下，IPSP的反转电位仍低于触发动作电位的阈值（否则会增加细胞放电概率，按定义应归类为EPSP）。膜去极化现象仍被视为抑制性可能违反直觉，但若其降低了放电概率，则本质上仍属抑制性（详见突触整合（Synaptic Integration）部分的进一步解释）。

总之，从静息膜电位开始，兴奋性突触后电位（EPSP）总是去极化，而抑制性突触后电位（IPSP）既可以是去极化也可以是超极化，但超极化电位必定是IPSP。因此，抑制性与兴奋性突触（以及IPSP与EPSP）的核心区别在于它们如何影响细胞产生动作电位的概率：EPSP增加该概率，而IPSP降低该概率。

安全系数（safety factor）。细胞间的突触在强度上存在差异，因此突触后细胞产生的突触后电位（PSP）幅度也各不相同。许多因素决定了突触强度，包括两个细胞间突触接触的大小和数量、其活动水平和历史状态，以及突触囊泡融合的概率。对于神经肌肉接头处的兴奋性突触，其强度可通过安全系数（突触后去极化幅度与触发动作电位所需阈值的比值）来量化。

神经肌肉接头具有较高的安全系数。当运动神经元动作电位触发神经肌肉接头处神经递质的释放时，肌纤维中会产生终板电位（EPP，相当于神经元中的EPSP）。正常情况下，EPP的幅度极大，能使肌膜去极化程度远超动作电位阈值，因此总能触发动作电位，导致肌细胞收缩。神经肌肉接头的高安全系数具有生理意义，因为每个肌细胞仅由一个运动神经元支配，而一旦该运动神经元放电，说明神经系统已决定收缩该肌肉。在某些神经肌肉接头疾病（如myasthenia gravis和Lambert-Eaton syndrome）中，EPP幅度降低，安全系数可能降至1以下，导致EPP有时无法触发肌纤维的动作电位，从而引起肌无力。

与神经肌肉接头不同，大多数中枢神经系统突触需要通过单个突触的重复激活或多个活跃突触的叠加，使EPSP总和才能触发突触后神经元的动作电位。这种总和过程是突触整合的核心机制，这将在下一节讨论。

== Synaptic Integration ==
特定突触的总体效应取决于其位置。要完全理解这一概念，我们首先需要回顾动作电位通常产生于细胞的起始段（initial segment），因为该区域具有最高密度的电压门控Na+通道，因此具有最低的发放阈值。因此，起始段处突触电位的总和振幅对于是否触发动作电位具有决定性作用。

靠近起始段的突触（即位于胞体或近端树突的突触）产生的兴奋性突触后电位（excitatory postsynaptic potential，EPSP）会比远端树突突触产生的EPSP在起始段引起更大的去极化（图6.8A中轴突2与轴突1的单个动作电位对比）。这是因为细胞膜具有漏电特性，且突触电流在突触局部产生，因此即使两个突触产生相同大小的局部兴奋性突触后电流（EPSC），远端突触产生的初始电流到达起始段的量将少于近端突触，从而导致远端突触在起始段产生的EPSP更小（参见第5章关于长度常数的讨论）。因此，突触在树突树中的空间位置是其效能的重要决定因素。

然而如前所述，大多数中枢神经系统突触产生的EPSP，即使位于有利位置（即靠近起始段），其本身仍不足以使突触后细胞达到发放阈值。如图6.8A所示，轴突1（远端）或轴突2（近端）的动作电位产生的EPSP均太小而无法触发动作电位。因此，通常需要多个突触的EPSP总和才能达到阈值并触发动作电位。

• 图6.8  起始段邻近轴丘处记录的EPSP突触整合。A，近端与远端突触（2 vs 1）引发的EPSP比较；B，时间总和。同一轴突（轴突2）快速连续发放两次动作电位引发的EPSP；C，空间总和。电学距离较远的突触（1和3）引发的反应；D，由于分流效应，相邻突触（2和4）产生的亚线性总和。EPSP，兴奋性突触后电位。

触发动作电位需要多个EPSP总和这一要求，使得EPSP相对较长的时程显得尤为重要。时间总和（temporal summation）指间隔时间小于其持续时间的EPSP可以叠加的现象。如图6.8B所示，当同一突触被快速连续激活时（轴突发放频率可超过100~Hz），连续EPSP的间隔将小于10~\mathrm{ms}，因此会相互重叠并叠加。注意第二个峰值的振幅更高。

= 空间总和（spatial summation）与时间总和（temporal summation） =
空间总和（spatial summation）指不同突触产生的突触后电位可以相互作用的特性。例如在图6.8中，假设轴突1和3各自独立地在不同时间点触发动作电位。每个动作电位产生的兴奋性突触后电位（EPSP）均能使细胞去极化，但幅度过小无法达到阈值（见图6.8C，EPSP1、EPSP3）。相反，若两个轴突的放电时间间隔足够短，它们的效应可以叠加（见图6.8C，EPSP \mathnormal{I}{+}3）。此时，叠加后的EPSP幅度可能达到阈值并引发细胞动作电位。若轴突1和3产生的EPSP完全同步，则为纯粹的空间总和（spatial summation）。然而在示例中，两个EPSP的时间略有错开，因此同时存在空间总和与时间总和（temporal summation）。由于EPSPs具有较长的时间进程（相较于动作电位或基础的兴奋性突触后电流EPSCs），这两种类型的突触整合均得以增强。

在前述示例中，轴突1和3触发的动作电位产生的EPSP叠加结果近似为两个独立EPSP的线性总和。这适用于两个突触空间距离较远的情况。若两个突触位置邻近，例如轴突2和4（见图6.8D），由于分流效应（shunting effect），总和会低于线性叠加值。具体而言，当突触2激活时，细胞膜上通道开放导致膜电导增加（即泄漏电流增多）。因此，当突触4同时激活时，其EPSC的更多部分会通过树突膜"流失"（分流），仅有更少电流能沿树突传递至轴突起始段。其结果是，突触4在轴突起始段引发的EPSP幅度小于其单独激活时的值。尽管如此，联合EPSP仍大于突触2或4单独激活时产生的EPSP。

抑制性突触后电位（IPSPs）如何参与突触整合？EPSPs通过叠加使膜电位升高至阈值或更高，而IPSPs则通过使膜电位超极化（更负）来降低其接近阈值的可能性。在决定是否触发动作电位时，细胞会累加当前的EPSPs并减去IPSPs，以此判断总和是否达到阈值。与EPSP类似，IPSP的效能也取决于其产生位置。

除代数性抵消膜电位外，IPSPs还可通过分流机制（与前述EPSPs的分流效应相同）发挥抑制作用。即当IPSP相关通道开放时，膜电导增加（电阻降低），从而减小EPSPs的幅度并降低其有效性。这一分流机制解释了为何即使某些IPSPs未改变膜电位（甚至轻微去极化膜电位）仍能降低细胞的兴奋性。另一种理解方式是：每个突触可被视为试图将膜电位拉向其自身平衡电位的装置。对于IPSPs而言，该平衡电位低于动作电位阈值，因此IPSPs会阻碍细胞触发动作电位。

截至目前，关于突触电位相互作用的讨论都基于突触后细胞膜是被动的这一假设（即其行为类似于简单的并联电阻和电容）。然而，显然大多数（即使不是全部）神经元的树突和胞体都含有主动元件（active elements）（即门控通道）

这些元件能够放大和改变EPSP与IPSP。例如，当远端EPSP激活位于树突的电压门控Na+或Ca++通道时，若这些通道能增强EPSP幅度甚至引发树突动作电位的传播，则该EPSP可能产生超出预期的影响。另一个例子是某些神经元树突中存在的Ca++激活型K+通道。这些通道可通过突触通道的Ca++内流、EPSP引发的树突电压门控Ca++通道开放，或平滑内质网释放的Ca++被激活，并能引起持续超极化，使细胞在数十至数百毫秒内处于不可兴奋状态。最后一个例子是某些低阈值Ca++锋电位（low-threshold Ca++ spike）相关的Ca++通道。这些通道在静息膜电位下通常处于失活状态，但强IPSP引起的超极化可使其去失活，从而在IPSP结束后开放（并产生锋电位）。此时"抑制"实际上增强了细胞的兴奋性。总之，突触整合是一个高度复杂的非线性过程，但其核心仍遵循上述基本原理。

== 突触活动的调节 ==
如前所述，突触后神经元对突触输入的整合体现了突触传递动态特性的一个方面。第二个方面是单个突触的强度会随其使用或活动状态发生变化。换言之，突触当前的功能状态在某种程度上反映了其历史活动。

突触激活通常会在突触后细胞中产生反应（即PSP），只要突触后细胞处于相似状态，该反应每次大致相同。然而，某些特定的突触激活模式会导致后续突触激活反应的变化。这种使用相关的改变可能持续短时（毫秒至秒）或长时（分钟至天），既可能表现为突触强度的增强（potentiation），也可能表现为减弱（diminishment）。这些突触效能的变化是突触传递的关键特征，部分原因在于它们是学习与记忆等认知能力的基础。

=== 双脉冲易化（Paired-Pulse Facilitation） ===
• 图6.9  A，蟾蜍缝匠肌神经肌肉接头处的易化现象。通过运动轴突连续产生的动作电位，在神经肌肉接头处记录到终板电位（EPPs）。神经肌肉传递被5\mathsf{m M M}\mathsf{M g}^{++}和2.1mM箭毒抑制以防止动作电位产生。B，不同频率重复刺激运动轴突时，青蛙神经肌肉接头处记录的EPPs。注意最低刺激频率（1次/秒）时未出现易化现象，而在实验所用频率范围内，易化程度随刺激频率增加而增强。制备标本浸泡于12至20\mathsf{m M M}\mathsf{M g}^{++}溶液中以抑制神经肌肉传递。C，青蛙神经肌肉接头处的强直后增强现象。上两条迹线显示运动轴突单次动作电位引发的对照EPPs，后续迹线显示运动神经元强直刺激（50次/秒持续20秒）结束后，单次动作电位引发的EPPs。各迹线标注了强直刺激结束与单次动作电位之间的时间间隔。肌肉经河豚毒素处理以阻断动作电位产生。E P P S，终板电位（A改绘自Belnave RJ, Gage PW. J Physiol 1977;266:435; B改绘自Magelby KL. J Physiol 1973;234:327; C改绘自Weinrich D. J Physiol 1971;212:431.）

=== 强直后增强 ===
强直后增强（post-tetanic potentiation, PTP）与PPF类似，但其效应表现为比较强直刺激（高频连续数十至数百次刺激）前后突触前神经元引发的反应差异。此类强直刺激序列可提升突触效能（见图6.9C）。PTP与PPF同属突触后反应增强现象，但其持续时间更长：强直刺激停止后仍可持续数十秒至数分钟。

=== 突触可塑性的短时程形式 ===
<nowiki>大量实验表明，强直后增强（posttetanic potentiation, PTP）和配对脉冲易化（paired-pulse facilitation, PPF）是突触前末梢变化的结果，通常不涉及突触后细胞对递质敏感性的改变。相反，重复刺激会导致释放的递质量子数目增加。这种增加被认为是由每次刺激后残留在突触前末梢的\mathrm{Ca^{2+}}所介导的，这些残留的\mathrm{Ca^{2+}}有助于增强后续递质释放。然而，这种残留\mathrm{Ca^{2+}}增强释放的具体机制尚不完全清楚。值得注意的是，残留\mathrm{Ca^{2+}}的作用方式并非简单地通过与活性区进入的\mathrm{Ca^{2+}}相同位点结合来直接触发囊泡融合（后者是动作电位引发囊泡融合的标准机制）。</nowiki>

=== 突触抑制 ===
<nowiki>突触的使用也可能导致其效能的短时程抑制。在大多数情况下，处于疲劳或抑制状态的突触的突触后细胞对微管施加的递质仍能产生正常反应；因此，与PPF和PTP类似，这种变化主要发生在突触前。一般而言，这种抑制被认为反映了可释放突触前囊泡数量的耗竭。因此，突触传递的短时程抑制最易在以下两种条件下观察到：(1) 单次刺激后释放概率较高的突触；(2) 处于有利于释放的条件（如高\left[\mathrm{Ca^{2+}}\right]环境）。突触抑制的突触后相关原因可能是突触后膜受体的脱敏现象。</nowiki>

在同一突触中可能同时存在增强和抑制过程；通常观察到的调制类型取决于哪种过程占主导地位。这反过来可能反映刺激参数、局部离子条件以及突触本身的特性。特别值得注意的是，不同突触具有不同的基础囊泡释放概率：高释放概率的突触更容易表现出刺激后抑制，而低释放概率的突触由于囊泡储存不易耗竭，因此更易被易化。有时可能出现混合反应。例如，在强直刺激序列中，突触可能表现出抑制反应，但在刺激结束后，随着囊泡的循环利用，该突触可能表现出强直后易化。

=== 突触前受体可调制递质释放 ===
正如突触后膜含有神经递质受体，突触前膜也分布有受体。当这些突触前受体结合神经递质时，可引起调控末梢后续递质释放的事件。与突触前受体结合的递质来源有多个：可以是末梢自身释放的递质（即自我调制，此类受体称为自身受体[autoreceptors]）；也可以来自另一个与末梢形成突触连接的突触前末梢（串联突触[serial synapse]）；或是非突触作用的神经递质（参见"神经递质"章节）。

markdown 突触前受体既可以是离子型（ionotropic）也可以是代谢型（metabotropic）。对于后者，需注意其作用起始相对缓慢且持续时间较长，具体效应取决于被激活的特定第二信使级联反应。这类级联反应最终可调控突触前电压门控Ca++通道、K+通道以及其他突触前蛋白，从而改变囊泡释放的概率。

相比之下，突触前离子型受体的激活会直接改变突触前终端的电学特性，并引起囊泡释放概率的快速瞬时变化（毫秒级时间尺度）（尽管它们也可能产生更持久的效应）。离子型受体的结合将打开突触前终端的离子通道，从而改变动作电位引发的递质释放量。

突触前抑制（presynaptic inhibition）指突触前受体结合导致递质释放减少的情况，其机制可能涉及一种或多种（图6.10）。首先，通道开放会降低膜电阻并形成电流分流。这种分流作用使动作电位相关电流从活动区膜转移，从而减弱活动区的去极化程度，导致Ca++通道激活减少、Ca++内流减少以及递质释放减少。第二个机制是突触前离子型通道开放引起的膜电位改变。若导致轻微去极化，将引起电压门控Na+通道失活，从而减少动作电位相关电流和递质释放。脊髓中的突触前γ-氨基丁酸A受体\mathrm{(GABA_{A})}通过这些机制介导突触前抑制，它们控制Cl-通道。通常Cl-通道开放会产生超极化，但在突触前终端，\left[Cl-\right]梯度使得Cl-外流并引起轻微去极化。这种去极化程度不足以显著激活电压门控Ca++通道，否则将增加递质释放（即突触前易化）。事实上，还存在其他控制阳离子通道并产生显著去极化的受体，从而增加递质释放。此外，突触前烟碱型乙酰胆碱受体控制着对Ca++通透的阳离子通道，通过允许额外Ca++内流来增加终端的递质释放。

<nowiki>• 图6.10  突触前抑制。轴突2中动作电位的主动再生终止于最后郎飞结，随后以被动传导方式进入终端。轴突1与轴突2形成轴-轴突触。该突触的激活通过文中描述的机制减弱轴突2动作电位向其突触终端活动区的传导，从而减少电压门控\mathsf{Ca^{++}}通道的开放和神经递质的释放。</nowiki>

=== 突触强度的长期变化 ===
大脑中某些突触的重复刺激可产生更持久的突触传递效能改变——这一过程称为长时程增强（long-term potentiation）或长时程抑制（long-term depression）。此类变化可持续数天至数周，被认为参与记忆存储。

与涉及突触前功能改变的短期变化不同，长时程增强中出现的突触效能增强主要涉及突触后位点的改变。突触后区Ca++的内流是引发后续变化的关键初始步骤，最终导致突触后细胞对神经递质反应的长期增强。钙离子通过NMDA受体激活通道进入（参见谷氨酸受体分类；见受体章节）。Ca++的内流被认为可激活钙-钙调蛋白激酶II（Ca++-calmodulin kinase II），这是一种多功能蛋白激酶，在突触后密度区以极高浓度存在。在高[Ca++]环境下，该激酶可通过自身磷酸化而被激活。钙-钙调蛋白激酶II被认为能磷酸化特定蛋白，进而促使额外AMPA（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid）受体插入突触后膜。AMPA受体的增加将导致突触效能的长期增强。长时程增强可能还具有解剖结构基础：在适当刺激突触前通路后，突触后神经元树突上的棘突数量和突触数量可能快速增加。在某些突触中，突触前神经末梢的变化也可能参与长时程增强的形成。

== 神经递质 ==
神经递质是介导神经元间化学信号传递的物质。一个物质要确认为神经递质，必须满足若干公认标准：首先，该物质必须存在于突触前末梢，且细胞需具备合成该物质的能力；其次，该物质应在末梢去极化时释放；最后，突触后膜上需存在其特异性受体。最后一条标准对于作为突触递质的物质成立，但若考虑更广泛区域作用（而非仅作用于单一突触）的物质，则需要放宽该标准以涵盖受体位于突触外位点的情况。神经传递（neurotransmission）这一术语被提议用于统称细胞间的突触性和非突触性信号传递。

已有100多种物质被鉴定为潜在神经递质，因为它们满足部分（故称"潜在"）或全部上述标准。这些物质可分为三大类：小分子递质、肽类递质和气体递质。小分子神经递质可进一步分为乙酰胆碱、氨基酸类、生物胺类和嘌呤类。其中除嘌呤类外，其他均被视为经典神经递质。

=== 小分子神经递质 乙酰胆碱 ===

= 外周神经系统中的乙酰胆碱作用 =
在外周神经系统中，乙酰胆碱（acetylcholine）是神经肌肉接头处、交感与副交感神经节内的神经递质，同时也是所有副交感神经节及部分交感神经节后纤维的递质。在中枢神经系统（CNS）中，它也是一种重要的递质，主要存在于某些脑干核团、基底前脑多个区域（隔核与基底核）、基底神经节以及脊髓（如运动神经元轴突侧支）的神经元中。来自基底前脑区域的胆碱能神经元（cholinergic neurons）广泛投射到新皮层、海马和杏仁核，这些神经元与记忆功能密切相关。阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease）患者会出现这些细胞的退行性病变，其记忆功能逐渐进行性丧失，提示胆碱能神经元可能在痴呆症中具有重要作用。

= 临床相关 =
一类被称为抗胆碱酯酶药物（anticholinesterases）可通过干扰乙酰胆碱酯酶活性，延长乙酰胆碱在突触间隙的存留时间，从而增强其作用。这类药物包括杀虫剂、化学战剂以及某些治疗药物（如用于治疗重症肌无力（myasthenia gravis）的药物）。重症肌无力是一种自身免疫性疾病，其抗体与神经肌肉接头处的乙酰胆碱受体结合，导致受体功能紊乱并加速其降解。受体数量减少会引起严重肌无力，最终导致瘫痪。该疾病的肌无力特征表现为肌肉在重复使用后快速疲劳。这种快速疲劳现象的产生是由于在引发收缩的高频运动神经元动作电位序列中，突触前可释放囊泡的数量减少。正常情况下，由于神经肌肉接头具有高安全系数（safety factor），即使重复使用仍会产生较小但超阈值（suprathreshold）的终板电位（EPPs），从而维持肌肉收缩。在重症肌无力患者中，乙酰胆碱受体的丢失使安全系数大幅降低，导致重复活动中乙酰胆碱释放量的减少使终板电位无法触发动作电位，进而造成肌肉收缩失败。

标准治疗方案包括：使用抗胆碱酯酶药物增加乙酰胆碱浓度，以部分代偿功能性突触后受体减少造成的缺陷；采用免疫抑制疗法和血浆置换以降低抗乙酰胆碱受体的自身抗体水平。这些疗法均具有相对非特异性，因此可能产生多种副作用。正在研发的潜在新型疗法包括诱导对乙酰胆碱受体的免疫耐受，以及选择性清除产生抗受体抗体的B细胞。

=== 氨基酸类神经递质 ===
乙酰胆碱（acetylcholine）由乙酰辅酶A（acetyl coenzyme A）和胆碱（choline）通过胆碱乙酰转移酶（choline acetyltransferase，首次出现术语标注英文）合成，该酶位于胆碱能突触前末梢的细胞质中。合成后，乙酰胆碱被浓缩于囊泡内。释放后，乙酰胆碱的作用通过突触间隙中高浓度存在的乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase）终止。乙酰胆碱酯酶将乙酰胆碱水解为乙酸盐和胆碱。随后胆碱通过突触前膜上的Na+协同转运体被摄取，用于乙酰胆碱的再合成。乙酰胆碱的细胞外酶解作用在神经递质中较为特殊，因为其他经典神经递质的突触作用主要通过一系列特异的转运蛋白进行再摄取来终止。

=== 氨基酸类 ===
多种氨基酸具有神经递质功能。其中最重要的三种是谷氨酸（glutamate）、γ-氨基丁酸（GABA）和甘氨酸（glycine）。

谷氨酸是整个中枢神经系统绝大多数兴奋性突触的神经递质。尽管普遍存在，最初却难以将特定神经元鉴定为谷氨酸能神经元，因为谷氨酸存在于所有细胞中；它在多种代谢途径中起关键作用，并且是主要抑制性神经递质GABA的前体。然而，实验结果现已明确将谷氨酸确立为中枢神经系统的主要兴奋性神经递质。

• 图6.11  谷氨酸转运循环。A，示意图显示从突触前末梢释放的谷氨酸去向。突触前和突触后细胞膜上存在不同的谷氨酸转运体负责再摄取。此外，胶质细胞摄取谷氨酸并将其转化为谷氨酰胺。谷氨酰胺随后被释放并进入突触前末梢，在此被重新转化为谷氨酸后包装进突触囊泡。B，转运体示意图显示与谷氨酸跨膜运动相关的离子流动方向。

除了作为主要兴奋性神经递质外，谷氨酸在高浓度时具有强效的兴奋性毒素作用。因此，谷氨酸从突触前末梢释放后受到严格调控，不仅要确保正常突触传递，还要防止细胞死亡。这一功能通过特异的膜转运蛋白（见图6.11及"细胞水平"专栏）和星形胶质细胞的吸收来完成。

GABA和甘氨酸(glycine)作为抑制性神经递质发挥作用。GABA是整个神经系统中主要的抑制性递质。GABA由谷氨酸通过一种特异性酶——谷氨酸脱羧酶(glutamic acid decarboxylase)生成，该酶仅存在于使用GABA作为递质的神经元中。因此，在实验中可以通过针对该酶的抗体标记（免疫标记法，见图6.1B）来识别抑制性GABA能神经元。许多局部中间神经元属于GABA能神经元。此外，多个脑区含有大量GABA能投射神经元(projection neurons)，最典型的是纹状体的中型多棘神经元(medium spiny neurons)和小脑皮质的浦肯野细胞(Purkinje cells)。浦肯野细胞的抑制特性尤其令人惊讶，因为它们代表了小脑皮质的全部输出，因此小脑皮质的活动本质上起到抑制其下游靶标（小脑核和前庭核）的作用。

甘氨酸作为抑制性神经递质的作用范围更为局限。甘氨酸能突触主要分布于脊髓，约占该区域抑制性突触的一半。它们也存在于低位脑干、小脑和视网膜中。有趣的是，甘氨酸还具有另一种突触功能：在兴奋性NMDA型谷氨酸受体处，甘氨酸必须结合才能使离子通道开放。因此，它在这类突触中作为共递质(co-transmitter)发挥作用。传统观点认为在生理条件下，细胞外甘氨酸浓度足以使NMDA通道的甘氨酸结合位点始终处于饱和状态，但近期研究表明情况并非总是如此，这意味着甘氨酸水平的波动可能也是NMDA介导的突触传递的重要调节因素。

GABA和甘氨酸从突触前终末释放后，通过高亲和力的Na⁺-Cl⁻偶联膜转运体被重新摄取回神经终末和邻近胶质细胞。这些Na⁺-Cl⁻转运体属于溶质载体ε（SLC6）转运体家族，该家族还包括生物胺类神经递质的转运体，但与谷氨酸转运体不同。神经递质向细胞内的转运是通过与2个Na⁺和1个Cl⁻离子的同向运输实现的。目前已鉴定出四种GABA转运体（GAT1、GAT2、GAT3和BGT1）基因，其中GAT1和GAT3在中枢神经系统高度表达。根据脑区与物种的不同，它们可能在神经元和/或胶质细胞中表达。甘氨酸主要有两种转运体：GlyT1和GlyT2。GlyT1主要分布于星形胶质细胞，广泛存在于整个中枢神经系统；而GlyT2位于甘氨酸能神经终末，主要局限于脊髓、脑干和小脑。

== Biogenic Amines ==

= 细胞水平 =
目前已鉴定出至少五种转运谷氨酸通过质膜的转运体（EAAT1-EAAT5，其中EAAT代表兴奋性氨基酸转运体）。它们均属于Na+-K+依赖性转运体家族。每个谷氨酸分子的内向转运由三个Na+离子和一个H+离子的同向转运，以及一个K+离子向细胞外的逆转运共同驱动（见图6.11B）。此外，该转运体具有Cl-电导，但Cl-离子的通过并不与谷氨酸转运按化学计量关系关联。谷氨酸转运体存在于神经元和胶质细胞上，但其区域分布、细胞分布、药理学特性和生物物理特性各不相同。例如，EAAT2主要分布于胶质细胞，负责细胞外间隙中90%以上的谷氨酸摄取。谷氨酸被EAAT2摄取进入胶质细胞后，最终通过谷氨酸-谷氨酰胺循环返回突触前终末（见图6.11）。在胶质细胞内，谷氨酸被转化为谷氨酰胺。谷氨酰胺随后被转运出胶质细胞并返回突触前终末，在那里重新转化为谷氨酸。突触前终末内的谷氨酸通过另一组称为vGLUTs（囊泡谷氨酸转运体）的转运体被包装进入突触囊泡，这些转运体分布于谷氨酸能囊泡的膜上。vGLUT介导的谷氨酸向突触囊泡的转运由H+离子的逆转运驱动，其电化学梯度由囊泡膜上的H+-ATP酶建立。
----此类神经递质中的许多分子可能较为熟悉，因为它们在中枢神经系统外也具有重要功能，常作为激素发挥作用。已知具有神经递质功能的胺类包括多巴胺（dopamine）、去甲肾上腺素（norepinephrine/noradrenaline）、肾上腺素（epinephrine/adrenaline）、5-羟色胺（serotonin/5-hydroxytryptamine [5-HT]）和组胺（histamine）。多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素属于儿茶酚胺类，它们共享以酪氨酸为起始的共同生物合成途径。酪氨酸经酪氨酸羟化酶催化转化为L-多巴（L-dopa）。随后，多巴脱羧酶将L-多巴转化为多巴胺。在多巴胺能神经元中，合成途径在此终止。在去甲肾上腺素能神经元中，另一种酶——多巴胺β-羟化酶将多巴胺转化为去甲肾上腺素。肾上腺素则是通过苯乙醇胺-N-甲基转移酶在去甲肾上腺素上添加甲基基团而形成。在5-羟色胺能神经元中，5-羟色胺由必需氨基酸色氨酸合成。色氨酸首先经色氨酸5-羟化酶转化为5-羟色氨酸，随后通过芳香族L-氨基酸脱羧酶转化为5-羟色胺。最后，在组胺能神经元中，组氨酸经组氨酸脱羧酶催化转化为组胺。

突触释放的生物胺清除主要通过Na+-Cl−依赖性转运体家族介导的星形胶质细胞和神经元再摄取完成。随后，儿茶酚胺类神经递质由两种酶——单胺氧化酶和儿茶酚-O-甲基转移酶——共同降解。

在中枢神经系统（CNS）内，能够生成生物胺（biogenic amines）作为神经递质的神经元主要分布于少数脑干核团中。这些核团的投射通常以弥散方式分布于大脑的广泛区域。去甲肾上腺素能神经元主要存在于蓝斑核（locus coeruleus）和蓝斑下核（nucleus subcoeruleus），这两个核团在吻侧脑桥的背侧部彼此相邻。蓝斑核的神经元向整个大脑投射，而蓝斑下核的投射范围较局限但仍较广泛，包括脑桥、延髓和脊髓（去甲肾上腺素在外周神经系统也至关重要，因其被交感神经节后细胞所使用）。

5-羟色胺能纤维起源于位于脑干中线的一系列核团，称为中缝核（raphe nuclei）。与去甲肾上腺素能纤维类似，5-羟色胺能纤维分布于大部分脑区和脊髓。多巴胺能纤维起源于两个主要的脑干区域：黑质致密部（''substantia nigra pars compacta''），其投射至纹状体；以及腹侧被盖区（''ventral tegmental area''），其更广泛地投射至新皮层和皮层下区域（包括伏隔核和杏仁核）。

组胺能神经元位于下丘脑的结节乳头核（''tuberomammillary nucleus''），并以弥散方式投射至整个中枢神经系统。最后，与其他生物胺类递质相比，肾上腺素能神经元数量相对较少。它们的胞体集中于吻侧延髓的小细胞群中。其中最大的细胞群称为C1群，其投射至蓝斑核，并向下延伸至脊髓的胸腰段，终止于中间外侧柱和中间内侧柱的自主神经核团。因此，这些神经元对自主神经功能（尤其是血管运动功能，如动脉压调控）具有重要意义。

大多数胺类递质系统的弥散性投射模式会产生广泛效应，例如调节全脑状态。例如，这些系统参与调控觉醒水平（睡眠、清醒）、注意力和情绪。它们与下丘脑及其他自主神经中枢通路的关联也表明其具有重要的稳态调节功能。关于多巴胺在基底神经节通路活动平衡中的作用及其缺失如何导致帕金森病（''Parkinson’s disease''）运动症状的机制，将在第9章详述。

=== 嘌呤类（Purines） ===
ATP在外周和中枢神经系统的突触中可能作为递质或共递质发挥作用。所有突触小泡均含有ATP，因此在突触传递过程中会被共同释放。ATP具有自身受体，这些受体与离子通道偶联（类似标准神经递质受体），但它也能调节与其共同释放的其他递质（包括去甲肾上腺素、5-羟色胺、谷氨酸、多巴胺和GABA）的作用。胶质细胞在特定刺激后也可能释放ATP。释放后的ATP被ATP酶和5-核苷酸酶（5-nucleotidase）分解为腺苷，后者可被突触前终末重新摄取。

=== 肽类（Peptides） ===

= 肽类神经递质 =
肽类神经递质由3至约40个氨基酸组成的链构成。多年来对神经肽（neuropeptides）的研究主要集中于下丘脑。然而，现已明确神经肽可由神经元释放，并作用于整个中枢神经系统的受体。迄今为止，已鉴定出100多种神经肽。如表框6.1所示（列出部分已知神经肽），它们可分为若干功能组。目前已知许多释放经典神经递质的神经元也会同时释放神经肽。正如后文详述，理解共存经典递质与肽类递质之间的相互作用已成为重要的研究领域。除与其他递质共释放外，神经肽也可作为突触中唯一或主要的神经递质发挥作用。

神经肽在某些方面类似于经典神经递质：它们被包装入突触囊泡、其释放依赖于Ca++、并与靶神经元上的特定受体结合。然而二者也存在显著差异，这些差异导致了神经肽介导的细胞间通讯被赋予其他名称，如非突触性（nonsynaptic）、旁突触性（parasynaptic）和容积性传递（volume transmission）。表6.1总结了经典递质与肽类递质的部分差异。

与在突触前末梢合成的经典递质不同，神经肽在胞体合成后运输至末梢（见图6.2）。神经肽被包装于散布在突触前末梢的大型电子致密囊泡（称为致密核心囊泡（dense core vesicles））中，这与停泊在活性区的小型电子透明囊泡中的经典递质形成对比。（在产生多种神经肽的神经元中，不同肽类共存储于同一囊泡内。）神经肽受体不局限于突触区域，且通常肽类作用不受再摄取机制限制。

这些差异均具有功能意义。例如，肽类与非肽类递质的分离存储立即引发以下问题：两种递质是否共释放，或是否响应特定刺激模式而差异释放？

事实上，同一细胞中肽类与经典递质的差异释放已在多种神经元类型中得到证实，这可能是囊泡存储方式差异的结果。由于非肽类小囊泡靠近活性区，在突触前末梢动作电位引发的局部Ca++内流后，其释放速度极快（^{'}{<}1毫秒）。因此，低频刺激细胞及[Ca]的较小升高即可触发非肽类递质释放。相比之下，对突触前神经元的高频刺激及更大的[Ca]内流将导致神经肽与神经递质的动员与释放。

= • 框6.1 部分神经活性肽 =

=== 下丘脑激素 ===
Corticotropin-releasing hormone (CRH)  Growth hormone–releasing hormone (GHRH)  Luteinizing hormone–releasing hormone (LHRH)  Oxytocin  Somatostatin  Thyrotropin-releasing hormone (TRH)  Vasopressin

=== NPY相关肽 ===
Neuropeptide Y

=== 阿片肽 ===
Dynorphin  Methionine enkephalin  Leucine enkephalin

=== 速激肽 ===
''Neurokinin α''  ''Neurokinin β''  Neuropeptide K  Substance P

=== VIP-胰高血糖素家族 ===
Glucagon-like peptide 1  Peptide histidine-leucine  Pituitary adenylyl cyclase–activating peptide (PACAP)  Vasoactive intestinal polypeptide (VIP)

=== 其他 ===
Adrenocorticotropic hormone (ACTH)  Brain natriuretic peptide  Cholecystokinin (CCK)  Galanin  Hypocretins/orexins  Neurotensin  Motilin  Insulin  α-Melanocyte–stimulating hormone (α-MSH)  Neurotensin  Prolactin-releasing peptide  Secretoneurin  Urocortin

=== 阿片肽 ===
阿片类药物（opioids）与阿片制剂（opiates）常被混用，指作用于阿片受体的化合物。更准确地说，阿片类药物包括所有天然、合成或半合成化学物质，而阿片制剂特指从罂粟中提取的天然阿片类药物，如海洛因（herion）、吗啡（morphine）和可待因（codeine）。合成阿片类药物示例包括美沙酮（methadone）、芬太尼（fentanyl）和羟考酮（oxycodone）。

内源性阿片肽——神经元产生的肽类——主要分为三类：脑啡肽（enkephalins）、内啡肽（endorphins）和强啡肽（dynorphins）。脑啡肽是最简单的阿片肽，为五肽结构。强啡肽和内啡肽是较长的肽链，其N端分别含有强啡肽序列或内啡肽序列。

当神经肽与其他递质共同释放时，它们可能发挥协同或拮抗作用。例如，在脊髓中，速激肽（tachykinins）和降钙素基因相关肽（calcitonin gene–related peptide, CGRP）与谷氨酸及P物质（substance P）协同作用，增强5-羟色胺的效应。相反，速激肽和CGRP在其他突触中拮抗去甲肾上腺素的作用。然而，由于肽类与经典递质在作用时间和空间分布上的差异，这种相互作用并非简单的单一突触水平上的协同或拮抗关系。特别是，神经肽释放较慢且缺乏快速再摄取机制，这意味着其作用持续时间更长，可扩散至脑组织区域，并影响该区域内所有具有相应受体的细胞，而非仅作用于释放位点的特定突触。事实上，研究表明，含有特定神经肽的突触前末梢与该肽受体的分布位点常存在空间错配。总之，特定突触释放的肽类可能整体影响局部神经元群体，而共同释放的经典递质则以更接近点对点的方式发挥作用。

=== 阿片肽（opioid peptides） ===
阿片肽广泛分布于中枢神经系统（CNS）的神经元和胃肠道的固有神经元中。内啡肽（endorphins）集中分布于中枢神经系统的特定结构，而脑啡肽（enkephalins）和强啡肽（dynorphins）的分布更为广泛。最值得注意的是，阿片肽能够抑制大脑中参与疼痛感知的神经元——阿片肽是目前已知最有效的镇痛（止痛）化合物之一，临床上被用作强效镇痛剂。阿片肽还能引发愉悦、满足和放松感。由于这些特性及其药代动力学性质，阿片肽具有高度成瘾性。

=== 物质P（Substance P） ===
物质P是由11个氨基酸组成的肽类物质。它存在于脑部特定神经元、初级感觉神经元以及胃肠道壁的神经丛神经元中。胃肠道壁富含形成网络或神经丛的神经元（参见第27章）。胃肠道的固有神经丛对其运动和分泌活动具有主要调控作用。这些肠神经包含许多神经肽，包括物质\mathrm{P}，这些物质也存在于脑和脊髓中。物质\mathrm{P}参与疼痛传递，并对平滑肌具有强烈作用。

物质\mathrm{P}可能是初级感觉神经元（其胞体位于背根神经节）与脊髓背角中间神经元形成突触时使用的递质，因此它是肽类作为突触主要递质的一个例证。脑啡肽通过减少这些突触中物质\mathrm{P}的释放，从而在该通路的第一个突触处抑制痛觉信号的传递。

=== 内源性大麻素（endocannabinoids） ===
内源性大麻素因其内源性产生并能与大麻素受体结合而得名，它们在整个中枢神经系统中均有表达。内源性大麻素系统的基本性质和特征仍在研究中。内源性大麻素似乎参与广泛的生理和认知过程，包括食欲、痛觉、情绪、动机等。

大麻素存在于大麻植物中，或是能与内源性大麻素系统相互作用的合成化合物。四氢大麻酚（Tetrahydrocannabinol, Delta-9-THC; THC）和大麻二酚（cannabidiol, CBD）是大麻植物的主要成分。THC是大麻植物的主要精神活性成分；而大麻二酚即使有精神作用也极其微弱。

=== 神经递质受体 ===
主要的内源性大麻素（endocannabinoids）是anandamide（N-花生四烯酰乙醇胺；AEA）和2-AG（2-花生四烯酰甘油）。它们是在释放部位产生的花生四烯酸衍生物脂质。与传统神经递质不同，它们不储存在囊泡中，且其合成过程的研究相对较少。内源性大麻素作为神经调质（neuromodulators），在神经元间提供逆向信号传导。由于它们是疏水性脂质，内源性大麻素可在细胞外液的液态介质中相对长距离扩散。与传统递质由突触前终末释放并与突触后神经元结合的模式不同，内源性大麻素提供逆向信号：它们从突触后细胞释放，作用于突触前轴突终末的受体。大麻素受体的激活会导致神经递质释放减少，从而为突触后神经元提供调控突触前输入强度的机制。

=== 气体神经递质 ===
气体神经递质既不储存于突触囊泡，也不通过胞吐作用释放。这类递质具有高度通透性，在合成后直接从突触终末扩散至邻近细胞，其合成由神经末梢去极化触发（Ca²⁺内流激活合成酶）。此外，不存在特异性重摄取机制，也不会被酶促降解，因此其作用似乎通过扩散或与超氧阴离子及各类清除蛋白结合而终止。一氧化氮（NO）和一氧化碳（CO）均为气体神经递质的典型代表。NO是肠神经系统抑制性运动神经元与胃肠道平滑肌细胞间突触的递质（参见第27章）。NO在中枢神经系统中也发挥神经递质功能。一氧化氮合酶（NO synthase）催化精氨酸氧化生成瓜氨酸的过程中产生NO。该酶的活性受胞质内[Ca²⁺]升高的激活。

除作为神经递质外，NO还在神经元和非神经元细胞（如血管平滑肌；参见第14章）中作为细胞信号转导分子发挥作用。其信号转导机制之一是调控鸟苷酸环化酶（guanylyl cyclase）——该酶催化GTP生成cGMP。NO通过与可溶性鸟苷酸环化酶的血红素基团结合，强烈激活该酶。酶的激活导致靶细胞内cGMP水平升高，进而调控多种细胞过程。

= 在细胞水平 =
神经系统使用的多种神经递质（neurotransmitters）为其提供了特异且灵活的神经元间通讯系统。每种神经递质的受体多样性进一步增强了这些特性。传统上，特定神经递质的受体主要通过其对特定激动剂（agonists）和拮抗剂（antagonists）敏感性的药理学差异进行区分。例如，乙酰胆碱受体（acetylcholine receptors）根据其结合毒蕈碱（muscarine）或烟碱（nicotine）的特性被分为毒蕈碱型（muscarinic）和烟碱型（nicotinic）两类。类似地，谷氨酸受体（glutamate receptors）根据对激动剂NMDA、海人酸（kainic acid）或AMPA的敏感性被分为三大类。尽管这种分类方法有效，但仍存在若干局限性：某些受体无法被激动剂激活，且无法揭示特定递质的所有受体亚型（receptor subtypes）。

过去二十余年中，分子生物学方法被用于鉴定和测序多种已知神经递质的受体基因。目前认为我们已经相对完整地编录了这些受体的基因。这些研究揭示了神经系统实际使用或可能使用的受体亚型具有巨大的多样性。此外，基因序列的认知使我们能够理解不同受体蛋白之间的相互关系及其与其他重要蛋白的关联。这些知识结合生物化学、晶体学和其他研究的结果，使我们对受体蛋白的结构和功能机制有了更深入的理解。特别是，根据基因序列可将不同受体归入特定家族，同一家族成员共享多种结构和功能特征。

神经递质受体属于两大类蛋白家族之一：配体门控离子通道（ligand-gated ion channels，也称为离子型受体（ionotropic receptors））和G蛋白偶联受体（G protein–coupled receptors，即代谢型受体（metabotropic receptors））（图6.12A,B）。几乎所有经典神经递质和神经肽（neuropeptides）都至少具有一种代谢型受体。许多经典神经递质还至少具有一种离子型受体。离子型受体是同时具有递质结合位点和跨膜离子通道（孔道）的蛋白复合体。该受体由多个蛋白亚基（通常3-5个）组成，每个亚基通常含有一系列跨膜结构域（membrane-spanning domains），其中部分结构域参与形成离子通道壁。神经递质的结合会改变（通常增加）离子通道处于开放状态的概率，因此通常引起突触后事件的快速启动和消退，持续时间仅数毫秒。离子型受体是快速突触EPSPs和IPSPs的分子基础。

= 离子型受体 =
离子型受体（ionotropic receptors）可分为多个超家族。半胱氨酸环（cys-loop）超家族成员的肽亚基具有一个N端胞外结构域，该结构域包含由半胱氨酸残基限定的环状结构。该家族包括乙酰胆碱、5-羟色胺、GABA和甘氨酸的离子型受体。除家族特征性的半胱氨酸环外，这些受体还具有以下共同特征：均为五聚体（pentamers），每个肽亚基含有四个跨膜结构域；神经递体结合于N端结构域；第二跨膜结构域被认为形成离子孔道的壁。

谷氨酸和ATP的离子型受体形成了另外两个离子型受体超家族，具体细节将在后续相应章节中讨论。瞬时受体电位（transient receptor potential，TRP）通道是传导痛觉和温度感觉的重要分子，构成了另一个受体家族（见第7章）。

'''图6.12 神经递质受体'''。配体门控离子通道（离子型受体）（A）与G蛋白偶联（代谢型）受体（B）的基本结构和作用机制。C和D分别展示了cys-loop受体和谷氨酸离子型受体的详细结构。Cys-loop受体包括GABA、甘氨酸、5-羟色胺和乙酰胆碱的离子型受体。注意两类受体亚基的膜拓扑结构差异：cys-loop受体具有四个跨膜结构域，谷氨酸受体则具有三个跨膜结构域加一个孔环（pore loop）。孔环构成谷氨酸通道的内壁，而第二跨膜结构域形成cys-loop受体的内壁。（A和B，引自Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D. Neuroscience. 2nd ed. Sunderland, MA: Sinauer Associates; 2001.）

代谢型受体（metabotropic receptors）并非离子通道。它们是具有胞外神经递质结合位点和胞内G蛋白结合位点的单链蛋白。受体结合会激活G蛋白，这是通过信号转导级联反应改变突触后膜离子通道功能的第一步。与离子型受体不同，代谢型受体介导的突触后现象具有缓慢的启动特性，持续时间可达数百毫秒至数分钟。由于它们能启动多种生化级联反应，因此具有引发神经元更复杂变化的潜力，而不仅仅是产生突触后电位（PSP）。

=== 乙酰胆碱受体 ===
乙酰胆碱受体最初根据药理学特性（对烟碱或毒蕈碱的敏感性）分为两大类。这种分类与基于结构和分子生物学研究的分类体系相一致。烟碱型受体（''Nicotinic receptors''）属于离子型cys-loop家族成员，而毒蕈碱型受体（''muscarinic receptors''）则属于代谢型受体蛋白家族。

=== 烟碱型与毒蕈碱型乙酰胆碱受体 ===
<nowiki>如先前所述，烟碱型受体（nicotinic receptors）介导神经肌肉接头的突触传递；然而，烟碱型受体也存在于中枢神经系统（CNS）中。烟碱型受体包含一个相对非选择性的阳离子通道，因此乙酰胆碱的结合会产生兴奋性突触后电位（EPSP）。作为半胱氨酸环（cys-loop）家族成员，乙酰胆碱受体是由一系列称为α,β,γ,δ,ε的亚基类型组成的五聚体，其中部分亚基包含多个成员。在神经肌肉接头处，通道由2α、β,δ,ε构成，而在CNS中，其组成通常为3α、2β。此外，接头处的受体均使用{\bf{α}}_{1}亚基，而位于中枢的受体则使用α亚基中的一种（范围从{\bf{α}}_{2}至{\bf{α}}_{10}）。如前所述，不同的亚基会导致受体具有不同的药理学敏感性、通道动力学特性及选择性。</nowiki>

<nowiki>已知的毒蕈碱型乙酰胆碱受体有五种亚型(mm_{1}{-}mm_{5})。它们均为代谢型受体，但偶联不同的\mathrm{G}蛋白，因此对细胞产生不同的效应。mm_{1}、mm_{3}和mm_{5}与\mathrm{G}_{\mathrm{q}}蛋白偶联，对百日咳毒素（引起百日咳的病原体）不敏感；而mm_{2}和mm_{4}与\mathrm{G_{i/o}}蛋白偶联，对百日咳毒素敏感。每组\mathrm{G}蛋白偶联不同的酶和第二信使通路（详见第3章关于这些通路的详细说明）。</nowiki>

=== 抑制性氨基酸受体：GABA与甘氨酸 ===
如前所述，CNS中最常见的抑制性突触使用甘氨酸（glycine）或γ-氨基丁酸（GABA）作为递质。甘氨酸介导的抑制性突触常见于脊髓，而GABA能突触构成了大脑中大部分的抑制性突触。

甘氨酸和GABA的离子型受体均属于半胱氨酸环家族，因此具有前文所述的许多共同特征。此外，这些受体均含有Cl-通道，当受体部分结合递质时通道开放。因此，这些通道开放的概率以及通道保持开放的平均时间由其特异性神经递质的浓度调控。

甘氨酸受体（glycine receptors）为五聚体，可能由α和β亚基以3:2比例形成异源多聚体（heteromer）或同源多聚体（homomer）。有趣的是，其分子组成似乎与细胞定位相关：异源多聚体位于突触后，而同源多聚体位于突触外。β亚基可与一种名为gephyrin的细胞内支架蛋白结合，该蛋白可能帮助受体定位于突触后位点。α亚基含有甘氨酸结合位点，存在四个基因编码不同的α亚基（每种均有剪接变体）。每种变体会导致受体具有不同的电导特性、动力学特征、激动剂/拮抗剂亲和力以及调控位点。值得注意的是，亚基变体在发育不同阶段和不同脑区呈现差异表达。

GABA拥有两种独立的离子型受体（\mathrm{GABA_{A}}和\mathrm{GABA_{C}}），由不同基因簇编码。与甘氨酸受体类似，二者均控制Cl-通道。\mathrm{GABA_{A}}受体是由七类亚基组成的异源多聚体，其中三类具有多个成员。最常见的构型为{\bf{α}}_<nowiki>{{\bf{α}}</nowiki>}、β_{2}、γ_{2}以2:2:1的化学计量比组成，可能占受体总量的80%；但大脑中存在许多其他异源多聚体形式。与甘氨酸受体类似，不同亚基赋予受体独特特性。例如，\mathrm{GABA_{A}}受体是两类主要药物的作用靶点：苯二氮䓬类（benzodiazepines）和巴比妥类（barbiturates）。苯二氮䓬类药物（如地西泮）被广泛用作抗焦虑药和肌肉松弛剂，巴比妥类则用作镇静剂和抗惊厥药。这两类药物分别结合\mathrm{GABA_{A}}受体α亚基的不同位点，增强GABA诱导的Cl-通道开放。苯二氮䓬类的镇静和抗惊厥作用可能由含{\bf{α}}_<nowiki>{{\bf{α}}</nowiki>}亚基的受体介导，而抗焦虑效应则与含{\bf{\alpha}}_<nowiki>{{\bf{\alpha}}</nowiki>}{\bf{\alpha}}_<nowiki>{{\bf{\alpha}}</nowiki>}{\bf{\alpha}}_<nowiki>{{\bf{\alpha}}</nowiki>}{\bf{\alpha}}_<nowiki>{{\bf{\alpha}}</nowiki>}_<nowiki>{{\bf{\alpha}}</nowiki>}亚基的受体结合有关。\mathrm{GABA_{C}}受体在结构上与\mathrm{GABA_{A}}受体相似，但具有独特的药理学特征（如不受苯二氮䓬类影响），并由另一组基因（\mathsf{\rho}_{1}、\mathsf{\rho}_{2}和\mathrm<nowiki>{{\bf\rho}}</nowiki>_{3}）编码。

<nowiki>\mathrm{GABA_{\mathrm{B}}}受体为代谢型受体（metabotropic receptor）。GABA与该受体结合会激活异源三聚体GTP结合蛋白（G蛋白；见第3章），进而激活K+通道导致突触后细胞超极化，同时抑制Ca++通道（位于突触前时）从而减少递质释放。</nowiki>

=== Excitatory Amino Acid Receptors: Glutamate ===
谷氨酸（glutamate）兼具离子型（ionotropic）和代谢型（metabotropic）受体。根据药理学特性与亚基组成，已确认若干不同的离子型受体亚型：AMPA、红藻氨酸（kainate）和NMDA。目前已知共有18个基因编码离子型谷氨酸受体的亚基。这些基因分为若干家族（AMPA、kainate、NMDA和δ），基本对应于受体的药理学亚型。每个谷氨酸受体均为四聚体，因此基因与形成的受体类型之间存在一定对应关系。例如：AMPA受体由GluR1至GluR4亚基构成；红藻氨酸受体需要KA1或KA2亚基与GluR5至GluR7亚基的组合；NMDA受体均含有NR1亚基，并搭配不同组合的NR2和NR3亚基。与其他受体类似，其特性会随亚基组成而变化。离子型谷氨酸受体具有兴奋性，并含有阳离子选择性通道。因此，所有通道均对Na+和K+具有通透性，但仅部分允许Ca++通过。

<nowiki>如前所述，AMPA和红藻氨酸受体表现为经典的配体门控通道：当谷氨酸与受体结合时，通道开放并允许电流通过，从而产生兴奋性突触后电位（EPSP）。NMDA通道则不同。首先，它们需要谷氨酸和甘氨酸（glycine）同时结合才能开放。其次，由于\mathrm{Mg^{++}}对通道的阻断作用，它们表现出电压敏感性。即在静息（或更负的）膜电位时，\mathrm{Mg^{++}}离子会阻塞通道入口，即使谷氨酸和甘氨酸已结合，电流仍无法通过。然而，若细胞发生去极化（通过电极注入电流或由其他EPSPs引起），\mathrm{Mg^{++}}阻断作用解除，电流得以通过通道。NMDA通道的另一有趣特性是通常对Ca++具有通透性，而Ca++可作为第二信使。NMDA通道兼具电压敏感性和Ca++通透性，这引发了关于其在学习记忆功能中作用的假说（参见第10章）。</nowiki>

目前已鉴定出8种编码代谢型谷氨酸受体的基因，并将其分为三类。第I类受体分布于突触后，而第II类和第III类分布于突触前。这些受体能产生慢速EPSPs，但至少同等重要的是它们可触发第二信使级联反应（参见第3章）。

=== Purine (ATP) Receptors ===

=== 嘌呤受体 ===
嘌呤受体包含两个家族：离子型（P2X）和代谢型（P2Y）。目前已鉴定出七种可形成通道的P2X亚基类型，它们构成了配体门控通道的独立超家族。每个亚基仅有两个跨膜结构域，位于这两个结构域之间的环状区域在细胞外定位并含有ATP结合位点。这些受体以异源三聚体、同源三聚体或六聚体形式存在。一般来说，这类受体形成对Na+、K+和Ca++具有通透性的阳离子通道。各亚基在大脑中的分布差异显著，其中某些亚基分布广泛（如\mathrm{P}2\mathrm{X}_{2}），而另一些则分布极为局限（如\mathrm{P}2\mathrm{X}_{3}主要存在于疼痛相关通路涉及的细胞上）。

代谢型嘌呤受体由10个基因编码，但其中仅有6个在人类中枢神经系统中表达。它们具有G蛋白偶联受体的典型特征，已知可激活K+电流并调节NMDA受体和电压门控Ca++电流。P2X与P2Y受体在定位上的一个有趣区别是：虽然两者都存在于神经元上，但后者在星形胶质细胞中占主导地位。

最后，除了对ATP产生反应的P2X和P2Y受体外，还存在对ATP酶解后释放的腺苷产生反应的腺苷受体。这些受体位于突触前，通过抑制Ca++内流来抑制突触传递。

=== 生物胺受体：5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素、组胺 ===
除属于cys-loop离子型受体家族的5-羟色胺受体亚类（5\mathrm{-}\mathrm{HT}_{3}）外，各类生物胺受体均为代谢型受体。因此，这些神经递质倾向于通过产生慢突触电位和启动第二信使级联反应，在相对较长的时间尺度上发挥作用。许多这类受体的激动剂和拮抗剂是治疗各类神经和精神疾病的重要临床工具。不同多巴胺受体在基底神经节疾病中的作用将在运动系统中讨论（见第9章）。

=== 神经肽受体 ===
与生物胺类似，各类肽类受体本质上都属于代谢型受体，并通过G蛋白介导的第二信使级联反应发挥作用。需要再次强调的是，研究一致显示含有特定肽类的神经末梢位置与其受体的定位存在错位。因此，这些受体通常通过细胞外空间扩散的神经递质激活，而非通过突触传递激活。这意味着这些受体所经历的激动剂浓度要低得多，事实上它们对激动剂具有极高的敏感性。

=== 大麻素受体 ===

=== 大麻素受体 ===
目前已鉴定的两种主要大麻素受体是大麻素受体1型（CB1）和大麻素受体2型（CB2）。它们是位于谷氨酸能和GABA能突触前末梢的G蛋白偶联受体。CB1在中枢神经系统（CNS）中广泛表达，包括新皮层、梨状皮层、海马、杏仁核、基底神经节、丘脑、下丘脑、小脑和脑干，在外周神经系统（PNS）中的表达较为有限。CB1同时存在于谷氨酸能突触和GABA能突触的突触前末梢。CB2与CB1高度同源，但主要表达于PNS。直到最近，人们还认为CB2不在CNS中表达，但现有证据表明其可能存在于CNS的某些区域，并可能表达于小胶质细胞。

=== 气体神经递质受体 ===
与其他已介绍的神经递质不同，NO和CO不结合受体。它们影响细胞活动的一种方式是激活参与第二信使级联反应的酶（如鸟苷酸环化酶）。此外，研究显示NO可通过亚硝基化作用调节其他蛋白质（如NMDA受体和Na+,K+-ATP酶泵）的活性。

= 关键点 =

# 电突触和化学突触都是哺乳动物神经系统中细胞通讯的重要方式。
# 电突触直接连接两个神经元的胞质溶胶，允许神经元间快速双向电流流动。它们起到低通滤波器的作用。
# 缝隙连接是电突触的形态学对应结构。缝隙连接包含由半通道（称为连接子）形成的通道。连接子由连接蛋白构成。
# 标准化学突触传递包括神经递质从突触前末梢释放、递质通过突触间隙扩散、递质与突触后膜受体的结合。
# 钙离子进入突触前末梢触发神经递质释放。神经递质释放具有量子化特性，首次证明这一特性的是青蛙神经肌肉接头处记录的mEPPs。
# 递质在突触前末梢被包装进突触小泡。这些囊泡是量子化释放的基本单位。即一个囊泡释放的递质会在神经肌肉接头处引起一个mEPP，或在中枢突触处引起一个mPSP。
# 突触小泡的预激活、锚定和融合涉及多种蛋白质。突触结合蛋白（synaptotagmin）是触发囊泡融合的Ca++传感器。
# 兴奋性和抑制性突触分别增加或降低突触后神经元产生动作电位的概率。
# 反转电位是配体门控通道净电流方向发生反转的膜电位。兴奋性突触通过开放非选择性阳离子通道（最常见的方式）产生去极化电位（EPSPs），其反转电位正值于动作电位阈值。
# 抑制性突触产生的IPSPs具有比动作电位阈值更负的反转电位，但不一定比静息电位更负。抑制性突触可通过两种机制降低动作电位概率：膜超极化和神经元输入电阻降低（导致突触电流分流）。
# 神经元根据其输入决定触发动作电位的过程称为突触整合（synaptic integration）。兴奋性突触后电位（EPSPs）和抑制性突触后电位（IPSPs）的叠加可能呈现高度非线性，这取决于许多因素，包括树突树的几何形态、突触输入相对于始段的位置，以及细胞的被动（RC）和主动膜特性。
# 突触传递的效能取决于突触前神经元动作电位的时序和频率。易化、强直后增强和长时程增强是突触在经历多次刺激后传递效能增加的例子。长时程抑制则是突触因先前激活导致效能降低的例子。
# 神经系统使用数百种神经递质。神经递质可分为几大类功能分子：小分子递质（乙酰胆碱、氨基酸、生物胺和嘌呤类）、肽类、内源性大麻素和气体递质（CO、NO）。神经递质的作用取决于其突触后受体，在某些情况下也涉及突触前受体（如内源性大麻素的逆行传递）。大多数非气体递质同时具有离子型（ionotropic）和代谢型（metabotropic）受体。
# 小分子递质主要局部作用于单个突触，其作用持续时间受再摄取和酶降解的限制。肽类可从突触前释放位点扩散，因此可能影响局部区域的所有细胞。气体递质可自由从其释放位点扩散。
# 离子型受体包含由神经递质结合门控的离子通道（开放或关闭状态）。代谢型受体在结合神经递质后会激活第二信使系统。
# 许多突触可释放多种递质类型，具体释放种类取决于末梢的活动模式。共同释放的递质可能独立发挥作用，也可能产生协同或拮抗效应。

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