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有多种多功能 ER 驻留蛋白，它们结合和缓冲 ER 腔中的大量 Ca2+，但也用作分子伴侣，例如 BiP、钙网蛋白、PDI 和 GRP94。然而，一部分 Ca2+ 是游离的，可用于 ER 腔中许多 Ca2+ 依赖性过程，例如'''蛋白质和脂质合成和质量控制'''，'''包括 UPR 的调节。ER Ca2+ 浓度的大幅降低导致错误折叠的蛋白质积'''累，并触发 ER 伴侣的产生增加，ER 到细胞核/ER 到质膜信号传导，以抑制 ER 蛋白合成并促进蛋白质降解以重建 ER 稳态。

=== Calreticulin钙网蛋白 ===
钙网蛋白在非肌肉细胞的内质网中结合了50%的钙离子。

另一个结构看起来非常像钙网蛋白的是钙连接蛋白'''calnexin'''，但不同的是，钙连接蛋白'''是一种 I 型整合膜蛋白'''，'''具有 C 末端细胞质尾部'''。

钙网蛋白和钙联蛋白由两个不同的基因编码。钙网蛋白和钙连接蛋白都由不同的结构和功能结构域组成：一个球状 N 结构域、一个形成柔性环的延伸 P 结构域和一个 C 结构域，负责底物结合和蛋白质折叠。两种蛋白质的 P 结构域与 PDIA3 （ERp57）和其他伴侣形成异二聚体复合物，这受 ER 腔中 Ca2 + 浓度变化的调节。

钙网蛋白的 '''C 结构域是高酸性的，以高容量结合 Ca2+，并以 Ca2+ 依赖性方式与蛋白质的 P 结构域相互作用'''。相比之下，钙联蛋白具有单个跨膜螺旋，后跟一个扩展的'''细胞质 micC''' 结构域，该结构域经历多种翻译后修饰（磷酸化、苏木化、肉豆蔻酰化），并与几种细胞质蛋白相互作用。

钙网蛋白和钙联蛋白都作为具有相似底物特异性的凝集素样伴侣发挥作用 ，都参与'''钙网蛋白/钙联蛋白循环'''，'''确保糖蛋白在 ER 中的正确加工'''。

钙网蛋白与 PDIA1 的相互作用会影响 Ca2+ 耗竭时的管腔内质网氧化还原条件，与 PDIA3 的相互作用支持 ER 蛋白折叠。钙网蛋白与其他 ER 常驻伴侣 BiP、GRP94 和 PDI 一起作用，以维持 ER 腔中稳态游离 Ca2 + 浓度。重要的是，钙网蛋白破坏 Ca2 + 结合对 ER Ca2 + 稳态、细胞内交流和细胞生长有深远影响，导致细胞和生物体水平的不良后果。

钙网蛋白的表达因 Ca2+ 耗竭、细胞应激和营养饥饿而增加。

钙网蛋白的强制过表达导致 ER Ca2+ 储存容量扩大，通过 InsP3R 增加 Ca2+ 释放，并延迟 store-operated Ca2+ entry（SOCE），这与该蛋白质在 ER Ca2+ 稳态中的关键作用一致。

钙网蛋白还参与 ER 以外的各种生物学功能，例如细胞粘附/迁移、细胞增殖和免疫原性细胞死亡。

钙网蛋白因其结合维生素 K 依赖性凝血因子的能力而被确定为一种潜在的抗血栓形成剂。冠状动脉内输注钙网蛋白可以防止冠状动脉阻塞，因为细胞外钙网蛋白与内皮相互作用以刺激一氧化氮的尿酸释放并抑制血小板依赖性凝块形成。

含有钙网蛋白 N 端片段释放的 N + P 结构域杀死肿瘤细胞并抑制血管生成。细胞外钙网蛋白参与细胞信号传导，导致黏着斑的组装和拆卸 。细胞表面定位的钙网蛋白也可以作为巨噬细胞和树突状细胞清除凋亡细胞的标志物。细胞外钙网蛋白具有促进皮肤伤口修复的明显能力,通过激活 TGFβ 信号通路、诱导胶原蛋白合成、刺激纤维母细胞和角质形成细胞迁移以及增加伤口部位巨噬细胞的吞噬作用来实现。

=== 蛋白质折叠 ===
Hsp70 家族成员：BiP（结合免疫球蛋白或 Grp78）。BiP 还有助于蛋白质易位，以及制备和靶向错误折叠的末端以进行降解。穿过分泌途径的蛋白质经常被 N-连接聚糖修饰，并且已经进化出伴侣系统以利用这些聚糖。碳水化合物依赖性伴侣系统根据其动态组成与 N-聚糖修饰结合，以帮助折叠和控制它们所附着的货物（Hebert 等人，2014 年）。总而言之，ER 的 Hsp70 和碳水化合物依赖性伴侣网络帮助通过分泌途径的广泛客户帮助维持细胞稳态，这些伴侣网络是本章的重点

BiP 的 N 端是核苷酸结合结构域NBD，C 端是底物结合结构域SBD。

NBD 是一个大球状结构域，组织成两个大裂片，有一个深裂隙，其中结合核苷酸。核苷酸结合口袋包含腺嘌呤核苷酸感应残基 T37，用来区分 ADPandATP。NBD可以水解ATP。

Hsp70 蛋白有两个主要构象，开放/对接状态（ATP 结合）或闭合/未对接状态（ADP 结合）。两种状态之间的转换受 NBD 的核苷酸结合态的变构调节。

SBD 的底物结合袋位于 SBD 的两个区域之间：SBDα 和 SBDβ 。SBDα 区域主要是 α 螺旋的，包括 Hsp70 的盖子，而 SBDβ 由八条 β 链组成。在 ATP 结合状态下，SBDα 结构域保持开放。结合的 ATP 水解将 NBD 留在ADP 结合状态，这反过来又导致 SBD 中的变构构象转变;当 SBDα 与 NBD 脱离对接时，SBDα 在 SBDβ 上闭合。

BiP 优先结合包含交替芳香族和疏水性氨基酸的疏水结构域。这些 7-9 个氨基酸的片段往往隐藏在成熟的蛋白质折叠中，表明未成熟、未折叠的蛋白质或暴露的非天然结构域。据统计预测，BiP 结合位点每 ~36 个氨基酸一次 。BiP 结合分散在整个蛋白质中的其他位点，而不仅仅是具有更高聚集潜力的稀有位点，表明具有很强的促折叠功能。

BiP 依靠其辅因子来促进其 ATP 酶循环，以将其转变为高亲和力底物结合状态。ER 定位的 DNAJ 辅因子 （ERdjs） 通过与 J 结构域的相互作用刺激 BiP 促进 ATP 的水解;因此，所有 ERdj 家族成员都以 ER 定位和管腔 J 结构域为标志（Pobre 等人，2019 年）。ERdj 蛋白可以被广泛理解为主要通过其 J 结构域与 BiP 相互作用，但大多数蛋白具有额外的作用。ERdjs 可分为两大类：（1） 易位调节因子，或 （2） 底物结合剂及其 J 结构域功能。促进易位的 ERdj 蛋白是 ERdj1 和 ERdj2，而其他 ERdjs（ERdj7 除外，其功能尚不清楚）直接与底物结合以进行质量控制。ERdj 蛋白的两个亚家族都促进了 ATP 酶和底物结合循环，使 BiP 能够有效地发挥作用。唯一定位于 ER 的大肠杆菌 DNAJ 的哺乳动物同源物是 ERdj3，因为它包含细菌 DNAJ 中发现的所有结构域。它与其他可溶性 DNAJ 同源物（如酿酒酵母的 Ydj1）也高度保守。已发现 ERdj3 形成四聚体，而不是与其他 Hsp40 共伴侣相关的更常见的二聚体组装体（Chen等人，2017 年）。这些四聚体似乎是通过二聚体的二聚化产生的。通过直接结合到未折叠的蛋白质底物，ERdj3 会延缓底物的聚集，直到它转移到 BiP （Shen 和 Hendershot 2005）。刺激 BiP 的 ATP 酶活性是 ERdj3 释放其结合底物所必需的（Jin 等人。