第十三章 心肌
心脏的功能是通过循环系统泵送血液，这是通过心肌细胞高度有序的收缩来实现的。具体而言，心肌细胞连接在一起形成电合胞体，相邻心肌细胞之间具有紧密的电和机械连接。因此，在心脏的特定区域（例如窦房结）发起的动作电位能够快速传递到整个心脏，以促进心肌细胞的同步收缩，这对于心脏的泵血作用非常重要。同样，心脏的再充盈需要心脏的同步放松；异常放松通常会导致病理状况。
本章首先描述心脏内心肌细胞的组织，包括对紧密电和机械连接的讨论。本文还讨论了心肌细胞收缩、松弛和收缩力调节的机制。虽然心肌和骨骼肌都是横纹肌，但它们在组织、电和机械耦合、兴奋-收缩耦合以及调节收缩力的机制方面存在显著差异。本文还强调了这些差异。
心肌细胞的基本组织
心肌细胞比骨骼肌细胞小得多。通常，心肌细胞的直径为 10 µm，长度约为 100 µm。如图 13.1A 所示，心脏细胞通过闰盘 intercalated disks相互连接，闰盘包括机械连接和电连接的组合。机械连接包括fascia adherens 和桥粒desmosomes，可防止细胞在收缩时拉开。另一方面，心肌细胞之间的间隙连接Gap junctions为细胞之间提供电连接，使动作电位能够在整个心脏中传播。因此，心脏内的心肌细胞排列形成了一个电和机械合胞体，使单个动作电位（在窦房结内产生）能够在整个心脏中传递，从而使心脏能够以同步的、波浪状的方式收缩。血管贯穿心肌。
心肌细胞中粗细丝的基本组织与骨骼肌中的粗细丝基本组织相似（见第 12 章）。电子显微镜显示重复的亮带和暗带，分别代表 I 带和 A 带（见图 13.1B 和第 12 章图 12.3）。因此，心肌被归类为横纹肌。 Z 线横穿 I 带，代表细丝的附着点。两个相邻的 Z 线之间的区域代表肌节，它是肌肉细胞的收缩单位。细丝由肌动蛋白、原肌球蛋白和肌钙蛋白组成，并延伸到 A 带。A 带由粗丝组成，还有一些细丝重叠。粗丝由肌球蛋白组成，从肌节中心向 Z 线延伸。
肌球蛋白丝由肌节中心的肌球蛋白分子尾对尾关联形成，然后当粗丝向 Z 线延伸时，肌球蛋白丝由头对尾关联形成。因此，肌球蛋白丝被极化并准备将肌动蛋白丝拉向肌节中心。肌节 A 带末端附近的横切面图显示，每根粗肌丝都被六根细肌丝包围，每根细肌丝都从三根粗肌丝获得横桥连接。这种粗肌丝和细肌丝的复杂排列是心肌和骨骼肌的特征，有助于在肌肉收缩期间稳定肌丝（见图 12.3B，了解横纹肌肌节中粗肌丝和细肌丝的六边形排列）。
几种蛋白质可能有助于粗肌丝和细肌丝的组织，包括肌节中心的meromyosin和 C 蛋白，它们似乎充当了粗肌丝组织的支架。同样，nebulin沿着肌动蛋白丝的长度延伸，可以充当细肌丝的支架。肌动蛋白丝通过 α-辅肌动蛋白固定在 Z 线上，而蛋白质原调节蛋白位于肌动蛋白丝的末端，并调节细丝的长度。这些蛋白质存在于心肌细胞和骨骼肌细胞中。
粗丝通过一种称为titin的大型弹性蛋白固定在 Z 线上。虽然titin被假定将肌球蛋白固定在 Z 线上，从而防止肌节过度拉伸，但有证据表明titin可能参与细胞信号传导（可能通过作用作为拉伸传感器，从而调节应激反应中的蛋白质合成）。在心肌和骨骼肌细胞中都观察到了肌联蛋白的这种信号传导。此外，肌联蛋白的遗传缺陷会导致心肌和骨骼肌细胞萎缩，并可能导致心脏功能障碍和骨骼肌营养不良（称为肌联蛋白病titinopathies）。肌联蛋白还被认为有助于心肌在拉伸时增加力量的能力（在后面的“拉伸”部分中讨论）。
虽然心肌和骨骼肌都含有丰富的结缔组织，但心脏中的结缔组织更多。心脏中丰富的结缔组织有助于防止肌肉破裂（如在骨骼肌中的功能），但它也可以防止心脏过度拉伸。例如，心肌的长度张力分析表明，当心肌被拉伸超过其静息长度时，被动张力会急剧增加。相比之下，骨骼肌在被动张力增加到相当水平之前，可以承受更大程度的拉伸。心肌和骨骼肌之间这种差异的原因尚不清楚，但一种可能性是骨骼肌的伸展通常受关节运动范围的限制，而关节运动范围又受关节周围的韧带/结缔组织的限制。
另一方面，心脏似乎依赖心肌细胞周围丰富的结缔组织来防止在静脉回流增加期间过度伸展。例如，在剧烈运动期间，静脉回流可能会增加五倍。然而，心脏能够将多余的血液泵入动脉系统，而心室容积只会发生很小的变化（即舒张末期容积增加不到 20%）。
尽管心脏中丰富的结缔组织限制了静脉回流增加期间心脏的伸展，但额外的调节机制有助于心脏泵送接收到的额外血液（如“伸展”部分所述）。相反，如果心脏过度伸展，心肌细胞的收缩能力预计会下降（因为粗细肌丝重叠减少），从而导致泵血不足、静脉压升高，甚至肺水肿。
在心肌细胞中，肌原纤维被肌浆网 (SR) 包围，肌浆网是一种内部膜网络（见图 13.1B）。这与骨骼肌中的 SR 相似，只是心脏中的 SR 密度较低且发育不全。SR 的末端区域与 T 小管相邻或仅仅是位于肌膜下方（或两者兼而有之），并在动作电位期间细胞内 Ca 升高中起关键作用。动作电位启动心脏中 Ca 释放的机制与骨骼肌中的机制明显不同（如“兴奋-收缩偶联”部分所述）。
心脏含有丰富的线粒体；这些细胞器占据了心脏体积的 30%。高密度的线粒体为心脏提供了强大的氧化能力，比骨骼肌中的氧化能力更强。
心肌肌膜含有与骨骼肌中相似的内陷（T 小管）。然而，在心肌中，T 小管位于 Z 线，而在哺乳动物骨骼肌中，T 小管位于 I 带的末端。在心肌中，T 小管和 SR 之间的连接比骨骼肌中的连接少，而且不如骨骼肌中的连接发达。心肌中 SR 末端部分和 T 小管之间的这些连接区域称为二联体（因为连接由 T 小管膜和一个 SR 膜组成），这与骨骼肌中的三联体形成对比，骨骼肌中的 T 小管位于两个 SR 末端池之间。
在细胞水平上
家族性心肌病性肥大 (FCH) 发生在大约 0.2% 的一般人群中，但它是健康成年人猝死的主要原因。它与心脏肌节中多种蛋白质的遗传缺陷有关，包括肌球蛋白、肌钙蛋白、原肌球蛋白和肌球蛋白结合蛋白 C，后者是一种位于肌节 A 带中间的结构蛋白。 FCH 是一种常染色体显性遗传病，转基因研究表明，仅少量突变蛋白的表达就会导致心肌病表型的发展。此外，肌球蛋白分子中单个氨基酸的突变足以产生心肌病性肥大。然而，FCH 的发病机制是可变的，即使在具有单个基因缺陷的家族中，发病率和严重程度也各不相同；这种可变性表明存在修饰位点。
控制心肌活性
心肌是一种具有内在起搏器的不随意肌。起搏器代表一种特殊细胞（位于右心房的窦房结 sinoatrial node 中），能够进行自发去极化并产生动作电位。重要的是，尽管心脏中的多处细胞能够自发去极化，但最快的自发去极化发生在窦房结中的细胞中。此外，一旦给定细胞自发去极化并激发动作电位，该动作电位就会传播到整个心脏（通过专门的传导途径和细胞间接触）。因此，只需要一个细胞的去极化就可以引发心脏的收缩波（即心跳）。第 16 章深入讨论了这种自发去极化的机制。
一旦动作电位在窦房结中启动，它就会通过间隙连接在心房细胞之间传播，并通过心房中的特殊传导纤维传播。动作电位可以在大约 70 毫秒内穿过整个心房。动作电位要到达心室，必须通过房室结，然后动作电位通过特殊的传导通路（希氏束和浦肯野系统）和相邻心肌细胞闰盘中的间隙连接穿过整个心室。动作电位在窦房结启动后 220 毫秒内即可穿过整个心脏。由于心肌细胞的收缩通常持续 300 毫秒，这种快速传导促使心肌细胞几乎同步收缩。这与骨骼肌的情况截然不同，骨骼肌中的细胞被分组为运动单位，随着收缩力的增加，这些运动单位会被独立地募集。
兴奋-收缩耦合
血液和细胞外液通常含有 1 至 2 mM的游离 Ca，自生理学家 Sidney Ringer (ca. 1882) 时代以来，人们就知道心脏需要细胞外 Ca 才能收缩。因此，当用含有约 2 mMCa 的温热（37°C）、含氧的生理盐溶液（例如 Tyrode 液）灌注时，离体心脏通常会继续跳动，但如果没有细胞外 Ca，心脏就会停止跳动。在受到电刺激的心脏中也会观察到这种在 Ca 缺乏的介质中收缩停止的现象，这进一步证明了细胞外 Ca 对心肌收缩的重要性。这种情况与骨骼肌的情况截然不同，骨骼肌可以在完全没有细胞外 Ca 的情况下收缩。
心肌中的动作电位会延长，持续 150 至 300 毫秒（图 13.2，插图），这比骨骼肌中的动作电位（≈5 毫秒）更长。心肌中动作电位持续时间长，这是由于通过肌膜中的 L 型电压门控钙通道缓慢向内流出 Ca 电流。进入心肌细胞的 Ca 量相对较小，可触发 SR 释放 Ca。在没有细胞外 Ca 的情况下，心肌中仍可启动动作电位，尽管持续时间明显较短且无法启动收缩。因此，动作电位期间 Ca 的流入对于触发 SR 释放 Ca 并从而启动收缩至关重要。
L 型电压门控钙通道由五个亚基（α1、α2、β、γ 和 δ）组成。心肌中的 α1 亚基又称为 CaV1.2。从历史上看，CaV1.2 被称为二氢吡啶受体 (dihydropyridine receptor，DHPR)，因为它与二氢吡啶类 L 型电压门控钙通道阻滞药 (例如nitrendipine 和 nimodipine) 结合。请注意，心肌含有 CaV1.2，而骨骼肌含有 CaV1.1，这非常重要，因为它改变了 T 小管中的动作电位诱导附近 SR 释放 Ca 的机制 (如下文所述)。
在每个心肌肌节中，SR 的末端区域与 T 小管和肌膜相邻 (见图 13.1B 和 13.2)。SR 的这些连接区域富含钙释放通道，称为雷诺丁受体 (RYR)。 RYR2 同工型是心脏 SR 中的 Ca 门控钙释放通道。需要理解的一个关键点是，在心肌细胞的动作电位期间，通过 T 小管中 L 型 Ca 通道的微量 Ca 会刺激附近的 RYR2 将 Ca 从终末池释放到细胞质中。然后，SR 释放的 Ca 会促进肌动蛋白-肌球蛋白相互作用，从而促进收缩。
从 SR 释放到细胞溶胶中的 Ca 量远远大于从 T 小管或肌膜进入细胞溶胶的 Ca 量，尽管如果没有“触发”Ca进入，则不会从SR中完全释放Ca。因此，心肌中的兴奋-收缩偶联称为电-化学electrochemical偶联（电压诱导的Ca通过CaV1.2流入刺激RYR2释放Ca），而骨骼肌中的兴奋-收缩偶联称为电-机械electromechanical偶联（电压诱导的CaV1.1构象变化通过蛋白质-蛋白质相互作用促进RYR1释放Ca）。Ca释放机制差异的基础似乎取决于骨骼肌中的CaV1.1和心脏中的CaV1.2之间的差异。
收缩机制
与骨骼肌一样，心肌的收缩受细丝调节，细胞内[Ca]的升高是促进肌动蛋白-肌球蛋白相互作用所必需的。当细胞内 [Ca] 浓度较低（<50 nmol/L）时，肌球蛋白与肌动蛋白的结合被原肌球蛋白阻断。然而，当动作电位期间细胞质 [Ca] 增加时，Ca 与肌钙蛋白 C 的结合会导致肌钙蛋白/原肌球蛋白复合物发生构象变化，其中原肌球蛋白滑入肌动蛋白丝的凹槽并暴露肌动蛋白丝上的肌球蛋白结合位点。只要细胞质 [Ca] 保持升高，肌球蛋白结合位点就会暴露，肌球蛋白就会与肌动蛋白结合，发生棘轮作用，并使心肌细胞收缩。注意，由于肌动蛋白上的肌球蛋白结合位点在低 [Ca] 时被阻断，而在细胞内 [Ca] 升高时暴露，因此心肌收缩被称为细丝调节。这与骨骼肌的情况相同；相反，平滑肌的收缩是由粗丝调节的（见第 14 章）。
在细胞内 [Ca] 升高和肌动蛋白上肌球蛋白结合位点暴露的过程中，肌球蛋白横桥经历了一系列步骤，导致心肌细胞收缩。静息状态下，肌球蛋白分子被激活，因为它们部分水解了三磷酸腺苷 (ATP) 以“抬起头”，因此准备好与肌动蛋白相互作用。细胞内 [Ca] 升高然后暴露肌动蛋白上的肌球蛋白结合位点，从而使肌球蛋白与肌动蛋白结合（步骤 1）。随后，结合的肌球蛋白经历动力冲程，其中肌动蛋白丝被拉向肌节中心（步骤 2）。在此步骤中，腺苷二磷酸 (ADP) 和无机磷酸盐 (Pi) 从肌球蛋白头部释放，因为 ATP 的能量用于收缩肌肉。肌球蛋白头部在每个棘轮作用（横桥循环）期间移动约 70 纳米。ATP 与肌球蛋白的结合降低了肌球蛋白对肌动蛋白的亲和力，从而使肌球蛋白从肌动蛋白中释放出来（步骤 3）。然后，肌球蛋白部分水解结合的 ATP 以重新激活（“翘起”）头部（步骤 4），并为横桥准备另一个循环。这个四步循环与骨骼肌的描述相同（见第 12 章，图 12.11）。
然而，心肌和骨骼肌在动作电位后达到的细胞内 [Ca] 水平方面有所不同，因此肌动蛋白-肌球蛋白相互作用的数量也不同。在骨骼肌中，动作电位后，细胞内 [Ca] 升高，肌动蛋白-肌球蛋白相互作用的数量较高。在心肌中，细胞内 [Ca] 的升高可以调节，这为心脏提供了一种重要的手段来调节收缩力，而无需募集更多肌肉细胞或经历强直。回想一下，在心脏中，收缩期间所有肌肉细胞都会被激活，因此募集更多肌肉细胞不是一种选择。此外，心肌细胞强直会阻止任何泵血动作，从而导致死亡。因此，心脏依靠不同的方法来增加收缩力，包括改变细胞内 Ca 瞬变的幅度。
心肌松弛
骨骼肌松弛仅需要通过肌浆网钙-ATP酶（SERCA2，也称为 SR Ca 泵）的作用，SR 重新积累 Ca。尽管 SERCA2 在心肌细胞质 [Ca] 减少中起着关键作用，但该过程比骨骼肌中的过程更复杂，因为在每次动作电位期间，一些触发 Ca 通过肌膜钙通道进入心肌细胞。因此，必须存在一种机制来挤出这种触发 Ca；否则，SR 中的 Ca 量将不断增加，并导致 Ca 超载。
具体来说，一些Ca 通过肌膜 3Na+-Ca 反向转运体和肌膜 Ca泵从心肌细胞中挤出（图 13.2）。细胞外 [Ca] 为毫摩尔范围，而细胞内 [Ca] 的量为亚微摩尔，因此 Ca 的挤出是在较大的化学梯度下完成的。同样，[Na+] 是细胞外介质中浓度明显高于细胞内。反向转运蛋白利用细胞内的 Na+ 梯度为 Ca 向上移动出细胞提供动力。由于三个 Na+ 离子进入细胞以交换一个 Ca 离子，因此 3Na+-Ca 反向转运蛋白是生电性的并产生去极化电流。另一方面，肌膜钙泵利用 ATP 中的能量将 Ca 从细胞中挤出。因此，挤出机制和 SERCA 都通过降低细胞浆 [Ca] 来促进心肌松弛。
虽然肌动蛋白和肌球蛋白的相互作用需要游离细胞内 [Ca] 相对较小的增加，但肌浆中 Ca 结合蛋白的丰富需要总细胞内 [Ca] 大幅增加。静息细胞内 [Ca] 约为 50 至 100 nmol/L；半最大收缩力需要约 600 nmol/L 的游离 Ca。然而，由于 Ca 结合蛋白（例如小清蛋白和肌钙蛋白 C），总肌浆浓度必须增加 70 µmol/L。如前所述，总肌浆 [Ca] 的大部分增加是通过 SR 释放 Ca 发生的。在许多物种中，包括兔子、狗、猫、豚鼠和人类，SR 对 Ca 的吸收和释放约占细胞内 Ca 瞬时的 70%。因此，高达 30% 的细胞内 [Ca] 升高可能归因于 Ca 通过 T 管和肌膜中的 L 型电压门控钙通道流入，而 3Na+-Ca 反向转运体对放松期间的 Ca 挤出有显著贡献。
肌膜 Ca 泵的丰度低于 3Na+-Ca 反向转运体，但对 Ca 的亲和力更高，因此可能对静息细胞内 [Ca] 的调节贡献更大（见图 13.2）。然而，Ca 挤出机制的相对贡献因物种而异。例如，大鼠和小鼠肌细胞主要依赖 SR 对 Ca 的再摄取（即 SR 占 Ca 运输的 92%）。收缩力调节
细胞内钙
由于心脏代表一个电合胞体，其中所有心肌细胞在一次跳动中收缩，因此不可能通过招募更多肌肉细胞来增加收缩力。此外，心脏强直将是致命的，因为它会破坏心脏的关键泵血功能。因此，心脏已经开发出增加收缩力的替代策略。
由于 L 型电压门控钙通道的激活，心肌中动作电位的持续时间较长，导致不应期较长，从而防止强直。然而，在动作电位期间通过 L 型钙通道调节 Ca 流入为心脏提供了一种改变细胞质 [Ca] 的机制，从而改变收缩力。
调节体外心肌细胞收缩力的一种简单方法是改变细胞外 [Ca]。如前所述，心脏收缩需要细胞外 Ca。例如，将细胞外 [Ca] 从正常范围 1 至 2 mM降低至 0.5 mM可降低收缩力。收缩力的降低与收缩持续时间的变化无关，因为 SR 和 Ca 挤出的 Ca 封存动力学特性尚未改变。虽然这种改变细胞外 [Ca] 来改变收缩力的方法在体外是可证实的，但它并不是调节体内心脏收缩力的常用方法。在体内，细胞内 Ca 瞬变的大小会增加，因此收缩力也会增加，这是对交感神经刺激的反应（参见“β-肾上腺素能激动剂”部分以及第 18 章）。交感神经刺激通常发生在兴奋或恐惧期间，涉及去甲肾上腺素（从心脏神经末梢释放）或肾上腺素（从肾上腺髓质释放到血液中）激活心脏上的 β-肾上腺素能受体。如图 13.3 所示，β-肾上腺素能激动剂异丙肾上腺素导致细胞内 Ca 瞬变的大小急剧增加，从而导致更强烈的收缩。收缩力的增加称为正性肌力。通常，伴随这种 β-肾上腺素能刺激的松弛率也会增加，从而导致收缩时间缩短。肌肉松弛率的增加被称为正性松弛。心脏收缩的频率也会随着 β-肾上腺素能刺激而增加，被称为正性收缩。因此，β-肾上腺素能刺激心脏会产生更强、更短、更频繁的收缩。
β-肾上腺素能激动剂
交感神经系统受到刺激当人类或动物变得兴奋时，据说这是为了让个体做好“战斗或逃跑”的准备。在心脏的情况下，肾上腺髓质激素肾上腺素或交感神经递质去甲肾上腺素的水平升高会激活心肌细胞上的 β-肾上腺素受体，进而激活腺苷酸环化酶，增加环磷酸腺苷 (cAMP)，从而促进心肌细胞中许多蛋白质的 cAMP 依赖性磷酸化（图 13.4）。
271
L 型电压门控钙通道（负责触发 Ca）和与 SERCA 相关的蛋白质（称为磷蛋白）均被 cAMP 依赖性蛋白激酶磷酸化。这些磷酸化的联合作用增加了 SR 中的 Ca 量。具体而言，肌膜钙通道的磷酸化导致更多的触发 Ca 进入细胞，而受磷蛋白的磷酸化增加了 SERCA 的活性，从而使 SR 在被 3Na+ -Ca 反向转运体和肌膜 Ca 泵挤出之前积累更多的 Ca。最终结果是 SR 在下一个动作电位期间将更多的 Ca 释放到细胞溶胶中，从而促进更多的肌动蛋白-肌球蛋白相互作用，从而产生更大的收缩力（见图 13.3）。交感神经刺激后 SERCA 活性的增加也导致收缩缩短，因为 SR 快速重新积累了 Ca。这反过来又使心脏增加了其放松率。交感神经刺激的另一个结果是心率增加，这是通过直接影响起搏细胞而实现的（见第 16 章和第 18 章）。
其他蛋白质和一些微肽似乎也与 SERCA 有关并影响 SR 钙转运。这包括 34 个氨基酸肽矮开放阅读框 (DWORF)，它通过取代受磷蛋白来增加 SERCA 钙亲和力（图 13.5）。
DWORF 在假定的非编码 RNA 中被识别。
拉伸
心脏拉伸会增加体内和体外的收缩力，是调节收缩力的内在机制。相反，骨骼肌通常在静息长度时表现出最大张力。拉伸
在细胞层面
心脏对 β-肾上腺素能刺激的反应机制很复杂，涉及几种蛋白质的 cAMP 依赖性磷酸化。A 激酶锚定蛋白 (AKAP) 已被证明与心脏中的 L 型电压门控钙通道密切相关，从而将 cAMP 依赖性蛋白激酶定位在通道附近，并在交感神经刺激期间促进该通道的 cAMP 依赖性磷酸化。这些 cAMP 依赖性磷酸化如何增加细胞内 Ca 瞬变的幅度，并由此导致更有力、更短暂的心脏收缩，这在前面已经讨论过（另见第 18 章）。
在细胞层面
心脏瑞诺丁受体 (RYR2) 的突变与心律失常有关。具体而言，儿茶酚胺能多形性室性心动过速 (CPVT) 是一种遗传性常染色体显性遗传病，通常在儿童时期表现为运动诱发的心动过速，可在运动（或压力）期间发展为心律失常并导致猝死。大约 40% 的 CPVT 患者表现出 RYR2 缺陷，这与 SR 中 Ca 释放增加有关。RYR2 的突变可能涉及高度保守的氨基酸的替换，这与恶性高热不同，后者已报告 RYR 内的剪接错误或缺失。假设在运动或应激期间，细胞内 Ca 水平升高（由于 β-肾上腺素能刺激和突变 RYR2 活性增加的综合作用）会促进延迟后去极化的发展，从而导致心律失常。舒张期细胞内 [Ca] 升高被认为通过激活 3Na+-Ca 反向转运体促进延迟后去极化的发展，其中舒张期 Ca 挤出导致净内向电流足以使细胞去极化至动作电位阈值。CPVT 的治疗包括抗肾上腺素能治疗（使用 β-肾上腺素能拮抗剂）或（对于无反应患者）植入除颤器。 272
在体内，心脏的收缩发生在静脉血液回流增加的时候（例如，在运动期间或心率减慢时，或两者兼而有之）。心脏的弗兰克-斯塔林定律是指心脏在伸展时增加收缩力的能力，这发生在静脉回流增加的时候（图 13.6A；另见第 16 章）。
这种机制的重要性在于它可以帮助心脏泵出它接收到的任何血液量。因此，当心脏心脏接收大量血液，心室被拉伸，收缩力增加，从而确保排出多余的血液。心肌的拉伸也会增加被动张力，这有助于防止心脏过度拉伸。心脏的这种被动阻力大于骨骼肌的被动阻力，这归因于细胞外基质（结缔组织）和细胞内弹性蛋白（例如肌联蛋白）。这种拉伸引起的心肌收缩力增加发生在肌细胞长度的狭窄范围内（约 1.6-2.3 µm），导致急剧的长度依赖性收缩激活。心肌中长度-张力关系的上升部分比骨骼肌中看到的要陡峭得多。值得注意的是，这种拉伸引起的力量增加可以在一次心跳内发生。拉伸引起的心肌收缩力增加与收缩的 Ca 敏感性增加有关（图 13.6B）。在大鼠心室小梁肌中，拉伸引起的收缩力增加的约 60% 归因于 Ca 敏感性的增加，而拉伸引起的收缩力增加的其余 40% 归因于粗肌丝和细肌丝重叠的变化。然而，当肌节长度从 2.0 µm 增加到 2.3 µm 时，肌丝重叠的变化不太可能导致心脏收缩力的持续增加，因为该区域被认为代表了肌丝最佳重叠区域（并且代表了骨骼肌中长度-张力关系的稳定期）。导致拉伸引起的心脏收缩 Ca 敏感性增加的机制尚不清楚，但据报道涉及以下肌节蛋白（肌联蛋白、肌钙蛋白 T 和肌球蛋白结合蛋白 C）。
心肌代谢
与骨骼肌一样，肌球蛋白利用 ATP 中的能量产生力量，因此 ATP 池很小，必须不断补充。通常，ATP 池的补充是通过有氧代谢完成的，包括脂肪和碳水化合物的氧化。在缺血期间，将 ADP 转化为 ATP 的肌酸磷酸池可能会减少。与骨骼肌一样，肌酸磷酸池很小。
当心肌因冠状动脉闭塞而完全缺氧（即血流停止缺血）时，收缩会迅速停止（30 秒内）。
这不是由于 ATP 或磷酸肌酸的消耗，因为这些水平下降得更慢。 即使在血流停止缺血 10 分钟后，当磷酸肌酸水平接近零且仅剩下 20% 的 ATP 时，再灌注也可以恢复这些能量储存以及收缩能力。 但是，如果血流停止缺血持续 20 分钟，ATP 会进一步下降，因此再灌注的效果会大大降低，ATP 和磷酸肌酸水平或收缩活动的恢复也非常有限。
心肌肥大
耐力跑等运动可导致单个心肌细胞肥大，从而增大心脏体积。伴随这种扩大的所谓运动员心脏，心脏功能得到改善，表现为每搏输出量增加、耗氧量增加和放松保持。因此，运动员心脏代表了“生理性肥大”的一个例子，具有有益的收缩作用。
相反，如果长期处于压力超负荷状态，心脏可能会发生向心性左心室肥大或扩张性左心室肥大，从而导致功能受损。
向心性肥大的特征是左心室壁增厚，是对增加负荷的补偿性肥大。扩张性肥大的特征是心室容积（舒张末期容积）增加。研究表明，向心性左心室肥大和扩张性左心室肥大均表现出对β-肾上腺素能刺激的收缩反应减弱，从而限制了收缩储备。在扩张性左心室肥大中，正常的收缩功能以及 Frank-Starling 反应也可能受损。
心脏肥大发展的细胞和分子机制尚不清楚，尽管细胞内 [Ca] 升高已被证实与此有关。
慢性压力超负荷期间心脏肥大、心脏功能下降和 β-肾上腺素能反应受损之间的联系尚不清楚。心脏功能下降归因于细胞内 [Ca] 失调。多种蛋白质的水平、活性和磷酸化状态发生改变，包括 L 型电压门控钙通道、磷蛋白、SERCA2 和 RYR2 均与心脏衰竭（病理性肥大）相关的 Ca 失调有关。
microRNA（miR-222）已被证明对运动后心脏生长很重要。它似乎还能抑制缺血/再灌注损伤后心脏的适应不良重塑。
有证据表明，心脏肥大可能与某些功能障碍无关。例如，间歇性主动脉收缩会导致 β-肾上腺素能信号传导减少、毛细血管密度降低和 SERCA2 水平降低，但没有肥大的证据。
PI3K 的激活似乎与这种反应有关。
在细胞水平上
有人提出，细胞内 [Ca] 的适度升高（例如，由于收缩活动增加）可激活 Ca/钙调蛋白依赖性蛋白磷酸酶（钙调磷酸酶），该酶可使转录因子活化 T 细胞的核因子 (NFAT) 去磷酸化，从而促进 NFAT 易位到细胞核，最终促进蛋白质合成，从而促进肥大。Ca/钙调蛋白依赖性蛋白激酶的激活也与转录因子肌细胞增强因子 2 (MEF2) 的激活有关，因为它可促进 MEF2 抑制剂（即组蛋白去乙酰化酶 [HDAC]）的解离（核输出）。
（这些信号通路类似于骨骼肌肥大的信号通路，如图 12.21 所示）
慢性压力超负荷后心肌 β-肾上腺素能反应受损，
至少部分地涉及由于内化而导致的 β-肾上腺素能受体减少。
磷脂酰肌醇-3-激酶 (PI3K) 和
β-肾上腺素能受体激酶 1 都与
β-肾上腺素能受体的内化有关。
在细胞水平上
高血压、心脏瓣膜缺陷和心肌梗塞导致的心室壁变弱都可能导致心力衰竭，这是导致死亡的主要原因。心力衰竭可能表现为心室壁增厚或心室扩张（即体积增加）。
为了监测因压力超负荷而导致的左心室肥大的发展，并评估减少/预防相关心肌肥大和纤维化的策略，通常采用部分收缩主动脉弓的啮齿动物模型。这些研究的结果表明，组蛋白甲基化和/或组蛋白乙酰化的状态会影响心脏肥大的发展。具体而言，抑制组蛋白赖氨酸二甲基脱甲基酶 (KDM3A) 可防止小鼠因主动脉压力超负荷而导致的左心室肥大和心脏纤维化的发展。抑制 KDM3a 还可防止缺血/再灌注损伤。相比之下，KDM3A 的过度表达在体内诱导心肌肥大，在体外诱导心肌细胞肥大。抑制 I 类和 II 类组蛋白去乙酰化酶也能保持收缩功能并抑制左心室肥大以应对主动脉压力超负荷，从而暗示组蛋白甲基化和组蛋白乙酰化与心脏对压力负荷的反应有关，并提高了药物靶向 KDM3A 和/或 HDAC 以抑制心室肥大和/或减少心脏纤维化的可能性。
收缩力
临床应用
扩张型心肌病 (DCM) 的特征是左心室或两个心室扩张，收缩功能受损，可导致心力衰竭。心律失常还存在猝死的风险。 DCM 的发病率为 0.4%。DCM 通常由肌节蛋白或桥粒突变引起，但其他原因包括 (1) 炎症、(2) 接触药物、毒素或过敏原、(3) 全身内分泌或自身免疫性疾病，或 (4) 原因可能是特发性的。因此，DCM 不是继发于压力超负荷。在肌节蛋白肌联蛋白、肌球蛋白 7、肌钙蛋白、受磷蛋白和原肌球蛋白以及电压门控 Na 通道中观察到了 DCM 的突变（图 13.7A）。图 13.7B、C 中的数据显示了在成人发病 DCM 的四名家庭成员的外泌体中发现的突变受磷蛋白的影响。左心室射血分数
范围从 17% 到 40%，他们都经历了
心房颤动或非持续性心动过速。突变的
受磷蛋白在位置 25 处从精氨酸变为
半胱氨酸。当突变的受磷蛋白
（R25C）在大鼠心室肌细胞中过表达时，
转染的肌细胞表现出降低的程度
关键概念
1. 心肌是一种不随意的横纹肌。心肌细胞相对较小（10 µm × 100 µm）
并形成一个电合胞体，相邻细胞之间具有紧密的电和机械连接心肌细胞。动作电位始于窦房结，并迅速传遍整个心脏，从而实现同步收缩，这是心脏泵血的重要特征。
2. 心肌收缩涉及钙离子依赖的肌动蛋白和肌球蛋白丝相互作用，就像骨骼肌一样。然而，与骨骼肌不同，心肌需要细胞外钙离子的流入。具体而言，动作电位期间钙离子的流入触发肌浆网释放钙离子，进而促进肌动蛋白-肌球蛋白相互作用和收缩。
3. 心肌松弛涉及肌浆网重新积累钙离子，并通过 3Na+-钙离子反向转运体和肌膜钙离子泵将钙离子从细胞中挤出。
SR 的 Ca 泵与多种蛋白质（形成调节体）相关，包括一些内源性小肽抑制剂和激活剂。
4. 心肌收缩力因拉伸（心脏的 Frank-Starling 定律）和交感神经刺激而增加。相反，骨骼肌通过募集更多肌纤维或强直来增加力量。
5. 心脏肥大可能是由于运动、慢性压力超负荷或基因突变而发生的。
运动引起的心脏肥大通常是有益的，可以改善心脏功能、增加氧气消耗并恢复正常放松。
另一方面，慢性压力超负荷可导致心脏肥大，这种肥大最初与 β-肾上腺素能反应降低有关，但可能发展为扩张型心脏肥大，其特征是收缩能力下降。导致心脏肥大的基因突变包括家族性肥大性心肌病，其中单个细胞内蛋白质的突变可能会改变收缩功能并促进肥大反应。研究人员已经发现了一种微小RNA，它似乎有助于运动引起的心脏肥大，并抑制缺血/再灌注损伤后的适应不良重塑。与用野生型磷蛋白（WT）或含有绿色荧光蛋白（GFP）代替磷蛋白的载体转染的心室肌细胞相比，在0.5 Hz的电刺激下，收缩（图13.7B）和细胞内钙瞬变的幅度和动力学降低（图13.7C）。突变的磷蛋白受体肌细胞中 SR Ca 转运的 Ca 敏感性也降低，同时 SR 中的被动 Ca 泄漏增加，这两者都可能导致图 13.7C 中 R25C-PLN 基线升高导致的细胞内基础 Ca 增加。基础 Ca 增加可能导致这些 DCM 携带者出现心律失常。
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学习目标
完成本章后，学生应该能够回答以下问题：
1. 平滑肌的组织和收缩如何在组织之间变化以最好地满足每个组织/器官的功能需求？
2. 什么是粗丝调节平滑肌收缩？
3. 什么是平滑肌收缩中的药理机械耦合？
4. 什么是平滑肌收缩的钙敏化，哪些信号通路参与钙敏化？
5. 平滑肌收缩如何受到自主神经系统、血管紧张素 II、一氧化氮、代谢物（如腺苷）和钙火花的影响？
6. 血管平滑肌的肌源性反应是什么，为什么它很重要？
7. 平滑肌的闩锁特性是什么？
8. 什么是肌内皮投射，它们如何影响血管张力？
如果学生已经完成了第 12 章和第 13 章关于骨骼肌和心肌的学习，那么应该可以比较这三种组织在肌肉细胞组织和收缩调节方面的情况。
非横纹肌或平滑肌细胞是消化道、气道、脉管系统和泌尿生殖道等中空器官的主要组成部分。平滑肌收缩可改变器官的尺寸，从而推动器官内容物（如肠道蠕动）或增加流动阻力（如血管收缩）。平滑肌收缩的基本机制涉及肌球蛋白与肌动蛋白的相互作用（如横纹肌），尽管存在一些重要差异。具体而言，平滑肌的收缩受粗丝调节，需要肌球蛋白发生改变才能与肌动蛋白相互作用，而横纹肌的收缩受细丝调节，需要肌钙蛋白-肌球蛋白复合物在肌动蛋白丝上移动，肌球蛋白才能与肌动蛋白结合。平滑肌可以响应电信号或激素信号而收缩，并且具有保持收缩状态的能力长时间处于低能量消耗水平，这对于维持血管张力和血压等功能非常重要。因此，平滑肌收缩的调节很复杂，有时涉及多个细胞内信号级联。在本章中，我们努力确定这种不同的平滑肌收缩调节背后的机制，并在适当的情况下将这些调节机制与横纹肌中观察到的机制进行比较。还讨论了与各种病理状况有关的平滑肌功能/调节的改变。平滑肌概述平滑肌的类型平滑肌细分为两类：单元和多单元。在单元平滑肌中，平滑肌细胞是电耦合的，因此一个细胞的电刺激之后是相邻平滑肌细胞的刺激。这会导致收缩波，就像蠕动一样。此外，单元平滑肌中的这种电活动波（因此收缩）可能是由起搏细胞（即表现出自发去极化的平滑肌细胞）启动的。相反，多单元平滑肌细胞没有电耦合，因此刺激一个细胞并不一定会导致相邻平滑肌细胞的激活。多单元平滑肌的例子包括男性生殖道的输精管和眼睛的虹膜。然而，平滑肌更加多样化，单元和多单元分类代表了光谱的两端。然而，单元和多单元这两个术语过于简单化；许多平滑肌是由具有至少一定程度的细胞间耦合的神经元素和局部产生的激活剂或抑制剂的组合来调节的，这些激活剂或抑制剂也促进了平滑肌的某种协调反应。讨论平滑肌类型时要考虑的第二个因素是活动模式（图 14.1）。在某些器官中，平滑肌细胞有节奏地或间歇性收缩，而在其他器官中，平滑肌细胞则持续活跃并保持一定程度的“紧张度”。表现出有节奏或间歇性活动的平滑肌称为相位平滑肌，包括胃肠道 (GI) 和泌尿生殖道壁中的平滑肌。
平滑肌
前面描述的多单位平滑肌。平滑肌的相位和强直收缩是由肌动蛋白和肌球蛋白丝相互作用引起的，尽管如本章后面所述，在强直收缩期间，横桥循环动力学会发生变化，因此平滑肌可以以较低的能量成本维持力量。
平滑肌细胞的结构
平滑肌细胞通常在空腔器官周围形成层（图 14.2）。血管和气道呈现简单的管状结构，其中平滑肌细胞沿圆周排列，因此收缩会减小管道的直径。这种收缩会增加血液或空气流动的阻力，但对器官的长度影响不大。胃肠道中的平滑肌细胞组织更为复杂。圆周和纵向的平滑肌层为混合食物提供了机械作用，并将腔内内容物从口腔推进到肛门。这些层之间的协调取决于由神经丛连接的复杂自主神经系统。这些神经丛位于两个肌肉层之间。膀胱或直肠等囊状结构壁中的平滑肌使器官随着尿液或粪便的积聚而增大。这些器官壁上细胞的多种排列有助于它们在排尿或排便时将内部体积减少到几乎为零。空腔器官中的平滑肌细胞以多种形式出现，取决于其功能和机械负荷。
在所有空腔器官中，平滑肌通过其他细胞元素与器官内容物隔开，这些细胞元素可能像血管内皮一样简单，也可能像
• 图 14.1 平滑肌表现出的一些收缩活动模式。强直平滑肌通常会收缩并产生可变的稳态力。例如括约肌、血管和气道。阶段性平滑肌通常表现出节律性收缩（例如胃肠道蠕动），但在自愿控制的生理活动期间（例如膀胱排尿、吞咽）可能会间歇性收缩。
这种阶段性平滑肌对应于前面描述的单元类别，因为平滑肌细胞响应从一个细胞传播到另一个细胞的动作电位而收缩。另一方面，持续活动的平滑肌被称为强直性平滑肌。血管平滑肌、呼吸平滑肌和一些括约肌持续活跃。紧张性平滑肌的持续部分激活与动作电位无关，尽管它与膜电位成比例。因此，紧张性平滑肌对应于消化道粘膜的收缩松弛。空腔器官的壁也含有大量结缔组织，随着器官体积的增加，这些结缔组织承担的壁应力份额越来越大。以下各节描述了使平滑肌能够设定或改变空腔器官体积的结构成分。这些成分包括收缩和调节蛋白、力传递系统（如细胞骨架）、细胞与细胞外基质之间的连接以及将细胞外信号转化为肌浆 [Ca] 变化的膜系统。细胞间接触
平滑肌细胞之间存在各种特殊的接触。这种接触允许细胞之间的机械连接和通信。与通常附着在肌腱两端的骨骼肌细胞不同，平滑肌细胞（和心肌细胞）彼此连接。由于平滑肌细胞在解剖学上是串联排列的，因此它们不仅必须机械连接，还必须同时以相同的程度激活。这种机械和功能连接对平滑肌功能至关重要。如果不存在这种连接，一个区域的收缩只会拉伸另一个区域，而不会显著减小半径或增加压力。机械连接由附着在结缔组织鞘上的连接和肌肉细胞之间的特定连接提供。平滑肌中有几种类型的连接。细胞的功能连接由间隙连接提供（图 14.3A）。间隙连接在细胞间形成低阻力通路（见第 2 章）。它们还允许通过低分子量化合物的扩散进行化学通讯。在某些组织中，例如肠道平滑肌的外纵向层，存在大量此类连接。动作电位很容易通过此类组织从一个细胞传播到另一个细胞。
黏附连接（也称为致密斑块或附着斑块）在平滑肌细胞之间提供机械连接。黏附连接表现为相对细胞膜的增厚区域，这些区域由包含致密颗粒物质的小间隙（≈60 纳米）隔开。细丝延伸到黏附连接中，使一个平滑肌细胞产生的收缩力能够传递到相邻的平滑肌细胞。
细胞和膜
胚胎平滑肌细胞不会融合，每个分化细胞都有一个位于中心的细胞核。尽管与骨骼肌细胞相比，平滑肌细胞显得很小，但它们却非常大（通常长 40-600 微米）。这些细胞在细胞核区域的直径为 2 到 10 微米，并且大多数细胞向末端逐渐变细。收缩细胞由于附着到其他细胞或细胞外基质上而受到的力而变得非常扭曲，并且这些细胞的横截面通常非常不规则。平滑肌细胞缺乏 T 小管，即横纹肌肌膜的内陷，可与肌浆网 (SR) 连接。然而，平滑肌的肌膜具有纵向排列的微小囊状内陷，称为小窝（见图 14.3B-D）。小窝增加了细胞的表面积与体积之比，并且通常与底层 SR 紧密相邻。小窝与底层 SR 之间观察到约 15 纳米的间隙，与骨骼肌中 T 小管与末端 SR 之间的间隙相当。此外，在小窝附近观察到了“Ca火花”和各种 Ca 处理蛋白，从而提出了小窝和底层 SR 可能有助于调节平滑肌细胞内 [Ca] 的可能性。例如，电压门控 Ca 通道和 3Na+-1Ca 反向转运体与小窝有关。蛋白质 Caveolin 和胆固醇对于 Caveolae 的形成都至关重要，据推测 Caveolae 反映了肌膜的一个特殊区域，除了前面提到的 Ca 信号传导外，该区域可能还包含各种信号分子。平滑肌还具有 SR 的细胞内膜网络，可作为 Ca 的细胞内储存器（见图 14.3B-D）。当刺激性神经递质、激素或药物与肌膜上的受体结合时，钙可以从 SR 释放到肌浆中。重要的是，平滑肌 SR 中的细胞内 Ca 通道包括瑞安诺丁受体 (RYR)，它类似于横纹肌 SR 中的受体，和肌醇 1,4,5-三磷酸 (InsP3) 门控 Ca 通道。RYR 通常由细胞内 [Ca] 升高激活（即 Ca 诱导的 Ca 释放，以响应通过肌膜的 Ca 流入）。InsP3 门控 Ca 通道由 InsP3 激活，InsP3 是在一种或多种激素与肌膜上的各种 Ca 动员受体结合时产生的。
细胞内 [Ca] 通过 SR Ca-ATPase (SERCA) 的作用和通过 3Na+-1Ca 反向转运体和肌膜 Ca-ATPase 从细胞中挤出而降低。
平滑肌细胞中的 SR 量占细胞体积的 2% 至 6%，接近横纹肌的量。
化学信号（例如 InsP3 或细胞内 [Ca] 的局部增加）（例如，在小窝和 SR 之间的间隙内）在功能上将肌膜和 SR 联系起来。
平滑肌细胞含有明显的粗面内质网和高尔基体，位于细胞核两端的中央。这些结构反映了重要的蛋白质合成和分泌功能。分散的线粒体足以进行氧化磷酸化，从而产生收缩过程中消耗的增加的三磷酸腺苷 (ATP)。
收缩装置
平滑肌细胞的粗细丝长约 10,000 倍于其直径，并且紧密堆积。因此，通过电子显微镜观察到完整丝的可能性极低。横纹肌含有横向排列的粗细肌丝，从而形成条纹。相比之下，平滑肌中的收缩肌丝横向排列并不均匀，因此平滑肌没有条纹。
平滑肌缺乏条纹并不意味着缺乏秩序。粗细肌丝以类似于肌节的收缩单位组织。
平滑肌的细丝具有与横纹肌相似的肌动蛋白和原肌球蛋白组成和结构。然而，平滑肌中肌动蛋白和原肌球蛋白的细胞含量约为横纹肌的两倍。平滑肌缺乏肌钙蛋白和肌动蛋白，但含有两种横纹肌中没有的蛋白质：钙调蛋白和钙调蛋白。这些蛋白质的确切作用尚不清楚，但它们似乎不是横桥循环的基础。有人提出，钙调蛋白和钙调蛋白都可能调节平滑肌的收缩性（部分是通过抑制肌动球蛋白 ATPase 活性）。大部分肌浆都充满了细丝，这些细丝大致沿着细胞的长轴排列。平滑肌的肌球蛋白含量仅为横纹肌的四分之一。三到五根粗丝组成的小组排列整齐，周围有许多细丝。这些粗丝组与交叉的细丝相连，与致密体或膜致密区域相连（图 14.4；另见图 14.3A、B），相当于横纹肌中的肌节。相邻细胞的收缩装置通过膜致密区域之间的连接机械耦合。
细胞骨架
平滑肌细胞中的细胞骨架充当细丝的附着点，并通过增加细胞内 [Ca] 来允许传递收缩。然而，与横纹肌相比，平滑肌中的动作电位变化很大，并不总是需要启动收缩。此外，几种药物可以增加细胞内 [Ca]，从而在不改变膜电位的情况下收缩平滑肌。图 14.5 显示了平滑肌中各种类型的动作电位及其相应的力量变化。平滑肌中的动作电位可能与缓慢的抽搐样反应有关，并且抽搐力可以在重复动作电位期间累加（即类似于骨骼肌中的强直）。这种活动模式是许多内脏中单个单位平滑肌的特征。膜电位的周期性振荡可能是由于肌膜中 Na+、K+-ATPase 活性的变化而发生的。这些膜电位振荡可以触发细胞中的多个动作电位。或者，平滑肌的收缩活动可能与动作电位的产生甚至膜电位的变化无关。在许多平滑肌中，静息膜电位充分去极化（-60 至 -40 mV），膜电位的轻微下降可以显著抑制通过肌膜中电压门控 Ca 通道的 Ca 流入。通过减少 Ca 流入，平滑肌产生的力量会减小。这种对静息膜电位轻微变化的分级反应在维持恒定张力的多单位平滑肌中很常见（例如，血管平滑肌）.
平滑肌对不引起膜电位变化的药物的反应收缩被称为药物机械耦合，通常反映药物增加细胞内第二信使 InsP3 水平的能力。其他几种药物也会导致张力降低，而不会改变膜电位。许多后者药物会增加细胞内第二信使环鸟苷酸 (cGMP) 或环腺苷酸 (cAMP) 的水平。InsP3、cGMP、cAMP 和 Ca 改变平滑肌收缩力的分子机制将在后面介绍。
肌球蛋白轻链的磷酸化是肌球蛋白与肌动蛋白相互作用的必要条件，尽管 Ca 依赖性磷酸化在此过程中起着关键作用，但肌球蛋白磷酸化水平（以及收缩程度）取决于肌球蛋白轻链激酶 (MLCK，促进磷酸化) 和肌球蛋白磷酸酶 (MP，促进去磷酸化) 的相对活性。几种激动剂/激素通过同时增加细胞内 [Ca] 激活 MLCK 并通过涉及单体 G 蛋白 RhoA 及其效应物 Rho 激酶 (ROK) 的信号级联抑制 MP，从而提高肌球蛋白轻链磷酸化水平。此外，这种 RhoA/ROK 信号级联的过度活跃与高血压和血管痉挛等各种病理状况有关（稍后讨论）。
• 图 14.4 平滑肌细胞中细胞间接触、细胞骨架和肌丝的明显组织。功能上等同于肌节的小收缩元件是平滑肌和骨骼肌之间力学相似性的基础。由特殊连接或间质纤维物质组成的连接在功能上连接相邻细胞的收缩装置。致密体，功能上等同于横纹肌中的 Z 线，由中间细丝相互连接。肌丝的方向基本与细胞的纵轴平行，尽管在某些动脉中观察到倾斜的方向。将力传递到细胞末端。与横纹肌相反，平滑肌中的收缩装置没有组织成肌原纤维，并且缺乏 Z 线。平滑肌细胞中 Z 线的功能等同物是肌浆中的椭圆形致密体和沿肌膜形成带状的致密区（见图 14.3A、B 和 14.4）。这些结构充当细丝的附着点，并含有 α- 肌动蛋白，这种蛋白质也存在于横纹肌的 Z 线中。中间丝的直径介于细丝（7 纳米）和粗丝（15 纳米）之间，在平滑肌中很突出。这些细丝将致密体和致密区连接成细胞骨架网络。中间丝由结蛋白或波形蛋白的蛋白质聚合物组成。平滑肌活动的控制
平滑肌的收缩活动可受多种因素控制，包括激素、自主神经、起搏器活动和各种药物。与横纹肌一样，平滑肌的收缩依赖于 Ca，而刚才列出的药物可诱导平滑肌
平滑肌的神经支配
平滑肌收缩的神经调节取决于神经支配的类型和释放的神经递质、神经与肌肉细胞的接近程度以及肌肉细胞膜上神经递质受体的类型和分布（图 14.6）。一般来说，平滑肌受自主神经系统的支配。动脉中的平滑肌主要受交感神经纤维的支配，而其他组织中的平滑肌可以同时受交感神经和副交感神经支配。在胃肠道中，平滑肌由构成肠神经系统的神经丛支配。某些组织（例如子宫）的平滑肌细胞没有神经支配。平滑肌中的神经肌肉接头和神经肌肉传递在功能上与骨骼肌相似，但结构上不太复杂。支配平滑肌的自主神经有一系列肿胀区域或静脉曲张，这些区域沿轴突间隔分布。这些静脉曲张包含囊泡，用于
• 图 14.5 不同类型平滑肌中膜电位 (Em) 和力产生 (F) 之间的关系。A，动作电位可能产生并导致抽搐或更大的总机械反应。动作电位是单元平滑肌（许多内脏）的特征。间隙连接允许动作电位在整个组织中传播。B，由触发动作电位的慢波产生的节律性活动。收缩通常与动作电位的爆发有关ls. 膜电位的缓慢振荡通常反映细胞膜中电泵的活动。C、在没有动作电位的情况下，强直性收缩活动可能与膜电位的值有关。Em 的分级变化在多单位平滑肌（例如血管）中很常见，因为在这些平滑肌中不会产生动作电位，也不会在细胞之间传播。D、药理机械耦合；由于添加或去除（箭头）对膜电位没有显着影响的药物或激素而产生的力量变化。神经递质（见图 14.6）。与骨骼肌相比，平滑肌的突触后膜几乎没有表现出任何特殊性（见第 6 章）。突触间隙通常约为 80 至 120 纳米宽，但可以窄至 6 至 20 纳米甚至大于 120 纳米。在突触间隙宽的突触中，神经递质的释放会影响多个平滑肌细胞。有大量的神经递质会影响平滑肌活动。表 14.1 提供了部分列表。收缩调节平滑肌收缩需要肌球蛋白轻链的磷酸化。通常，这种磷酸化是在动作电位后或在激素/激动剂存在下，响应细胞内 [Ca] 的升高而发生的。如图 14.7 所示，平滑肌中细胞内 [Ca] 的升高导致四个 Ca 离子与蛋白质钙调蛋白结合，然后 Ca-钙调蛋白复合物激活 MLCK，后者磷酸化调节轻链
• 图 14.6 平滑肌控制系统。在多单位平滑肌 (A) 和单元平滑肌 (B) 中，神经释放的递质或循环或局部产生的激素或信号分子均可诱导平滑肌收缩或松弛。神经递质、激素或药物与特定受体的组合可通过增加细胞 Ca 来激活收缩。细胞的反应取决于细胞膜上递质或激素的浓度以及存在的受体的性质。激素浓度取决于扩散距离、释放、再摄取和分解代谢。因此，缺乏紧密神经肌肉接触的细胞对神经活动的反应有限，除非它们电耦合，以便去极化从一个细胞传递到另一个细胞。A，多单位平滑肌类似于横纹肌，因为没有电耦合，神经调节很重要。 B，单元平滑肌类似于心肌，并且电活动在整个组织中传播。大多数平滑肌可能位于单元多单元频谱的两端之间。C，大鼠小肠上曲张神经的扫描显微照片，比例尺 = 3 µm。D，豚鼠肠系膜中单个肾上腺素能轴突中儿茶酚胺的荧光图像。比例尺 = 10 µm。E，描绘交感神经（黑色）在脉管系统中的分布。交感神经与小动脉（SA）、大动脉（la）、小静脉（SV）、大静脉（lv）、小动脉（sa）和终末动脉（TA）有关。毛细血管 (C)、毛细血管后小静脉 (PCV) 和小静脉
(svl) 似乎缺乏交感神经支配。
肌球蛋白链。该磷酸化步骤对于平滑肌肌球蛋白与肌动蛋白的相互作用至关重要。除了平滑肌中的这个磷酸化步骤外，还需要一个 ATP
分子来为肌球蛋白横桥提供能量
交感神经刺激的主要作用是平滑肌收缩，这是由于平滑肌中 α1-AR 相对于 β2-AR 的丰富性引起的。b 平滑肌上 β2-AR 的激活调节交感神经刺激期间平滑肌收缩的程度。治疗性 β2-AR 激动剂对于哮喘发作期间支气管平滑肌的松弛很重要。
c
血管平滑肌受副交感神经系统支配较差。然而，在迷走神经刺激期间，冠状动脉循环中的乙酰胆碱 (ACh) 会升高，并导致冠状动脉松弛（由 ACh 与内皮细胞结合介导）。请注意，ACh 的这种作用是间接的，因为 ACh 与内皮细胞结合会导致平滑肌松弛剂一氧化氮从内皮细胞中释放。在内皮受损的冠状动脉循环区域中，ACh 与冠状动脉平滑肌的结合可促进收缩（血管痉挛；直接作用）。
d 多种激素可升高平滑肌中的 InsP3，从而导致平滑肌收缩。这些激素包括血管紧张素 II、加压素和内皮素，以及神经递质去甲肾上腺素和乙酰胆碱。然而，如前所述，每种激素/递质都与特定的受体类型结合。
e 在肌肉剧烈活动期间腺苷可以从工作肌肉中释放出来，扩散到邻近的血管，并促进血管舒张。
因此，腺苷作为局部因子，增加特定区域（即工作肌肉）的血流量。
AR，肾上腺素受体；EC，内皮细胞；InsP3，肌醇 1,4,5-三磷酸；SMC，平滑肌细胞。
在诊所
肠神经系统控制胃肠道功能的许多方面，包括运动能力。有些孩子出生时结肠远端没有肠神经。神经缺失是由突变基因引起的，这些基因会破坏胚胎神经迁移到结肠所需的信号。
在这些孩子中，结肠不会正常运动，并导致严重便秘。这种情况称为先天性巨结肠症。可以通过手术切除不含肠神经的结肠部分来纠正。因此，平滑肌收缩是由粗丝调节的，这与横纹肌收缩的细丝调节形成对比，在横纹肌收缩中，Ca 与肌钙蛋白的结合会暴露肌动蛋白细丝上的肌球蛋白结合位点。粗丝调节归因于平滑肌中不同肌球蛋白异构体的表达。平滑肌中的肌球蛋白横桥循环与横纹肌中的肌球蛋白横桥循环相似，因为在附着到肌动蛋白丝后，横桥经历棘轮作用，其中细丝被拉向粗丝的中心并产生力。此时，ADP 和 Pi 从肌球蛋白头部释放，从而允许 ATP 结合。 ATP 降低肌球蛋白对肌动蛋白的亲和力，从而允许肌球蛋白从肌动蛋白中释放出来。然后，新结合的 ATP 的能量用于产生肌球蛋白头部的构象变化（即重新翘起头部），以便横桥准备好进行另一个收缩循环。只要肌球蛋白横桥保持磷酸化，横桥循环就会继续。请注意，尽管横纹肌和平滑肌的横桥循环的四个基本步骤似乎相同，但平滑肌的横桥循环动力学要慢得多。横桥循环继续进行，每个循环水解 1 个 ATP 分子，直到肌浆 [Ca] 下降。随着 [Ca] 的减少，MLCK 变得不活跃，横桥被 MP 去磷酸化（见图 14.7）。如图 14.4 所示，平滑肌中的细丝附着在致密体上，肌球蛋白粗丝似乎位于两个致密体之间并与部分细丝重叠，就像横纹肌肌节中粗丝和细丝的重叠一样。粗丝内肌球蛋白分子的双极排列被认为允许肌球蛋白横桥将肌动蛋白丝拉向粗丝的中心，从而使平滑肌收缩并产生力量。从结构角度来看，平滑肌肌球蛋白与横纹肌肌球蛋白相似，因为它们都含有一对重链和两对轻链。尽管 285 第 14 章 平滑肌 发生，如图 14.8A 所示，其中激动剂刺激 ROK 信号级联可以同时抑制 MP 并在给定的细胞内 [Ca] 刺激 MLCK，从而增加收缩的 Ca 敏感性（即 Ca 敏化）。
• 图 14.7 Ca 刺激的磷酸化调节平滑肌肌球蛋白与肌动蛋白的相互作用。在松弛状态下，在 ATP 存在下，横桥以高能肌球蛋白-ADP-Pi 复合物的形式存在。肌动蛋白的附着依赖于 Ca-钙调蛋白依赖性肌球蛋白轻链激酶 (MLCK) 对横桥的磷酸化。磷酸化的横桥循环，直到它们被肌球蛋白磷酸酶去磷酸化。请注意，肌球蛋白调节轻链上特定位点的横桥磷酸化除了需要与肌动蛋白进行每次循环相互作用所需的 ATP 外，还需要 ATP。由于这种相似性，它们代表不同的基因产物，因此具有不同的氨基酸序列。如上所述，平滑肌肌球蛋白与横纹肌肌球蛋白不同，除非肌球蛋白的调节轻链被磷酸化，否则它不能与肌动蛋白细丝相互作用。此外，平滑肌中的细丝缺乏肌钙蛋白，而肌钙蛋白在横纹肌收缩的细丝调节中起着关键作用（见第 13 章）。虽然平滑肌收缩需要细胞内 Ca，但收缩对 Ca 的敏感性是可变的。例如，几种激素/激动剂可增加给定亚最大细胞内[Ca]的收缩力，从而导致Ca敏化（图14.8）。Ca敏化被描述为平滑肌收缩对Ca依赖性的左移（见图14.8B），并且可发生在细胞水平上 MP 活性的降低会导致细胞内 [Ca] 水平 MP 活性的降低。同样，细胞内 [Ca] 水平 MP 活性的增加会促使平滑肌收缩对 Ca 的依赖性向右移动，导致 Ca 脱敏（见图 14.8B）。 MP 和 MLCK 活性的相互变化可以 细胞水平上 MP 的抑制是 Ca 敏化现象的基础，这种现象是单体 G 蛋白 RhoA 信号级联激活后发生的（见图 14.8A）。 RhoA 激活 Rho 激酶 (ROK)，后者又通过直接和间接机制抑制 MP。 激活的 ROK 对 MP 的直接抑制涉及 ROK 对 MP 的肌球蛋白结合亚基 (MBS) 的磷酸化。活化的 ROK 对 MP 的间接抑制涉及内源性 17 kDa 蛋白 CPI-17 的磷酸化，进而抑制 MP。激素/激动剂，如儿茶酚胺（作用于 α1-肾上腺素受体）、加压素、内皮素、血管紧张素和毒蕈碱激动剂，通过激活 RhoA/ROK 信号传导增加平滑肌收缩对 Ca 的敏感性。ROK 也可以被花生四烯酸激活，并被高度特异性抑制剂 Y-27632 抑制（见图 14.8A）。虽然图 14.8 中未显示，但非活性 RhoA 通常位于细胞质中，与 GDP 和抑制蛋白（Rho GDP 解离抑制剂 [GDI]）结合。激动剂与各种 G 偶联受体结合可通过刺激鸟嘌呤核苷酸交换因子 (GEF) 产生 RhoA-GTP 来激活 RhoA，RhoA-GTP 定位于肌膜并激活 ROK。相反，刺激 MP 活性可降低平滑肌收缩的 Ca 敏感性，从而促进松弛（从而促进血管舒张）。RhoA/ROK 信号级联的过度活跃与高血压和血管痉挛等各种病理状况有关。例如，高血压动物血管平滑肌中 RhoA/ROK 的过度活跃表现为活化 RhoA 水平升高、ROK 上调、激动剂诱导的 Ca 收缩敏化增强，以及与正常血压对照组相比，ROK 抑制剂可更大程度地降低血压。在人类中也观察到了类似的趋势，即 ROK 抑制剂使高血压患者的前臂血管阻力降低的程度比正常血压对照组更大。ROK 抑制剂还被证明可以逆转或预防实验诱发的脑血管痉挛和冠状动脉痉挛，以及相关的 RhoA/ROK 上调和肌球蛋白轻链磷酸化增加。 RhoA/ROK 的过度活跃还与支气管哮喘、勃起功能障碍和早产有关，ROK 抑制剂的作用就是明证。此外，ROK 抑制剂可降低大鼠颈动脉球囊血管成形术后血管平滑肌增殖并减少再狭窄。
阶段性收缩与强直性收缩
在阶段性收缩期间，肌浆 [Ca]、横桥磷酸化和力达到峰值，然后恢复到基线水平（图 14.9）。相反，在强直性收缩期间，肌浆 [Ca] 和横桥磷酸化在初始峰值后下降，但不会恢复到基线水平。在此后期，力缓慢增加。• 图 14.8 平滑肌中的 Rho-激酶 (ROK) 信号传导。 A，多种 G 偶联受体激动剂同时刺激 InsP3 产生
并激活 RhoA-ROK 信号传导。InsP3 (Ins[1,4,5]P3) 由磷脂酶 C (PLC) 介导的 PIP2 水解产生。InsP3 通过打开肌浆网 (SR) 中的 InsP3 门控 Ca 通道来增加细胞内 [Ca]，从而导致 Ca-钙调蛋白依赖性激活
肌球蛋白轻链激酶 (MLCK) 并随后磷酸化肌球蛋白调节轻链 (MLC) 并促进肌动蛋白-肌球蛋白相互作用 (收缩)。活化的 RhoA (表示为 Rho-GTP) 刺激 ROK，后者通过磷酸化 MP 的肌球蛋白结合亚基 (MBS) 来抑制肌球蛋白磷酸酶 (MP)。 ROK 还通过磷酸化/激活 CPI-17（一种 17 kDa 的 MP 抑制剂）间接抑制 MP。ROK 磷酸化的净效应是 MP 活性降低，这导致肌球蛋白轻链磷酸化 (MLCP) 水平升高，从而导致给定细胞内 [Ca] 下的收缩力增大（即收缩对 Ca 的敏感性增加）。B，Ca 敏化是指给定细胞内 [Ca] 下的收缩力增加，并被描述为平滑肌收缩对 Ca 的依赖性向左移动。Ca 敏化可能是由于给定细胞内 [Ca] 下的 MP 活性降低和/或 MLCK 活性增加所致（如图 (A) 中 ROK 信号级联所示）。相反，Ca 脱敏是指给定细胞内 [Ca] 下的收缩力降低并被描述为收缩的 Ca 依赖性向右移动。AA，花生四烯酸；CaM，Ca-钙调蛋白复合物；cat，肌球蛋白磷酸酶催化亚基；G12/13 和 Gq，异三聚体 G 蛋白；GEF，鸟嘌呤核苷酸交换因子；M20，肌球蛋白磷酸酶亚基；
Y27632，ROK 的商业抑制剂。 （摘自 Fukata Y, Amano M, Kaibuchi K. Trends Pharmacol Sci
增加并维持在高水平（见图 14.9）。这种持续的力量只在 20% 到 30% 的横桥磷酸化时维持，因此 ATP 利用率降低。术语闩锁状态是指这种强直收缩状态，在此期间，力量保持在低能量消耗下。闩锁状态被认为反映了横桥循环的减慢，因此肌球蛋白头部与肌动蛋白丝保持更长时间的接触，从而以低能量成本维持张力。请注意，在收缩的强直阶段，细胞内 [Ca] 降至较低水平，尽管它仍高于静息/基础 [Ca]。平滑肌在强直收缩期间能够将力量保持在低细胞内 [Ca] 水平的机制被认为涉及当肌球蛋白横桥附着于肌动蛋白丝时，肌球蛋白调节轻链发生去磷酸化，导致肌球蛋白从肌动蛋白上解离的速度减慢，从而使肌球蛋白在附着的、产生力的构象上停留更长时间。当细胞内 [Ca] 降低到阻止 MLCK 对调节轻链进行净磷酸化的水平时，平滑肌在强直收缩后会松弛。有助于维持闩锁状态的其他潜在机制包括：(1) 重塑细胞骨架而不改变肌球蛋白调节轻链磷酸化水平，以及 (2) 钙调蛋白参与向闩锁状态的过渡。
能量学和代谢
如前所述，ATP 消耗在闩锁状态期间减少。在这种情况下，平滑肌产生的相同力量所需的 ATP 比骨骼肌少 300 倍。平滑肌和横纹肌一样，需要 ATP 进行离子转运，以维持静息膜电位、隔离 SR 中的 Ca 以及从细胞中挤出 Ca。所有这些代谢需求都可以通过氧化磷酸化轻松满足。除非细胞缺氧，否则平滑肌不会疲劳。然而，有氧糖酵解和乳酸生成通常支持膜离子泵，即使氧气充足。
肌浆钙浓度调节
将平滑肌的激活与收缩联系起来的机制涉及两个 Ca 来源：一个涉及
• 图 14.9 平滑肌中横桥激活和收缩事件的时间过程。 A、短暂的刺激与 Ca 动员有关，随后发生横桥磷酸化和循环，产生短暂的阶段性抽搐样收缩。B、在长时间刺激产生的持续性强直收缩中，Ca 和磷酸化水平通常从初始峰值下降。在强直收缩期间，力保持在较低的 [Ca]（因此肌球蛋白轻链磷酸化水平较低）下，横桥循环速率较低，表现为较低的缩短速度和 ATP 消耗。
在细胞水平上
在存在内皮依赖性超极化因子 (EDHF) 的情况下，也观察到平滑肌中出现钙火花（图 14.11）。具体而言，EDHF 似乎是一种花生四烯酸代谢物（例如，环氧二十碳三烯酸 [EET]），它由内皮细胞在响应各种刺激时产生，然后释放到下层血管平滑肌。EET 已被证明可以激活平滑肌肌膜中的瞬时受体通道（例如，TRPV4），从而导致 Ca 流入，然后打开 SR 中的 RYR 通道并产生 Ca 火花。Ca 火花反过来又激活肌膜中的大电导 K+ 通道（BKCa），平滑肌细胞变得超极化。超极化反过来又会通过平滑肌中的电压门控 Ca 通道减少基础 Ca 流入，从而减少细胞内 [Ca]，从而放松平滑肌，如前所述。
SR 上的 InsP3 门控 Ca 通道，从 SR 中释放 Ca（图 14.10）。细胞内 Ca 的升高通过 Ca-钙调蛋白依赖性轻链激酶促进肌球蛋白调节轻链的磷酸化，随后发生肌动蛋白-肌球蛋白相互作用，从而导致收缩。
药理机械偶联允许 Ca 从 SR 中分级释放，也使许多不同的神经递质和激素能够影响平滑肌收缩。
钙通过 SER 的活动在 SR 中重新积累CA，尽管如后所述，从平滑肌细胞中挤出
Ca 也会导致肌质 [Ca] 减少。用
Ca 重新填充 SR 不仅涉及细胞质 Ca 的重新积累，而且还依赖于细胞外 [Ca]。对细胞外 [Ca] 的依赖被认为反映了肌膜中靠近底层 SR 的点（称为连接 SR）的“储存操作”Ca 通道的运作。
血管紧张素 II 和加压素也通过激活 InsP3 级联来促进血管收缩。开发阻断血管紧张素 II 产生的药物（例如血管紧张素转换酶 [ACE] 抑制剂）提供了一种促进血管舒张的方法，这对患有高血压或充血性心力衰竭的个体很重要。
许多通过 G 蛋白偶联受体激活 PLC 的激素/激动剂也促进肌腱膜 Ca 流入和 RhoA/ROK 的激活。净效应是细胞内 [Ca] 增加，从而激活 MLCK，同时 ROK 活性增加，从而抑制 MP，两者互补作用，提高肌球蛋白轻链磷酸化水平。
临床应用
平滑肌收缩不当与许多病理情况有关。一个例子是蛛网膜下腔出血后数小时发生的脑动脉持续性血管痉挛。人们认为，出血产生的自由基会提高周围动脉平滑肌细胞中的肌浆 [Ca]。肌浆 [Ca] 的升高激活 MLCK，导致横桥磷酸化和收缩。血管收缩使大脑其他区域缺氧，并可能导致周围神经元的永久性损伤或死亡。几天内，脑动脉对血管活性剂仍然敏感，因此用血管扩张剂治疗可能会恢复血流。在脑血管痉挛期间观察到 ROK 活性和 MP 磷酸化的增加。施用 ROK 抑制剂可促进血管痉挛的缓解并降低肌球蛋白轻链磷酸化水平。几天后，平滑肌细胞不再对血管扩张剂作出反应，它们会失去收缩蛋白并分泌细胞外胶原蛋白。由于不涉及主动收缩的结构和机械变化，动脉管腔保持收缩状态。一个涉及肌膜，另一个涉及 SR。肌膜调节细胞外 Ca 池中的 Ca 流入和流出。SR 膜决定肌浆和 SR 池之间的 Ca 运动。骨骼肌收缩不需要细胞外 Ca（参见第 12 章）。相反，细胞外 Ca 对心肌和平滑肌的收缩很重要。
如图 14.10 所示，平滑肌中肌浆 [Ca] 的调节不仅涉及 SR，还涉及肌膜。此外，许多因素可以改变平滑肌的肌浆 [Ca]。这与骨骼肌不同，在骨骼肌中，动作电位诱导的 SR 释放 Ca 完全激活了收缩装置。
肌浆网
平滑肌 SR 在调节肌浆 [Ca] 方面的作用与横纹肌相当，因为刺激细胞会打开 SR Ca 通道，从而导致肌浆 [Ca] 快速增加。然而，刺激平滑肌 SR 释放 Ca 并不需要改变细胞的膜电位。相反，SR 释放 Ca 可以通过“药理机械偶联”发生，这涉及激素或神经递质与肌浆膜上的受体结合，从而启动信号级联，刺激 SR 释放 Ca，而不会改变膜电位。例如，神经递质去甲肾上腺素与血管平滑肌上的 α1-肾上腺素能受体结合，刺激膜磷脂磷脂酰-4,5-二磷酸的水解，通过 Gq 蛋白偶联途径产生第二信使 InsP3 和二酰甘油。然后，InsP3 与
除了 InsP3 受体外，SR 还包含
Ca 门控 Ca 通道，也称为 RYR，它可能在 Ca 流入肌膜期间被激活。RYR 短暂的自发开放导致肌浆 [Ca] 局部升高，发生在许多细胞中，包括平滑肌。当用
289 第 14 章 平滑肌
观察时，小动脉平滑肌细胞可以通过间隙连接扩散到相邻的平滑肌细胞，从而分别扩大血管收缩或血管舒张的范围。同样，由于神经元活动增加而导致的脑毛细血管内皮细胞的超极化可以通过间隙连接在内皮细胞和血管平滑肌细胞之间延伸，从而增加血管舒张的程度。
肌膜
Calcium 通过肌膜 Ca-ATPase 活性和 3Na+-1Ca 反向转运体从平滑肌细胞中挤出（即，每挤出一个 Ca 离子，就会有三个 Na+ 离子进入细胞）。Ca 从细胞中挤出与 SERCA 对 SR 中 Ca 的隔离竞争，从而减少了 SR 中 Ca 的积累。当 SR 中的 [Ca] 减少时，SR 被认为会通过称为库操纵的 Ca 进入的过程启动 Ca 流入细胞
• 图 14.10 决定平滑肌中肌浆 [Ca] 的主要机制。钙从肌浆网 (SR) 释放是激活过程中的快速初始事件，而 SR 和肌膜都参与随后的刺激依赖性肌浆 [Ca] 调节。肌膜整合了许多同时发生的兴奋性和抑制性输入，以控制细胞反应。
高级调节机制可以改变各种泵、交换器或酶的活性（星号表示已建立的实例）。标签 ATP 表示该过程需要 ATP 水解；肌膜上的问号指的是对重新填充 SR 很重要的 Ca 通路（即池操纵的 Ca 进入 [SOCE]），它似乎涉及 SR 上的 Ca 敏感基质相互作用分子 (STIM) 与肌膜 Ca 通道 Orai 的相互作用。CaCM，Ca-钙调蛋白复合物；G，鸟嘌呤核苷酸结合蛋白；IP3，肌醇 1,4,5-三磷酸；MLCK，肌球蛋白轻链激酶；PIP2，磷脂酰肌醇二磷酸； PLC，磷脂酶 C。
Ca 敏感荧光染料，这些自发的局部肌浆 [Ca] 升高会产生短暂的光闪烁，因此被称为 Ca 火花。在平滑肌中，cAMP 的增加与 Ca 火花频率的增加有关，特别是在 SR 靠近肌膜的情况下（即连接 SR，可能靠近小窝）。这些火花频率的增加通过激活肌膜中的大电导 Ca 门控 K+ 通道 (BKCa) 使血管平滑肌超极化。然后，这种超极化在整个肌浆 [Ca] 中降低，并发生松弛。
在血管系统中，内皮细胞通过肌内皮突起 (MEP) 中的间隙连接与相邻的血管平滑肌细胞进行通信（图 14.11A）。相邻内皮细胞之间和相邻血管平滑肌细胞之间也存在间隙连接。这些通信途径在调节血管张力方面发挥着重要作用，因为
SOCE 的去极化或超极化有助于 SR 的再填充。具体而言，据推测 SR 中的基质相互作用分子 1 (STIM1) 可监测 SR [Ca]，然后通过蛋白质相互作用通过肌膜通道蛋白 Orai 启动 Ca 内流。因此，SOCE 期间的 Ca 内流被认为发生在平滑肌的穴窝和外周 SR 之间的密闭空间中。 STIM1-Orai 介导的 SOCE 也可能导致 α1-肾上腺素能受体刺激后平滑肌细胞内 Ca 瞬变增加。Stim1-Orai 复合物还与病理条件下的平滑肌重塑有关，例如球囊血管成形术后的再狭窄。
除了各种药物对肌膜 Ca 通道和 InsP3 级联的刺激作用外，还有几种抑制因子可降低肌浆 [Ca] ，从而放松平滑肌。例如，二氢吡啶类 Ca 通道阻断药物可减少 Ca 通过肌膜 L 型电压门控 Ca 通道的流入并降低血管运动张力。类似地，打开肌膜中 K+ 通道的药物（例如肼屈嗪）通过超极化膜电位来促进松弛（例如血管舒张），从而减少通过电压门控 Ca 通道的 Ca 流入。相反，降低肌膜 K+ 通透性的药物可能通过诱导膜去极化来促进血管收缩，然后增加通过这些相同的电压门控 Ca 通道的 Ca 流入。平滑肌还含有受体激活的 Ca 通道。这些受体激活的 Ca 通道的传导与受体占有率有关。多种药物和激素通过增加 cAMP 或 cGMP 的细胞浓度来放松平滑肌。一氧化氮 (NO) 由神经和血管内皮细胞产生，通过增加 cGMP 来放松平滑肌（图 14.12）。副交感神经纤维释放的乙酰胆碱刺激血管内皮细胞产生 NO，从而导致某些血管床血管扩张。剪切应力和腺苷（例如，运动肌肉释放的腺苷）也可能促进血管内皮细胞释放 NO。cGMP 释放的分子机制血管平滑肌的持续松弛过程很复杂，据报道涉及 (1) 抑制 InsP3 的产生，(2) 抑制 InsP3 受体，(3) 激活肌球蛋白轻链磷酸酶，和 (4) 激活 Ca 激活的 K+ 通道 (BKCa)，从而促进细胞的超极化，从而抑制通过电压门控 Ca 通道的 Ca 内流。
同样，通过激活 β-肾上腺素能受体或腺苷受体，血管平滑肌中的 cAMP 升高通过多种机制促进血管舒张，包括 (1) MLCK 对 Ca/钙调蛋白的亲和力降低，(2) 细胞溶质 [Ca] 浓度降低，和/或 (3) MP 活性增加。 cAMP 升高后 MLCK 对 Ca/钙调蛋白的亲和力降低涉及蛋白激酶 A (PKA) 依赖的 MLCK 磷酸化。PKA 降低细胞质 [Ca] 的能力很复杂，可能涉及钾通道（例如 ATP 依赖性钾通道）的激活，导致平滑肌超极化，从而减少通过电压门控 Ca 通道的 Ca 内流。cAMP 还被证明可以增加血管平滑肌中 Ca 火花的频率，如前所述，通过激活 Ca 门控 K+ 通道使膜电位超极化，从而减少通过电压门控 Ca 通道的 Ca 内流。cAMP 还可以通过增加 MP 的活性（通过 PKA 依赖的 MP 亚基磷酸化或通过抑制 ROK）来促进平滑肌松弛。 ROK 的抑制可通过 PKA 依赖性磷酸化或涉及 cAMP 调节的鸟嘌呤核苷酸交换因子 Epac（由 cAMP 直接激活的交换蛋白）的信号通路发生。
通过升高 cAMP 来放松平滑肌，为哮喘患者提供了一种使用 β2-肾上腺素能激动剂来逆转支气管收缩的方法。在剧烈运动期间，工作肌中产生的腺苷的局部血管扩张作用也至少部分归因于血管平滑肌中 cAMP 水平升高，这是由于腺苷诱导的血管平滑肌肌膜上嘌呤能受体的刺激所致。腺苷还可以激活肌膜 K+ 通道，从而诱导膜超极化，如前所述，这将减少通过电压门控 Ca 通道的 Ca 流入并引起血管舒张。因此，平滑肌张力的调节可能不仅受到自主神经系统和循环激素的影响，还受到邻近内皮细胞和骨骼肌细胞的影响，这些细胞通过 NO 和腺苷等可扩散物质起作用。
肌源性反应
在很宽的血压范围内，流向大脑等组织的血流保持相对恒定。这个过程称为自动调节，也见于心脏、肾脏、肠道和骨骼肌中的阻力血管/小动脉。这种自动调节的机制称为肌源性反应，是阻力血管/小动脉中血管平滑肌对血管内压力升高（如下所述）作出反应的内在特性。阻力血管/小动脉的肌源性反应有助于保护毛细血管免受血流波动的破坏。肌源性反应也有助于基础血管张力的形成，尽管外在因素（如激素、神经递质和局部因素）可以改变血管张力（即通过区域或局部血管收缩或血管舒张）以调节毛细血管床的灌注以满足组织的需求。如图 14.13A 所示，当孤立脑实质小动脉内的压力从 ∼ 3 mm Hg 变化到 ∼ 10 mm Hg 时，孤立血管的直径会略有增加，但当血管内压力进一步从 10 mm Hg 升高到 100 mm Hg 时，脑小动脉的直径保持相对恒定。在如此宽的血管内压力范围内，小动脉段直径保持恒定，这是由于孤立血管在血管内压力增加时收缩所致，这称为肌源性反应。如图 14.13B 所示，随着血管内压力的增加，该小动脉段中血管平滑肌的电压以近乎线性的方式增加。类似地，随着血管内压力的增加，血管平滑肌细胞内的 [Ca] 以近乎线性的方式增加（图 14.13C）。因此，电压和细胞内 [Ca] 浓度随着血管内压力的增加而遵循相同的趋势。
肌源性反应的动力学如图 14.13D-F 所示。当血管内压力从 45 毫米汞柱一步增加到 110 毫米汞柱时（图 14.13D），细胞内 [Ca] 和血管直径均立即增加。在接下来的约 2 分钟内，血管直径向其初始大小减小，而细胞内 [Ca] 仅略有减少。肌源性反应的潜在机制尚未完全确定。肌源性反应是血管平滑肌的固有属性，涉及拉伸引起的收缩，并且假设拉伸通过激活尚未确定的拉伸激活通道使平滑肌细胞去极化，然后去极化打开 L 型电压门控 Ca 通道。拉伸诱导的 InsP3 产生的刺激似乎也导致细胞内 [Ca] 的增加。细胞内 [Ca] 的升高通过刺激肌球蛋白调节轻链的 Ca-Cam-MLCK 依赖性磷酸化来促进血管平滑肌收缩。 Ca 敏化肌动蛋白-肌球蛋白相互作用也可能通过 DAG/PKC 介导的 CPI-17 磷酸化并因此抑制 MP 而促使平滑肌收缩。
发育和肥大
在发育和生长过程中，平滑肌细胞的数量会增加（图 14.14）。如果器官承受的机械功持续增加，平滑肌组织质量也会增加。这种质量增加称为代偿性肥大。一个引人注目的例子是高血压患者的动脉平滑肌细胞（即动脉中膜）。肌肉细胞机械负荷增加似乎是诱发这种肥大的常见因素。染色体复制可产生大量多倍体肌细胞。多倍体细胞含有多组正常数量的染色体。它们合成更多的收缩蛋白，从而增加细胞的大小（见图 14.14）。子宫平滑肌的子宫肌层在分娩时会肥大。激素在这种反应中起着重要作用。妊娠期间，当激素孕酮占主导地位时，平滑肌处于静止状态，并且
• 图 14.14 平滑肌细胞进行许多活动。A，它们在正常生长或某些病理反应（如动脉粥样硬化斑块形成）中保留分裂能力。B，细胞也可能因负荷增加而肥大。染色体复制后不进行细胞分裂，产生收缩蛋白含量更高的细胞。 C、平滑肌细胞还合成和分泌细胞外基质的成分。
存在很少的间隙连接，这些间隙连接将平滑肌细胞电连接起来。在足月时，在雌激素的主导影响下，子宫肌层会发生明显的肥大。
大量间隙连接在分娩前形成，并将子宫肌层转变为单一组织，以协调分娩期间的收缩。
在临床上
虽然平滑肌参与了对运动的生理调整，但引起细胞适应的机械负荷的持续变化通常是病理状况（例如高血压）的结果。男性中一个相当常见的例子是前列腺良性或癌性增大引起的膀胱肥大，这会阻塞膀胱出口。临床结果是排尿困难、膀胱膨胀和排空受损。
在这种情况下，膀胱平滑肌收缩和产生压力的能力会减弱。其原因仍未得到解释，但平滑肌细胞的表型发生了改变，收缩蛋白异构体的表达和膀胱壁的大体解剖变形发生了改变。神经肌肉变化还会影响肌浆 Ca 动员和横桥磷酸化。幸运的是，阻塞缓解后，通常会恢复正常结构和功能。
合成和分泌功能
含有平滑肌的组织的生长和发育与结缔组织基质的增加有关。平滑肌细胞可以合成和分泌构成该基质的物质，包括胶原蛋白、弹性蛋白和蛋白聚糖（见图 14.14）。当平滑肌细胞被分离并置于组织培养中时，合成和分泌能力是显而易见的。细胞迅速失去粗肌球蛋白丝和大量细丝晶格，粗面内质网和高尔基体扩张。表型改变的细胞繁殖并形成结缔组织。这个过程是可逆的，细胞复制停止后，会发生一定程度的再分化，形成粗丝。平滑肌细胞表型的决定因素在很大程度上是未知的，但血液中的激素和生长因子也是如此作为细胞的机械负荷，已被证明与表型调节的控制有关。
• 图 14.15 平滑肌收缩的长度依赖性
显示类似于骨骼肌的钟形反应。
平滑肌条带取自猪颈动脉。收缩由钾去极化引起。最佳肌肉长度 (Lo) 以图形方式确定为产生最大张力 (Po) 的长度。红色圆圈，被动张力；蓝色圆圈，主动张力，三角形，总张力。（来自 Herlihy JT、Murphy RA。
Circ. Res 1973；33：275-283。）
在临床上
动脉粥样硬化是一种以血管壁病变为特征的疾病。病变是由损伤内皮的疾病引起的，例如高血压、糖尿病和吸烟。在血流中循环的三种有形成分（单核细胞、T 淋巴细胞和血小板）作用于受损的血管内皮。它们在那里产生趋化因子和有丝分裂原，从而改变周围平滑肌细胞的结构。后者失去大部分粗细丝，并形成广泛的粗面内质网和高尔基复合体。这些细胞迁移到内皮下空间（即动脉中膜），增殖并参与形成动脉粥样硬化的脂肪病变或纤维斑块。抑制或下调 Rho 激酶 (ROK) 已被证明可促进动物模型中动脉粥样硬化样病变的消退。ROK 抑制的这种有益作用背后的机制尚不清楚，但可能与 ROK 对内皮通透性和单核细胞迁移的调节有关。也就是说，ROK 的过度活跃与各种病理状况有关，包括内皮通透性增加（可能继发于肌动球蛋白活性增加），而抑制 ROK 已被证明可降低单核细胞和中性粒细胞的内皮迁移。
平滑肌的生物物理特性
长度-张力关系
平滑肌含有大量由可伸展的弹性蛋白原纤维和不可伸展的胶原原纤维组成的结缔组织。由于这种细胞外基质能够承受高膨胀力或负荷，因此它决定了在松弛组织中测量的被动长度-张力曲线。基质的这种能力也限制了器官的体积。当长度标准化为产生力量的最佳长度（即 L0）时，平滑肌和骨骼肌的长度-张力曲线非常相似（图 14.15；另见第 12 章）。然而，横纹肌和平滑肌的长度-张力曲线在数量上有所不同。例如，平滑肌细胞比骨骼肌细胞缩短得更多。此外，平滑肌的特点是仅部分激活，达到的峰值等长力随刺激而变化。在骨骼肌中，刺激（即动作电位）总是产生完整的抽搐收缩。平滑肌可以产生与骨骼肌相当的主动力，尽管平滑肌中肌球蛋白的含量仅为骨骼肌的四分之一。这并不意味着平滑肌中的横桥具有更大的力产生能力。相反，由于平滑肌中的主动横桥具有缓慢的循环动力学，因此它们更有可能处于附着的力产生配置中。
力-速度关系
平滑肌和横纹肌都表现出缩短速度对负荷的双曲线依赖性。然而，
p 张力 ( p )o
• 图 14.16 A，快速和慢速人类骨骼肌细胞和平滑肌的力-速度曲线。
B，平滑肌具有可变的力-速度关系，由 Ca 刺激的横桥磷酸化水平决定。 C，无负荷时的最大缩短速度（Vo，代表 B 中纵坐标的截距）直接取决于 MLCK 的横桥磷酸化。D，
随着磷酸化，主动力/应力（B 中横坐标的截距）迅速上升；在最大应力附近，它可能
由仅有 20% 至 30% 的横桥处于磷酸化状态而产生。速度（L/秒）o 速度（最大值的百分比）V（最大值的百分比）o 应力（最大值的百分比）
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平滑肌的收缩速度远慢于横纹肌。导致这些缓慢速度的一个因素是平滑肌细胞中的肌球蛋白异构体
具有低 ATPase 活性。
骨骼肌细胞具有力-速度曲线，其中缩短速度仅由负荷和肌球蛋白异构体决定（见第 12 章）。相反，反映循环横桥数量及其循环速率的力和缩短速度在平滑肌中是不同的。当平滑肌的激活被改变时，例如，通过不同频率的神经刺激或改变激素浓度，可以得出“系列”速度-应力曲线（图 14.16）。
这意味着平滑肌中的横桥循环速率和活跃横桥数量都以某种方式受到调节，这与横纹肌形成鲜明对比。 这种差异是由一种依赖于横桥磷酸化的调节系统赋予的，而横桥磷酸化又依赖于肌浆 [Ca]。 由于肌球蛋白轻链磷酸化是平滑肌中肌动蛋白-肌球蛋白相互作用所必需的，因此预计最大力取决于肌球蛋白磷酸化的程度（即，更多肌球蛋白分子的磷酸化会导致更多的肌动蛋白-肌球蛋白相互作用，从而产生更多的力）。最大缩短速度随肌球蛋白磷酸化程度的变化而变化，可能反映出肌球蛋白轻链的去磷酸化，而肌球蛋白仍附着在肌动蛋白上，因此在低磷酸化水平下，脱附（即锁存状态）的速度变慢。在较高磷酸化水平下，锁存状态的可能性会降低，肌球蛋白横桥会更快地从肌动蛋白上释放，从而在所有负荷下产生更高的缩短速度（见图 14.16B）。
要点
1. 平滑肌细胞通过各种连接点连接，这些连接点既起到机械作用，又起到通讯作用。这些连接点对于必须均匀收缩的细胞至关重要。
2. 肌膜在细胞外液和肌浆之间的 Ca 交换中起着重要作用。
平滑肌的肌膜含有许多
小泡，有助于调节细胞内
[Ca]，并且似乎还充当信号分子的支架。肌浆网 (SR) 包含一个细胞内 Ca 池，可以调动
小泡，暂时增加肌浆 [Ca]。肌浆
[Ca] 依赖于细胞外 Ca。肌膜中调节肌浆 [Ca] 的转运体包括受体介导的 Ca 通道、电压门控
Ca 通道、Ca-ATPase 和 3Na+
-1Ca 逆向转运体。SR 还调节肌浆 [Ca]。SR 中的
Ca 通道响应化学物质而打开。
通过肌膜中的受体起作用的神经递质或激素可以激活磷脂酶 C (PLC)，然后产生第二信使肌醇 1,4,5-三磷酸 (InsP3)。然后，InsP3 激活 SR 上的 InsP3 门控 Ca 通道。许多通过 G 蛋白偶联受体激活 PLC 的激动剂也会激活 RhoA/Rho 激酶 (ROK) 信号级联，从而增加平滑肌收缩对 Ca 的敏感性。平滑肌 SR 还包含 Ca 门控 Ca 通道（瑞安诺丁受体 [RYR]）。Ca 通过 SERCA（肌浆内质网 Ca ATPase）在 SR 中重新积累。 3. 平滑肌含有收缩单位，收缩单位由小群粗肌球蛋白细丝组成，这些细丝与大量附着在 Z 线等同物上的细丝相互交错，这些细丝被称为致密体或膜致密区。没有明显的条纹。收缩是由滑动细丝横桥机制引起的。
4. 平滑肌的收缩依赖于 Ca 从 SR 释放和 Ca 穿过肌膜进入。平滑肌缺乏肌钙蛋白。Ca 依赖性肌球蛋白轻链激酶 (MLCK) 对横桥的磷酸化是附着在细丝上的必要条件。肌球蛋白磷酸酶 (MP) 对附着的横桥进行去磷酸化会减慢其循环速率。肌浆 [Ca] 含量较高会增加 MLCK 与 MP 活性的比率，结果是更多的
横桥在整个周期内保持磷酸化。这会增加缩短速度。
5. 平滑肌活动受神经（主要是自主神经）、循环激素、局部产生的信号物质、与其他平滑肌细胞的连接，甚至与其他非平滑肌细胞的连接控制。各种激素/激动剂通过降低 MP 活性并反过来增加给定细胞内 [Ca] 的 MLCK 活性来增加平滑肌收缩对 Ca 的敏感性。RhoA/ROK 信号级联的激活有助于抑制 MP 和刺激 MLCK，从而增加平滑肌收缩对 Ca 的敏感性。平滑肌
还具有对拉伸作出反应的内在能力，这对于自动调节流向各种组织的血流非常重要。
6. 对持续或紧张刺激的反应是快速收缩，随后持续维持力量，同时降低横桥循环率和
ATP 消耗。这种行为称为闩锁状态，
对于可能需要承受持续外力的肌肉（例如必须能够承受血压的血管）
来说非常有利。在闩锁状态期间，ATP 的消耗量不到正常情况下的 1/300维持骨骼肌中相同力量所需的能量。
7. 长度-张力关系、双曲线速度负荷关系、功率输出曲线和抵抗施加负荷的能力与骨骼肌相当。平滑肌的缩短速度和 ATP 消耗率非常低，与低活性肌球蛋白异构体的表达一致。
平滑肌还具有改变速度-应力关系的不寻常能力，这反映了对活性横桥数量（决定力）及其给定负荷的平均循环速率（决定速度）的调节。
8. 平滑肌也是一种合成和分泌细胞，在形成包围和连接细胞的广泛细胞外基质方面发挥着重要作用。细胞肥大是响应生理需要而发生的，平滑肌细胞保留了分裂的潜力。