讨论:细胞连接

总论

• 多细胞生物通过多种细胞连接（Cell Junction）将全身细胞整合为个体。
• 细胞既可直接相连，也可通过胞外基质（Extracellular Matrix）相连。（植物的细胞壁是一种特殊的胞外基质）
• 细胞连接是动态的，细胞既可产生也可破坏，以此控制细胞在个体中的位置。
• 介绍细胞连接，常用两种组织为例：结缔组织（Connective Tissue）、上皮组织（Epithelial Tissue），前者代表细胞和胞外基质的连接；后者代表细胞和细胞的连接。
• 不只是多细胞生物有细胞连接，有些能形成群体的单细胞真核生物，如领鞭毛虫（Choanoflagellate）也用细胞连接组织群体。

上皮组织中典型的细胞连接

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图1：上皮组织的细胞连接

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图2：上皮组织

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图3：上皮细胞的细胞连接蛋白

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图4：各种钙黏蛋白

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图5：黏着连接

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图6：黏着连接的组装

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图7：扭蛋白的功能

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图8：粘合带

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图9：桥粒

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图10：紧密连接

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图11：缝隙连接

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图12：缝隙连接的结构

• 上皮组织由一层或多层细胞组成，最底部一层与基底膜（Basal Lamina）结合。
• 上皮细胞有极性，每个细胞的表面分为顶部（Apical Domain，最远离基底膜的一面），底部（Basal Domain，最接近基底膜的一面），侧部（Lateral Domain，不含顶部和底部的其它部分），分别有自己的细胞连接。
• 相邻细胞间的连接主要有四种：紧密连接（Tight Junction）、黏着连接（Adherens Junction）、桥粒（Desmosome）、缝隙连接（Gap Junction）。
• 细胞和基底膜间的连接主要有两种：微丝连接（Actin-linked Cell-matrix Junction）、半桥粒（Hemidesmosome）。（在下一节讨论）
• 黏着连接、微丝连接、桥粒、半桥粒统称为锚定连接（Anchoring Junction）。
• 锚定连接的基本结构是连接蛋白，其细胞外部分既可和另一细胞表面的连接蛋白的细胞外部分相连，也可和胞外基质的蛋白相连，连接蛋白的细胞内部分和若干适配蛋白相连，再和细胞骨架（微丝或中间丝）相连。
• 连接蛋白从结构上分两大类：钙黏蛋白（Cadherin，几乎只出现在细胞间连接中）、整联蛋白（Integrin，几乎只出现在细胞和胞外基质连接中）。（也有例外！）
• 钙黏蛋白介导的细胞连接：
  • 钙黏蛋白需要钙离子发挥作用，用EDTA处理即可使细胞分离。
  • 钙黏蛋白分“经典类型”（Classical）和“非经典类型”（Nonclassical），经典类型主要指E型、N型、P型。
  • E型广泛分布于上皮细胞，N型出现于神经、肌肉细胞，P型出现于胎盘和上皮细胞。
  • 经典类型钙黏蛋白介导黏着连接和微丝连接。
  • 非经典类型的钙黏蛋白种类非常多，其中桥粒糖蛋白（Desmocollin）和桥粒芯糖蛋白（Desmoglein）产生桥粒；大脑中的神经细胞有多种原钙黏蛋白（Protocadherin）。
  • 一般与钙黏蛋白相连的连接蛋白是与之类型相同或高度相似的。
  • 钙黏蛋白的细胞外部分都含多个重复的EC结构域（Extracellular Cadherin），它是蛋白的N端，EC结构域组成的串呈一个略弯曲的坚硬杆状。
  • 蛋白相连只发生在最远端的EC结构域上。
  • 单个钙黏蛋白的亲和度不高，细胞连接是通过大量钙黏蛋白连接达到所需强度的。
  • 黏着连接与微丝相连，方式见图5，适配蛋白是联蛋白（Catenin）α，β，p120。
  • 黏着连接的组装始于原始的上皮细胞。
    • 细胞膜下方，微丝组成的巨大复合体使细胞表面突出。
    • 细胞表面游离的钙黏蛋白与周围的钙黏蛋白相互连接，同时与联蛋白结合成复合体。
    • 此复合体激活Rac酶（一种GTP水解酶），它促进微丝复合体聚合，扩大细胞突出面积即接触面积。
    • 达到一定程度时，Rac被关闭，Rho（另一种GTP水解酶）被激活，它不促进微丝复合体的扩大，而是促进钙黏蛋白后方的微丝的延长。
    • Rho也会聚合肌球蛋白II（Myosin II）的聚合，它能收缩，这会进一步促进微丝聚合（见下文）。
  • 黏着连接有整理细胞的功能：
    • 黏着连接能引导新产生的细胞到它应去的地方。
    • 细胞通过改变表达的钙黏蛋白的类型，使自己运动到不同组织中行使不同功能，此现象胚胎中常见，如神经细胞从外胚层产生时。
    • 在不表达钙黏蛋白的细胞中导入其DNA，细胞即获得相互黏着的能力；将导入了不同类型的钙黏蛋白的细胞分散在一起，它们会自行组织成分离的几团细胞。
    • 将不同物种的海绵动物（Porifera）的细胞分散在一起，它们也能自行组织回原样，道理相同；领鞭毛虫等原生动物也用它形成群体。
  • 黏着连接有感受拉力的功能：
    • 黏着连接的微丝附着有肌球蛋白II，它有收缩功能。
    • 黏着连接感受到拉力时，微丝和肌球蛋白迅速组织起来，肌球蛋白收缩，产生同等大的拉力平衡外部拉力。（蛋白组织的具体方式不明）
    • 联蛋白α被拉动，会暴露出一个与扭蛋白（Vinculin）的结合位点，扭蛋白与之结合后会与更多的微丝蛋白结合。
    • 上皮组织能借助黏着连接传递机械信号，这是通过粘合带（Adhesion Belt）实现的。（图8）
  • 只有脊椎动物有桥粒，除上皮组织外心肌也有。
  • 桥粒的主要功能是为组织提供机械强度。
  • 与桥粒相连的中间丝，在上皮组织中一般是角蛋白丝（Keratin Filament），在心肌中一般是结蛋白丝（Desmin Filament）。
• 紧密连接：
  • 紧密连接在上皮细胞的侧部顶上，作用是阻断上皮组织外侧和内侧之间的物质交流，使上皮组织成为一层选择性透过膜。
  • 紧密连接也有防止顶部和底部的蛋白质相互混淆的功能。
  • 紧密连接的核心是紧密连接蛋白（Claudin），它在侧部的靠顶部一侧围成一圈，它也是只和其它细胞的同种蛋白相结合。（人的基因组中有24种）
  • 此外，紧密连接还需要闭合蛋白（Occludin）；在两个以上的细胞相互接触处还需要Tricellulin。
  • 在细胞质一侧，紧密连接的核心蛋白需要闭合带蛋白（Zonula Occludens）支持。
  • 闭合带蛋白有三类，都能将紧密连接与微丝相连。
• 缝隙连接：
  • 上皮组织和结缔组织都有缝隙连接。
  • 不同于其它连接，缝隙连接允许物质通过，与植物细胞的胞间连丝异曲同工。（允许离子和水溶性小分子通过，不允许蛋白质、核酸等大分子通过）
  • 细胞膜上，缝隙连接成团出现，所到之处两层细胞膜之间的间隙均匀变窄为2-4 nm。
  • 缝隙连接的核心是接合素（Connexin，脊椎动物）或膜联蛋白（Innexin，无脊椎动物）。
  • 半缝隙连接（Connexon或Hemichannel）由6个接合素分子组成，既可由同种接合素也可由不同种接合素组成；两个细胞上的半缝隙连接相互结合成完整的缝隙连接时，接合素种类也不必相同。
  • 缝隙连接可用于快速电传导，如心肌和小肠。
  • 缝隙连接的开闭可被调节，调节因素有膜电位差（电压）、两个细胞的电位差、细胞质的pH、Ca²⁺浓度、神经递质。
  • 细胞膜上游离的半缝隙连接一般是关闭的，有时也可打开，释放小的信号分子。

结缔组织中典型的细胞连接

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图13：蛋白聚糖

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图14：玻尿酸和蛋白聚糖可聚合成巨大复合体

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图15：胶原蛋白各种各样的结构

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图16：胶原蛋白的种类

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图17：成纤维细胞控制周围的胶原蛋白的分子排列

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图18：胞外基质的其它蛋白质

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图19：基底膜

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图20：集聚蛋白引导受损肌肉组织恢复

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图21：整联蛋白与微丝相连

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图22：半桥粒

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图23：其它整联蛋白

• 结缔组织中很少有细胞间连接，细胞通过和胞外基质相连而固定。
• 胞外基质成分复杂，大部分由成纤维细胞（Fibroblast）分泌。（软骨中它特化为成软骨细胞（Chondroblast），骨中它特化为造骨细胞（Osteoblast））
  • 糖胺聚糖（Glycosaminoglycan）：一种由重复的二糖单位组成的不分支杂多糖。
    • 二糖单位中的一个糖基总是氨糖，可能是N-乙酰葡糖胺或N-乙酰半乳糖胺。
    • 氨糖大多数时候还带有一个硫酸基。
    • 另一个糖基通常是糖醛酸，可能是葡萄糖醛酸或艾杜糖醛酸。
    • 糖胺聚糖是动物细胞产生的带负电荷最强的物质。
    • 糖胺聚糖可分为四类：玻尿酸（Hyaluronan）、硫酸软骨素（Chondroitin Sulfate）、硫酸乙酰肝素（Heparan Sulfate）、硫酸角质素（Keratan Sulfate）。（玻尿酸的糖基没有硫酸基）
    • 除了玻尿酸，糖胺聚糖都作为蛋白质的糖基修饰，此时整个分子称为蛋白聚糖（Proteoglycan）。（图13）
    • 玻尿酸和蛋白聚糖可以聚合，复合物大小可和细菌相媲美。（图14）
  • 胶原蛋白：胞外基质中最多的蛋白质，也是人体内最丰富的蛋白质（质量可占全身蛋白质的25~35%）。
    • 结构上，胶原蛋白是由Gly-X-Y的单位组成的，X通常是脯氨酸，Y通常是羟脯氨酸，蛋白通常被糖基化。
    • 人体中其它蛋白质极少有羟脯氨酸，而胶原蛋白中大量存在；实验表明它的作用是使胶原蛋白能在体温下正常折叠。（用脯氨酸替代羟脯氨酸的胶原蛋白只能在15℃以下折叠）
    • 羟脯氨酸不是合成时加入的，而是之后通过脯氨酰羟化酶（Prolyl Hydroylase）修饰的。
    • 三个胶原蛋白多肽结合形成三螺旋结构。（形成三螺旋结构后，脯氨酰羟化酶就不再能发挥作用）
    • 人类基因组中胶原蛋白有42种，不同种的胶原蛋白可以相互结合，但不是每种组合都存在，事实上人体中只存在约40种组合。
    • 胶原蛋白分两类：成纤维的和不成纤维的。（不成纤维的胶原蛋白，其序列中Gly-X-Y单位较短，或有大量非胶原蛋白序列）
    • 成纤维细胞能控制周围的胶原蛋白的纤维方向。（图17）
  • 弹性蛋白（Elastin）：为皮肤、血管、肺提供张力的蛋白。
    • 动脉中它是最主要的蛋白质，质量可达50%。
    • 弹性蛋白富含甘氨酸和脯氨酸，但没有羟脯氨酸，也没有被糖基化。
    • 弹性蛋白的结构由两部分交替组成：高度疏水的甘-脯氨酸部分、由丙、赖氨酸组成的α螺旋部分。
    • 弹性蛋白通过α螺旋中的赖氨酸共价交联。
    • 弹性蛋白的表面总是附着有其它蛋白质组成的微纤维，主要成分是原纤维蛋白（Fibrillin，一种糖蛋白），它在弹性蛋白合成前就已出现，引导弹性蛋白在胞外基质积累。
    • 原纤维蛋白变异，引起马方综合征（Marfan's Syndrome）。
  • 其它蛋白质：见图18。
• 基底膜是一种特殊的胞外基质，总是出现在上皮组织底部，也用于包裹肌肉细胞、脂肪细胞、施万细胞（Schwann Cell，周围神经系统中用于给轴突绝缘），还在肾小球中用于过滤。
  • 基底膜的主要蛋白是粘连层蛋白（Laminin，又称基板糖蛋白）、IV型胶原蛋白、巢蛋白（Nidogen，一种糖蛋白）、基底膜蛋白多糖（Perlecan，一种蛋白聚糖）。
  • 粘连层蛋白由三条不同的多肽组成，通过二硫键相连，其靠近细胞膜的部分是绞在一起的，而远处三条链分离。
  • 分离的三个“头部”可与其它“头部”结合，形成一张巨大的网。
  • 粘连层蛋白通过整联蛋白与合成它的细胞始终相连，是基底膜的骨架，其它分子通过与它相互作用共同填充基底膜，见图19。
  • 神经-肌肉突触间隙的基底膜，其成分特殊，含有集聚蛋白（Agrin），有引导神经发育的功能；在肌肉细胞受损后引导新的肌肉细胞在原来的突触位置聚集乙酰胆碱受体。
• 介导细胞与胞外基质的连接的蛋白，又称为基质受体（Matrix Receptor），绝大部分是整联蛋白，有时也是跨膜的蛋白聚糖。
  • 整联蛋白是糖蛋白，由两条跨膜多肽组成。
  • 两条多肽都有很短的胞内C端，很长的胞外N端。
  • 整联蛋白识别的多肽序列主要有RGD序列和LDV序列。
  • 整联蛋白与其它蛋白结合受Ca²⁺和Mg²⁺调节。
  • 人类基因组有24种整联蛋白，绝大部分的胞内部分都和微丝相连，只有一种和中间丝相连。（适配蛋白见图21）
  • 半桥粒是上皮细胞中最主要的细胞连接，在细胞内与中间丝相连，在细胞外与粘连层蛋白相连。（图22）
  • 整联蛋白的功能多样，见图23。
  • 整联蛋白也有感受拉力的功能，这是因为Talin蛋白也有能和扭蛋白结合的位点。