细胞死亡方式整理

细胞凋亡

发现历史

早在1885年，德国生物学家Flemming就曾描述过卵巢滤泡细胞的凋亡形态特征。他观察到卵巢滤泡细胞死亡时伴随染色质的水解，因此将这种细胞死亡现象称为『染色质溶解』。但当时学者们没有意识到这是一种与细胞坏死不同的新的细胞死亡方式。1965年，澳大利亚病理学家John Kerr观察到结扎大鼠门静脉后，在局部缺血的情况下，大鼠肝细胞连续不断地转化为小的圆形的细胞质团。这些细胞质团由质膜包裹的细胞碎片（包括细胞器和染色质）组成。起初他称这种现象为『皱缩型坏死』，后来发现死亡细胞内的溶酶体保持完整，死亡细胞从周围的组织中脱落并被吞噬，机体不发生炎症反应，与细胞坏死的现象有很大区别。经过深思熟虑，1972年J.F.R.Kerr和另两位研究者A.H.Wyllie、A.R.Currie一起将这一现象命名为细胞凋亡（apoptosis)。"apoptosis"源自古希腊语，意指花瓣或树叶的脱落、凋零。这一命名的生理学意义在于强调这种细胞死亡方式是『正常的生理过程』。1977年，M.M.Don发现了生理或病理性刺激条件下淋巴细胞发育过程中的凋亡现象；1980年，Wyllie总结了细胞凋亡的共同形态学特征。1986年，Robert Horvitz利用一系列线虫突变体，发现了线虫发育过程中控制细胞凋亡的关键基因，使原先侧重于形态学描述的细胞凋亡概念在基因水平上得以阐释，即细胞凋亡是受基因调控的 主动的 生理性自杀行为。Robert Horvitz因这一研究成果获得了2002年诺贝尔生理学或医学奖。

细胞凋亡的特征

典型动物细胞凋亡过程，形态学上具有3个阶段。

1.凋亡的起始

这一阶段的形态学变化表现为：细胞表面的特化结构如微绒毛等消失，细胞间接触消失，细胞膜依然完整，仍具有选择通透性；细胞质中，线粒体大体完整，但核糖体逐渐与内质网分离，内质网囊腔膨胀，并逐渐与质膜融合；细胞核内染色质固缩，形成新月形帽状结构，沿着核膜分布。这一阶段历时数分钟，然后进入第二阶段。

2.凋亡小体的形成

核染色质断裂为大小不等的片段，与某些细胞器如线粒体等聚集在一起，被反折的细胞质膜包裹，形成球形的结构，称为凋亡小体。从外观上看，细胞表面产生许多泡状或芽状突起，随后逐渐分隔，形成单个的凋亡小体。

3.吞噬

凋亡小体逐渐被临近细胞或吞噬细胞吞噬，在溶酶体中被消化分解。

总结

细胞凋亡最重要的特征，是整个过程中细胞膜始终保持完整，细胞内含物不泄露到细胞外，因此不引发机体的炎症反应。细胞凋亡的过程很迅速，从起始到凋亡小体的出现不过数分钟。

细胞自噬

根据包裹物质及运送方式的不同可将自噬分为3种类型：

①巨自噬（macroautophagy）：通过形成具有双层膜结构的自噬体（autophagosome）包裹胞内物质，最终自噬体与溶酶体融合。一般情况下所说的自噬是指巨自噬。

表：自噬各阶段形态学特征

自噬标志	形态学特征	自噬阶段
隔离膜	新月状或杯状，双层或多层膜，有包绕胞浆成分的趋势	自噬初期
自噬小体	双层或多层膜的液泡状结构，内含胞浆成分，如线粒体、内质网、核糖体等	自噬中期
自噬溶酶体	单层膜，胞浆成分已降解	自噬后期

②微自噬（microautophagy）：通过溶酶体或液泡表面的形变直接吞没特定的细胞器。

③分子伴侣介导的自噬（chaperone-mediated autophagy, CMA）：具有KEFRQ样基序的蛋白在HSP70伴侣的帮助下，通过LAMP-2A转运体转运到溶酶体。

铁死亡

铁死亡（Ferroptosis ）是一种铁依赖性的，区别于细胞凋亡、细胞坏死、细胞自噬的新型的细胞程序性死亡方式。铁死亡的主要机制是，在二价铁或酯氧合酶的作用下，催化细胞膜上高表达的不饱和脂肪酸，发生脂质过氧化，从而诱导细胞死亡；此外，还表现为抗氧化体系（谷胱甘肽系统）的调控核心酶GPX4的降低。事实上，铁死亡的的本质是谷胱甘肽的耗竭，谷胱甘肽过氧化物酶（GPX4）活性下降，脂质氧化物不能通过GPX4催化的谷胱甘肽还原酶反应代谢，之后二价的铁离子氧化脂质产生活性氧，从而促使铁死亡的发生。

胞葬作用

在细胞垂死时，将释放胞葬作用的多种“找到我”信号，趋化专业（巨噬细胞）或非专业吞噬细胞前来吞噬，ATP是较为主要的此类信号并会被以CASP依赖性方式外排；此后以外翻的磷脂酰丝氨酸为主的“吃掉我”信号会促进吞噬细胞吞噬死亡细胞。存在与之相反的“离开我”与“不要吃我”信号以使不应被吞噬的有吞噬信号细胞细胞不被吞噬。在吞噬后，可能存在LAP反应以起到降低炎症与外排胆固醇等作用