物质通过细胞膜的运输

图4-1列出了细胞外液(extracellular fluid)和细胞内液(intracellular fluid)中重要电解质和其他物质的近似浓度。请注意，细胞外液含有大量的钠，但只有少量的钾。细胞内液的情况则相反。此外，细胞外液含有大量的氯离子，而细胞内液含有很少的氯离子。然而，细胞内液中磷酸盐和蛋白质的浓度明显高于细胞外液。这些差异对细胞的生命极其重要。本章的目的是解释这些差异是如何通过细胞膜运输机制产生的。

细胞膜是具有细胞膜运输蛋白的脂质双层

第2章讨论了覆盖在身体每个细胞外部的膜结构，并在图2-3和图4-2中进行了图示。这种膜几乎完全由脂质双层(lipid bilayer)组成，脂质中嵌入了大量的蛋白质分子，其中许多蛋白质分子贯穿整个膜。

脂质双层与细胞外液(extracellular fluid)或细胞内液(intracellular fluid)不相溶。因此，它构成了水分子和水溶性物质在细胞外液和细胞内液之间移动的屏障。然而，如图4-2中最左侧箭头所示，脂溶性物质可以直接通过脂质物质扩散。

膜蛋白分子打断了脂质双层的连续性，构成了通过细胞膜的替代途径。许多这些贯穿膜蛋白质可以充当运输蛋白(transport proteins)。一些蛋白质分子内部有水性通道，允许水和特定离子或分子自由通过；这些蛋白质被称为通道蛋白(channel proteins)。其他蛋白质被称为载体蛋白(carrier proteins)，它们与要运输的分子或离子结合，然后通过蛋白质分子的构象变化将物质通过蛋白质的间隙移动到膜的另一侧。通道蛋白和载体蛋白通常对允许通过膜的分子或离子类型具有选择性。

图4-1. 细胞外液和细胞内液的化学成分。问号表示细胞内液的精确值未知。红线表示细胞膜。图4-2. 通过细胞膜的运输途径和运输的基本机制。

图4-3. 千分之一秒内液体分子的扩散。

“扩散”与“主动运输”。通过细胞膜的运输，无论是直接通过脂质双层还是通过蛋白质，都通过两种基本过程之一进行：扩散(diffusion)或主动运输(active transport)。

尽管这些基本机制存在许多变体，但扩散意味着物质分子通过膜中的分子间隙或与载体蛋白结合，逐个分子进行随机分子运动。引起扩散的能量是物质正常动能运动的能量。

相比之下，主动运输意味着离子或其他物质与载体蛋白结合穿过膜，使得载体蛋白使物质逆着能量梯度移动，例如从低浓度状态到高浓度状态。这种运动除了动能外还需要额外的能量来源。本章稍后将提供关于这两种过程的基本物理和物理化学的更详细解释。

扩散

体液中的所有分子和离子，包括水分子和溶解物质，都在不断运动，每个粒子都以各自的方式运动。这些粒子的运动就是物理学家所称的“热”——运动越剧烈，温度越高——除了在绝对零度时，这种运动永远不会停止。当一个运动的分子A接近一个静止的分子B时，分子A的静电力和其它核力会排斥分子B，将分子A的一部分运动能量传递给分子B。因此，分子B获得了运动的动能，而分子A则减速，失去了一部分动能。如图4-3所示，溶液中的单个分子在其他分子之间弹跳——先朝一个方向，然后另一个方向，再另一个方向，依此类推——每秒随机弹跳数千次。这种液体或气体中分子之间的持续运动称为扩散(diffusion)。

离子以与整个分子相同的方式扩散，甚至悬浮的胶体粒子也以类似的方式扩散，只是由于胶体粒子体积较大，其扩散速度远低于分子物质。

通过细胞膜的扩散

通过细胞膜的扩散分为两种亚型，称为简单扩散(simple diffusion)和易化扩散(facilitated diffusion)。简单扩散是指分子或离子通过膜开口或分子间间隙的动能运动，而不与膜中的载体蛋白(carrier protein)相互作用。扩散速率取决于可用物质的数量、动能运动的速度以及分子或离子可以通过的膜开口的数量和大小。

易化扩散需要载体蛋白的相互作用。载体蛋白通过与分子或离子化学结合并以这种形式穿梭通过膜来帮助它们通过膜。

简单扩散可以通过两种途径通过细胞膜：(1)如果扩散物质是脂溶性的，则通过脂双层(lipid bilayer)的间隙；(2)通过贯穿某些大型转运蛋白的水性通道，如图4-2左侧所示。

脂溶性物质通过脂双层的扩散。物质的脂溶性是决定其通过脂双层扩散速度的重要因素。例如，氧气、氮气、二氧化碳和醇类的脂溶性很高，所有这些物质都可以直接溶解在脂双层中，并以与水溶液中水溶质扩散相同的方式通过细胞膜扩散。这些物质通过膜的扩散速率与其脂溶性成正比。特别大量的氧气可以通过这种方式运输；因此，氧气几乎可以像细胞膜不存在一样被输送到细胞内部。

水和其它脂不溶性分子通过蛋白质通道的扩散。尽管水在膜脂中高度不溶，但它很容易通过贯穿整个膜的蛋白质分子中的通道。许多身体的细胞膜含有称为水通道蛋白(aquaporins)的蛋白质“孔”，它们选择性地允许水快速通过膜。水通道蛋白高度特化，在哺乳动物的各种细胞中至少有13种不同类型。

水分子通过大多数细胞膜扩散的速度令人震惊。例如，每秒通过红细胞膜双向扩散的水总量大约是红细胞体积的100倍。

其它脂不溶性分子如果水溶性足够小，可以像水分子一样通过蛋白质孔通道。然而，随着它们变大，它们的渗透性迅速下降。例如，尿素分子的直径仅比水大20%，但其通过细胞膜孔的渗透性却比水低约1000倍。即便如此，考虑到水渗透的惊人速度，这种尿素渗透量仍然允许尿素在几分钟内快速通过膜。

通过蛋白质孔和通道的扩散——通道的选择性通透性和“门控”

蛋白质孔和通道的计算机三维重建展示了从细胞外液到细胞内液的管状通路。因此，物质可以通过简单扩散沿着这些孔和通道直接从膜的一侧移动到另一侧。

孔由整合的细胞膜蛋白质组成，这些蛋白质形成穿过膜的开放管，并且始终开放。然而，孔的直径和其电荷提供了选择性，只允许某些分子通过。例如，水通道蛋白允许水快速通过细胞膜，但排除其它分子。水通道蛋白有一个狭窄的孔，允许水分子以单列形式通过膜扩散。孔太窄，无法允许任何水合离子通过。如第28章和第76章所述，细胞膜中某些水通道蛋白（如水通道蛋白-2）的密度不是静态的，而是在不同的生理条件下发生变化。

蛋白质通道有两个重要特征：(1) 它们通常对某些物质具有选择性通透性；(2) 许多通道可以通过由电信号（电压门控通道）或与通道蛋白质结合的化学物质（配体门控通道）调节的门打开或关闭。因此，离子通道是灵活的动态结构，微小的构象变化会影响门控和离子选择性。

蛋白质通道的选择性通透性。许多蛋白质通道对一种或多种特定离子或分子的运输高度选择性。这种选择性源于通道的特定特征，如其直径、形状以及其内表面上的电荷和化学键的性质。

钾离子通道允许钾离子通过细胞膜的速率比钠离子高约1000倍。这种高度的选择性不能完全用离子的分子直径来解释，因为钾离子比钠离子略大。通过使用X射线晶体学(X-ray crystallography)，发现钾离子通道具有四聚体结构，由四个相同的蛋白质亚基围绕一个中央孔道组成（图4-4）。在通道孔的顶部是形成狭窄选择性过滤器(selectivity filter)的孔环(pore loops)。选择性过滤器的内壁上有羰基氧(carbonyl oxygens)。当水合的钾离子进入选择性过滤器时，它们与羰基氧相互作用并脱落大部分结合的水分子，从而使脱水的钾离子能够通过通道。然而，羰基氧之间的距离太远，无法与较小的钠离子紧密相互作用，因此钠离子被选择性过滤器有效地排除在孔道之外。

图4-4. 钾离子通道的结构。通道由四个亚基组成（图中只显示了两条），每个亚基有两个跨膜螺旋(transmembrane helices)。狭窄的选择性过滤器由孔环形成，羰基氧排列在选择性过滤器的壁上，形成暂时结合脱水钾离子的位点。钾离子与羰基氧的相互作用导致钾离子脱落其结合的水分子，从而使脱水的钾离子能够通过孔道。

不同离子通道的选择性过滤器在很大程度上决定了各种通道对阳离子或阴离子，或特定离子（如钠离子\left(Na+\right)、钾离子(K+)和钙离子\left(Ca^2+\right)）的特异性。

钠离子通道是最重要的蛋白质通道之一，其直径仅为0.3至0.5纳米，但钠离子通道在周围液体中区分钠离子与其他竞争离子的能力对细胞的正常功能至关重要。

图4-5. 钠离子和钾离子通过蛋白质通道的运输。图中还显示了蛋白质分子的构象变化，以打开或关闭保护通道的“门”。

钠离子通道开放孔道的最窄部分，即选择性过滤器，内衬有强负电荷的氨基酸残基，如图4-5的上图所示。这些强负电荷可以将小的脱水钠离子从其水合水分子中拉入这些通道，尽管离子不需要完全脱水即可通过通道。一旦进入通道，钠离子根据通常的扩散规律向任一方向扩散。因此，钠离子通道对钠离子的通过具有高度选择性。

蛋白质通道的门控机制。蛋白质通道的门控机制提供了一种控制通道离子通透性的方法。图4-5的两幅图展示了钠离子和钾离子的选择性门控机制。一些门控结构被认为是转运蛋白分子的门状延伸部分，它们可以通过蛋白质分子构象的变化关闭通道开口，或者从开口处移开。

门控结构的开启和关闭主要通过两种方式控制：

电压门控 (Voltage gating) 在电压门控的情况下，门控结构的分子构象或其化学键对细胞膜两侧的电势作出反应。例如，在图4-5的上图中，细胞膜内侧的强负电荷可能导致外侧的钠离子门控结构保持紧密关闭。相反，当膜内侧失去负电荷时，这些门控结构会突然打开，允许钠离子通过钠离子通道向内流动。这一过程是引发神经动作电位的基本机制，而动作电位是神经信号传递的基础。在图4-5的下图中，钾离子门控结构位于钾离子通道的细胞内端，当细胞膜内侧带正电时，这些门控结构会打开。这些门控结构的打开部分负责终止动作电位，这一过程将在第5章中讨论。
化学（配体）门控 (Chemical (ligand) gating) 一些蛋白质通道的门控结构通过与化学物质（配体）结合而打开，这种结合会导致蛋白质分子发生构象或化学键变化，从而打开或关闭门控结构。化学门控的一个重要例子是神经递质乙酰胆碱对乙酰胆碱受体的作用，乙酰胆碱受体是一种配体门控离子通道。乙酰胆碱打开该通道的门控结构，形成一个直径约0.65纳米的带负电的孔道，允许直径小于该值的未带电分子或正离子通过。这一门控结构在神经信号从一个神经细胞传递到另一个神经细胞（见第46章）以及从神经细胞传递到肌肉细胞以引起肌肉收缩（见第7章）中极为重要。

门控通道的开放状态与关闭状态。图4-6A展示了当膜两侧存在约25毫伏的电势梯度时，通过单个钠离子通道的电流记录。请注意，通道以全或无的方式传导电流。也就是说，通道的门控结构会迅速打开然后迅速关闭，每次开放状态仅持续几分之一毫秒到几毫秒，这展示了蛋白质门控结构在开启和关闭过程中变化的迅速性。在某一电压下，通道可能始终或几乎始终关闭，而在另一电压下，通道可能始终或大部分时间保持开放。在中间电压下，如图中所示，门控结构会间歇性地迅速打开和关闭，导致平均电流介于最小值和最大值之间。

记录单通道离子电流的膜片钳方法。记录通过单个蛋白质通道的离子电流的膜片钳方法如图4-6B所示。一个尖端直径仅为1或2微米的微管被紧贴在细胞膜的外侧。然后在微管内施加吸力，将细胞膜拉向微管的尖端，从而在微管边缘与细胞膜接触处形成一个密封。结果是在微管尖端形成了一个微小的膜“片”，通过这个膜片可以记录电流的流动。

另一种方法如图4-6B右下角所示，可以将微管末端的小片细胞膜从细胞上撕下。带有密封膜片的微管随后被插入自由溶液中，这样可以随意改变微管内和外部溶液中的离子浓度。此外，膜两侧的电压可以被设定或“钳制”到给定的电压。

图4-6. A，记录通过单个电压门控钠通道的电流，展示了通道开启和关闭的全或无原则。B，记录通过单个蛋白质通道电流的膜片钳方法。左侧，记录是从活细胞膜的“片”上进行的。右侧，记录是从从细胞上撕下的膜片上进行的。

已经有可能制作出足够小的膜片，使得在被研究的膜片中只存在一个通道蛋白质。通过改变不同离子的浓度以及跨膜电压，可以确定单个通道的传输特性及其门控特性。

图4-7. 物质浓度对通过简单扩散和易化扩散通过膜的扩散速率的影响。该图显示易化扩散接近一个最大速率，称为Vm a x.

易化扩散需要膜载体蛋白质

易化扩散也称为载体介导扩散，因为以这种方式运输的物质在特定载体蛋白质的帮助下通过膜扩散。也就是说，载体促进了物质向另一侧的扩散。

易化扩散与简单扩散在以下重要方面有所不同。虽然通过开放通道的简单扩散速率与扩散物质的浓度成正比增加，但在易化扩散中，随着扩散物质浓度的增加，扩散速率接近一个最大值，称为Vmax。简单扩散和易化扩散之间的这种差异在图4-7中得到了展示。该图显示，随着扩散物质浓度的增加，简单扩散的速率继续成比例增加，但在易化扩散的情况下，扩散速率不能超过ΔVmax水平。

是什么限制了促进扩散( facilitated diffusion )的速率？一个可能的答案如图4-8所示。该图展示了一种载体蛋白(carrier protein)，其孔道足够大，可以将特定分子部分运输通过。它还显示了蛋白质载体内部的结合受体(binding receptor)。待运输的分子进入孔道并与之结合。然后，在几分之一秒内，载体蛋白发生构象或化学变化，使得孔道现在朝向膜的另一侧打开。由于受体的结合力较弱，附着分子的热运动使其脱离并在膜的另一侧释放。通过这种机制运输分子的速率永远不会超过载体蛋白分子在其两种状态之间来回变化的速率。但需要特别注意的是，这种机制允许被运输的分子在膜的两侧之间移动——即扩散。

图4-8. 促进扩散的假设机制。

通过促进扩散穿过细胞膜的许多物质包括葡萄糖和大多数氨基酸。在葡萄糖的情况下，已在各种组织中发现至少14种膜蛋白家族（称为GLUT）的成员，它们运输葡萄糖分子。其中一些GLUT蛋白还运输结构与葡萄糖相似的其他单糖，包括半乳糖和果糖。其中一种，葡萄糖转运蛋白4（GLUT4），由胰岛素激活，可以在胰岛素敏感组织中使葡萄糖的促进扩散速率增加10到20倍。这是胰岛素控制体内葡萄糖使用的主要机制，如第79章所述。

影响净扩散速率的因素

到目前为止，很明显许多物质可以通过细胞膜扩散。通常重要的是物质在所需方向上的净扩散速率。这个净速率由几个因素决定。

净扩散速率与跨膜浓度差成正比。图4-9A显示了一个细胞膜，外部物质浓度高，内部物质浓度低。物质向内扩散的速率与外部分子浓度成正比，因为该浓度决定了每秒有多少分子撞击膜的外部。相反，分子向外扩散的速率与其在膜内的浓度成正比。因此，进入细胞的净扩散速率与外部浓度减去内部浓度成正比：

净扩散 \propto( C\circ- Ci)

图4-9. 浓度差(A)、影响负离子的电位差(B)和压力差(C)对分子和离子通过细胞膜扩散的影响。\subset\circ, 细胞外浓度；Ci, 细胞内浓度；P1 压力1；P2 压力2。

其中Co表示细胞外浓度，Ci表示细胞内浓度。

膜电位与离子扩散——"能斯特电位"。如果在膜上施加一个电位差，如图4-9B所示，即使没有浓度差引起运动，离子的电荷也会使它们通过膜移动。因此，在图4-9B的左图中，膜两侧的负离子浓度相同，但在膜的右侧施加了正电荷，左侧施加了负电荷，从而在膜上形成了一个电位梯度。正电荷吸引负离子，而负电荷排斥它们。因此，净扩散从左向右发生。一段时间后，大量负离子移动到右侧，形成了图4-9B右图所示的情况，其中离子的浓度差在电位差相反的方向上发展。浓度差现在倾向于将离子向左移动，而电位差倾向于将它们向右移动。当浓度差上升到足够高时，这两种效应相互平衡。在正常体温下（98.6℉；37℃），可以确定平衡给定单价离子（如Na^+离子）浓度差的电位差，使用以下公式，称为能斯特方程：

E M F(以毫伏计)=\pm61|o g\fracC1C2

其中EMF是膜两侧1和2之间的电动势（电压），C1是侧1的浓度，C2是侧2的浓度。这个方程在理解神经冲动的传递中非常重要，将在第5章中讨论。

膜两侧压力差的影响。有时，在可扩散膜的两侧之间会产生相当大的压力差。例如，这种压力差发生在身体所有组织的毛细血管膜上。许多毛细血管内的压力比外部高出约20mmHg。

图4-10. 当氯化钠溶液放置在膜的一侧而水放置在另一侧时，细胞膜上的渗透现象。

压力实际上指的是在某一瞬间，所有不同分子撞击单位表面积的力量的总和。因此，膜的一侧比另一侧有更高的压力意味着撞击膜该侧通道的分子力量总和大于另一侧。在大多数情况下，这种情况是由每秒撞击膜一侧的分子数量多于另一侧引起的。结果是，有更多的能量可用于导致分子从高压侧向低压侧的净移动。这种效应在图4-9C中展示，图中显示了一个活塞在孔的一侧产生高压，从而导致更多的分子撞击这一侧的孔，因此更多的分子扩散到另一侧。

跨选择性渗透膜的渗透作用——水的“净扩散”

水分子可以轻易地通过细胞膜，而钠离子和氯离子则难以通过。因此，氯化钠溶液实际上是可渗透的水分子和不可渗透的钠离子和氯离子的混合物，而膜被认为对水具有选择性渗透性，但对钠离子和氯离子的渗透性要低得多。然而，钠离子和氯离子的存在取代了膜一侧的一些水分子，因此减少了水分子的浓度，使其低于纯水的浓度。因此，在图4-10所示的例子中，更多的水分子撞击左侧的通道，那里是纯水，而不是右侧，那里的水浓度已经降低。因此，水从左到右发生净移动——即渗透作用从纯水进入氯化钠溶液。

迄今为止，通过细胞膜扩散的最丰富的物质是水。通常，每秒通过红细胞膜双向扩散的水量大约等于细胞本身体积的100倍。然而，通常双向扩散的量是如此精确地平衡，以至于水的净移动为零。因此，细胞的体积保持不变。然而，在某些条件下，膜两侧的水浓度差异可能会发展。当这种水浓度差异发展时，确实会发生跨细胞膜的水净移动，导致细胞膨胀或收缩，这取决于水移动的方向。这种由水浓度差异引起的水净移动过程称为渗透作用。

为了说明渗透作用，让我们假设图4-10所示的条件，细胞膜的一侧是纯水，另一侧是氯化钠溶液。

渗透压

如果在图4-10中对氯化钠溶液施加压力，水向该溶液的渗透作用将会减慢、停止甚至逆转。阻止渗透作用所需的压力量称为氯化钠溶液的渗透压。

图4-11展示了通过压力差对抗渗透作用的原理，图中显示了一个选择性渗透膜(selectively permeable membrane)将两列液体分开，一列是纯水，另一列是含有水和任何不能穿透膜的溶质的溶液。水从B室渗透到A室导致液柱的水平面逐渐分开，直到最终在膜的两侧产生足够大的压力差以对抗渗透效应。此时膜两侧的压力差等于含有不可扩散溶质的溶液的渗透压(osmotic pressure)。

图4-11. 半透膜(semipermeable membrane)上由渗透作用引起的渗透压的演示。

渗透粒子数量（摩尔浓度）在决定渗透压中的重要性。溶液中粒子（无论是分子还是离子）所施加的渗透压是由单位体积液体中的粒子数量决定的，而不是由粒子的质量决定的。原因是溶液中的每个粒子，无论其质量如何，平均对膜施加的压力是相同的。也就是说，质量较大的粒子（m）比质量较小的粒子移动速度（v）更慢。小粒子以更高的速度移动，使得它们的平均动能（k）由以下方程决定：

k=\fracmv^22

每个小粒子的平均动能与每个大粒子的平均动能相同。因此，决定溶液渗透压的因素是溶液中粒子的浓度（如果是不解离的分子，则与其摩尔浓度相同），而不是溶质的质量。

渗透压浓度（Osmolality）——渗透摩尔（Osmole）。为了用粒子数量表示溶液的浓度，使用渗透摩尔（osmole）代替克作为单位。

1渗透摩尔是1克分子量的渗透活性溶质。因此，180克葡萄糖（即1克分子量的葡萄糖）等于1渗透摩尔的葡萄糖，因为葡萄糖不解离成离子。如果溶质解离成两个离子，1克分子量的溶质将变成2渗透摩尔，因为渗透活性粒子的数量现在是不解离溶质的两倍。因此，当完全解离时，1克分子量的氯化钠（58.5克）等于2渗透摩尔。

因此，每千克水中溶解有1渗透摩尔溶质的溶液被称为具有1渗透摩尔/千克的渗透压浓度，而每千克水中溶解有1/1000渗透摩尔的溶液具有1毫渗透摩尔/千克的渗透压浓度。细胞外液和细胞内液的正常渗透压浓度约为300毫渗透摩尔/千克水。

渗透压与渗透压的关系。在正常体温37℃ (98.6℉)下，每升1渗透摩尔(osmole)的浓度会在溶液中产生19,300mmHg的渗透压(osmotic pressure)。同样，每升1毫渗透摩尔(milliosmole)的浓度相当于19.3 mm Hg的渗透压。将这个值乘以体液的300毫渗透摩尔浓度，得出体液的总计算渗透压为5790mmHg。然而，实际测量值平均仅为约5500mmHg。这种差异的原因是体液中的许多离子，如钠离子和氯离子，彼此高度吸引；因此，它们不能在体液中完全自由移动并产生其全部渗透压潜力。因此，平均而言，体液的实际渗透压约为计算值的0.93倍。

术语渗透浓度(Osmolarity)。渗透浓度是指以每升溶液中的渗透摩尔(osmoles)表示的渗透浓度，而不是每千克水中的渗透摩尔。虽然严格来说，决定渗透压的是每千克水中的渗透摩尔(osmolality)，但对于像体液中这样的稀溶液，渗透浓度和渗透摩尔浓度之间的定量差异小于1%。由于测量渗透浓度比测量渗透摩尔浓度更为实用，因此在生理学研究中通常测量渗透浓度。

物质通过膜的主动转运(Active Transport)

有时，细胞内液需要高浓度的某种物质，即使细胞外液仅含有少量浓度。例如，钾离子就是这种情况。相反，保持其他离子在细胞内的浓度非常低也很重要，即使它们在细胞外液中的浓度很高。这种情况尤其适用于钠离子。这两种效应都不能通过简单扩散(simple diffusion)实现，因为简单扩散最终会使膜两侧的浓度达到平衡。相反，必须有某种能量来源导致钾离子向细胞内过量移动，钠离子向细胞外过量移动。当细胞膜将分子或离子逆浓度梯度(或逆电或压力梯度)移动时，该过程称为主动转运(active transport)。

一些通过至少某些细胞膜主动转运的物质包括钠、钾、钙、铁、氢、氯、碘和尿酸离子，几种不同的糖类，以及大多数氨基酸。

主动运输的两种类型：原发性主动运输和继发性主动运输

根据运输过程中能量来源的不同，主动运输(active transport)分为两种类型：原发性主动运输(primary active transport)和继发性主动运输(secondary active transport)。在原发性主动运输中，能量直接来源于三磷酸腺苷(ATP)或其他高能磷酸化合物的分解。而在继发性主动运输中，能量间接来源于细胞膜两侧次级分子或离子物质的离子浓度差所储存的能量，这种浓度差最初是由原发性主动运输建立的。在这两种情况下，运输都依赖于贯穿细胞膜的载体蛋白(carrier proteins)，这与促进扩散(facilitated diffusion)类似。然而，在主动运输中，载体蛋白的功能与促进扩散中的载体不同，因为它能够向被运输物质提供能量，使其逆电化学梯度移动。以下部分将提供一些原发性主动运输和继发性主动运输的例子，并对其功能原理进行更详细的解释。

原发性主动运输

钠钾泵将钠离子泵出细胞，将钾离子泵入细胞

通过原发性主动运输运输的物质包括钠、钾、钙、氢、氯和一些其他离子。研究最为详细的主动运输机制是钠钾泵(Na+-K+ pump)，这种转运体通过所有细胞的细胞膜将钠离子泵出，同时将钾离子从外部泵入内部。这种泵负责维持细胞膜两侧的钠和钾浓度差，并在细胞内建立负电压。事实上，第5章将展示这种泵也是神经功能的基础，负责在整个神经系统中传递神经信号。

图4-12展示了Na+-K+泵的基本物理组成。载体蛋白是由两个独立的球状蛋白组成的复合物——较大的称为α亚基，分子量约为100,000，较小的称为β亚基，分子量约为55,000。虽然较小蛋白的功能尚不清楚（除了可能将蛋白复合物锚定在脂质膜中），但较大蛋白具有三个对泵功能至关重要的特定特征：

在蛋白向细胞内突出的部分有三个钠离子结合位点。

图4-12. 钠钾泵的假设机制。ADP，二磷酸腺苷；ATP，三磷酸腺苷；Pi，磷酸离子。

在外部有两个钾离子结合位点。
靠近钠离子结合位点的蛋白内部部分具有三磷酸腺苷酶(ATPase)活性。

当两个钾离子在载体蛋白(carrier protein)外部结合，三个钠离子在内部结合时，蛋白质的ATP酶(ATPase)功能被激活。ATP酶功能的激活导致一个ATP分子裂解，将其分解为二磷酸腺苷(adenosine diphosphate, ADP)并释放出一个高能磷酸键的能量。据信，这种释放的能量会引起蛋白质载体分子的化学和构象变化，将三个钠离子排出细胞外，并将两个钾离子泵入细胞内。

与其他酶一样，Na+-K+ ATP酶泵可以反向运行。如果通过实验将Na+和K+的电化学梯度增加到其梯度中储存的能量大于ATP水解的化学能量的程度，这些离子将沿着它们的浓度梯度移动，Na+-K+泵将从ADP和磷酸合成ATP。因此，Na+-K+泵的磷酸化形式可以将其磷酸基团捐赠给ADP以产生ATP，或者利用能量改变其构象并将Na+泵出细胞并将K+泵入细胞。ATP、ADP和磷酸的相对浓度，以及Na+和K+的电化学梯度，决定了酶反应的方向。对于一些细胞，如电活性神经细胞，60%到70%的细胞能量需求可能用于将Na+泵出细胞并将K+泵入细胞。

Na+-K+泵对于控制细胞体积非常重要。Na+-K+泵最重要的功能之一是控制细胞体积。如果没有这个泵的功能，身体中的大多数细胞会膨胀直到破裂。

控制体积的机制如下。细胞内存在大量无法逃逸的蛋白质和其他有机分子。这些蛋白质和其他有机分子大多数带负电荷，因此吸引大量钾、钠和其他正离子。所有这些分子和离子都会导致水向细胞内渗透。除非这个过程被阻止，否则细胞将无限膨胀直到破裂。防止这种结果的正常机制是Na+-K+泵。再次注意，这种机制将三个Na+离子泵出细胞外，同时将两个K+离子泵入细胞内。此外，膜对钠离子的通透性远低于钾离子，一旦钠离子在细胞外，它们就有强烈的倾向留在那里。因此，这个过程代表了离子从细胞中的净损失，这也引发了水从细胞中的渗透。

如果细胞因任何原因开始膨胀，Na+-K+泵会自动激活，将更多的离子移动到外部并带走水。因此，Na+-K+泵在维持正常细胞体积方面发挥着持续的监控作用。

N a+\boldsymbol-K+ 泵的电生性质。N a+\boldsymbol-K+ 泵每将两个 K^+ 离子移入细胞内，就会将三个 Na^+ 离子移出细胞外，这意味着泵的每个循环都会将一个净正电荷从细胞内部移动到细胞外部。这一行为在细胞外部产生正电性，但在细胞内部导致正离子的缺乏；也就是说，它在内部引起负电性。因此，N a+\boldsymbol-K+ 泵被称为电生性的，因为它在细胞膜上产生了电势。正如第5章所讨论的，这种电势是神经和肌肉纤维传递神经和肌肉信号的基本要求。

钙离子的原发性主动转运 (Primary Active Transport)

另一个重要的原发性主动转运机制是钙泵。钙离子通常维持在体内几乎所有细胞的细胞内胞质中极低的浓度，大约比细胞外液中的浓度低10,000倍。这种维持水平主要通过两种原发性主动转运钙泵实现。一种位于细胞膜上，将钙泵出细胞外。另一种将钙离子泵入细胞内的一个或多个囊泡细胞器中，例如肌肉细胞的肌浆网和所有细胞中的线粒体。在每种情况下，载体蛋白穿透膜并作为酶ATPase发挥作用，具有与钠载体蛋白的ATPase相同的裂解ATP的能力。不同之处在于，这种蛋白具有高度特异性的钙结合位点，而不是钠结合位点。

氢离子的原发性主动转运 (Primary Active Transport)

氢离子的原发性主动转运在体内的两个地方尤为重要：(1) 胃的胃腺；(2) 肾脏的远端小管和皮质集合管。

在胃腺中，深层的壁细胞具有体内任何部位最强的原发性主动转运氢离子的机制。这一机制是胃消化分泌物中分泌盐酸的基础。在胃腺壁细胞的分泌端，氢离子浓度增加多达一百万倍，然后与氯离子一起释放到胃中，形成盐酸。

在肾小管中，位于远端小管和皮质集合管中的特殊插入细胞也通过原发性主动转运氢离子。在这种情况下，大量的氢离子从血液分泌到肾小管液中，目的是从体液中消除过量的氢离子。氢离子可以逆着约900倍的浓度梯度分泌到肾小管液中。然而，正如第31章所讨论的，这些氢离子中的大多数在与尿液排出之前会与小管液中的缓冲剂结合。

原发性主动转运的能量学 (Energetics of Primary Active Transport)

主动运输物质通过膜所需的能量取决于运输过程中物质的浓缩程度。与将物质浓缩10倍所需的能量相比，浓缩100倍需要两倍的能量，浓缩1000倍则需要三倍的能量。换句话说，所需的能量与物质浓缩程度的对数成正比，如下式所示：

能量(以卡路里每渗透摩尔计)=1400\log\fracC1C2

因此，以卡路里计算，将1渗透摩尔的物质浓缩10倍所需的能量约为1400卡路里，而浓缩100倍则需要2800卡路里。可以看出，细胞中浓缩物质或逆浓度梯度将物质移出细胞所需的能量消耗可能是巨大的。一些细胞，如肾小管上皮细胞和许多腺体细胞，仅为此目的就消耗了高达90%的能量。

次级主动运输——共运输和反运输

当钠离子通过初级主动运输被运出细胞时，通常会在细胞膜两侧形成较大的钠离子浓度梯度，细胞外浓度高，细胞内浓度低。这种梯度代表了一个能量储存库，因为细胞膜外多余的钠离子总是试图扩散到细胞内。在适当的条件下，钠离子的这种扩散能量可以拉动其他物质与钠离子一起通过细胞膜。这种现象称为共运输，是次级主动运输的一种形式。

为了使钠离子拉动另一种物质，需要一种耦合机制；这是通过细胞膜中的另一种载体蛋白实现的。在这种情况下，载体蛋白作为钠离子和待共运输物质的附着点。一旦它们都附着在载体上，钠离子的能量梯度会导致钠离子和其他物质一起被运输到细胞内。

在反运输中，钠离子由于其较大的浓度梯度再次试图扩散到细胞内。然而，这一次，待运输的物质位于细胞内，并被运输到细胞外。因此，钠离子与载体蛋白结合，载体蛋白突出到膜的外表面，而待反运输的物质则与载体蛋白的内侧突出部分结合。一旦两者都结合，就会发生构象变化，钠离子向细胞内移动所释放的能量会导致另一种物质向细胞外移动。

葡萄糖和氨基酸与钠离子的共运输

葡萄糖和许多氨基酸(amino acids)通过逆浓度梯度被转运到大多数细胞中；这种作用的机制完全是通过共转运(co-transport)实现的，如图4-13所示。请注意，转运载体蛋白(transport carrier protein)的外侧有两个结合位点，一个用于钠离子，另一个用于葡萄糖。此外，钠离子的浓度在外部高，在内部低，这为转运提供了能量。转运蛋白的一个特殊性质是，只有在葡萄糖分子也附着时，才会发生构象变化(conformational change)，使钠离子向内部移动。当它们都附着时，构象变化发生，钠离子和葡萄糖同时被转运到细胞内部。因此，这是一种钠-葡萄糖共转运体(sodium-glucose co-transporter)。钠-葡萄糖共转运体在跨肾和肠上皮细胞转运葡萄糖时尤为重要，如第28章和第66章所述。

氨基酸的钠共转运(sodium co-transport)与葡萄糖的转运方式相同，只是它使用了一组不同的转运蛋白。至少已经鉴定出五种氨基酸转运蛋白，每种负责转运具有特定分子特征的一组氨基酸。

图4-13 葡萄糖钠共转运的假设机制。

图4-14 钙离子和氢离子的钠反向转运(sodium counter-transport)。

葡萄糖和氨基酸的钠共转运特别发生在肠道的上皮细胞和肾脏的肾小管中，以促进这些物质吸收进入血液。这个过程将在后面的章节中讨论。

至少在某些细胞中，其他重要的共转运机制包括钾、氯、碳酸氢盐、磷酸盐、碘、铁和尿酸离子的共转运。

钙离子和氢离子的钠反向转运

两种特别重要的反向转运体（即与主要离子方向相反的转运）是钠-钙反向转运(sodium-calcium counter-transport)和钠-氢反向转运(sodium-hydrogen counter-transport)（图4-14）。

钠-钙反向转运发生在所有或几乎所有的细胞膜上，钠离子向内部移动，钙离子向外部移动；两者都以反向转运模式结合到同一转运蛋白上。这种机制是对某些细胞中钙离子的初级主动转运(primary active transport)的补充。

钠-氢反向转运发生在多个组织中。一个特别重要的例子是在肾脏的近端小管中，钠离子从小管腔移动到小管细胞内部，而氢离子被反向转运到小管腔中。作为一种浓缩氢离子的机制，反向转运远不如在更远端的肾小管中发生的氢离子的初级主动转运强大，但它可以转运极大量的氢离子，因此使其成为体液中氢离子控制的关键，如第31章详细讨论的那样。

图 4-15. 通过细胞层的主动运输(active transport)的基本机制。

通过细胞层的主动运输

在身体的许多部位，物质必须通过整个细胞层运输，而不仅仅是穿过细胞膜。这种类型的运输发生在以下部位：(1) 肠上皮(intestinal epithelium)；(2) 肾小管(renal tubules)上皮；(3) 所有外分泌腺(exocrine glands)的上皮；(4) 胆囊(gallbladder)上皮；以及 (5) 大脑脉络丛(choroid plexus)的膜，以及其他膜。

物质通过细胞层运输的基本机制如下：(1) 通过细胞层中运输细胞一侧的细胞膜进行主动运输；然后 (2) 通过细胞另一侧的膜进行简单扩散(simple diffusion)或易化扩散(facilitated diffusion)。

图 4-15 展示了钠离子通过肠道、胆囊和肾小管上皮层的运输机制。该图显示上皮细胞在腔面(luminal pole)通过连接紧密连接在一起。细胞腔面的刷状缘(brush border)对钠离子和水都具有通透性。因此，钠离子和水很容易从管腔扩散到细胞内部。然后，在细胞的基底膜和侧膜上，钠离子被主动运输到周围结缔组织和血管的细胞外液中。这一作用在这些膜上形成了高钠离子浓度梯度，进而引起水的渗透(osmosis)。因此，上皮细胞基底侧(basolateral sides)的钠离子主动运输不仅导致钠离子的运输，还导致水的运输。

正是通过这些机制，几乎所有营养物质、离子和其他物质从肠道被吸收到血液中。这些机制也是肾小管从肾小球滤液(glomerular filtrate)中重吸收相同物质的方式。

本章讨论的不同类型运输的许多例子将在全文中提供。

膜电位和动作电位

几乎所有身体细胞的膜上都存在电位。一些细胞，如神经细胞和肌肉细胞，在其膜上产生快速变化的电化学冲动，这些冲动用于沿神经或肌肉膜传递信号。在其他类型的细胞中，如腺细胞(glandular cells)、巨噬细胞(macrophages)和纤毛细胞(ciliated cells)，膜电位的局部变化也会激活细胞的许多功能。本章回顾了神经和肌肉细胞在静息和活动时产生膜电位的基本机制。参见视频 5-1。

膜电位的基本物理学

由选择性通透膜两侧离子浓度差异引起的膜电位

在图5-1A中，神经纤维膜内的钾离子浓度很高，而膜外的钾离子浓度非常低。我们假设在这种情况下，膜对钾离子是可通透的，但对其他离子不可通透。由于从内向外的钾离子浓度梯度很大，钾离子有强烈的趋势通过膜向外扩散。当它们这样做时，它们将正电荷带到膜外，从而在膜外产生正电性，而在膜内由于负离子留在原地不与钾离子一起向外扩散而产生负电性。在大约1毫秒内，内外之间的电位差（称为扩散电位）变得足够大，尽管钾离子浓度梯度很高，但仍能阻止钾离子进一步向外部净扩散。在正常的哺乳动物神经纤维中，电位差约为94毫伏，纤维膜内为负电性。

图5-1B显示了与图5-1A相同的现象，但这次膜外钠离子浓度高，膜内钠离子浓度低。这些离子也带正电荷。这次，膜对钠离子高度通透，但对所有其他离子不通透。带正电荷的钠离子向内部扩散，产生与图5-1A中极性相反的膜电位，外部为负电性，内部为正电性。同样，膜电位在几毫秒内上升到足够高，以阻止钠离子进一步向内部净扩散；然而，这次在哺乳动物神经纤维中，电位约为61毫伏，纤维内部为正电性。

因此，在图5-1的两个部分中，我们看到在适当条件下，选择性通透膜两侧的离子浓度差异可以产生膜电位。在本章后面，我们将展示在神经和肌肉冲动传递过程中观察到的许多膜电位的快速变化是由这种快速变化的扩散电位引起的。

Nernst方程描述了扩散电位与膜两侧离子浓度差异的关系。通过膜扩散的特定离子的净扩散被完全抵消的扩散电位称为该离子的Nernst电位，这一术语在第4章中已介绍。Nernst电位的大小由膜两侧该特定离子浓度的比值决定。这个比值越大，离子向一个方向扩散的趋势越大，因此阻止进一步净扩散所需的Nernst电位也越大。以下方程称为Nernst方程，可用于计算在正常体温98.6℉ (37℃)下任何单价离子的Nernst电位：

E M F\left(m i l l i v o l t s\right)=\pm\frac61z×l o g\fracC o n c e n t r a t i o n i n s i d eC o n c e n t r a t i o n o u t s i d e

其中，EMF是电动势，z是离子的电荷（例如，K^+的电荷为+1）。

在使用这个公式时，通常假设膜外细胞外液的电位保持为零，而Nernst电位是膜内的电位。此外，如果从内向外扩散的离子是负离子，则电位符号为正(+)；如果离子是正离子，则电位符号为负(-)。因此，当内部正钾离子的浓度是外部的10倍时，10的对数为1，因此Nernst电位计算为膜内^-61毫伏。

图5-1 A，通过仅对钾离子选择性通透的膜，钾离子从细胞内扩散到细胞外，从而在神经纤维膜上建立扩散电位。B，当神经纤维膜仅对钠离子通透时，扩散电位的建立。注意，由于这两种离子的浓度梯度相反，当钾离子扩散时，膜内电位为负，而当钠离子扩散时，膜内电位为正。

当膜对几种不同的离子通透时，使用Goldman方程计算扩散电位。当膜对几种不同的离子通透时，产生的扩散电位取决于三个因素：(1) 每种离子的电荷极性；(2) 膜对每种离子的通透性(P)；(3) 膜内(i)和膜外(o)各离子的浓度(C)。因此，以下公式称为Goldman方程或Goldman-Hodgkin-Katz方程，当涉及两种单价正离子，钠\left(Na+\right)和钾(K+)，以及一种单价负离子，氯\left(Cl^-\right)时，给出膜内计算出的膜电位：

E M F\left(m i l|i v o|t s\right)=-61×l o g\fracCN ai^+PN a++CKi+PK^++CC lo^-PC l^-CN ao^+PN a++CKo+PK^++CC li^-PC l^-

从Goldman方程中可以明显看出几个关键点。首先，钠、钾和氯离子是神经和肌肉纤维以及神经元细胞中膜电位发展最重要的离子。这些离子在膜两侧的浓度梯度有助于确定膜电位的电压。

其次，每种离子在决定电压方面的定量重要性与其在膜上的通透性(permeability)成正比。如果膜对钠离子和氯离子的通透性为零，膜电位将完全由钾离子的浓度梯度决定，产生的电位将等于钾离子的能斯特电位(Nernst potential)。如果膜对另外两种离子中的任何一种具有选择性通透性，同样的原理也适用。

第三，从膜内向膜外的正离子浓度梯度会导致膜内带负电(electronegativity)。这种现象的原因是，当膜内正离子浓度高于膜外时，过量的正离子会扩散到膜外。这种扩散将正电荷带到膜外，但将不可扩散的负离子留在膜内，从而使膜内带负电。当存在负离子梯度时，则会产生相反的效果。也就是说，从膜外向膜内的氯离子梯度会导致细胞内带负电，因为过量的带负电的氯离子会扩散到膜内，而将不可扩散的正离子留在膜外。

表 5-1 不同细胞类型的静息膜电位

<html><body><table><tr><td>细胞类型</td><td>静息电位(mV)</td></tr><tr><td>神经元</td><td>-60 至 -70</td></tr><tr><td>骨骼肌</td><td>-85 至 -95</td></tr><tr><td>平滑肌</td><td>-50 至 -60</td></tr><tr><td>心肌</td><td>-80 至 -90</td></tr><tr><td>毛细胞(耳蜗)</td><td>-15 至 -40</td></tr><tr><td>星形胶质细胞</td><td>-80 至 -90</td></tr><tr><td>红细胞</td><td>-8 至 -12</td></tr><tr><td>光感受器</td><td>-40 (暗) 至 -70 (光)</td></tr></table></body></html>

第四，正如后面所解释的，在神经冲动传递过程中，钠离子和钾离子通道的通透性会发生快速变化，而氯离子通道的通透性在此过程中变化不大。因此，钠离子和钾离子通透性的快速变化是神经元信号传递的主要原因，这也是本章剩余部分的主要内容。

不同细胞类型的静息膜电位。在某些细胞中，如第10章讨论的心脏起搏细胞，膜电位不断变化，细胞从未"静息"过。在许多其他细胞中，即使是可兴奋细胞，也存在一个静止期，在此期间可以测量到静息膜电位。表5-1显示了一些不同类型细胞的近似静息膜电位。在可兴奋细胞(如神经元)中，膜电位显然是非常动态的，因为会发生动作电位(action potential)。然而，即使在非兴奋性细胞中，膜电位(电压)也会因各种刺激而发生变化，这些刺激会改变各种离子转运体、离子通道以及膜对钠离子、钾离子、钙离子和氯离子的通透性的活动。因此，对于许多细胞来说，静息膜电位只是一个短暂的瞬态。

电化学驱动力 (Electrochemical Driving Force)。当多种离子共同影响膜电位时，任何参与离子的平衡电位 (equilibrium potential) 都会与膜电位不同，并且每种离子都会有一个电化学驱动力 (Vdf)，这种驱动力会促使离子发生跨膜净移动。这种驱动力等于膜电位 \left(Vm\right) 与离子平衡电位 (Veq) 之间的差值。因此，Vdf=Vm-Ve q

图 5-2 使用微电极测量神经纤维的膜电位。

Vdf 的算术符号（正或负）和离子的价态（阳离子或阴离子）可用于预测离子跨膜流动的方向，即进入或离开细胞。对于阳离子，如 Na^+ 和 K^+，正的 Vdf 预测离子会沿着其电化学梯度离开细胞，而负的 Vdf 预测离子会进入细胞。对于阴离子，如 Cl^-，正的 Vdf 预测离子会进入细胞，而负的 Vdf 预测离子会离开细胞。当 Vm=Veq 时，离子不会发生进入或离开细胞的净移动。此外，当 Vm 大于或小于 Veq 时，离子通过膜的流动方向会发生反转；因此，平衡电位 (Veq) 也被称为反转电位 (reversal potential)。

测量膜电位

测量膜电位的方法在理论上很简单，但在实践中往往很困难，因为大多数细胞和纤维的尺寸非常小。图 5-2 展示了一个充满电解质溶液的微吸管。微吸管穿过细胞膜插入纤维内部。另一个电极，称为无关电极 (indifferent electrode)，被放置在细胞外液中，并使用适当的电压表测量纤维内部和外部的电位差。这种电压表是一种高度精密的电子设备，能够测量微小的电压，尽管通过微吸管尖端的电阻极高，其管腔直径通常小于 1 微米，电阻超过 100 万欧姆。为了记录神经冲动传递过程中膜电位的快速变化，微电极会连接到示波器上，这将在本章后面进行解释。

图5-3的下部显示了在神经纤维膜内或附近每个点测量的电位，从图的左侧开始并向右侧移动。只要电极位于神经元膜外，记录的电位为零，这是细胞外液的电位。然后，当记录电极通过细胞膜处的电压变化区域（称为电偶极层）时，电位突然下降到-70mV（毫伏）。穿过纤维中心时，电位保持在稳定的-70mV水平，但在通过纤维另一侧的膜时瞬间恢复到零。

图5-3 神经纤维周围细胞外液和纤维内部液体中正负电荷离子的分布。注意负电荷沿膜内表面对齐，正电荷沿膜外表面对齐。下图显示了纤维两侧膜处发生的膜电位的突然变化。

为了在膜内产生负电位，只需将足够的正离子运输出膜外以形成膜本身的电偶极层。神经纤维内部的剩余离子可以是正离子和负离子，如图5-3的上部所示。因此，通过膜传输极少数量的离子可以在神经纤维内部建立正常的静息电位-70mV，这意味着只需转移纤维内部总正电荷的约1/3,000,000到1/100,000,000。此外，同样少量的正离子从外部移动到纤维内部可以在1/10,000秒内将电位从-70mV反转到+35mV。这种快速的离子移动方式导致了本章后续部分讨论的神经信号。

神经元的静息膜电位

当大型神经纤维不传递神经信号时，其静息膜电位约为-70mV。也就是说，纤维内部的电位比纤维外部细胞外液的电位负70毫伏。在接下来的几段中，将解释静息神经膜对钠和钾的传输特性以及决定该静息电位水平的因素。

图5-4 N a+\boldsymbol-K+泵和K+“泄漏”通道的功能特性。K+泄漏通道也会轻微地将N a+离子泄漏到细胞内，但对K+的渗透性更高。ADP，二磷酸腺苷；ATP，三磷酸腺苷。

钠和钾离子通过膜的主动运输——钠钾泵(\mathbbN\mathbfa+\boldsymbol-\mathbbK+泵)。回顾第4章，身体的所有细胞膜都有一个强大的Na+-K+泵，它不断地将钠离子运输到细胞外，将钾离子运输到细胞内，如图5-4左侧所示。请注意，这是一个电致泵，因为每两个K+离子进入细胞内，就有三个Na+离子被泵出细胞外，导致细胞内正离子的净缺失，并在细胞膜内产生负电位。

Na+-K+泵还在静息神经膜上形成了钠和钾的大浓度梯度。这些梯度如下：

Na+(外部): 142 mEq/L Na+(内部): 14 mEq/L K+(外部): 4 mEq/L K+(内部): 140 mEq/L

这两种离子从内部到外部的比率如下：

N ainside^+/N aoutside^+=0.1 Kinside+/Koutside+=35.0

钾离子通过神经细胞膜的泄漏。图5-4的右侧显示了一个通道蛋白（有时称为串联孔域、钾通道或钾\left[K+\right]“泄漏”通道），在神经膜中，即使在静息细胞中，钾离子也可以通过这个通道泄漏。钾通道的基本结构在第4章（图4-4）中已经描述。这些K+泄漏通道也可能轻微泄漏钠离子，但对钾的渗透性远高于钠，通常约为100倍。正如后面所讨论的，这种渗透性差异是决定正常静息膜电位水平的关键因素。

图5-5 三种条件下静息膜电位的建立。A，当膜电位完全由钾扩散引起时。B，当膜电位由钠和钾离子的扩散引起时。C，当膜电位由钠和钾离子的扩散以及N a+\boldsymbol-K+泵的泵送引起时。

正常静息膜电位的起源

图5-5显示了建立正常静息膜电位的重要因素。它们如下。

钾扩散电位的贡献。在图5-5A中，我们假设通过膜的唯一离子运动是钾离子的扩散，如膜内外钾符号(K+)之间的开放通道所示。由于钾离子内部与外部的比率很高，35:1，对应于该比率的Nernst电位为-94毫伏，因为35的对数是1.54，乘以-61毫伏，得到-94~mil - 伏特。因此，如果钾离子是引起静息电位的唯一因素，纤维内的静息电位将等于-94毫伏，如图所示。

神经膜钠离子扩散的贡献

图5-5B显示了神经膜对钠离子的轻微通透性增加，这是由于钠离子通过K^+-N a^+漏通道的微小扩散引起的。膜内外钠离子的比例为0.1，这给出了膜内计算的Nernst电位为+61毫伏。图5\circ5B中还显示了钾离子扩散的Nernst电位为-94毫伏。这些电位如何相互作用，它们的总和电位是多少？这个问题可以通过之前描述的Goldman方程来回答。直观上，我们可以看到，如果膜对钾离子的通透性很高，而对钠离子的通透性很低，那么钾离子的扩散对膜电位的贡献远远大于钠离子的扩散。在正常的神经纤维中，膜对钾离子的通透性大约是其对钠离子通透性的100倍。在Goldman方程中使用这个值，并仅考虑钠离子和钾离子，得到的膜内电位为-86毫伏，这与图中显示的钾离子电位接近。

N a+\boldsymbol\cdotK+泵的贡献

在图5-5C中，Na+-K+泵显示了对静息电位的额外贡献。该图显示，每向膜内泵入两个钾离子，就会向膜外泵出三个钠离子。向膜外泵出更多的钠离子比向膜内泵入的钾离子多，导致膜内正电荷的持续损失，从而在膜内产生额外的负电位（大约^-4毫伏），这超出了仅由扩散所能解释的范围。

因此，如图5-5C所示，当所有这些因素同时作用时，净膜电位约为-90毫伏。然而，在计算膜电位时，还必须考虑其他离子，如氯离子。

总之，仅由钾离子和钠离子扩散引起的扩散电位将使膜电位约为-86毫伏，其中几乎全部由钾离子扩散决定。然后，持续作用的电生Na^+. - K+泵为膜电位贡献了额外的-4毫伏，并且还有氯离子的贡献。如前所述，静息膜电位在不同细胞中有所不同，从红细胞中的低至-10~mil - 伏到骨骼肌细胞中的高达-90毫伏。

图5-6 通过上图所示方法记录的典型动作电位。

神经元动作电位

神经信号通过动作电位(action potential)传递，动作电位是膜电位的快速变化，沿着神经纤维膜迅速传播。每个动作电位开始时，膜电位从正常的静息负电位突然变为正电位，结束时又以几乎同样快的速度变回负电位。为了传导神经信号，动作电位沿着神经纤维移动，直到到达纤维的末端。

图5-6的上图显示了动作电位期间膜上发生的变化，开始时正电荷转移到纤维内部，结束时正电荷返回到外部。下图以图形方式显示了在几万分之一秒内膜电位的连续变化，展示了动作电位的爆发性开始和几乎同样快速的恢复。

动作电位的连续阶段如下：

静息阶段(Resting Stage)。静息阶段是动作电位开始前的静息膜电位。在此阶段，由于存在-70毫伏的负膜电位，膜被称为“极化(polarized)”。

去极化阶段(Depolarization Stage)。此时，膜突然对钠离子变得通透，允许带正电的钠离子快速扩散到轴突内部。-70毫伏的正常极化状态立即被流入的带正电的钠离子中和，电位迅速向正方向上升——这一过程称为去极化(depolarization)。在较大的神经纤维中，大量带正电的钠离子移动到内部，导致膜电位实际上超过零水平并变得略微正。在一些较小的纤维以及许多中枢神经系统神经元中，电位仅接近零水平，而不会超过到正状态。

复极化阶段(Repolarization Stage)。在膜对钠离子高度通透后的几万分之一秒内，钠通道开始关闭，钾通道比正常情况下开放得更多。然后，钾离子快速扩散到外部，重新建立正常的负静息膜电位，这被称为膜的复极化(repolarization)。

为了更全面地解释导致去极化和复极化的因素，我们将描述神经膜上另外两种类型的运输通道的特殊特性，即电压门控钠通道和钾通道。

电压门控钠通道和钾通道(VOLTAGE-GATED SODIUM AND POTASSIUM CHANNELS)

在动作电位期间导致神经膜去极化和复极化的必要因素是电压门控钠通道(voltage-gated sodium channel)。电压门控钾通道(voltage-gated potassium channel)在增加膜复极化速度方面也起着重要作用。这两种电压门控通道除了Na+-K+泵和K^+漏通道之外。

电压门控钠通道的激活和失活(Activation and Inactivation of the Voltage-Gated Sodium Channel)

图5-7的上图展示了电压门控钠通道(voltage-gated sodium channel)的三种不同状态。该通道有两个门——一个靠近通道外侧的称为激活门(activation gate)，另一个靠近内侧的称为失活门(inactivation gate)。图的左上部分描绘了当膜电位为-70毫伏时，正常静息膜(resting membrane)中这两个门的状态。在这种状态下，激活门关闭，阻止任何钠离子通过这些钠通道进入纤维内部。

钠通道的激活(Activation of the Sodium Channel)。当膜电位变得比静息状态时更不负面，从-70毫伏向零上升时，最终会达到一个电压——通常在-55毫伏左右——这会导致激活门发生突然的构象变化(conformational change)，使其完全翻转到开放位置。在这种激活状态下，钠离子可以通过通道向内涌入，使膜的钠通透性(sodium permeability)增加多达500到5000倍。

图5-7 电压门控钠通道（上）和钾通道（下）的特性，展示了当膜电位从正常的静息负值变为正值时，钠通道的连续激活和失活以及钾通道的延迟激活。

钠通道的失活(Inactivation of the Sodium Channel)。图5-7的右上部分展示了钠通道的第三种状态。导致激活门打开的相同电压增加也会关闭失活门。然而，失活门在激活门打开后的几万分之一秒内关闭。也就是说，将失活门翻转到关闭状态的构象变化比打开激活门的构象变化要慢。因此，在钠通道保持开放几万分之一秒后，失活门关闭，钠离子不再能够涌入膜内部。此时，膜电位开始恢复到静息膜状态，这是复极化(repolarization)过程。

钠通道失活过程的另一个重要特征是，失活门在膜电位恢复到或接近原始静息膜电位水平之前不会重新打开。因此，通常不可能在不首先使神经纤维复极化的情况下再次打开钠通道。

电压门控钾通道及其激活(Voltage-Gated Potassium Channel and Its Activation)

图5-7的下图展示了电压门控钾通道(voltage-gated potassium channel)的两种状态——静息状态(resting state)（左）和动作电位(action potential)接近结束时的状态（右）。在静息状态下，钾通道的门是关闭的，钾离子无法通过该通道流向细胞外。当膜电位(membrane potential)从-70毫伏上升到接近零时，这种电压变化会导致门的构象变化而打开，从而使钾离子通过通道向外扩散增加。然而，由于钾通道的打开有轻微的延迟，它们大部分在钠通道因失活(inactivation)而开始关闭的同时打开。因此，钠离子进入细胞的减少和钾离子从细胞流出的增加共同加速了复极化(repolarization)过程，使得静息膜电位在几万分之一秒内完全恢复。

图5-8 用于研究离子通过特定通道流动的电压钳(voltage clamp)方法。

电压钳方法测量电压对电压门控通道开闭的影响 最初的研究使得对钠和钾通道的定量理解成为可能，这项研究非常巧妙，以至于负责的科学家Hodgkin和Huxley在1963年获得了诺贝尔奖。这些研究的精髓如图5-8和图5-9所示。

图5-8展示了电压钳方法，该方法用于测量离子通过不同通道的流动。在使用该装置时，将两个电极插入神经纤维中。其中一个电极用于测量膜电位的电压，另一个电极用于将电流传导到神经纤维中或从神经纤维中传导出来。

该装置的使用方法如下。研究者决定在神经纤维内部建立何种电压。然后，装置的电子部分被调整到所需的电压，自动通过电流电极以所需的速率注入正电或负电，以保持电压电极测量的电压在操作者设定的水平。当膜电位通过电压钳从-70毫伏突然增加到零时，电压门控钠和钾通道打开，钠和钾离子开始通过通道大量流动。为了平衡这些离子运动对细胞内电压设定值的影响，电流通过电压钳的电流电极自动注入，以保持细胞内电压在所需的稳定零水平。为了实现这一水平，注入的电流必须与通过膜通道的净电流相等但极性相反。为了测量每个瞬间的电流流动量，电流电极连接到一个安培计，该安培计记录电流流动，如图5-8所示。

图5-9 当膜电位从正常的静息值-70毫伏突然增加到+10毫伏并维持2毫秒时，钠离子通道和钾离子通道的电导(conductance)的典型变化。该图显示，钠离子通道在2毫秒结束前打开（激活(activate)）然后关闭（失活(inactivate)），而钾离子通道仅打开（激活(activate)），且其打开速度比钠离子通道慢得多。

最后，研究者将神经纤维内外离子浓度调整到非正常水平并重复研究。这种实验在使用从某些无脊椎动物（尤其是巨型鱿鱼轴突）中取出的大神经纤维时很容易进行，某些情况下这些轴突的直径可达1毫米。当钠离子是鱿鱼轴突内外溶液中唯一的可渗透离子时，电压钳(voltage clamp)仅测量通过钠离子通道的电流。当钾离子是唯一的可渗透离子时，仅测量通过钾离子通道的电流。

另一种研究离子通过单一类型通道流动的方法是依次阻断一种类型的通道。例如，钠离子通道可以通过一种称为河豚毒素(tetrodotoxin)的毒素来阻断，该毒素作用于细胞膜外部的钠激活门(sodium activation gates)所在位置。相反，四乙铵离子(tetraethylammonium ion)在作用于神经纤维内部时会阻断钾离子通道。

图5-9显示了当膜电位通过电压钳(voltage clamp)突然从-70毫伏变为+10毫伏，然后在2毫秒后回到-70毫伏时，电压门控钠离子通道和钾离子通道的电导(conductance)的典型变化。注意，在膜电位增加到正值后，钠离子通道在不到1毫秒的时间内突然打开（激活阶段(activation stage)）。然而，在接下来的1毫秒左右，钠离子通道自动关闭（失活阶段(inactivation stage)）。

注意钾离子通道的打开（激活(activation)），它们的打开速度较慢，只有在钠离子通道几乎完全关闭后才达到完全打开状态。此外，一旦钾离子通道打开，它们在整个正膜电位期间保持打开状态，直到膜电位降低回负值后才再次关闭。

动作电位产生事件的总结

图5-10总结了在动作电位期间及之后短时间内发生的连续事件。图的底部显示了钠离子和钾离子膜电导(conductance)的变化。在动作电位开始前的静息状态，钾离子的电导是钠离子的50到100倍。这种差异是由于钾离子通过漏通道(leak channels)的泄漏比钠离子多得多。然而，在动作电位开始时，钠通道几乎瞬间被激活，并允许钠离子电导增加多达5000倍。然后，失活过程在另一毫秒内关闭钠通道。动作电位的开始也启动了钾通道的电压门控(voltage gating)，使它们在钠通道打开后的一小部分毫秒内开始缓慢打开。在动作电位结束时，膜电位恢复到负状态导致钾通道关闭回其原始状态，但同样，只有在额外的毫秒或更长的延迟之后。

图5-10 动作电位过程中钠离子和钾离子电导的变化。在动作电位的早期阶段，钠离子电导增加了数千倍，而钾离子电导在动作电位的后期阶段及之后短时间内仅增加了约30倍。（这些曲线是根据Hodgkin和Huxley的论文中的理论构建的，但从鱿鱼轴突转换为适用于大型哺乳动物神经纤维的膜电位。）

图5-10的中间部分显示了动作电位期间每个瞬间钠离子与钾离子电导的比率，上方是动作电位本身。在动作电位的早期部分，钠离子与钾离子电导的比率增加了超过1000倍。因此，流向纤维内部的钠离子比流向外部的钾离子多得多。这就是导致膜电位在动作电位开始时变为正的原因。然后，钠通道开始关闭，钾通道开始打开；因此，电导比率大大偏向高钾离子电导但低钠离子电导。这种转变允许钾离子非常快速地流失到外部，但钠离子流向内部几乎为零。因此，动作电位迅速恢复到基线水平。

动作电位期间其他离子的作用

到目前为止，我们只考虑了钠离子和钾离子在产生动作电位中的作用。至少还必须考虑另外两种类型的离子，即负离子(negative anions)和钙离子(calcium ions)。

神经轴突内不可渗透的负离子(阴离子)(anions)。轴突内有许多带负电荷的离子，它们无法通过膜通道。它们包括蛋白质分子以及许多有机磷酸盐化合物和硫酸盐化合物的阴离子等。由于这些离子不能离开轴突内部，膜内任何正离子的缺乏都会导致这些不可渗透的负离子过剩。因此，当带正电的钾离子和其他正离子净缺乏时，这些不可渗透的负离子是纤维内部负电荷的原因。

钙离子(Calcium Ions)。体内几乎所有细胞的膜都具有类似于钠泵的钙泵，在某些细胞中，钙与钠一起(或代替钠)作用，引起大部分动作电位(action potential)。与钠泵一样，钙泵将钙离子从细胞膜内部转运到外部(或进入细胞的内质网)，产生约10,000倍的钙离子梯度。这一过程使细胞内钙离子浓度保持在约10-7摩尔，而外部浓度约为10-3摩尔。

此外，还有电压门控钙通道(voltage-gated calcium channels)。由于细胞外液中的钙离子浓度是细胞内液的10,000倍以上，因此存在巨大的扩散梯度和电化学驱动力，使钙离子被动流入细胞。这些通道对钠离子和钙离子略有通透性，但在正常生理条件下，它们对钙的通透性比对钠的通透性高约1000倍。当通道响应使细胞膜去极化的刺激而打开时，钙离子流入细胞内部。

电压门控钙离子通道的一个主要功能是促进某些细胞动作电位的去极化阶段。然而，钙通道的门控相对较慢，其激活所需时间是钠通道的10到20倍。因此，它们通常被称为慢通道(slow channels)，而钠通道则被称为快通道(fast channels)。因此，钙通道的开放提供了更持续的去极化，而钠通道在启动动作电位中起关键作用。

钙通道在心肌和平滑肌中数量众多。事实上，在某些类型的平滑肌中，几乎没有快钠通道；因此，动作电位几乎完全由慢钙通道的激活引起。

钙离子缺乏时钠通道通透性增加。细胞外液中钙离子的浓度对钠通道激活的电压水平也有深远影响。当钙离子缺乏时，钠通道会在膜电位从正常的高负值水平小幅上升时被激活（打开）。因此，神经纤维变得高度兴奋，有时会无诱因地反复放电，而不是保持在静息状态。事实上，钙离子浓度只需下降到正常水平的50%以下，某些外周神经就会发生自发放电，通常会导致肌肉“强直”（tetany）。由于呼吸肌的强直收缩，肌肉强直有时是致命的。

钙离子影响钠通道的可能方式如下：这些离子似乎与钠通道蛋白的外表面结合。这些钙离子的正电荷反过来改变了钠通道蛋白的电状态，从而改变了打开钠通道所需的电压水平。

动作电位的启动

到目前为止，我们已经解释了膜上钠和钾通透性的变化以及动作电位的形成，但我们还没有解释是什么启动了动作电位。

正反馈循环打开钠通道。只要神经纤维的膜不受干扰，正常神经中就不会发生动作电位。然而，如果任何事件导致膜电位从-70毫伏向零水平初始上升足够多，上升的电压将导致许多电压门控钠通道开始打开。这种现象允许钠离子快速流入，从而进一步升高膜电位，进而打开更多的电压门控钠通道，使更多的钠离子流入纤维内部。这个过程是一个正反馈循环，一旦反馈足够强，就会持续到所有电压门控钠通道都被激活（打开）。然后，在另一毫秒内，上升的膜电位导致钠通道关闭和钾通道打开，动作电位很快终止。

动作电位的启动仅在达到阈值电位后发生。动作电位不会发生，除非膜电位的初始上升足够大，以产生前一段描述的正反馈。当进入纤维的钠离子数量大于离开纤维的钾离子数量时，就会发生这种情况。通常需要膜电位突然上升15到30毫伏。因此，大神经纤维中膜电位从-70毫伏突然上升到约-55毫伏，通常会导致动作电位的爆发性发展。这个-55毫伏的水平被称为刺激阈值。

动作电位的传播

在前面的段落中，我们讨论了动作电位(action potential)，就好像它发生在膜的一个点上。然而，在可兴奋膜(excitable membrane)的任何一点引发的动作电位通常会刺激膜的相邻部分，导致动作电位沿膜传播。这一机制在图5-11中得到了展示。

图5-1lA展示了一个正常的静息神经纤维(resting nerve fiber)，图5-11B展示了一个在其中部被兴奋的神经纤维，该部位突然对钠离子的通透性增加。箭头显示了从膜的去极化(depolarized)区域到相邻静息膜区域的局部电流回路(local circuit of current flow)。也就是说，正电荷通过去极化膜向内扩散的钠离子携带，然后沿着轴突(axon)核心向两个方向传播几毫米。这些正电荷将大髓鞘纤维(myelinated fiber)内部1到3毫米的距离内的电压提高到超过引发动作电位的阈值电压(threshold voltage)。因此，这些新区域的钠通道立即打开，如图5-11C和D所示，爆炸性的动作电位传播开来。这些新去极化的区域在膜上产生更多的局部电流回路，导致越来越多的去极化。因此，去极化过程沿着纤维的整个长度传播。这种去极化过程沿神经或肌肉纤维的传播称为神经或肌肉冲动(nerve or muscle impulse)。

传播方向。如图5-11所示，可兴奋膜没有单一的传播方向，但动作电位从刺激点向所有方向传播——甚至沿着神经纤维的所有分支——直到整个膜都去极化。

全或无原则(All-or-Nothing Principle)。一旦在正常纤维的膜上的任何一点引发了动作电位，如果条件合适，去极化过程会传播到整个膜，但如果条件不合适，则完全不会传播。这一原则称为全或无原则，适用于所有正常的可兴奋组织。有时，动作电位到达膜上的某一点时，它产生的电压不足以刺激膜的下一个区域。当这种情况发生时，去极化的传播停止。因此，为了持续传播冲动，动作电位与兴奋阈值的比率必须始终大于1。这个“大于1^\prime的要求称为传播的安全系数(safety factor for propagation)。

动作电位完成后重新建立钠和钾离子梯度——能量代谢的重要性

每个动作电位(action potential)沿神经纤维传导时，会略微减小膜内外钠离子和钾离子的浓度差，因为在去极化(depolarization)期间钠离子向细胞内扩散，而在复极化(repolarization)期间钾离子向细胞外扩散。对于单个动作电位，这种效应非常微小，无法测量。事实上，在浓度差达到动作电位传导停止的程度之前，大的神经纤维可以传导10万到5000万个冲动。然而，随着时间的推移，必须重新建立钠离子和钾离子的膜浓度差，这是通过Na+-K+泵的作用实现的，其方式与之前描述的静息电位(resting potential)的原始建立过程相同。也就是说，在动作电位期间扩散到细胞内部的钠离子和扩散到外部的钾离子必须通过Na+-K+泵返回到它们原来的状态。由于这个泵的运作需要能量，因此神经纤维的这种"再充电"是一个活跃的代谢过程，利用来自细胞三磷酸腺苷(ATP)能量系统的能量。图5-12显示，神经纤维在再充电期间产生的热量增加，这是神经冲动频率增加时能量消耗的衡量标准。

图5-11 A-D，动作电位沿传导纤维双向传播。

Na+-K+ ATP泵的一个特殊特征是，当细胞膜内积累过量的钠离子时，其活性程度会受到强烈刺激。事实上，泵的活性大约与细胞内钠离子浓度的三次方成正比。当内部钠离子浓度从10上升到20mEq/L时，泵的活性不仅翻倍，而且增加了大约八倍。因此，很容易理解，每当膜两侧钠离子和钾离子的浓度差开始下降时，神经纤维的再充电过程如何能够迅速启动。

某些动作电位中的平台期

在某些情况下，兴奋的膜在去极化后不会立即复极化；相反，在复极化开始之前，电位会在尖峰电位(spike potential)峰值附近的平台期(plateau)保持许多毫秒。这种平台期如图5-13所示；可以清楚地看到，平台期大大延长了去极化的时间。这种类型的动作电位发生在心肌纤维中，平台期持续长达0.2到0.3秒，导致心肌收缩持续同样长的时间。

图5-12 神经纤维在静息和刺激速率逐渐增加时的产热情况。

高原现象的原因是多方面因素的综合作用。首先，在心肌中，有两种类型的通道参与去极化(depolarization)过程：(1) 常见的电压激活钠通道，称为快通道(fast channels)；(2) 电压激活的钙-钠通道（^\primeL型钙通道），这些通道打开较慢，因此被称为慢通道(slow channels)。快通道的打开引起动作电位(action potential)的尖峰部分，而慢钙-钠通道的长时间打开主要允许钙离子进入纤维，这主要是动作电位高原部分的原因。

另一个可能部分导致高原现象的因素是电压门控钾通道比通常更慢打开，通常直到高原结束时才大量打开。这一因素延迟了膜电位(membrane potential)恢复到其正常的负值-70毫伏。当钙-钠通道关闭，钾离子的通透性增加时，高原结束。

一些可兴奋组织的节律性——重复放电

重复的自发放电通常发生在心脏、大多数平滑肌和中枢神经系统的许多神经元中。这些节律性放电导致以下现象：(1) 心脏的节律性跳动；(2) 肠道的节律性蠕动；(3) 神经元事件，如呼吸的节律性控制。

此外，几乎所有其他可兴奋组织如果其细胞刺激阈值降低到足够低的水平，也可以重复放电。例如，即使是通常非常稳定的大神经纤维和骨骼肌纤维，当它们被置于含有药物veratridine（激活钠离子通道）的溶液中，或当钙离子浓度降低到临界值以下（增加膜的钠通透性）时，也会重复放电。

图5-13 心脏Purkinje纤维的动作电位（以毫伏为单位），显示高原。

自发节律性所需的再兴奋过程。为了使自发节律性发生，即使在自然状态下，膜也必须对钠离子（或通过慢钙-钠通道的钙和钠离子）具有足够的通透性，以允许自动膜去极化。因此，图5-14显示心脏节律控制中心的静息膜电位仅为-60到-70毫伏，这不足以保持钠和钙通道完全关闭。因此，发生以下序列：(1) 一些钠和钙离子向内流动；(2) 这一活动使膜电压向正方向增加，进一步增加膜通透性；(3) 更多的离子向内流动；(4) 通透性进一步增加，直到产生动作电位。然后，在动作电位结束时，膜重新极化。在几毫秒或几秒的延迟后，自发性兴奋性再次引起去极化，新的动作电位自发发生。这个循环不断重复，导致可兴奋组织的自发性节律性兴奋。

为什么心脏控制中心的膜在复极化后不会立即去极化，而是延迟近1秒才开始下一个动作电位？答案可以通过观察图5-14中标有“钾电导”的曲线找到。该曲线显示，在每个动作电位的末尾以及之后的短时间内，膜对钾离子的通透性增加。钾离子外流的增加将大量正电荷带到膜外，使纤维内部的负电荷比正常情况下更多。这种情况在前一个动作电位结束后持续近1秒，从而使膜电位更接近钾的Nernst电位。这种状态称为超极化（hyperpolarization），也在图5-14中显示。只要这种状态存在，自我再兴奋就不会发生。然而，随着每个动作电位的完成，钾电导的增加（以及超极化状态）逐渐消失，如图中所示，从而使膜电位再次增加到兴奋阈值。然后，突然之间，一个新的动作电位产生，这一过程一次又一次地重复。

图5-14 类似于心脏节律控制中心记录的节律性动作电位（以毫伏为单位）。注意它们与钾电导和超极化状态的关系。

神经干中信号传递的特殊特性

有髓鞘和无髓鞘神经纤维。图5-15显示了一个典型小神经的横截面，揭示了许多构成大部分横截面积的大神经纤维。然而，仔细观察会发现，大纤维之间还有许多小纤维。大纤维是有髓鞘的，而小纤维是无髓鞘的。平均神经干中的无髓鞘纤维数量约为有髓鞘纤维的两倍。

图5-16示意性地展示了一个典型有髓鞘纤维的特征。纤维的中心核心是轴突（axon），轴突的膜是实际传导动作电位的膜。轴突的中心充满了轴浆（axoplasm），这是一种粘稠的细胞内液。轴突周围是髓鞘（myelin sheath），其厚度通常远大于轴突本身。沿着髓鞘的长度，每隔1到3毫米就有一个Ranvier结（node of Ranvier）。

髓鞘是由Schwann细胞以下列方式沉积在轴突周围的。Schwann细胞的膜首先包裹轴突。然后，Schwann细胞围绕轴突旋转多次，形成多层含有脂质物质鞘磷脂（sphingomyelin）的Schwann细胞膜。这种物质是一种极好的电绝缘体，能将通过膜的离子流减少约5000倍。在轴突上每两个相邻Schwann细胞的连接处，留下一个仅2到3微米长的未绝缘区域，离子仍然可以轻松地通过轴突膜在细胞外液和轴突内的细胞内液之间流动。这个区域称为Ranvier结。

图5-15 包含有髓和无髓纤维的小神经干的横截面。

有髓纤维的跳跃传导（Saltatory Conduction）从节点到节点。尽管几乎没有离子能够通过有髓神经的厚髓鞘流动，但它们可以轻松地通过Ranvier节点流动。因此，动作电位（action potential）仅发生在节点处。然而，动作电位通过跳跃传导从一个节点传导到另一个节点，如图5-17所示。也就是说，电流通过髓鞘外的周围细胞外液以及轴突内的轴浆从一个节点流向另一个节点，依次激发连续的节点。因此，神经冲动沿着纤维跳跃，这就是“跳跃”一词的起源。

跳跃传导有两个重要的价值：

首先，通过使去极化过程（depolarization process）沿着神经纤维的轴突跳跃长距离，这种机制将有髓纤维的神经传导速度提高了5到50倍。

图5-16 Schwann细胞绝缘神经纤维的功能。A. Schwann细胞膜包裹大轴突形成有髓神经纤维的髓鞘。B, Schwann细胞的膜和细胞质部分包裹多个无髓神经纤维（横截面显示）。(A, 修改自Leeson TS, Leeson R: Histology. Philadelphia: WB Saunders, 1979.)

其次，跳跃传导为轴突节省了能量，因为只有节点去极化，可能比正常情况下减少了100倍的离子损失，因此在多次神经冲动后重新建立膜两侧钠和钾浓度差所需的能量大大减少。

髓鞘膜提供的优异绝缘性以及膜电容减少50倍也使得复极化（repolarization）过程中离子的转移很少。

神经纤维中的传导速度。神经纤维中动作电位的传导速度从小的无髓纤维中的0.25:m/sec到大有髓纤维中的100m, /sec不等——后者在1秒内可以传导超过一个足球场的长度。

兴奋——引发动作电位的过程

基本上，任何导致钠离子开始通过膜向内扩散并达到足够数量的因素都可以触发钠通道的自动再生性开放。这种自动再生性开放可以由膜的机械扰动、膜的化学作用或通过膜的电流引起。所有这些方法在身体的不同部位被用来引发神经或肌肉的动作电位：机械压力用于激发皮肤中的感觉神经末梢，化学神经递质用于在大脑中从一个神经元传递信号到下一个神经元，电流用于在心脏和肠道中的连续肌肉细胞之间传递信号。

负电荷金属电极对神经纤维的兴奋作用

在实验室内，通常通过两个小电极向神经或肌肉表面施加电流来兴奋神经或肌肉，其中一个电极带负电荷，另一个带正电荷。当以这种方式施加电流时，可兴奋膜在负电极处受到刺激。

记住，动作电位（action potential）是由电压门控钠通道（voltage-gated sodium channels）的开放引发的。此外，这些通道的开放是由于膜两侧正常静息电压的降低——即来自电极的负电流将膜外电压降低至接近纤维内部负电位的值。这种效应降低了膜两侧的电压，使钠通道得以开放，从而产生动作电位。相反，在正电极处，神经膜外正电荷的注入增加了膜两侧的电压差，而不是减少它。这种效应导致超极化（hyperpolarization）状态，实际上降低了纤维的兴奋性，而不是引发动作电位。

图 5-17 有髓轴突的跳跃传导（saltatory conduction）。箭头表示电流从一个节点流向另一个节点。

兴奋阈值与急性局部电位

弱的负电刺激可能无法兴奋纤维。然而，当刺激电压增加时，会达到一个点，此时兴奋确实会发生。图 5-18 显示了逐渐增强的连续刺激的效果。在点 A 处的弱刺激使膜电位从 -70 毫伏变为 -65 毫伏，但这种变化不足以使动作电位的自动再生过程发展。在点 B 处，刺激更强，但强度仍然不够。然而，这些弱刺激确实会在刺激后长达 1 毫秒或更长时间内局部干扰膜电位。这些局部电位变化被称为急性局部电位（acute local potentials），当它们未能引发动作电位时，被称为急性阈下电位（acute subthreshold potentials）。

在图 5-18 的点 C 处，刺激更强。此时，局部电位刚刚达到引发动作电位所需的阈值水平，但这仅在短暂的“潜伏期”后发生。在点 D 处，刺激更强，急性局部电位也更强，动作电位在更短的潜伏期后发生。

因此，该图表明，即使是弱刺激也会引起膜的局部电位变化，但局部电位的强度必须上升到阈值水平才能引发动作电位。

动作电位后的不应期（refractory period），在此期间无法引发新的刺激

只要膜仍然因前一个动作电位( action potential )而处于去极化( depolarized )状态，可兴奋纤维( excitable fiber )中就不会发生新的动作电位。这种限制的原因是，动作电位启动后不久，钠通道( sodium channels )（或钙通道( calcium channels )，或两者）就会失活( inactivated )，此时无论施加多少兴奋性信号都无法打开这些通道的失活门( inactivation gates )。唯一能让它们重新打开的条件是膜电位( membrane potential )恢复到或接近原始的静息膜电位( resting membrane potential )水平。然后，在另一个极短的时间内，通道的失活门打开，新的动作电位才能被启动。

图 5-18 增加电压刺激以引发动作电位的效果。注意当刺激低于引发动作电位所需的阈值时，急性亚阈值电位( acute subthreshold potentials )的发展。

即使施加强刺激也无法引发第二个动作电位的时期称为绝对不应期( absolute refractory period )。对于大型有髓神经纤维( myelinated nerve fibers )，这个时期约为 1/2500 秒。因此，可以很容易地计算出，这种纤维每秒最多可以传递约 2500 个冲动。

兴奋性抑制——稳定剂和局部麻醉剂

与增加神经兴奋性( excitability )的因素相反，膜稳定因素( membrane-stabilizing factors )可以降低兴奋性。例如，高细胞外液钙离子浓度会降低膜对钠离子的通透性( permeability )，同时降低兴奋性。因此，钙离子被称为稳定剂( stabilizer )。

局部麻醉剂( Local Anesthetics )。最重要的稳定剂之一是临床上用作局部麻醉剂的许多物质，包括普鲁卡因( procaine )和丁卡因( tetracaine )。大多数这些药物直接作用于钠通道的激活门( activation gates )，使得这些门更难打开，从而降低膜的兴奋性。当兴奋性降低到动作电位强度与兴奋性阈值( excitability threshold )的比值（称为安全系数( safety factor )）低于 1.0 时，神经冲动就无法通过被麻醉的神经。

骨骼肌的收缩

人体约 40% 是骨骼肌( skeletal muscle )，另外约 10% 是平滑肌( smooth muscle )和心肌( cardiac muscle )。这些肌肉类型的一些基本收缩原理是相同的。在本章中，我们主要讨论骨骼肌的功能；平滑肌的特殊功能在第 8 章讨论，心肌在第 9 章讨论。

骨骼肌的生理解剖

图 6-1 显示，骨骼肌由许多直径在 10 到 80 微米之间的纤维组成。这些纤维中的每一根都由更小的亚单位组成，如图 6-1 所示，并在后续段落中描述。

在大多数骨骼肌中，每根纤维延伸至肌肉的整个长度。除了约 2% 的纤维外，每根纤维通常只由一根神经末梢支配，位于纤维的中部附近。

肌纤维膜是包裹骨骼肌纤维的薄膜

肌纤维膜(sarcolemma)由真正的细胞膜(plasma membrane)和由多糖物质组成的薄外层构成，该外层含有大量细小的胶原纤维。在肌纤维的每一端，肌纤维膜的表层与肌腱纤维融合。肌腱纤维又聚集成束，形成肌肉肌腱，将肌肉连接到骨骼上。

肌原纤维由肌动蛋白和肌球蛋白丝组成

每条肌纤维含有数百到数千条肌原纤维(myofibrils)，如图6-1C的横截面图所示。每条肌原纤维(图6\AA-1D和E)由大约1500条相邻的肌球蛋白(myosin)丝和3000条肌动蛋白(actin)丝组成，这些丝是负责肌肉收缩的大分子聚合蛋白。这些丝可以在图6-2的电子显微镜照片中纵向观察，并在图6-1E到L中以图解形式表示。图中的粗丝是肌球蛋白，细丝是肌动蛋白。

请注意，在图6-1E中，肌球蛋白和肌动蛋白丝部分交错，从而使肌原纤维具有交替的明带和暗带，如图6-2所示。明带仅含有肌动蛋白丝，称为I带，因为它们对偏振光是各向同性的(isotropic)。暗带含有肌动蛋白丝以及肌动蛋白丝的末端，它们与肌球蛋白重叠，称为A带，因为它们对偏振光是各向异性的(anisotropic)。还要注意图6\AA\cdot1E和L中肌球蛋白丝侧面上的小突起。这些突起是横桥(cross-bridges)。正是这些横桥与肌动蛋白丝之间的相互作用导致了收缩(视频6-1)。

图6\AA\cdot1E还显示，肌动蛋白丝的末端附着在Z盘上。从该盘开始，这些丝向两个方向延伸，与肌动蛋白丝交错。Z盘由不同于肌动蛋白和肌球蛋白丝的丝状蛋白组成，横向穿过肌原纤维，并从肌原纤维横向连接到肌原纤维，将肌原纤维彼此连接，一直穿过肌纤维。因此，整个肌纤维具有明带和暗带，就像单个肌原纤维一样。这些带赋予骨骼肌和心肌横纹外观。

位于两个连续Z盘之间的肌原纤维(或整个肌纤维)部分称为肌节(sarcomere)。当肌纤维收缩时，如图6-5底部所示，肌节长度约为2微米。在这个长度下，肌动蛋白丝完全重叠肌球蛋白丝，肌动蛋白丝的尖端刚刚开始相互重叠。正如后面所讨论的，在这个长度下，肌肉能够产生最大的收缩力。

Titin 丝状分子维持肌球蛋白和肌动蛋白丝的位置

肌球蛋白和肌动蛋白丝之间的并列关系由大量称为 titin 的蛋白质丝状分子维持（图 6-3）。每个 titin 分子的分子量约为 300 万，这使其成为体内最大的蛋白质分子之一。此外，由于它是丝状的，因此具有很高的弹性。这些弹性的 titin 分子充当框架，将肌球蛋白和肌动蛋白丝固定在适当的位置，从而使肌节的收缩机制能够正常工作。Titin 分子的一端具有弹性，附着在 Z 盘上，充当弹簧，随着肌节的收缩和松弛而改变长度。Titin 分子的另一部分则将其固定在肌球蛋白粗丝上。Titin 分子还可能作为肌节收缩丝部分（尤其是肌球蛋白丝）初始形成的模板。

图 6-1 A–E，骨骼肌的组织结构，从宏观到分子水平。F–I，所示水平的横截面。

图 6-2 肌肉肌原纤维的电子显微镜图像，显示肌动蛋白和肌球蛋白丝的详细组织结构。注意位于肌原纤维之间的线粒体。（来自 Fawcett DW: The Cell. Philadelphia: WB Saunders, 1981。）

图 6-3 肌节中蛋白质的组织结构。每个 titin 分子从 Z 盘延伸到 M 线。Titin 分子的一部分与肌球蛋白粗丝紧密相关，而分子的其余部分具有弹性，随着肌节的收缩和松弛而改变长度。

肌浆是肌原纤维之间的细胞内液

许多肌原纤维并排悬浮在每个肌纤维中。肌原纤维之间的空间充满了称为肌浆（sarcoplasm）的细胞内液，其中含有大量的钾、镁和磷酸盐，以及多种蛋白质酶。此外，还有大量的线粒体平行于肌原纤维排列。这些线粒体以腺苷三磷酸（ATP）的形式为收缩的肌原纤维提供大量能量，ATP 由线粒体形成。

肌浆网是骨骼肌的特化内质网

此外，在每个肌纤维的肌原纤维周围的肌浆中，存在一个广泛的网状结构（图 6-4），称为肌浆网（sarcoplasmic reticulum）。这种网状结构具有特殊的组织，在调节钙的储存、释放、再摄取以及肌肉收缩方面极为重要，这将在第 7 章中讨论。快速收缩类型的肌纤维具有特别广泛的肌浆网。

图6-4 肌原纤维之间的肌浆网(sarcoplasmic reticulum)，显示与肌原纤维平行的纵向系统。图中还显示了横切面的T小管（箭头），它们通向纤维膜的外部，对于将电信号传导到肌纤维中心非常重要。（来自Fawcett DW: The Cell. Philadelphia: WB Saunders, 1981.）

肌肉收缩的一般机制

肌肉收缩的启动和执行按以下顺序步骤进行。

动作电位(action potential)沿着运动神经传导至其在肌纤维上的末梢。
在每个末梢，神经分泌少量的神经递质乙酰胆碱(acetylcholine)。
乙酰胆碱作用于肌纤维膜的局部区域，通过膜上漂浮的蛋白质分子打开乙酰胆碱门控的阳离子通道(acetylcholine-gated cation channels)。
乙酰胆碱门控通道的打开允许大量钠离子扩散到肌纤维膜内部。这一动作引起局部去极化(depolarization)，进而导致电压门控钠通道(voltage-gated sodium channels)的打开，从而在膜上引发动作电位。
动作电位沿着肌纤维膜传导，其方式与动作电位沿着神经纤维膜传导相同。
动作电位使肌膜去极化，大部分动作电位电流通过肌纤维中心流动。在此处，它导致肌浆网释放大量储存于其中的钙离子。
钙离子启动肌动蛋白(actin)和肌球蛋白(myosin)丝之间的吸引力，使它们相互滑动，这是收缩过程。
在几分之一秒后，钙离子通过Ca^2+膜泵被泵回肌浆网，并储存在其中，直到新的肌肉动作电位到来；钙离子从肌原纤维中的移除导致肌肉收缩停止。

图6-5 肌原纤维的松弛和收缩状态，显示（顶部）肌动蛋白丝（粉红色）滑入肌球蛋白丝（红色）之间的空间，以及（底部）Z膜相互拉近。

我们现在描述肌肉收缩过程的分子机制。

肌肉收缩的分子机制

肌肉收缩通过滑动丝机制(sliding filament mechanism)发生。图6-5展示了肌肉收缩的基本机制。它显示了肌节(sarcomere)的松弛状态（顶部）和收缩状态（底部）。在松弛状态下，从两个连续的Z盘延伸的肌动蛋白丝的末端几乎不重叠。相反，在收缩状态下，这些肌动蛋白丝被拉入肌球蛋白丝之间，因此它们的末端最大程度地重叠。此外，Z盘被肌动蛋白丝拉到肌球蛋白丝的末端。因此，肌肉收缩通过滑动丝机制发生。

但是，是什么导致肌动蛋白丝在肌球蛋白丝之间向内滑动呢？这一动作是由肌球蛋白丝的横桥与肌动蛋白丝相互作用产生的力引起的。在静息状态下，这些力是不活跃的，但当动作电位沿着肌纤维传递时，这会促使肌浆网释放大量钙离子，迅速包围肌原纤维。钙离子反过来激活了肌球蛋白和肌动蛋白丝之间的力，收缩开始。然而，收缩过程需要能量。这种能量来自ATP分子中的高能键，ATP降解为二磷酸腺苷（ADP）以释放能量。在接下来的几节中，我们将描述这些收缩的分子过程。

图6\circA, 肌球蛋白分子。B，多个肌球蛋白分子组合形成肌球蛋白丝。还显示了数千个肌球蛋白横桥以及横桥头部与相邻肌动蛋白丝的相互作用。

收缩丝的分子特性

肌球蛋白丝由多个肌球蛋白分子组成。图6-6A中所示的每个肌球蛋白分子的分子量约为480,000。图6-6B显示了多个分子组织形成肌球蛋白丝的过程，以及该丝与两侧两个肌动蛋白丝末端的相互作用。

肌球蛋白分子（见图6-6A）由六条多肽链组成——两条重链，每条分子量约为200,000；以及四条轻链，每条分子量约为20,000。两条重链螺旋缠绕在一起，形成双螺旋结构，称为肌球蛋白分子的尾部。每条链的一端双侧折叠成一个球状多肽结构，称为肌球蛋白头部。因此，双螺旋肌球蛋白分子的一端有两个游离的头部。四条轻链也是肌球蛋白头部的一部分，每个头部有两条。这些轻链在肌肉收缩过程中帮助控制头部的功能。

肌球蛋白丝由200个或更多的单个肌球蛋白分子组成。图6-6B显示了其中一个丝的中心部分，展示了肌球蛋白分子的尾部捆绑在一起形成丝的主体，而分子的许多头部则向外悬挂在主体的两侧。此外，每个肌球蛋白分子的一部分主体与头部一起悬挂在侧面，从而提供了一个将头部从主体向外延伸的臂，如图所示。突出的臂和头部一起称为横桥。每个横桥在两个称为铰链的点上是灵活的——一个在臂离开肌球蛋白丝主体的位置，另一个在头部连接到臂的位置。铰链臂允许头部要么从肌球蛋白丝主体向外延伸很远，要么靠近主体。铰链头部反过来参与收缩过程，如下节所述。

图6-7 由两条螺旋状的F\cdot -肌动蛋白(actin)分子链和两条原肌球蛋白(tropomyosin)分子链组成的肌动蛋白丝(actin filament)，原肌球蛋白分子链位于肌动蛋白链之间的沟槽中。每个原肌球蛋白分子的一端连接着一个肌钙蛋白(troponin)复合物，该复合物启动收缩。

每个肌球蛋白(myosin)丝的总长度是均匀的，几乎正好是1.6微米。然而，需要注意的是，在肌球蛋白丝的中心约0.2微米的距离内没有横桥(cross-bridge)头部，因为铰链臂从中心向外延伸。

现在，为了完善这个图像，肌球蛋白丝被扭曲，使得每一对连续的横桥与前一对在轴向上相差120度。这种扭曲确保了横桥在丝周围的所有方向上延伸。

肌球蛋白头部的三磷酸腺苷酶(Adenosine Triphosphatase, ATPase)活性。肌球蛋白头部的另一个对肌肉收缩至关重要的特征是它作为三磷酸腺苷酶(ATPase)的功能。正如后面所解释的，这一特性使得头部能够裂解ATP，并利用ATP高能磷酸键释放的能量来驱动收缩过程。

肌动蛋白丝由肌动蛋白、原肌球蛋白和肌钙蛋白组成。肌动蛋白丝的骨架是一个双链的F -肌动蛋白分子，如图6-7中两条颜色较浅的链所示。这两条链以与肌球蛋白分子相同的方式螺旋缠绕。

双链F-肌动蛋白螺旋的每条链由聚合的G -肌动蛋白分子组成，每个G-肌动蛋白分子的分子量约为42,000。每个G-肌动蛋白分子上连接着一个ADP分子。这些ADP分子被认为是肌动蛋白丝上的活性位点(active site)，肌球蛋白丝的横桥与这些位点相互作用以引起肌肉收缩。双螺旋的两条F-肌动蛋白链上的活性位点是交错的，使得整个肌动蛋白丝上大约每2.7纳米就有一个活性位点。

每条肌动蛋白丝长约1微米。肌动蛋白丝的基部牢固地插入Z盘(Z disk)；丝的末端向两侧突出，位于肌球蛋白分子之间的空间中，如图6-5所示。

原肌球蛋白分子。肌动蛋白丝还含有另一种蛋白质，即原肌球蛋白。每个原肌球蛋白分子的分子量为70,000，长度为40纳米。这些分子螺旋状地缠绕在F-肌动蛋白螺旋的侧面。在静息状态下，原肌球蛋白分子位于肌动蛋白链的活性位点上，因此肌动蛋白和肌球蛋白丝之间不会发生吸引以引起收缩。只有当适当的信号引起原肌球蛋白的构象变化，从而“暴露”肌动蛋白分子上的活性位点并启动收缩时，才会发生收缩，这将在后面解释。

肌钙蛋白及其在肌肉收缩中的作用

沿着原肌球蛋白(tropomyosin)分子的侧面间歇性附着的是另一种称为肌钙蛋白(troponin)的蛋白质分子。这些蛋白质分子实际上是由三个松散结合的蛋白质亚基组成的复合物，每个亚基在控制肌肉收缩中扮演着特定的角色。其中一个亚基（肌钙蛋白I，troponin I）对肌动蛋白(actin)有很强的亲和力，另一个亚基（肌钙蛋白T，troponin T）对原肌球蛋白有亲和力，第三个亚基（肌钙蛋白C，troponin C）则对钙离子有亲和力。据信，这种复合物将原肌球蛋白附着在肌动蛋白上。肌钙蛋白对钙离子的强亲和力被认为启动了收缩过程，这将在下一节中详细解释。

一个肌球蛋白(myosin)丝、两个肌动蛋白丝和钙离子的相互作用导致收缩

肌钙蛋白-原肌球蛋白复合物对肌动蛋白丝的抑制作用。在没有肌钙蛋白-原肌球蛋白复合物存在的情况下（但在镁离子和ATP存在的情况下），纯肌动蛋白丝会立即且强烈地与肌球蛋白分子的头部结合。然后，如果将肌钙蛋白-原肌球蛋白复合物添加到肌动蛋白丝中，肌球蛋白和肌动蛋白之间的结合就不会发生。因此，据信在松弛肌肉的正常肌动蛋白丝上的活性位点被肌钙蛋白-原肌球蛋白复合物抑制或物理覆盖。因此，这些位点无法附着在肌球蛋白丝的头部以引起收缩。在收缩发生之前，肌钙蛋白-原肌球蛋白复合物的抑制作用本身必须被抑制。

钙离子对肌动蛋白丝的激活作用。在大量钙离子存在的情况下，肌钙蛋白-原肌球蛋白对肌动蛋白丝的抑制作用本身被抑制。这种抑制的机制尚不清楚，但有一种假设已被提出。当钙离子与肌钙蛋白C结合时，每个肌钙蛋白C分子可以强烈结合多达四个钙离子，随后肌钙蛋白复合物发生构象变化，以某种方式拉动原肌球蛋白分子并将其移动到两条肌动蛋白链之间的沟槽中。这一动作揭示了肌动蛋白的活性位点，从而使这些活性位点能够吸引肌球蛋白的横桥头部，并允许收缩进行。尽管这种机制是假设性的，但它强调了肌钙蛋白-原肌球蛋白复合物与肌动蛋白之间的正常关系被钙离子改变，产生了一种导致收缩的新状态。

图6-8 肌肉收缩的“行走”机制。

激活的肌动蛋白丝与肌球蛋白横桥的相互作用——收缩的“行走”理论。一旦肌动蛋白丝被钙离子激活，肌球蛋白丝的横桥头部就会被肌动蛋白丝的活性位点吸引并启动收缩。尽管横桥与肌动蛋白之间的这种相互作用导致收缩的确切方式仍然是部分理论性的，但有一种假设存在相当多的证据，即收缩的“行走”（或棘轮）理论。

图6-8展示了这种假定的行走机制(contraction)。图中显示了两个横桥(cross-bridges)的头部与肌动蛋白(actin)丝上的活性位点结合和脱离的过程。当头部与活性位点结合时，这种结合同时导致横桥头部和臂之间的分子内作用力发生深刻变化。新的力排列使头部向臂倾斜，并拖动肌动蛋白丝一起移动。这种头部的倾斜被称为动力冲程(power stroke)。在倾斜后，头部立即自动脱离活性位点。接着，头部恢复到其伸展的方向。在这个位置上，它与肌动蛋白丝上更远的一个新活性位点结合；然后头部再次倾斜，引发新的动力冲程，肌动蛋白丝又移动一步。因此，横桥的头部来回弯曲，一步一步地沿着肌动蛋白丝行走，将两个连续的肌动蛋白丝的末端拉向肌球蛋白(myosin)丝的中心。

据信，每个横桥都独立于其他横桥运作，每个横桥都在一个连续的重复循环中结合和拉动。因此，在任何给定时间内与肌动蛋白丝接触的横桥数量越多，收缩力就越大。

ATP是收缩的能量来源——肌球蛋白头部运动的化学事件。当肌肉收缩时，会做功，需要能量。在收缩过程中，大量的ATP被裂解形成ADP，肌肉做的功越多，裂解的ATP就越多；这种现象被称为芬恩效应(Fenn effect)。据信，以下事件序列是导致这种效应发生的方式：

在收缩开始之前，横桥的头部与ATP结合。肌球蛋白头部的ATP酶活性立即裂解ATP，但将裂解产物ADP和磷酸离子留在头部上。在这种状态下，头部的构象使其垂直于肌动蛋白丝延伸，但尚未与肌动蛋白结合。
当肌钙蛋白-原肌球蛋白(troponin-tropomyosin)复合物与钙离子结合时，肌动蛋白丝上的活性位点被暴露，肌球蛋白头部随后与这些位点结合，如图6-8所示。
横桥头部与肌动蛋白丝活性位点的结合导致头部发生构象变化，促使头部向横桥的臂倾斜，并为拉动肌动蛋白丝提供动力冲程。激活动力冲程的能量是先前ATP分子裂解时头部构象变化所储存的能量，就像上紧的弹簧一样。
一旦横桥头部倾斜，先前附着在头部上的ADP和磷酸离子就会被释放。在ADP释放的位置，一个新的ATP分子结合。这种新ATP的结合导致头部从肌动蛋白上脱离。
在头部从肌动蛋白上脱离后，新的ATP分子被裂解，开始下一个循环，引发新的动力冲程。也就是说，能量再次将头部拉回到其垂直状态，准备开始新的动力冲程循环。
当处于蓄能状态（其储存的能量来源于ATP的水解）的头部与肌动蛋白丝（actin filament）上的新活性位点结合时，头部会释放能量并再次提供一次新的动力冲程（power stroke）。

因此，这一过程会反复进行，直到肌动蛋白丝将Z膜拉向肌球蛋白丝（myosin filament）的末端，或者直到肌肉上的负荷过大而无法继续拉动。

图6-9 单个完全收缩的肌节（sarcomere）的长度-张力图，显示当肌节长度为2.0至2.2微米时收缩的最大强度。右上角显示了从点A到点D不同肌节长度下肌动蛋白丝和肌球蛋白丝的相对位置。（修改自Gordon AM, Huxley AF, Julian FJ: The length-tension diagram of single vertebrate striated muscle fibers. J Physiol 171:28P, 1964。）

肌动蛋白丝和肌球蛋白丝的重叠量决定了收缩肌肉产生的张力

图6-9显示了肌节长度和肌动蛋白-肌球蛋白丝重叠量对收缩肌纤维产生的主动张力（active tension）的影响。右侧显示了不同肌节长度下肌球蛋白丝和肌动蛋白丝的不同重叠程度。在图的点D处，肌动蛋白丝已经完全拉出到肌球蛋白丝的末端，没有肌动蛋白-肌球蛋白的重叠。此时，激活的肌肉产生的张力为零。然后，随着肌节缩短，肌动蛋白丝开始与肌球蛋白丝重叠，张力逐渐增加，直到肌节长度减少到约2.2微米。此时，肌动蛋白丝已经与肌球蛋白丝的所有横桥（cross-bridges）重叠，但尚未到达肌球蛋白丝的中心。随着进一步缩短，肌节保持完全张力，直到达到点B，此时肌节长度约为2微米。此时，两条肌动蛋白丝的末端除了与肌球蛋白丝重叠外，还开始相互重叠。随着肌节长度从2微米减少到点A处的约1.65微米，收缩强度迅速下降。此时，肌节的两个Z盘（Z disks）与肌球蛋白丝的末端接触。然后，随着收缩继续进行到更短的肌节长度，肌球蛋白丝的末端会皱缩，如图所示，收缩强度接近零，但肌节此时已经收缩到其最短长度。

肌肉长度对完整肌肉收缩力的影响。图6-10的顶部曲线与图6-9中的曲线相似，但图6-10中的曲线描绘的是完整肌肉的张力，而不是单个肌纤维的张力。完整肌肉中含有大量的结缔组织；此外，肌肉不同部位的肌节并不总是以相同的量收缩。因此，该曲线的尺寸与单个肌纤维的曲线略有不同，但在正常收缩范围内，其斜率表现出相同的一般形式，如图6-10所示。

图 6-10 肌肉在收缩前后长度与张力之间的关系。

注意图 6-10 中，当肌肉处于其正常静息长度时，即肌节长度约为 2 微米时，肌肉在激活时以近似最大收缩力收缩。然而，随着肌肉被拉伸超过其正常长度（即肌节长度大于约 2.2 微米），收缩期间发生的张力增加（称为主动张力）会减少。这种现象通过图中箭头长度在肌肉长度超过正常时的减少来展示。

收缩速度与负荷的关系

当骨骼肌在没有负荷的情况下收缩时，平均肌肉大约在 0.1 秒内达到完全收缩状态。当施加负荷时，随着负荷的增加，收缩速度逐渐降低，如图 6-11 所示。当负荷增加到等于肌肉可以施加的最大力时，收缩速度变为零，尽管肌纤维被激活，但没有收缩发生。

这种收缩速度随负荷减少的现象发生的原因是，收缩肌肉上的负荷是一种反向力，它对抗由肌肉收缩引起的收缩力。因此，可用于引起缩短速度的净力相应减少。

肌肉收缩的能量学

肌肉收缩期间的工作输出

当肌肉对抗负荷收缩时，它会做功。做功意味着能量从肌肉转移到外部负荷，以将物体提升到更高的高度或克服运动的阻力。

在数学上，功由以下公式定义：

W=L×D

其中 W 是功输出，L 是负荷，D 是负荷移动的距离。做功所需的能量来自肌肉细胞在收缩期间的化学反应，如下文所述。

肌肉收缩的三种能量来源

肌肉收缩所需的大部分能量用于触发行走机制，即横桥拉动肌动蛋白丝，但少量能量用于以下方面：(1) 在收缩结束后将钙离子从肌浆泵入肌浆网；(2) 通过肌纤维膜泵送钠离子和钾离子，以维持肌纤维动作电位传播的适当离子环境。

肌纤维中 ATP 的浓度约为 4 毫摩尔，最多只能维持完全收缩 1 到 2 秒。ATP 被分解形成 ADP，将能量从 ATP 分子转移到肌纤维的收缩机制中。然后，如第 2 章所述，ADP 在另一小部分时间内重新磷酸化形成新的 ATP，使肌肉能够继续收缩。这种重新磷酸化的能量有三种来源。

用于重新合成ATP的第一个能量来源是磷酸肌酸(phosphocreatine)这种物质，它携带的高能磷酸键与ATP的键相似。正如在第68章和第73章中更详细讨论的那样，磷酸肌酸的高能磷酸键的自由能略高于每个ATP键的自由能。因此，磷酸肌酸会立即裂解，其释放的能量会导致新的磷酸离子与ADP结合，从而重新合成ATP。然而，肌纤维中磷酸肌酸的总量也很少，仅为ATP的5倍左右。因此，肌肉中储存的ATP和磷酸肌酸的总能量只能使肌肉最大收缩5到8秒。

第二个重要的能量来源是糖酵解(glycolysis)过程，用于重新合成ATP和磷酸肌酸。糖酵解是先前储存在肌肉细胞中的糖原的分解。糖原快速酶解为丙酮酸和乳酸，释放出能量，用于将ADP转化为ATP；然后ATP可以直接用于为额外的肌肉收缩提供能量，并重新形成磷酸肌酸的储存。

这种糖酵解机制的重要性有两个方面。首先，即使在没有氧气的情况下，糖酵解反应也可以发生，因此即使血液中没有氧气供应，肌肉收缩也可以持续许多秒，有时甚至超过1分钟。其次，糖酵解形成ATP的速度是细胞食物与氧气反应形成ATP速度的2.5倍。然而，糖酵解的许多终产物在肌肉细胞中积累，以至于糖酵解在大约1分钟后也失去了维持最大肌肉收缩的能力。

第三个也是最后一个能量来源是氧化代谢(oxidative metabolism)，这意味着将氧气与糖酵解的终产物以及各种其他细胞食物结合以释放ATP。肌肉用于持续长期收缩的所有能量中，超过95%来自氧化代谢。消耗的食物是碳水化合物、脂肪和蛋白质。对于极长期的肌肉最大活动——超过数小时——最大比例的能量来自脂肪，但对于2到4小时的时间段，多达一半的能量可以来自储存的碳水化合物。

这些能量过程的详细机制在第68章到第73章中讨论。此外，第85章讨论了在不同运动表现期间不同能量释放机制的重要性。

肌肉收缩的效率。发动机或电动机的效率计算为转化为功而不是热量的输入能量的百分比。即使在最佳条件下，肌肉输入能量（营养物中的化学能）转化为功的百分比也低于25%，其余部分转化为热量。这种低效率的原因是食物中大约一半的能量在ATP形成过程中损失了，即使如此，ATP本身中只有40%到45%的能量可以转化为功。

最大效率只能在肌肉以中等速度收缩时实现。如果肌肉收缩缓慢或没有任何运动，即使几乎没有或没有做功，收缩过程中也会释放少量的维持热( maintenance heat )，从而将转换效率降低至零。相反，如果收缩过快，大部分能量将用于克服肌肉内部的粘性摩擦，这也会降低收缩效率。通常，当收缩速度约为最大速度的30%时，效率达到最大。

整体肌肉收缩的特性

肌肉收缩的许多特征可以通过引发单次肌肉抽搐来展示。这可以通过电刺激肌肉的神经或通过肌肉本身传递短电刺激来实现，从而引发持续几分之一秒的突然收缩。

等长收缩( isometric contraction )不会缩短肌肉，而等张收缩( isotonic contraction )则以恒定张力缩短肌肉。当肌肉在收缩过程中不缩短时，称为等长收缩；当肌肉缩短但张力在整个收缩过程中保持恒定时，称为等张收缩。记录这两种肌肉收缩的系统如图6-12所示。

在等长系统中，肌肉在力传感器上收缩而不缩短肌肉长度，如图6-12的底部面板所示。在等张系统中，肌肉在固定负荷下缩短，如图6-12的顶部面板所示，显示肌肉举起重物。等张收缩的特性取决于肌肉收缩所对抗的负荷以及负荷的惯性。然而，等长系统独立于负荷惯性记录肌肉收缩力的变化。因此，等长系统常用于比较不同肌肉类型的功能特性。

记录自不同肌肉的等长抽搐特性。人体有许多不同大小的骨骼肌——从位于中耳的小stapedius肌，长度仅为几毫米，直径约为1毫米，到大型的quadriceps肌，其大小是stapedius肌的五十万倍。此外，肌纤维的直径可能小至10微米，大至80微米。最后，肌肉收缩的能量学在不同肌肉之间存在显著差异。因此，肌肉收缩的机械特性在不同肌肉之间存在差异也就不足为奇了。

图6-13显示了三种骨骼肌的等长收缩记录——眼肌( ocular muscle )，其等长收缩持续时间小于1/50秒；gastrocnemius肌，其收缩持续时间约为1/15秒；以及soleus肌，其收缩持续时间约为1/5秒。这些收缩持续时间高度适应于各自肌肉的功能。眼动必须极其迅速，以保持眼睛对特定物体的固定，从而提供视觉的准确性。gastrocnemius肌必须适度快速收缩，以提供足够的肢体运动速度用于跑步和跳跃，而soleus肌主要负责缓慢收缩，以持续、长期地支持身体对抗重力。

等张收缩 (Isotonic contraction) 图6-12 记录肌肉收缩的等张和等长系统。当肌肉收缩的力量大于负荷时，发生等张收缩，肌肉在收缩过程中张力保持不变。当肌肉收缩时，它会缩短并移动负荷。当负荷大于肌肉收缩的力量时，发生等长收缩 (isometric contraction)；肌肉在收缩时产生张力，但肌肉的总长度不会改变。

图6-13 不同类型哺乳动物骨骼肌的等长收缩持续时间，显示了动作电位 (去极化) 和肌肉收缩之间的潜伏期。

快肌纤维与慢肌纤维。正如在第85章关于运动生理学的讨论中将更详细地说明的那样，身体的每一块肌肉都由所谓的快肌纤维 (fast muscle fibers) 和慢肌纤维 (slow muscle fibers) 混合组成，还有一些纤维介于这两个极端之间。反应迅速的肌肉，包括胫骨前肌 (anterior tibialis)，主要由快肌纤维组成，只有少量的慢肌纤维。相反，像比目鱼肌 (soleus) 这样反应缓慢但收缩持久的肌肉主要由慢肌纤维组成。这两种纤维之间的差异将在以下部分中描述。

慢肌纤维（1型，红肌）。以下是慢肌纤维的特征：

慢肌纤维比快肌纤维小。
慢肌纤维由较小的神经纤维支配。
与快肌纤维相比，慢肌纤维具有更广泛的血管系统和更多的毛细血管，以提供额外的氧气。
慢肌纤维具有大量增加的线粒体，以支持高水平的氧化代谢。
慢肌纤维含有大量的肌红蛋白 (myoglobin)，这是一种类似于红细胞中血红蛋白的含铁蛋白质。肌红蛋白与氧气结合并储存，直到需要时使用，这也大大加快了氧气向线粒体的运输。肌红蛋白使慢肌呈现红色外观，因此得名红肌。

快肌纤维（2型，白肌）。以下是快肌纤维的特征：

快肌纤维较大，以产生强大的收缩力。
快肌纤维具有广泛的肌浆网 (sarcoplasmic reticulum)，可快速释放钙离子以启动收缩。
快肌纤维中存在大量的糖酵解酶 (glycolytic enzymes)，以通过糖酵解过程快速释放能量。
快肌纤维的血液供应不如慢肌纤维广泛，因为氧化代谢是次要的。
快肌纤维的线粒体比慢肌纤维少，同样是因为氧化代谢是次要的。快肌中肌红蛋白的缺乏使其得名白肌。

图 6-14 一个运动单位(motor unit)由一个运动神经元(motor neuron)和它所支配的一组骨骼肌纤维(skeletal muscle fibers)组成。单个运动轴突(motor axon)可能分支以支配多个肌纤维，这些肌纤维作为一个整体共同发挥作用。尽管每个肌纤维仅由一个运动神经元支配，但整个肌肉可能接收来自数百个不同运动神经元的输入。

骨骼肌收缩的力学

运动单位——由单个神经纤维支配的所有肌纤维。每个离开脊髓的运动神经元支配多个肌纤维，支配的肌纤维数量取决于肌肉的类型。由单个神经纤维支配的所有肌纤维称为一个运动单位（图 6-14）。一般来说，反应迅速且控制必须精确的小肌肉具有更多的神经纤维支配较少的肌纤维（例如，某些喉部肌肉中每个运动单位可能只有两到三个肌纤维）。相反，不需要精细控制的大肌肉，如比目鱼肌(soleus muscle)，可能在一个运动单位中有数百个肌纤维。对于全身所有肌肉的平均值存在争议，但合理的估计是每个运动单位大约有 80 到 100 个肌纤维。

每个运动单位中的肌纤维并不全部聚集在一起，而是与其他运动单位的肌纤维在 3 到 15 个肌纤维的微束中重叠。这种交错排列使得不同的运动单位能够相互支持地收缩，而不是完全作为独立的片段收缩。

不同力量的肌肉收缩——力量叠加(Force Summation)。叠加(Summation)是指将单个抽搐收缩(twitch contraction)加在一起以增加整体肌肉收缩的强度。叠加通过两种方式发生：(1) 通过增加同时收缩的运动单位数量，称为多纤维叠加(multiple fiber summation)；(2) 通过增加收缩频率，称为频率叠加(frequency summation)，并可能导致强直收缩(tetanization)。

图 6-15 频率叠加和强直收缩。

多纤维叠加。当中枢神经系统(central nervous system)发送一个弱信号以收缩肌肉时，肌肉中较小的运动单位可能优先被刺激。然后，随着信号强度的增加，越来越大的运动单位开始被激活，最大的运动单位的收缩力通常是最小单位的 50 倍。这种现象称为大小原则(size principle)，它很重要，因为它允许在弱收缩期间肌肉力量的逐步增加以小的步幅发生，而在需要大量力量时步幅逐渐增大。这种大小原则的发生是因为较小的运动单位由较小的运动神经纤维驱动，而脊髓中的较小运动神经元比较大的运动神经元更容易兴奋，因此它们自然首先被激活。

多纤维叠加的另一个重要特征是，不同的运动单位由脊髓异步驱动；因此，运动单位之间的收缩交替进行，从而即使在低频率的神经信号下也能提供平滑的收缩。

频率叠加与强直收缩 (Frequency Summation and Tetanization)

图6-15展示了频率叠加和强直收缩的原理。左侧显示的是在低刺激频率下依次发生的单个颤搐收缩 (twitch contraction)。随着频率的增加，会出现一种情况：每次新的收缩发生在前一次收缩结束之前。结果，第二次收缩部分叠加在第一次收缩上，因此随着频率的增加，总收缩强度逐渐上升。当频率达到临界水平时，连续的收缩变得如此迅速，以至于它们融合在一起，整个肌肉收缩看起来完全平滑且连续，如图所示。这个过程称为强直收缩 (tetanization)。在稍高的频率下，收缩强度达到最大值，因此超过该点的任何频率增加都不会进一步增加收缩力。强直收缩的发生是因为即使在动作电位之间，肌肉肌浆 (sarcoplasm) 中也维持了足够的钙离子，从而在动作电位之间维持完全的收缩状态，而不会发生任何松弛。

最大收缩强度 (Maximum Strength of Contraction)

在正常肌肉长度下，肌肉的最大强直收缩强度平均为每平方厘米肌肉3至4千克，或每平方英寸50磅。由于股四头肌 (quadriceps muscle) 的肌腹 (muscle belly) 可达16平方英寸，因此髌腱 (patellar tendon) 上可能施加高达800磅的张力。因此，人们可以很容易理解肌肉如何可能将其肌腱从骨骼的附着点拉出。

收缩开始时肌肉强度的变化——阶梯效应 (Staircase Effect, Treppe)

当肌肉在长时间休息后开始收缩时，其初始收缩强度可能仅为10到50次颤搐后强度的一半。也就是说，收缩强度逐渐增加到一个平台，这种现象称为阶梯效应 (staircase effect) 或Treppe。

虽然阶梯效应的所有可能原因尚不完全清楚，但人们认为其主要原因是由于每次连续的肌肉动作电位释放越来越多的钙离子，而肌浆未能立即重新捕获这些离子，导致细胞质中钙离子增加。

骨骼肌张力 (Skeletal Muscle Tone)

即使肌肉处于休息状态，通常也会保留一定程度的紧张度，称为肌张力 (muscle tone)。由于正常的骨骼肌纤维在没有动作电位刺激的情况下不会收缩，因此骨骼肌张力完全来自于脊髓发出的低频率神经冲动。这些神经冲动部分由从大脑传递到相应脊髓前角运动神经元 (anterior motoneurons) 的信号控制，部分由位于肌肉中的肌梭 (muscle spindles) 产生的信号控制。这两种信号将在第55章中与肌梭和脊髓功能的关系中讨论。

肌肉疲劳。肌肉长时间的强烈收缩会导致众所周知的肌肉疲劳状态。对运动员的研究表明，肌肉疲劳的增加几乎与肌糖原的消耗速率成正比。因此，疲劳主要是由于肌纤维的收缩和代谢过程无法继续提供相同的工作输出。然而，实验也表明，在长时间剧烈肌肉活动后，神经信号通过神经肌肉接头（neuromuscular junction）的传递至少会减少一小部分，从而进一步减弱肌肉收缩。通过收缩肌肉的血流中断会在1到2分钟内导致几乎完全的肌肉疲劳，这是由于营养供应（尤其是氧气供应）的丧失。

图6-16 由肱二头肌激活的杠杆系统。

身体的杠杆系统。肌肉通过在骨骼上的附着点施加张力来运作，而骨骼则形成各种类型的杠杆系统。图6-16显示了由肱二头肌激活的杠杆系统，用于举起前臂对抗负荷。如果我们假设一个大的肱二头肌的横截面积为6平方英寸，那么最大收缩力约为300磅。当前臂与上臂成直角时，肱二头肌的肌腱附着点位于肘部支点前方约2英寸处，前臂杠杆的总长度约为14英寸。因此，肱二头肌在手部的举力仅为300磅肌肉力的七分之一，即约43磅。当手臂完全伸展时，肱二头肌的附着点距离支点前方远小于2英寸，手部向前移动的力也远小于43磅。

简而言之，对身体杠杆系统的分析依赖于以下知识：(1) 肌肉的附着点；(2) 其与杠杆支点的距离；(3) 杠杆臂的长度；(4) 杠杆的位置。身体需要多种类型的运动，其中一些需要强大的力量，而另一些则需要较大的运动距离。因此，有许多不同类型的肌肉；一些肌肉较长且能收缩较长的距离，而另一些肌肉较短但具有较大的横截面积，可以在短距离内提供极强的收缩力。对不同类型肌肉、杠杆系统及其运动的研究称为运动学（kinesiology），是人体生理学的重要科学组成部分。

通过关节两侧的主动肌（agonist）和拮抗肌（antagonist）的收缩来定位身体部位。几乎所有的身体运动都是由关节两侧的主动肌和拮抗肌同时收缩引起的。这一过程称为主动肌和拮抗肌的共同激活（coactivation），并由大脑和脊髓的运动控制中心控制。

身体每个独立部分的位置，例如手臂或腿，是由主动肌(agonist)和拮抗肌(antagonist)两组肌肉的相对收缩程度决定的。例如，假设要将手臂或腿置于中间位置。为了实现这一位置，主动肌和拮抗肌被兴奋到大致相同的程度。请记住，拉长的肌肉比缩短的肌肉收缩时产生的力更大，这在图6-10中有所说明，该图显示了在肌肉功能长度最大时收缩力最大，而在正常长度的一半时几乎没有收缩力。因此，关节一侧拉长的肌肉可以比另一侧较短的肌肉产生更大的收缩力。当手臂或腿向中间位置移动时，较长肌肉的力量减小，但较短肌肉的力量增加，直到两者力量相等。此时，手臂或腿的运动停止。因此，通过改变主动肌和拮抗肌激活程度的比例，神经系统可以指导手臂或腿的定位。

我们在第55章中讨论到，运动神经系统在指导这一定位过程中还有其他重要的机制来补偿不同的肌肉负荷。

肌肉重塑以匹配功能

身体的肌肉不断重塑以匹配其所需的功能。它们的直径、长度、力量和血管供应都会发生变化，甚至肌肉纤维的类型也会发生至少轻微的改变。这种重塑过程通常非常迅速，在几周内就会发生。动物实验表明，一些较小、更活跃的肌肉中的收缩蛋白可以在短短2周内被替换。

肌肉肥大(Muscle Hypertrophy)和肌肉萎缩(Muscle Atrophy)。肌肉总质量的增加称为肌肉肥大。当总质量减少时，这一过程称为肌肉萎缩。

几乎所有肌肉肥大都是由于每条肌纤维中肌动蛋白(actin)和肌球蛋白(myosin)丝数量的增加，导致单个肌纤维的增大；这种情况简称为纤维肥大(Fiber Hypertrophy)。当肌肉在收缩过程中承受负荷时，肥大发生的程度要大得多。每天只需几次强力的收缩就足以在6到10周内引起显著的肥大。

强力收缩导致肥大的方式尚不完全清楚。然而，已知在肥大发展过程中，肌肉收缩蛋白的合成速率要高得多，这也导致肌原纤维(myofibril)中肌动蛋白和肌球蛋白丝的数量逐渐增加，通常增加多达50%。在肥大肌肉中观察到一些肌原纤维分裂形成新的肌原纤维，但这一过程在骨骼肌通常增大中的重要性仍不清楚。

随着肌原纤维体积的增加，提供能量的酶系统也会增加，特别是糖酵解(glycolysis)的酶，这使得在短期强力肌肉收缩期间能够快速供应能量。

当肌肉长时间未被使用时，收缩蛋白(contractile proteins)的降解速度会超过其替换速度。因此，会发生肌肉萎缩(muscle atrophy)。在萎缩的肌肉中，负责大部分蛋白质降解的途径是依赖ATP的泛素-蛋白酶体途径(ATP-dependent ubiquitin-proteasome pathway)。蛋白酶体(proteasomes)是大型蛋白质复合物，通过蛋白水解(proteolysis)降解受损或不需要的蛋白质，蛋白水解是一种破坏肽键的化学反应。泛素(ubiquitin)是一种调节蛋白，基本上标记了哪些细胞将被蛋白酶体降解。

肌肉长度的调整。当肌肉被拉伸到超过正常长度时，会发生另一种类型的肥大(hypertrophy)。这种拉伸会导致新的肌节(sarcomeres)在肌纤维的末端添加，这些末端附着在肌腱上。事实上，在新发育的肌肉中，新的肌节可以以每分钟几个的速度添加，这说明了这种类型肥大的迅速性。

相反，当肌肉持续缩短到小于其正常长度时，肌纤维末端的肌节实际上会消失。正是通过这些过程，肌肉不断重塑，使其具有适当的长度以实现正确的肌肉收缩。

肌纤维的增生。在极少数情况下，当肌肉产生极大的力量时，除了纤维肥大过程外，还观察到肌纤维的实际数量增加（但仅增加几个百分点）。这种纤维数量的增加称为纤维增生(fiber hyperplasia)。当这种情况发生时，其机制是先前增大的纤维线性分裂。

肌肉失神经支配导致快速萎缩。当肌肉失去神经支配时，它不再接收到维持正常肌肉大小所需的收缩信号。因此，萎缩几乎立即开始。大约2个月后，肌纤维中也会开始出现退行性变化。如果肌肉的神经支配迅速恢复，功能可以在短短3个月内完全恢复，但从那时起，功能恢复的能力越来越小，1到2年后不再有进一步的功能恢复。

在失神经支配萎缩的最后阶段，大多数肌纤维被破坏并被纤维和脂肪组织取代。剩余的纤维由长细胞膜组成，上面排列着肌细胞核，但几乎没有收缩特性，即使神经重新生长，也很少或没有再生肌原纤维的能力。

在失神经支配萎缩期间取代肌纤维的纤维组织也有继续缩短数月的趋势，这一过程称为挛缩(contracture)。因此，物理治疗实践中最重要的问题之一是防止萎缩的肌肉发展为衰弱和畸形的挛缩。这一目标是通过每天拉伸肌肉或使用在萎缩过程中保持肌肉拉伸的器具来实现的。

骨骼肌的兴奋：神经肌肉传递与兴奋-收缩耦联

神经肌肉接头与神经末梢向骨骼肌纤维的冲动传递

脊髓灰质炎中肌肉收缩的恢复：大运动单位(macromotor units)的形成

当部分但非全部支配肌肉的神经纤维被破坏时（如脊髓灰质炎中发生的情况），剩余的神经纤维会分支形成新的轴突，进而支配许多瘫痪的肌纤维。这一过程形成了称为大运动单位(macromotor units)的大型运动单位，每个来自脊髓的运动神经元可以支配多达正常数量五倍的肌纤维。大运动单位的形成降低了对肌肉控制的精细度，但使肌肉能够恢复不同程度的强度。

尸僵(Rigor Mortis)

死亡后数小时，身体的所有肌肉会进入一种称为尸僵(Rigor Mortis)的挛缩状态；即肌肉收缩并变得僵硬，即使没有动作电位。这种僵硬是由于所有ATP的丧失，ATP是放松过程中使横桥与肌动蛋白丝分离所必需的。肌肉保持尸僵状态，直到大约15至25小时后肌肉蛋白质降解，这可能是由于溶酶体释放的酶引起的自溶(autolysis)所致。所有这些过程在较高温度下发生得更快。

肌营养不良症(Muscular Dystrophy)

肌营养不良症包括几种遗传性疾病，这些疾病会导致肌纤维进行性无力和退化，肌纤维被脂肪组织和胶原取代。

最常见的肌营养不良症之一是Duchenne肌营养不良症(Duchenne muscular dystrophy, DMD)。这种疾病仅影响男性，因为它是一种X连锁隐性遗传病，由编码一种称为肌营养不良蛋白(dystrophin)的蛋白质的基因突变引起，该蛋白质将肌动蛋白与肌细胞膜中的蛋白质连接起来。肌营养不良蛋白及其相关蛋白质在细胞内收缩装置和细胞外结缔基质之间形成界面。

尽管肌营养不良蛋白的确切功能尚未完全了解，但缺乏肌营养不良蛋白或其突变形式会导致肌细胞膜不稳定，并激活多种病理生理过程，包括细胞内钙处理改变和损伤后膜修复受损。异常肌营养不良蛋白的一个重要影响是膜对钙的通透性增加，从而使细胞外钙离子进入肌纤维并引发细胞内酶的变化，最终导致蛋白质分解和肌纤维破坏。

DMD的症状包括从幼儿期开始的肌肉无力，并迅速进展，因此患者通常在12岁时需要使用轮椅，并常在30岁前死于呼吸衰竭。这种疾病的一种较温和形式称为Becker肌营养不良症(Becker muscular dystrophy, BMD)，也是由编码肌营养不良蛋白的基因突变引起，但发病较晚且生存期较长。据估计，DMD和BMD在5至24岁男性中的发病率约为1/5600至1/7700。目前，尽管这些疾病的遗传基础特征为未来的基因治疗提供了潜力，但尚无有效的治疗方法。

骨骼肌纤维由起源于脊髓前角的大型运动神经元的大型有髓神经纤维支配。如第6章所述，每根神经纤维在进入肌腹后，通常会分支并刺激3至数百根骨骼肌纤维。每个神经末梢在肌纤维的中点附近与肌纤维形成一个连接，称为神经肌肉接头(neuromuscular junction)。由神经信号在肌纤维中引发的动作电位(action potential)向肌纤维的两端传播。除了大约2%的肌纤维外，每根肌纤维只有一个这样的接头。

神经肌肉接头的生理解剖——运动终板

图7-1A和B显示了从大型有髓神经纤维到骨骼肌纤维的神经肌肉接头。神经纤维形成分支神经末梢的复合体，这些末梢内陷到肌纤维表面，但位于肌纤维质膜(plasma membrane)之外。整个结构称为运动终板(motor end plate)。它被一个或多个施万细胞(Schwann cells)覆盖，使其与周围液体绝缘。

图7-1C显示了单个轴突末梢与肌纤维膜之间的连接。内陷的膜称为突触沟(synaptic gutter)或突触槽(synaptic trough)，末梢与纤维膜之间的空间称为突触间隙(synaptic space)或突触裂隙(synaptic cleft)，宽度为20至30纳米。在沟的底部有许多较小的肌膜折叠，称为亚神经裂隙(subneural clefts)，它们大大增加了突触递质(synaptic transmitter)可以作用的表面积。

在轴突末梢中有许多线粒体(mitochondria)，它们提供三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)，这是用于合成递质乙酰胆碱(acetylcholine)的能量来源，乙酰胆碱可以兴奋肌纤维膜。乙酰胆碱在末梢的细胞质(cytoplasm)中合成，但迅速被吸收到许多小的突触小泡(synaptic vesicles)中，单个终板的末梢中通常有大约30万个突触小泡。在突触间隙中有大量的乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase)，它在乙酰胆碱从突触小泡释放后几毫秒内将其破坏。

神经末梢分泌乙酰胆碱

当神经冲动到达神经肌肉接头时，大约125个乙酰胆碱小泡从末梢释放到突触间隙中。图7-2显示了突触间隙的放大视图，上方是神经膜，下方是肌膜及其亚神经裂隙，可以看到这一机制的一些细节。

在神经膜的内表面上有线性密集的条状结构，如图7-2的横截面所示。每个密集条的两侧都有穿透神经膜的蛋白质颗粒；这些是电压门控钙通道(voltage-gated calcium channels)。当动作电位(action potential)传播到神经末梢时，这些通道打开，允许钙离子从突触间隙(synaptic space)扩散到神经末梢的内部。钙离子反过来被认为会激活依赖C a^2+-钙调蛋白(calmodulin)的蛋白激酶(protein kinase)，该激酶进而磷酸化(phosphorylates)突触素(synapsin)蛋白，这些蛋白将乙酰胆碱囊泡(acetylcholine vesicles)锚定在突触前末梢的细胞骨架(cytoskeleton)上。这一过程将乙酰胆碱囊泡从细胞骨架中释放出来，使它们能够移动到与密集条相邻的突触前神经膜的活性区(active zone)。囊泡随后停靠在释放位点(release sites)，与神经膜融合，并通过胞吐作用(exocytosis)将其中的乙酰胆碱释放到突触间隙中。

尽管上述一些细节是推测性的，但已知导致乙酰胆碱从囊泡中释放的有效刺激是钙离子的进入，并且来自囊泡的乙酰胆碱随后通过密集条附近的神经膜排出。

图7-1. 运动终板(motor end plate)的不同视图。A，终板的纵切面。B，终板的表面视图。C，单个轴突末梢与肌纤维膜接触点的电子显微镜图像。

图7-2. 神经肌肉接头(neuromuscular junction)处神经膜上突触囊泡释放乙酰胆碱的过程。注意神经膜上的释放位点与肌膜上亚神经裂隙(subneural clefts)开口处的乙酰胆碱受体的接近程度。

乙酰胆碱打开突触后膜上的离子通道。图7-2还显示了肌纤维膜中的许多小乙酰胆碱受体和电压门控钠通道(voltage-gated sodium channels)。乙酰胆碱门控离子通道几乎全部位于密集条区域正下方的亚神经裂隙开口附近，乙酰胆碱在此处被释放到突触间隙中。电压门控钠通道也排列在亚神经裂隙中。

每个乙酰胆碱受体是一个总分子量约为275,000的蛋白质复合物。胎儿乙酰胆碱受体复合物由五个亚基蛋白组成，包括两个α蛋白，以及β、δ和γ蛋白各一个。在成人中，ε蛋白取代了该受体复合物中的γ蛋白。这些蛋白质分子完全穿透膜，并排排列成圆形，形成一个管状通道，如图7-3所示。该通道保持收缩状态，如图A部分所示，直到两个乙酰胆碱分子分别附着在两个α亚基蛋白上。这种附着会引起构象变化，从而打开通道，如图B部分所示。

乙酰胆碱门控通道的直径约为0.65纳米，足够大以允许重要的正离子——钠离子（Na+）、钾离子（K+）和钙离子（Ca^2+）——轻松通过开口。膜片钳研究显示，当这些通道中的一个被乙酰胆碱打开时，可以在1毫秒内传输15,000到30,000个钠离子。相反，负离子如氯离子由于通道口处的强负电荷排斥这些负离子而无法通过。

图7-3. 乙酰胆碱门控通道。A，关闭状态。B，乙酰胆碱（Ach）附着后，构象变化打开通道，允许钠离子进入肌纤维并激发收缩。注意通道口的负电荷阻止了氯离子等负离子的通过。

实际上，通过乙酰胆碱门控通道的钠离子比其他离子多得多，原因有二。首先，只有两种正离子大量存在——细胞外液中的钠离子和细胞内液中的钾离子。其次，肌肉膜内部的负电位，-80到-90毫伏，将带正电的钠离子拉向纤维内部，同时阻止带正电的钾离子在试图向外通过时流出。

如图7-3B所示，打开乙酰胆碱门控通道的主要效果是允许钠离子携带正电荷流入纤维内部。这一动作在肌纤维膜内部产生了一个局部的正电位变化，称为终板电位（end plate potential）。这种终板电位通常会引起足够的去极化，以打开邻近的电压门控钠通道，允许更多的钠离子流入，并引发动作电位，该动作电位沿着肌肉膜传播并引起肌肉收缩。

图7-4. 终板电位（以毫伏计）。A，在箭毒化的肌肉中记录的减弱的终板电位，太弱无法引发动作电位。B，正常的终板电位引发肌肉动作电位。C，由肉毒杆菌毒素引起的减弱的终板电位，减少了终板释放的乙酰胆碱，再次太弱无法引发肌肉动作电位。

乙酰胆碱酯酶对释放的乙酰胆碱的破坏。乙酰胆碱一旦释放到突触间隙中，只要乙酰胆碱在间隙中存在，就会继续激活乙酰胆碱受体。然而，它很快被乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase）破坏，该酶主要附着在填充突触前神经末梢和突触后肌肉膜之间突触间隙的细密结缔组织的海绵层上。少量乙酰胆碱从突触间隙扩散出去，然后不再作用于肌纤维膜。

乙酰胆碱在突触间隙中停留的短暂时间——最多几毫秒——通常足以兴奋肌纤维。然后，乙酰胆碱的迅速清除防止了肌纤维在从其初始动作电位恢复后继续被重新兴奋。

终板电位和骨骼肌纤维的兴奋。当乙酰胆碱门控通道打开时，钠离子突然涌入肌纤维，导致终板局部区域内的电位向正方向增加多达50至75毫伏，产生一个称为终板电位的局部电位。回想第5章，神经膜电位突然增加超过20至30毫伏通常足以引发越来越多的钠通道打开，从而在肌纤维膜上引发动作电位。

图7-4展示了终板电位引发动作电位的过程。该图显示了三个独立的终板电位。终板电位A和C太弱，无法引发动作电位，但它们确实产生了微弱的局部终板电压变化，如图中记录所示。相比之下，终板电位B要强得多，并导致足够的钠通道打开，使得越来越多的钠离子流入纤维内部的自再生效应引发动作电位。点A处终板电位的弱化是由肌纤维被curare中毒引起的，curare是一种通过与乙酰胆碱受体位点竞争来阻断乙酰胆碱对乙酰胆碱通道的门控作用的药物。点C处终板电位的弱化是由肉毒杆菌毒素的作用引起的，肉毒杆菌毒素是一种细菌毒素，通过减少神经末梢释放的乙酰胆碱量来起作用。

神经肌肉接头的传递安全系数——接头的疲劳。通常，到达神经肌肉接头的每个冲动引起的终板电位大约是刺激肌纤维所需的三倍。因此，正常的神经肌肉接头被认为具有高安全系数。然而，以每分钟超过100次的速率刺激神经纤维几分钟可能会大大减少乙酰胆碱囊泡的数量，以至于冲动无法传递到肌纤维中。这种情况称为神经肌肉接头的疲劳，它与中枢神经系统中的突触过度兴奋时引起的突触疲劳效果相同。在正常功能条件下，神经肌肉接头的可测量疲劳很少发生，即使发生，也只在最剧烈的肌肉活动水平下。

乙酰胆碱的形成和释放

乙酰胆碱在神经肌肉接头的形成和释放发生在以下阶段：

大约40纳米大小的小囊泡由脊髓中运动神经元的细胞体中的高尔基体形成。这些囊泡随后通过轴浆运输，轴浆从脊髓中的中央细胞体流经轴突核心，一直到达周围神经纤维末端的神经肌肉接头。大约300,000个这样的小囊泡聚集在单个骨骼肌终板的神经末梢中。
乙酰胆碱(acetylcholine)在神经纤维末端的细胞质(cytosol)中合成，但会立即通过囊泡(vesicle)的膜转运到其内部，并以高浓度形式储存——每个囊泡中大约有10,000个乙酰胆碱分子。
当动作电位(action potential)到达神经末端时，它会打开神经末端膜上的许多钙离子通道(calcium channel)，因为该末端有丰富的电压门控钙离子通道(voltage-gated calcium channel)。结果，末端膜内的钙离子浓度增加了约100倍，这反过来又使乙酰胆碱囊泡与末端膜的融合速率增加了约10,000倍。这种融合使许多囊泡破裂，允许乙酰胆碱通过胞吐作用(exocytosis)进入突触间隙(synaptic space)。通常每个动作电位会使约125个囊泡破裂。然后，在几毫秒后，乙酰胆碱被乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase)分解为乙酸根离子(acetate ion)和胆碱(choline)，胆碱被主动重吸收到神经末端，以便重新用于形成新的乙酰胆碱。这一系列事件在5到10毫秒内发生。
神经末端可用的囊泡数量仅足以传递几千次神经到肌肉的冲动。因此，为了维持神经肌肉接头(neuromuscular junction)的持续功能，需要迅速重新形成新的囊泡。在每个动作电位结束后的几秒钟内，末端神经膜上会出现被覆小窝(coated pit)，这是由神经末端的收缩蛋白(contractile protein)引起的，特别是附着在原始囊泡区域的网格蛋白(clathrin)。在大约20秒内，这些蛋白质收缩并导致小窝脱离膜内部，从而形成新的囊泡。在接下来的几秒钟内，乙酰胆碱被转运到这些囊泡的内部，然后它们就可以进行新一轮的乙酰胆碱释放。

增强或阻断神经肌肉接头传递的药物

通过类似乙酰胆碱作用刺激肌纤维的药物。包括甲酰胆碱(methacholine)、卡巴胆碱(carbachol)和尼古丁(nicotine)在内的几种化合物对肌纤维的作用几乎与乙酰胆碱相同。这些药物与乙酰胆碱的主要区别在于，它们不会被胆碱酯酶(cholinesterase)破坏，或者被破坏得非常缓慢，以至于它们的作用通常持续数分钟到数小时。这些药物通过在运动终板(motor end plate)处引起肌纤维膜的局部去极化(depolarization)来发挥作用，乙酰胆碱受体(acetylcholine receptor)位于此处。然后，每当肌纤维从前一次收缩中恢复时，这些去极化区域由于离子泄漏而引发新的动作电位，从而导致肌肉痉挛(muscle spasm)状态。

通过灭活乙酰胆碱酯酶刺激神经肌肉接头的药物。三种特别著名的药物——新斯的明(neostigmine)、毒扁豆碱(physostigmine)和氟磷酸二异丙酯(disopropyl fluorophosphate)——会灭活突触中的乙酰胆碱酯酶，使其不再水解乙酰胆碱。因此，随着每个连续的神经冲动，额外的乙酰胆碱积累并反复刺激肌纤维。这种活动在即使只有少量神经冲动到达肌肉时也会引起肌肉痉挛。不幸的是，它也可能由于喉痉挛(laryngeal spasm)而导致死亡，使人窒息。

新斯的明(neostigmine)和毒扁豆碱(physostigmine)与乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase)结合，可使乙酰胆碱酯酶失活数小时，之后这些药物从乙酰胆碱酯酶上解离，使酯酶重新恢复活性。相反，二异丙基氟磷酸酯(diisopropyl fluorophosphate)是一种强效的神经毒气，可使乙酰胆碱酯酶失活数周，这使得这种毒物特别致命。

阻断神经肌肉接头传递的药物。一组称为箭毒样药物(curariform drugs)的药物可以阻止神经末梢向肌肉传递冲动。例如，D-筒箭毒碱(D-tubocurarine)可阻断乙酰胆碱对肌纤维乙酰胆碱受体的作用，从而阻止肌膜通道通透性的充分增加，无法引发动作电位。

重症肌无力导致肌无力

重症肌无力(myasthenia gravis)的发病率约为每2万人中有1例，由于神经肌肉接头无法从神经纤维向肌纤维传递足够的信号，导致肌无力。在大多数重症肌无力患者的血液中，已检测到攻击乙酰胆碱受体的抗体。因此，重症肌无力被认为是一种自身免疫性疾病(autoimmune disease)，患者体内产生了阻断或破坏突触后神经肌肉接头处自身乙酰胆碱受体的抗体。

无论病因如何，肌纤维中产生的终板电位(end plate potentials)大多太弱，无法引发电压门控钠通道的开放，肌纤维去极化(depolarization)不会发生。如果病情严重，患者可能因呼吸肌严重无力而死于呼吸衰竭。通常可以通过给予新斯的明或其他抗胆碱酯酶药物来缓解病情数小时，这些药物可使突触间隙中积累比正常量更多的乙酰胆碱。在几分钟内，一些受影响的患者可以开始几乎正常地活动，直到几小时后需要再次给予新斯的明。

肌肉动作电位

第5章中讨论的关于神经纤维动作电位(action potentials)的引发和传导的内容，除了数量上的差异外，同样适用于骨骼肌纤维。肌肉电位的一些数量特征如下：

骨骼肌纤维的静息膜电位(resting membrane potential)约为-80至-90毫伏，比神经元负10至20毫伏。
骨骼肌动作电位的持续时间为1至5~毫秒，约为大直径有髓神经纤维的5倍。
传导速度为3至5米/秒，约为兴奋骨骼肌的大直径有髓神经纤维传导速度的1/13。

动作电位通过横管系统传播到肌纤维内部

骨骼肌纤维非常大，以至于沿着其表面膜传播的动作电位几乎不会引起纤维深处的电流流动。然而，最大程度的肌肉收缩需要电流深入到肌纤维内部，接近各个肌原纤维。这种深入是通过动作电位沿着横管（T tubules）传播实现的，横管贯穿整个肌纤维，从纤维的一侧延伸到另一侧，如图7-5所示。T管动作电位引起肌纤维内部靠近肌原纤维的钙离子释放，这些钙离子随后引起收缩。整个过程称为兴奋-收缩耦联（excitation-contraction coupling）。

兴奋-收缩耦联

横管-肌浆网系统

图7-5显示了被横管-肌浆网系统包围的肌原纤维。横管很小，横穿肌原纤维。它们从细胞膜开始，贯穿整个肌纤维，从一侧延伸到另一侧。图中未显示的是，这些横管在彼此之间分支，形成整个平面的横管，交织在所有单独的肌原纤维之间。此外，在横管从细胞膜起源的地方，它们向肌纤维的外部开放。因此，它们与肌纤维周围的细胞外液相通，并在其管腔中含有细胞外液。换句话说，横管实际上是细胞膜的内部延伸。因此，当动作电位在肌纤维膜上传播时，电位变化也会沿着横管传播到肌纤维的深处。这些横管周围的电流随后引发肌肉收缩。

图7-5还显示了肌浆网，以黄色表示。这个肌浆网由两个主要部分组成：(1) 称为终池（terminal cisternae）的大腔室，紧邻横管；(2) 长纵向管，包围所有收缩肌原纤维的表面。

肌浆网释放钙离子

肌浆网的一个特殊特征是，在其囊状管内有大量高浓度的钙离子。当相邻的横管发生动作电位时，许多这些离子从每个囊泡中释放出来。

图7-6和7-7显示，横管的动作电位引起电流流入肌浆网的终池，这些终池紧邻横管。当动作电位到达横管时，电压变化被与钙释放通道（也称为ryanodine受体通道）相连的二氢吡啶受体感知，这些通道位于相邻的肌浆网终池中（见图7-6）。二氢吡啶受体的激活触发终池及其附着的纵向管中的钙释放通道打开。这些通道保持开放几毫秒，释放钙离子到肌原纤维周围的肌浆中，引起收缩，如第6章所述。

钙泵在收缩发生后将钙离子从肌原纤维液中移除。一旦钙离子从肌质网管中释放并扩散到肌原纤维之间，只要钙离子浓度保持高位，肌肉收缩就会持续。然而，位于肌质网膜上的持续活跃的钙泵会将钙离子从肌原纤维中泵回肌质网管（见图7-6）。这个泵被称为SERCA（肌质网Ca^2+-ATP酶），它可以将钙离子在管内浓缩约10,000倍。此外，肌质网内还有一种称为钙结合蛋白（calsequestrin）的蛋白质，每个钙结合蛋白分子可以结合多达40个钙离子。

图7-5. 横管（T管）-肌质网系统。注意，T管与细胞膜外部相通，并且在肌纤维深处，每个T管位于纵向肌质网管的末端附近，这些管围绕在收缩的实际肌原纤维的四周。此图是根据青蛙肌肉绘制的，青蛙肌肉每个肌节有一个T管，位于Z盘处。哺乳动物心肌有类似的排列，但哺乳动物骨骼肌每个肌节有两个T管，位于A带和I带的交界处。

钙离子的兴奋脉冲。在浸泡肌原纤维的细胞质中，钙离子的正常静息状态浓度（<10^-7摩尔）太低，无法引发收缩。因此，肌钙蛋白-原肌球蛋白复合物保持肌动蛋白丝被抑制，维持肌肉的松弛状态。

相反，T管和肌质网系统的完全兴奋会导致足够的钙离子释放，使肌原纤维液中的钙离子浓度增加到高达2×10^-4摩尔浓度，增加了500倍，这大约是引起最大肌肉收缩所需水平的10倍。随后，钙泵会再次耗尽钙离子。在通常的骨骼肌纤维中，这种钙脉冲的总持续时间约为1/20秒，尽管在某些纤维中可能持续几倍长，而在其他纤维中则可能短几倍。在心肌中，由于心脏动作电位的持续时间较长，钙脉冲持续约三分之一秒。

在这个钙脉冲期间，肌肉收缩发生。如果收缩要长时间不间断地持续，必须通过一系列重复的动作电位来启动一系列的钙脉冲，如第6章所讨论的。

恶性高热

在易感个体中，恶性高热(hypermetabolic crisis)和代谢亢进危机可能由暴露于某些类型的麻醉剂(anesthetics)引发，包括氟烷(halothane)、异氟醚(isoflurane)或琥珀酰胆碱(succinylcholine)。至少有六种基因突变，特别是ryanodine受体或二氢吡啶受体(dihydropyridine receptor)基因的突变，已被证明会大大增加麻醉期间发生恶性高热的易感性。关于麻醉剂如何与这些异常受体相互作用以引发恶性高热的具体机制知之甚少。然而，已知这些突变会导致钙离子从肌浆网(sarcoplasmic reticulum)不受控制地进入细胞内空间，进而导致肌纤维过度收缩。这些持续的肌肉收缩大大增加了代谢率，产生大量热量并导致细胞酸中毒(cellular acidosis)，以及能量储存的耗竭。

图7-6. 骨骼肌中的兴奋-收缩偶联(excitation-contraction coupling)。上部分显示了横小管(transverse tubule)中的动作电位(action potential)，该动作电位引起电压敏感的二氢吡啶(DHP)受体发生构象变化，打开肌浆网终池(terminal cisternae)中的ryanodine (RyR) C a^2+ 释放通道，使 C a^2+ 迅速扩散到肌浆(sarcoplasm)中并引发肌肉收缩。在复极化(repolarization)期间（下部分），DHP受体的构象变化关闭了 C a^2+ 释放通道，C a^2+ 通过一种依赖三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)的钙泵从肌浆转运回肌浆网，该钙泵称为SERCA（肌浆网 C a^2+ -ATP酶）。

图7-7. 肌肉中的兴奋-收缩偶联，显示（1）动作电位导致钙离子从肌浆网释放，然后（2）钙离子通过钙泵重新摄取。ATP，三磷酸腺苷。

恶性高热的症状包括肌肉僵硬(muscle rigidity)、高热(high fever)和心率加快(rapid heart rate)。严重病例中的其他并发症可能包括骨骼肌快速分解（横纹肌溶解症(rhabdomyolysis)）以及由于受损肌细胞释放大量钾而导致的高血浆钾水平(high plasma potassium level)。恶性高热的治疗通常包括快速冷却和给予丹曲林(dantrolene)，这是一种拮抗ryanodine受体的药物，可抑制钙离子从肌浆网释放，从而减轻肌肉收缩。

平滑肌的兴奋与收缩

平滑肌的收缩

平滑肌由直径通常为1至5微米、长度仅为20至500微米的小纤维组成。相比之下，骨骼肌纤维的直径可达其30倍，长度可达其数百倍。许多与骨骼肌相同的收缩原理也适用于平滑肌。最重要的是，平滑肌中肌球蛋白(myosin)和肌动蛋白(actin)丝之间的吸引力与骨骼肌中的相同，但平滑肌纤维的内部物理排列不同。

平滑肌的类型

每个器官的平滑肌(smooth muscle)在以下几个方面与其他大多数器官的平滑肌不同：(1) 物理尺寸；(2) 组织成束或片状；(3) 对不同类型刺激的反应；(4) 神经支配(innervation)的特征；(5) 功能。然而，为了简化，平滑肌通常可以分为两种主要类型，如图8-1所示，即多单位平滑肌(multi-unit smooth muscle)和单一单位平滑肌(unitary (or single-unit) smooth muscle)。

多单位平滑肌。多单位平滑肌由离散的、独立的平滑肌纤维组成。每根纤维独立运作，通常由单个神经末梢支配，类似于骨骼肌纤维。此外，这些纤维的外表面，像骨骼肌纤维一样，被一层薄薄的基底膜样物质覆盖，这是一种细胶原蛋白和糖蛋白的混合物，有助于将独立的纤维彼此绝缘。

多单位平滑肌纤维的重要特征是每根纤维可以独立于其他纤维收缩，并且它们的控制主要由神经信号执行。相比之下，单一单位平滑肌的主要控制由非神经刺激执行。多单位平滑肌的一些例子包括眼睛的睫状肌、虹膜肌以及由交感神经系统刺激时使毛发竖立的立毛肌。

单一单位平滑肌。单一单位平滑肌也称为合胞体平滑肌(syncytial smooth muscle)或内脏平滑肌(visceral smooth muscle)。术语“单一单位”并不意味着单根肌纤维。相反，它指的是数百到数千根平滑肌纤维作为一个单一单位一起收缩。这些纤维通常排列成片状或束状，它们的细胞膜在多个点彼此粘附，因此在一根肌纤维中产生的力可以传递到下一根。此外，细胞膜通过许多间隙连接(gap junctions)连接，离子可以通过这些连接自由地从一根肌细胞流向另一根，因此动作电位(action potentials)或没有动作电位的离子流可以从一根纤维传递到另一根，并导致肌纤维一起收缩。这种类型的平滑肌由于其纤维之间的合胞体互连而被称为合胞体平滑肌。它也被称为内脏平滑肌，因为它存在于身体大多数内脏的壁中，包括胃肠道、胆管、输尿管、子宫和许多血管。

平滑肌的收缩机制

平滑肌收缩的化学基础

平滑肌含有肌动蛋白(actin)和肌球蛋白(myosin)丝，其化学特性与骨骼肌中的肌动蛋白和肌球蛋白丝相似。它不含有控制骨骼肌收缩所需的肌钙蛋白复合物(troponin complex)，因此控制收缩的机制不同。这个主题将在本章后面详细讨论。

化学研究表明，来自平滑肌的肌动蛋白和肌球蛋白丝之间的相互作用与骨骼肌中的相互作用非常相似。此外，收缩过程由钙离子激活，三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)降解为二磷酸腺苷(adenosine diphosphate, ADP)以提供收缩所需的能量。

然而，平滑肌(smooth muscle)和骨骼肌(skeletal muscle)在物理结构上存在显著差异，同时在兴奋-收缩耦联(excitation-contraction coupling)、钙离子(calcium ions)对收缩过程的调控、收缩持续时间以及收缩所需的能量方面也存在差异。

图 8-1 多单位型（A）和单位型（B）平滑肌

平滑肌收缩的物理基础

平滑肌并不像骨骼肌那样具有肌动蛋白(actin)和肌球蛋白(myosin)纤维的横纹排列。相反，电子显微镜技术揭示了如图 8-2 所示的物理结构，图中显示了大量附着于致密体(dense bodies)的肌动蛋白纤维。其中一些致密体附着在细胞膜上，另一些则分散在细胞内。相邻细胞的膜致密体通过细胞间蛋白质桥连接在一起。收缩力主要通过这些连接从一个细胞传递到另一个细胞。

在肌纤维中，肌动蛋白纤维之间散布着肌球蛋白纤维。这些肌球蛋白纤维的直径是肌动蛋白纤维的两倍以上。在电子显微镜下，通常发现的肌动蛋白纤维数量是肌球蛋白纤维的 5 到 10 倍。

图 8-2 右侧展示了一个假设的平滑肌细胞中单个收缩单元的结构，显示了大量从两个致密体辐射出的肌动蛋白纤维；这些纤维的末端与位于致密体之间的肌球蛋白纤维重叠。这种收缩单元与骨骼肌的收缩单元相似，但没有骨骼肌结构的规律性。事实上，平滑肌的致密体在功能上与骨骼肌的 Z 盘(Z disks)相同。

另一个区别是，大多数肌球蛋白纤维具有“侧极性(side polar)”横桥，其排列方式使得一侧的横桥朝一个方向铰接，而另一侧的横桥朝相反方向铰接。这种结构使得肌球蛋白能够在一侧拉动肌动蛋白纤维朝一个方向移动，同时在另一侧拉动另一根肌动蛋白纤维朝相反方向移动。这种组织的优势在于，它使平滑肌细胞能够收缩其长度的 80%，而不像骨骼肌那样限制在不到 30% 的范围内。

图 8-2 平滑肌的物理结构。左上方的纤维显示了从致密体辐射出的肌动蛋白纤维。左下方和右侧的纤维展示了肌球蛋白纤维与肌动蛋白纤维的关系。

平滑肌收缩与骨骼肌收缩的比较

虽然大多数骨骼肌能够快速收缩和放松，但大多数平滑肌收缩是持续的强直收缩(tonic contraction)，有时持续数小时甚至数天。因此，可以预期平滑肌与骨骼肌在物理和化学特性上会有所不同。以下部分列出了一些差异。

肌球蛋白横桥的缓慢循环。平滑肌中肌球蛋白横桥的循环速度——即它们与肌动蛋白(actin)结合、然后从肌动蛋白上解离、再重新结合以进行下一个循环——比骨骼肌要慢得多。其频率仅为骨骼肌的1/10到1/300。然而，平滑肌中横桥与肌动蛋白丝保持结合的时间比例被认为显著增加，这是决定收缩力的主要因素之一。横桥循环缓慢的一个可能原因是，横桥头部的ATP酶(ATPase)活性远低于骨骼肌；因此，为横桥头部运动提供能量的ATP降解速度大大降低，从而导致循环速度减慢。

维持平滑肌收缩的低能量需求。维持平滑肌相同收缩张力所需的能量仅为骨骼肌的1/10到1/300。这也被认为是由于横桥的缓慢结合和解离循环，以及每个循环仅需要一个ATP分子，无论其持续时间如何。

平滑肌的这种低能量利用对身体的整体能量经济非常重要，因为肠道、膀胱、胆囊和其他内脏器官通常几乎无限期地维持紧张性肌肉收缩。

整个平滑肌组织收缩和松弛的缓慢性。典型的平滑肌组织在兴奋后50到100毫秒开始收缩，大约0.5秒后达到完全收缩，然后在另外1到2秒内收缩力下降，总收缩时间为1到3秒。这大约是平均骨骼肌纤维单次收缩时间的30倍。然而，由于平滑肌种类繁多，某些类型的收缩时间可能短至0.2秒或长达30秒。

平滑肌收缩的缓慢开始以及其长时间的收缩，是由于横桥与肌动蛋白丝的结合和解离速度较慢。此外，响应钙离子(calcium ions)的收缩启动也比骨骼肌慢得多，这将在后面讨论。

平滑肌的最大收缩力通常大于骨骼肌。尽管平滑肌中的肌球蛋白丝相对较少，且横桥的循环时间较慢，但平滑肌的最大收缩力通常大于骨骼肌，平滑肌的最大收缩力可达4到6 kg/cm²横截面积，而骨骼肌为3到4 kg/cm²。这种强大的平滑肌收缩力是由于肌球蛋白横桥与肌动蛋白丝的结合时间延长。

锁扣机制(latch mechanism)促进平滑肌收缩的长时间维持。一旦平滑肌达到完全收缩，继续兴奋的量通常可以远低于初始水平，尽管肌肉仍保持其完全的收缩力。此外，维持收缩所消耗的能量通常非常少，有时仅为同等持续骨骼肌收缩所需能量的1/300。这种机制被称为锁扣机制(latch mechanism)。

锁扣机制( latch mechanism )的重要性在于它能够维持平滑肌(smooth muscle)长时间的强直收缩(tonic contraction)达数小时之久，而几乎不消耗能量。神经纤维或激素来源几乎不需要持续的兴奋信号。

平滑肌的应力松弛(Stress-Relaxation)。平滑肌的另一个重要特性，尤其是许多中空器官的内脏单一型平滑肌(visceral unitary type of smooth muscle)，是其在被拉长或缩短后数秒或数分钟内恢复到接近原始收缩力的能力。例如，膀胱(urinary bladder)内液体体积的突然增加，从而拉伸膀胱壁的平滑肌，会导致膀胱内压力立即大幅增加。然而，在大约接下来的15到60秒内，尽管膀胱壁继续被拉伸，压力几乎完全恢复到原始水平。然后，当体积再次增加时，同样的效果会再次发生。

相反，当体积突然减少时，压力首先急剧下降，但在接下来的几秒或几分钟内又上升到或接近原始水平。这些现象被称为应力松弛(stress-relaxation)和反向应力松弛(reverse stress-relaxation)。它们的重要性在于，除了短时间外，它们允许中空器官在体积持续大幅变化的情况下，维持其腔内几乎相同的压力。

钙离子(CALCIUM IONS)对收缩的调节

与骨骼肌(skeletal muscle)一样，大多数平滑肌收缩的起始刺激是细胞内钙离子(intracellular calcium ions)的增加。这种增加可以通过不同类型的平滑肌中的神经刺激、激素刺激、纤维的拉伸，甚至纤维化学环境的变化引起。

平滑肌不含有肌钙蛋白(troponin)，这是由钙离子激活以引起骨骼肌收缩的调节蛋白。相反，平滑肌收缩通过完全不同的机制激活，如下一节所述。

图8-3 当钙离子(C a^2+)通过细胞膜上的钙通道进入细胞或从肌浆网(sarcoplasmic reticulum)释放时，细胞内钙离子浓度增加。\subseta^2+与钙调蛋白(calmodulin, CaM)结合形成C a^2+-CaM复合物，然后激活肌球蛋白轻链激酶(myosin light chain kinase, MLCK)。活化的MLCK磷酸化肌球蛋白轻链，导致肌球蛋白头与肌动蛋白丝(actin filament)结合，从而引起平滑肌收缩。ADP，二磷酸腺苷(adenosine diphosphate)；ATP，三磷酸腺苷(adenosine triphosphate)；P，磷酸盐(phosphate)。

钙离子与钙调蛋白结合，激活肌球蛋白激酶并磷酸化肌球蛋白头。平滑肌细胞中含有大量另一种称为钙调蛋白(calmodulin)的调节蛋白（图8-3）。尽管这种蛋白质与肌钙蛋白相似，但其引发收缩的方式不同。钙调蛋白通过激活肌球蛋白横桥(myosin cross-bridges)来引发收缩。这种激活和随后的收缩按以下顺序发生：

平滑肌细胞质液中的钙离子浓度增加是由于钙离子通过钙通道从细胞外液流入和/或从肌浆网(sarcoplasmic reticulum)释放钙离子所致。
钙离子可逆地与钙调蛋白(calmodulin)结合。
钙调蛋白-钙复合物随后与肌球蛋白轻链激酶(myosin light chain kinase)结合并激活这种磷酸化酶(phosphorylating enzyme)。
每个肌球蛋白头部的一条轻链(light chain)，称为调节链(regulatory chain)，在肌球蛋白激酶的作用下发生磷酸化。当这条链未被磷酸化时，肌球蛋白头部与肌动蛋白丝(actin filament)的附着-解离循环不会发生。然而，当调节链被磷酸化后，头部就能够重复地与肌动蛋白丝结合，并经历间歇性牵拉的整个循环过程，这与骨骼肌发生的情况相同，从而引起肌肉收缩。

引起收缩的钙离子来源

尽管平滑肌的收缩过程与骨骼肌一样都是由钙离子激活的，但钙离子的来源不同。一个重要的区别是，为骨骼肌收缩提供几乎所有钙离子的肌浆网在大多数平滑肌中仅轻微发育。相反，引起收缩的大部分钙离子是在动作电位或其他刺激时从细胞外液进入肌细胞的。也就是说，细胞外液中钙离子的浓度大于10-3摩尔，而平滑肌细胞内钙离子浓度小于10-7摩尔；当钙通道打开时，这导致钙离子从细胞外液快速扩散进入细胞。这种扩散发生所需的时间平均为200到300毫秒，称为收缩开始前的潜伏期(latent period)。平滑肌的潜伏期大约是骨骼肌收缩的50倍。

平滑肌肌浆网的作用。图8-4显示了一些较大的平滑肌细胞中靠近细胞膜的轻微发育的肌浆管(sarcoplasmic tubules)。细胞膜的小凹陷，称为小凹(caveolae)，与这些管的表面相邻。小凹暗示了骨骼肌横管系统(transverse tubule system)的初级类似物。当动作电位传递到小凹时，据信这会以与骨骼肌横管中的动作电位引起骨骼肌纵行肌浆管释放钙离子的相同方式，刺激相邻肌浆管释放钙离子。一般来说，平滑肌纤维中的肌浆网越发达，其收缩速度就越快。

平滑肌收缩依赖于细胞外钙离子浓度。与骨骼肌不同，改变细胞外液钙离子浓度对骨骼肌收缩力的影响很小，但对大多数平滑肌则不然。当细胞外液钙离子浓度降至正常的约1/3至1/10时，平滑肌收缩通常会停止。因此，平滑肌的收缩力通常高度依赖于细胞外液的钙离子浓度。

平滑肌松弛需要钙泵。为了使平滑肌在收缩后松弛，必须将钙离子从细胞内液中移除。这种移除是通过钙泵实现的，钙泵将钙离子从平滑肌纤维泵出，回到细胞外液，或进入肌浆网（如果存在）（图8-5）。这种泵需要ATP，并且与骨骼肌中快速作用的肌浆网泵相比，其作用较慢。因此，单个平滑肌收缩通常持续数秒，而不是像骨骼肌那样持续百分之一到十分之一秒。

图8-5 当钙离子(C a^2+)浓度降至临界水平以下时，平滑肌发生松弛，因为C a^2+被泵出细胞或进入肌浆网。C a^2+随后从钙调蛋白（CaM）中释放，肌球蛋白磷酸酶从肌球蛋白轻链上移除磷酸基团，导致肌球蛋白头部从肌动蛋白丝上脱离，平滑肌松弛。ADP，二磷酸腺苷；ATP，三磷酸腺苷；N a^+，钠；P，磷酸。

肌球蛋白磷酸酶在收缩停止中起重要作用。当钙通道关闭且钙泵将钙离子从细胞的胞质液中转运出去时，平滑肌发生松弛。当钙离子浓度降至临界水平以下时，上述过程自动逆转，除了肌球蛋白头部的磷酸化。逆转这种情况需要另一种酶，即位于平滑肌细胞胞质中的肌球蛋白磷酸酶（见图8-5），它将磷酸基团从调节轻链上分裂下来。然后循环停止，收缩停止。因此，肌肉收缩松弛所需的时间在很大程度上取决于细胞中活性肌球蛋白磷酸酶的量。

调节锁存现象的可能机制。由于锁存现象在平滑肌中的重要性，以及这种现象允许许多平滑肌器官在不需要大量能量消耗的情况下长期维持张力，许多尝试已经进行了解释。在众多假设的机制中，最简单的一种如下。

当肌球蛋白激酶(myosin kinase)和肌球蛋白磷酸酶(myosin phosphatase)都被强烈激活时，肌球蛋白头部的循环频率和收缩速度都很大。然后，随着酶活性的降低，循环频率降低，但同时，这些酶的失活使肌球蛋白头部在循环周期中越来越长时间地保持与肌动蛋白丝(actin filament)的附着。因此，在任何给定时间内附着在肌动蛋白丝上的头部数量仍然很大。由于附着在肌动蛋白丝上的头部数量决定了收缩的静力(static force)，因此张力得以维持或锁定(latched)，但肌肉消耗的能量很少，因为ATP很少降解为ADP，除非在头部脱离的罕见情况下。

平滑肌收缩的神经和激素控制

尽管骨骼肌纤维仅由神经系统刺激，但平滑肌可以通过神经信号、激素刺激、肌肉拉伸和其他几种方式刺激收缩。造成这种差异的主要原因是平滑肌膜含有多种可以启动收缩过程的受体蛋白(receptor proteins)。还有一些受体蛋白抑制平滑肌收缩，这是与骨骼肌的另一个区别。因此，在本节中，我们将讨论平滑肌收缩的神经控制，然后是激素控制和其他控制方式。

图8-6 自主神经纤维对平滑肌的神经支配，这些神经纤维广泛分支并从多个膨体(varicosities)分泌神经递质。单一(内脏)平滑肌细胞通过间隙连接(gap junctions)连接，因此去极化(depolarization)可以迅速从一个细胞传播到另一个细胞，使肌肉细胞作为一个单一单位收缩。在多单位平滑肌中，每个细胞由紧密相关的自主神经膨体释放的神经递质独立刺激。

平滑肌的神经肌肉接头

平滑肌神经肌肉接头的生理解剖。在骨骼肌纤维上发现的高度结构化的神经肌肉接头(neuromuscular junctions)类型在平滑肌中不存在。相反，支配平滑肌的自主神经纤维通常在肌纤维片层上广泛分支，如图8-6所示。在大多数情况下，这些纤维不与平滑肌纤维细胞膜直接接触，而是形成弥散接头(diffuse junctions)，将其递质物质分泌到平滑肌的基质涂层中，通常距离肌细胞几纳米到几微米。然后递质物质扩散到细胞。此外，在有多个肌细胞层的地方，神经纤维通常只支配外层。肌肉兴奋通过肌肉块中的动作电位传导或递质物质的额外扩散从外层传递到内层。

支配平滑肌纤维的轴突并不具有骨骼肌纤维运动终板中典型的末端分支足。相反，大多数细小的末端轴突沿其轴分布有多个膨体(varicosities)。在这些膨体处，包裹轴突的施万细胞(Schwann cells)被中断，使得递质(transmitter substance)可以通过膨体的壁分泌。膨体中含有与骨骼肌终板中相似的囊泡(vesicles)，这些囊泡含有递质。然而，与骨骼肌接头处的囊泡总是含有乙酰胆碱(acetylcholine)不同，自主神经纤维末端的囊泡在某些纤维中含有乙酰胆碱，而在其他纤维中含有去甲肾上腺素(norepinephrine)，偶尔还含有其他物质。

在少数情况下，特别是在多单位型平滑肌(multi-unit type of smooth muscle)中，膨体与肌细胞膜之间的距离仅为20至30纳米——与骨骼肌接头处的突触间隙(synaptic cleft)宽度相同。这些被称为接触接头(contact junctions)，它们的功能与骨骼肌神经肌肉接头(neuromuscular junction)非常相似。这些平滑肌纤维的收缩速度比由弥散接头(diffuse junctions)刺激的纤维快得多。

平滑肌神经肌肉接头处分泌的兴奋性和抑制性递质。支配平滑肌的自主神经分泌的最重要的递质是乙酰胆碱和去甲肾上腺素，但它们从不由同一神经纤维分泌。乙酰胆碱在某些器官中对平滑肌纤维是兴奋性递质(excitatory transmitter substance)，而在其他器官中对平滑肌是抑制性递质(inhibitory transmitter)。当乙酰胆碱兴奋肌纤维时，去甲肾上腺素通常会抑制它。相反，当乙酰胆碱抑制纤维时，去甲肾上腺素通常会兴奋它。

为什么这些反应不同？答案是乙酰胆碱和去甲肾上腺素都是通过与肌细胞膜表面的受体蛋白(receptor protein)结合来兴奋或抑制平滑肌的。一些受体蛋白是兴奋性受体(excitatory receptors)，而另一些是抑制性受体(inhibitory receptors)。因此，受体的类型决定了平滑肌是被抑制还是被兴奋，也决定了两种递质中的哪一种（乙酰胆碱或去甲肾上腺素）在引起兴奋或抑制方面是有效的。这些受体在第61章中关于自主神经系统功能的讨论中会详细讨论。

平滑肌中的膜电位和动作电位

平滑肌中的膜电位。平滑肌膜电位的定量电压取决于肌肉的瞬时状态。在正常静息状态下，细胞内电位通常约为-50至-60毫伏，比骨骼肌的电位少负约30毫伏。

图8\to7\textbfA，由外部刺激引发的典型平滑肌动作电位（尖峰电位）。B，由肠壁平滑肌中自发发生的慢节律性电波引发的重复尖峰电位。C，从子宫平滑肌纤维记录到的带有平台的动作电位。

单位平滑肌中的动作电位

单位平滑肌（如内脏肌肉）中的动作电位( action potential )发生方式与骨骼肌中的相同。正如后续章节所讨论的，大多数多单位型平滑肌通常不会产生动作电位。

内脏平滑肌的动作电位有两种形式：(1) 尖峰电位(spike potentials) 或 (2) 带有平台的动作电位(action potentials with plateaus)。

尖峰电位

典型的尖峰动作电位（如骨骼肌中观察到的）出现在大多数类型的单位平滑肌中。如图8-7A所示，这种动作电位的持续时间为10至50毫秒。这种动作电位可以通过多种方式引发——例如，通过电刺激、激素对平滑肌的作用、神经纤维释放的递质物质的作用、牵拉，或者由于肌肉纤维本身的自发产生，正如后续讨论的那样。

带有平台的动作电位

图8-7C展示了一个带有平台的平滑肌动作电位。这种动作电位的起始与典型的尖峰电位相似。然而，与肌肉纤维膜的快速复极化不同，复极化被延迟了几百毫秒甚至长达1000毫秒（1秒）。平台的重要性在于，它可以解释某些类型平滑肌（如输尿管、某些条件下的子宫以及某些类型的血管平滑肌）中发生的长时间收缩。此外，这种动作电位也出现在具有长时间收缩期的心肌纤维中，正如第9章和第10章所讨论的那样。

钙通道在平滑肌动作电位产生中的重要性

平滑肌细胞膜上的电压门控钙通道(voltage-gated calcium channels)远多于骨骼肌，但电压门控钠通道(voltage-gated sodium channels)较少。因此，在大多数平滑肌中，钠离子对动作电位的产生贡献不大。相反，钙离子流入纤维内部是动作电位产生的主要原因。这种流动以与神经纤维和骨骼肌纤维中的钠通道相同的自我再生方式发生。然而，钙通道的开放速度比钠通道慢得多，并且它们保持开放的时间也更长。这些特性在很大程度上解释了某些平滑肌纤维中长时间的平台动作电位。

钙离子进入细胞在动作电位期间的另一个重要特征是，钙离子直接作用于平滑肌的收缩机制以引起收缩。因此，钙离子同时执行两项任务。

单位平滑肌中的慢波电位可导致动作电位的自发产生

一些平滑肌具有自兴奋性——即动作电位在平滑肌细胞内产生，无需外部刺激。这种活动通常与膜电位的基本慢波节律相关。图8-7B展示了肠道内脏平滑肌中的典型慢波。慢波不是动作电位。也就是说，它不是一种自我再生的过程，不会逐渐扩散到肌肉纤维的膜上。相反，它是构成肌肉块的平滑肌纤维的局部特性。

慢波节律(slow wave rhythm)的成因尚不清楚。一种观点认为，慢波是由正离子(推测是钠离子)通过肌纤维膜向外泵送的波动引起的。也就是说，当钠泵快速工作时，膜电位变得更负；当钠泵活性降低时，膜电位的负值减小。另一种观点认为，离子通道的电导(conductance)有节律地增加和减少。

慢波的重要性在于，当它们足够强时，可以引发动作电位(action potential)。慢波本身不能引起肌肉收缩。然而，当细胞膜内负慢波电位的峰值向正方向上升，从-60毫伏上升到约-35毫伏(大多数内脏平滑肌(visceral smooth muscle)引发动作电位的近似阈值)时，动作电位就会产生并扩散到肌肉群，从而发生收缩。图\bf8-7B展示了这种效应，显示在慢波的每个峰值处，都会产生一个或多个动作电位。这些重复的动作电位序列引起平滑肌群的节律性收缩。因此，慢波被称为起搏波(pacemaker wave)。在第63章中，我们将看到这种类型的起搏活动控制着肠道的节律性收缩。

通过肌肉拉伸兴奋内脏平滑肌。当内脏(单一单位)平滑肌被充分拉伸时，通常会产生自发的动作电位。这是由以下因素共同作用的结果:(1)正常的慢波电位;(2)拉伸引起的膜电位整体负值降低。这种对拉伸的反应使得肠壁在过度拉伸时能够自动而有节律地收缩。例如，当肠道被肠内容物过度充盈时，局部自动收缩通常会引发蠕动波(peristaltic wave)，将内容物从过度充盈的肠道中移走，通常朝向肛门方向。

无动作电位的多单位平滑肌的去极化

多单位平滑肌(multi-unit smooth muscle)(例如，眼睛虹膜的肌肉或每根毛发的竖毛肌)的平滑肌纤维通常主要响应神经刺激而收缩。在某些多单位平滑肌中，神经末梢分泌乙酰胆碱(acetylcholine);在其他情况下，则分泌去甲肾上腺素(norepinephrine)。在这两种情况下，神经递质都会引起平滑肌膜的去极化(depolarization)，而这种去极化又会引发收缩。通常不会产生动作电位，因为这些纤维太小，无法产生动作电位。(当内脏单一单位平滑肌中引发动作电位时，必须有30到40个平滑肌纤维同时去极化，才会产生自我传播的动作电位。)然而，在小的平滑肌细胞中，即使没有动作电位，由神经递质引起的局部去极化(称为连接电位(junctional potential))也会“电紧张性地”扩散到整个纤维，这足以引起肌肉收缩。

局部组织因子和激素可以在没有动作电位的情况下引起平滑肌收缩

大约一半的平滑肌收缩可能是由直接作用于平滑肌收缩机制而不涉及动作电位的刺激因素引发的。两种常见的非神经性和非动作电位刺激因素包括：(1) 局部组织化学因素和 (2) 各种激素。

局部组织化学因素引起的平滑肌收缩。在第17章中，我们讨论了小动脉、微动脉和毛细血管前括约肌的收缩控制。这些最小的血管几乎没有或完全没有神经支配。然而，平滑肌具有高度的收缩性，能够迅速响应周围组织间液中局部化学条件的变化以及由血压变化引起的牵张。

在正常的静息状态下，许多这些小血管保持收缩状态。然而，当组织需要额外的血流时，多种因素可以放松血管壁，从而增加血流。通过这种方式，一个强大的局部反馈控制系统控制着局部组织区域的血流。一些具体的控制因素如下：

局部组织缺氧会导致平滑肌松弛，从而引起血管舒张。
过量的二氧化碳会导致血管舒张。
氢离子浓度增加会导致血管舒张。

腺苷、乳酸、钾离子增加、一氧化氮以及体温升高都可以引起局部血管舒张。血压下降通过减少血管平滑肌的牵张，也会导致这些小血管扩张。

激素对平滑肌收缩的影响。血液中的许多循环激素在一定程度上影响平滑肌收缩，其中一些具有显著的影响。这些激素中较为重要的包括去甲肾上腺素、肾上腺素、血管紧张素II、内皮素、血管加压素、催产素、血清素和组胺。

当平滑肌细胞膜含有相应激素的激素门控兴奋性受体时，激素会引起平滑肌收缩。相反，如果膜含有抑制性受体而非兴奋性受体，激素则会引起抑制。

激素或局部组织因素引起平滑肌兴奋或抑制的机制。平滑肌膜中的一些激素受体会打开钠或钙离子通道并使膜去极化，这与神经刺激后的情况相同。有时会产生动作电位，或者已经存在的动作电位可能会增强。在其他情况下，去极化发生在没有动作电位的情况下，这种去极化允许钙离子进入细胞，从而促进收缩。

相比之下，当激素（或其他组织因素）关闭钠和钙通道以防止这些正离子进入时，抑制就会发生；如果通常关闭的钾通道被打开，允许正钾离子从细胞中扩散出去，也会发生抑制。这两种作用都会增加肌肉细胞内的负性程度，这种状态称为超极化，它会强烈抑制肌肉收缩。

有时，平滑肌的收缩或抑制是由激素引发的，而不会直接引起膜电位的变化。在这种情况下，激素可能会激活一种膜受体，这种受体不会打开任何离子通道，而是引起肌纤维内部的改变，例如从肌浆网（sarcoplasmic reticulum）中释放钙离子；钙离子随后诱导收缩。为了抑制收缩，已知其他受体机制会激活细胞膜中的腺苷酸环化酶（adenylate cyclase）或鸟苷酸环化酶（guanylate cyclase）。受体突出到细胞内部的部分与这些酶耦合，导致环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate, cAMP）或环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate, cGMP）的形成，这些被称为第二信使（second messengers）。cAMP或cGMP具有多种作用，其中之一是改变几种酶的磷酸化程度，从而间接抑制收缩。将钙离子从肌浆（sarcoplasm）中移动到肌浆网的泵被激活，同时将钙离子移出细胞的细胞膜泵也被激活；这些作用降低了肌浆中的钙离子浓度，从而抑制了收缩。

平滑肌在如何响应不同激素、神经递质和其他物质启动收缩或松弛方面具有相当大的多样性。在某些情况下，相同的物质可能会在不同位置引起平滑肌的松弛或收缩。例如，去甲肾上腺素（norepinephrine）抑制肠道平滑肌的收缩，但刺激血管平滑肌的收缩。