第十三单元 代谢和体温调节

碳水化合物代谢与三磷酸腺苷的形成

接下来的几章将讨论体内的代谢——使细胞能够继续生存的化学过程。本书的目的不是详细介绍所有各种细胞反应的化学细节，这些内容属于生物化学的范畴。相反，这些章节将致力于（1）回顾细胞的主要化学过程和（2）分析其生理意义，特别是它们如何适应整体体内稳态的方式。

从食物中释放能量与“自由能”

细胞中的许多化学反应旨在使食物中的能量可用于细胞的各种生理系统。例如，肌肉活动、腺体分泌、神经和肌肉纤维维持膜电位、细胞中物质的合成、胃肠道吸收食物以及许多其他功能都需要能量。

偶联反应(Coupled Reactions)。所有能量食物——碳水化合物、脂肪和蛋白质——都可以在细胞中被氧化，在此过程中会释放大量能量。这些食物也可以在体外与纯氧一起燃烧，释放大量能量，但能量是突然释放的，全部以热的形式释放。细胞生理过程所需的能量不是热能，而是用于肌肉功能中的机械运动、腺体分泌中的溶质浓缩以及许多其他细胞功能的能量。为了提供这种能量，化学反应必须与负责这些生理功能的系统“偶联”。这种偶联是通过特殊的细胞酶和能量转移系统实现的，其中一些将在本章和后续章节中解释。

“自由能(Free Energy)”。食物完全氧化所释放的能量称为食物氧化的自由能，通常用符号ΔG表示。自由能通常以每摩尔物质的卡路里表示。例如，1摩尔（180克）葡萄糖完全氧化所释放的自由能为686,000卡路里。

三磷酸腺苷是身体的“能量货币”

三磷酸腺苷(ATP)是身体能量利用和能量产生功能之间的重要纽带（图68-1）。因此，ATP被称为身体的“能量货币”，它可以反复获得和消耗。

从碳水化合物、蛋白质和脂肪氧化中获得的能量用于将二磷酸腺苷(ADP)转化为ATP，然后ATP被身体的各种反应消耗，这些反应是维持和延续生命所必需的。

ATP是一种不稳定的化合物，存在于所有细胞中。ATP由腺嘌呤、核糖和三个磷酸基团组成，如图68-2所示。最后两个磷酸基团通过高能键与分子的其余部分连接，高能键用符号∼表示。

在标准条件下，每摩尔ATP中每个高能键的自由能约为7300卡路里，在体内通常的温度和反应物浓度条件下约为12,000卡路里。因此，在体内，去除最后两个磷酸基团中的每一个会释放约12,000卡路里的能量。从ATP中失去一个磷酸基团后，化合物变为ADP，失去第二个磷酸基团后，变为单磷酸腺苷(AMP)。ATP、ADP和AMP之间的相互转换如下：

图68-1. 三磷酸腺苷作为身体能量产生和能量利用系统之间的中心纽带。ADP，二磷酸腺苷；P_i, 无机磷酸盐。

图68-2. 三磷酸腺苷(ATP)的化学结构。

A T P\xrightarrow\qquad-12,000c a l[\beginarraylA D P\ +\ P O_3\endarray]\xrightarrow[[\beginarraylA D P\ \overbrace\overbrace\overbrace\mathbf\Gamma+12,000c a l[[A M P]]\endarray]]\xrightarrow[[A M P]]

ATP存在于所有细胞的细胞质和核质中，几乎所有需要能量运作的生理机制都直接从ATP（或另一种类似的高能化合物，三磷酸鸟苷(GTP)）获取能量。反过来，细胞中的食物逐渐被氧化，释放的能量用于形成新的ATP，从而始终保持这种物质的供应。所有这些能量转移都是通过偶联反应(coupled reactions)进行的。

本章的主要目的是解释碳水化合物中的能量如何用于在细胞中形成ATP。通常情况下，身体利用的所有碳水化合物中有90%或更多用于此目的。

葡萄糖在碳水化合物代谢中的核心作用

如第66章所述，消化道中碳水化合物消化的最终产物几乎完全是葡萄糖、果糖和半乳糖——其中葡萄糖平均约占这些产物的80%。从肠道吸收后，大部分果糖和几乎所有半乳糖在肝脏中迅速转化为葡萄糖。因此，循环血液中几乎不含果糖和半乳糖。因此，葡萄糖成为几乎所有碳水化合物运输到组织细胞的最终共同途径。

在肝细胞中，有适当的酶促进单糖（葡萄糖、果糖和半乳糖）之间的相互转化，如图68-3所示。此外，反应动力学使得当肝脏将单糖释放回血液时，最终产物几乎完全是葡萄糖。这是因为肝细胞中含有大量的葡萄糖磷酸酶(glucose phosphatase)。因此，葡萄糖-6-磷酸(glucose-6-phosphate)可以降解为葡萄糖和磷酸盐，然后葡萄糖可以通过肝细胞膜运输回血液中。

图68-3. 肝细胞中三种主要单糖（葡萄糖、果糖和半乳糖）的相互转化。ATP，三磷酸腺苷。

再次强调，正常情况下，血液中循环的所有单糖中超过95%是最终转化产物——葡萄糖。

葡萄糖通过细胞膜的运输

在葡萄糖被身体的组织细胞使用之前，它必须通过细胞膜运输到细胞质中。然而，葡萄糖不能轻易通过细胞膜的孔隙扩散，因为能够轻易扩散的颗粒的最大分子量约为100，而葡萄糖的分子量为180。然而，葡萄糖确实通过促进扩散（facilitated diffusion）以合理的自由度进入细胞内部。这种运输方式的原理在第4章中讨论。穿过细胞膜的脂质基质的是大量可以与葡萄糖结合的蛋白质载体分子。在这种结合形式下，葡萄糖可以通过载体从膜的一侧运输到另一侧，然后释放。因此，如果膜一侧的葡萄糖浓度高于另一侧，更多的葡萄糖将从高浓度区域运输到低浓度区域，而不是相反方向。

大多数组织细胞膜上的葡萄糖运输与通过胃肠道膜或肾小管上皮细胞的运输方式有很大不同。在这两种情况下，葡萄糖通过主动钠-葡萄糖共转运（active sodium-glucose co-transport）机制运输，其中钠的主动运输为逆浓度差吸收葡萄糖提供了能量。这种钠-葡萄糖共转运机制仅在特定的特殊细胞中起作用，特别是那些专门适应于主动吸收葡萄糖的上皮细胞。在其他细胞膜上，葡萄糖仅通过促进扩散从高浓度向低浓度运输，这是由膜葡萄糖载体蛋白的特殊结合特性实现的。细胞膜运输的促进扩散的细节在第4章中介绍。

胰岛素增加葡萄糖的促进扩散

在大多数细胞中，葡萄糖以及一些其他单糖的运输速率在胰岛素的作用下大大增加。当胰腺分泌大量胰岛素时，葡萄糖进入大多数细胞的运输速率增加到没有胰岛素分泌时的10倍或更多。相反，在缺乏胰岛素的情况下，能够扩散到身体大多数细胞内部的葡萄糖量（除了肝细胞和脑细胞）远远不足以提供能量代谢所需的正常葡萄糖量。

实际上，大多数细胞对碳水化合物的利用率是由胰腺分泌胰岛素的速率以及各种组织对胰岛素在葡萄糖运输上的作用的敏感性控制的。胰岛素的功能及其对碳水化合物代谢的控制在第79章中详细讨论。

葡萄糖的磷酸化

葡萄糖一旦进入细胞，立即与磷酸根结合，发生以下反应：

这种磷酸化(phosphorylation)主要由肝脏中的葡萄糖激酶(glucokinase)和大多数其他细胞中的己糖激酶(hexokinase)促进。葡萄糖的磷酸化几乎完全不可逆，除了在肝细胞、肾小管上皮细胞和肠上皮细胞中；在这些细胞中，还存在另一种酶——葡萄糖磷酸酶(glucose phosphatase)，当它被激活时，可以逆转该反应。在身体的大多数组织中，磷酸化用于捕获细胞中的葡萄糖。也就是说，由于葡萄糖几乎瞬间与磷酸盐结合，它不会扩散回细胞外，除非是那些具有磷酸酶的特殊细胞，尤其是肝细胞。

糖原(Glycogen)储存在肝脏和肌肉中

葡萄糖被吸收到细胞后，可以立即用于释放能量，或者以糖原的形式储存，糖原是葡萄糖的大分子聚合物。

几乎所有的身体细胞都能够储存至少一些糖原，但某些细胞可以储存大量糖原，尤其是肝细胞，它们可以储存高达其重量的5%至8%的糖原，而肌肉细胞可以储存高达1%至3%的糖原。糖原分子可以聚合成几乎任何分子量，平均分子量为500万或更高；大多数糖原以固体颗粒的形式沉淀。

这种将单糖(monosaccharides)转化为高分子量沉淀化合物（糖原）的过程使得大量碳水化合物的储存成为可能，而不会显著改变细胞内液的渗透压。高浓度的低分子量可溶性单糖会严重破坏细胞内液和细胞外液之间的渗透关系。

糖原生成(Glycogenesis)——糖原的形成

糖原生成的化学反应如图68-4所示，图中显示葡萄糖-6-磷酸(glucose-6-phosphate)可以转化为葡萄糖-1-磷酸(glucose-1-phosphate)；这种物质随后转化为尿苷二磷酸葡萄糖(uridine diphosphate glucose)，最终转化为糖原。这些转化需要几种特定的酶，任何可以转化为葡萄糖的单糖都可以参与这些反应。某些较小的化合物，包括乳酸(lactic acid)、甘油(glycerol)、丙酮酸(pyruvic acid)和一些脱氨的氨基酸(deaminated amino acids)，也可以转化为葡萄糖或密切相关的化合物，然后转化为糖原。

糖原分解(Glycogenolysis)——储存糖原的分解

糖原分解是指细胞中储存的糖原分解以重新形成葡萄糖。然后，葡萄糖可以用于提供能量。糖原分解并不是通过逆转形成糖原的相同化学反应发生的；相反，糖原聚合物每个分支上的每个葡萄糖分子通过磷酸化被分离出来，这一过程由磷酸化酶(phosphorylase)催化。

图68-4. 糖原生成和糖原分解的化学反应，还显示了血糖和肝糖原之间的相互转化。（从细胞中释放葡萄糖所需的磷酸酶存在于肝细胞中，但不存在于大多数其他细胞中。）

在静息状态下，磷酸化酶(phosphorylase)处于非活性形式，因此糖原(glycogen)保持储存状态。当需要从糖原重新生成葡萄糖时，磷酸化酶必须首先被激活。这种激活可以通过多种方式实现，包括通过肾上腺素(epinephrine)或胰高血糖素(glucagon)的激活，如下一节所述。

通过肾上腺素或胰高血糖素激活磷酸化酶

两种激素，肾上腺素和胰高血糖素，可以激活磷酸化酶，从而引起快速的糖原分解(glycogenolysis)。这些激素的初始作用是促进细胞内环磷酸腺苷(cyclic AMP)的形成，然后启动一系列化学反应，激活磷酸化酶。这一过程在第79章中有详细讨论。

当交感神经系统(sympathetic nervous system)受到刺激时，肾上腺素由肾上腺髓质(adrenal medullae)释放。因此，交感神经系统的功能之一是增加葡萄糖的可用性，以支持快速的能量代谢。肾上腺素的这一功能在肝细胞和肌肉中尤为显著，从而（与交感神经刺激的其他效应一起）为身体的行动做准备，如第61章所述。

当血糖浓度过低时，胰高血糖素由胰腺的α细胞(alpha cells)分泌。它主要在肝细胞中刺激环磷酸腺苷的形成，促进肝糖原转化为葡萄糖并释放到血液中，从而提高血糖浓度。胰高血糖素在血糖调节中的作用在第79章中有详细讨论。

通过糖酵解途径从葡萄糖释放能量

由于1克分子葡萄糖的完全氧化会释放686,000卡路里的能量，而仅需12,000卡路里的能量即可形成1克分子ATP，如果葡萄糖一次性分解为水和二氧化碳，同时仅形成一个ATP分子，能量将被浪费。幸运的是，身体细胞含有特殊的酶，这些酶使葡萄糖分子在许多连续的步骤中逐步分解，从而以小的能量包形式释放能量，每次形成一个ATP分子，因此在每个葡萄糖分子被细胞代谢时，总共形成38摩尔ATP。

在接下来的章节中，我们将描述葡萄糖分子逐步分解并释放能量以形成ATP的过程的基本原理。

糖酵解——分解葡萄糖形成丙酮酸

迄今为止，从葡萄糖释放能量的最重要途径是通过糖酵解(glycolysis)启动的。糖酵解的最终产物随后被氧化以提供能量。糖酵解意味着将葡萄糖分子分解为两个丙酮酸(pyruvic acid)分子。

糖酵解通过10个连续的化学反应进行，如图68-5所示。每个步骤都由至少一种特定的蛋白质酶催化。注意，葡萄糖首先转化为果糖-1,6-二磷酸(fructose-1,6-diphosphate)，然后分解为两个三碳分子，甘油醛-3-磷酸(glyceraldehyde-3-phosphate)，每个分子随后通过五个额外的步骤转化为丙酮酸。

图68-5. 负责糖酵解的化学反应序列。

糖酵解过程中ATP的形成。尽管糖酵解系列中有许多化学反应，但在大多数步骤中，葡萄糖分子中只有一小部分自由能被释放。然而，在1,3-二磷酸甘油酸和3-磷酸甘油酸阶段之间，以及在磷酸烯醇丙酮酸和丙酮酸阶段之间，释放的能量包大于每摩尔12,000卡路里，这是形成ATP所需的能量，并且这些反应以形成ATP的方式耦合。因此，每摩尔果糖-1,6-二磷酸分解为丙酮酸时，总共形成4摩尔ATP。

然而，在糖酵解开始之前，需要2摩尔ATP将原始葡萄糖磷酸化形成果糖-1,6-二磷酸。因此，整个糖酵解过程中每摩尔葡萄糖利用的ATP分子净增量为2摩尔。这相当于24,000卡路里的能量被转移到ATP中，但在糖酵解过程中，原始葡萄糖总共损失了56,000卡路里的能量，ATP形成的总体效率仅为43%。剩余的57%能量以热的形式损失。

丙酮酸转化为乙酰辅酶A

葡萄糖降解的下一阶段是将两个丙酮酸分子（如图68-5所示）两步转化为两个乙酰辅酶A（acetyl-CoA）分子，反应如下：

该反应释放出两个二氧化碳分子和四个氢原子，而两个丙酮酸分子的剩余部分与辅酶A（维生素泛酸的衍生物）结合，形成两个乙酰辅酶A分子。在此转化过程中，没有ATP形成，但当四个释放的氢原子随后被氧化时，可以形成多达六个ATP分子，这将在后面讨论。

柠檬酸循环（Krebs循环）

葡萄糖分子降解的下一阶段称为柠檬酸循环（也称为三羧酸循环或Krebs循环，以纪念Hans Krebs发现该循环）。柠檬酸循环是一系列化学反应，其中乙酰辅酶A的乙酰部分被降解为二氧化碳和氢原子。这些反应都发生在线粒体基质中。释放的氢原子增加了这些原子的数量，这些原子随后将被氧化（如后面讨论的），释放出大量能量以形成ATP。

图68-6显示了柠檬酸循环中化学反应的不同阶段。左侧的物质是在化学反应过程中添加的，化学反应的产物显示在右侧。请注意，在反应链的顶部，循环从草酰乙酸开始，在反应链的底部，草酰乙酸再次形成。因此，循环可以反复进行。

在柠檬酸循环的初始阶段，乙酰辅酶A(acetyl-CoA)与草酰乙酸(oxaloacetic acid)结合形成柠檬酸(citric acid)。乙酰辅酶A的辅酶A(coenzyme A)部分被释放，并可以反复用于从丙酮酸(pyruvic acid)形成额外的乙酰辅酶A。然而，乙酰部分成为柠檬酸分子的组成部分。在柠檬酸循环的连续阶段中，添加了几分子水，如图68-6左侧所示，并在循环的其他阶段释放二氧化碳和氢原子，如图右侧所示。

整个柠檬酸循环的净结果在图68-6底部的解释中提供，表明对于最初代谢的每分子葡萄糖，2分子乙酰辅酶A与6分子水一起进入柠檬酸循环。这些分子随后降解为4分子二氧化碳、16个氢原子和2分子辅酶A。形成2分子ATP，如下所示。

柠檬酸循环中ATP的形成。柠檬酸循环本身不会释放大量能量；仅在一种化学反应中形成一分子ATP——在从α-酮戊二酸(α-ketoglutaric acid)转变为琥珀酸(succinic acid)的过程中。因此，对于每分子代谢的葡萄糖，两分子乙酰辅酶A通过柠檬酸循环，每分子形成一分子ATP，总共形成两分子ATP。

图68-6. 柠檬酸循环的化学反应，显示在循环过程中释放二氧化碳和多个氢原子。ADP，二磷酸腺苷(adenosine diphosphate)；ATP，三磷酸腺苷(adenosine triphosphate)。

脱氢酶(dehydrogenases)和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide)在柠檬酸循环中释放氢原子的功能。正如在本讨论的几个地方已经指出的那样，氢原子在柠檬酸循环的不同化学反应中被释放——在糖酵解(glycolysis)过程中释放4个氢原子，在从丙酮酸形成乙酰辅酶A的过程中释放4个氢原子，在柠檬酸循环中释放16个氢原子；因此，对于每分子原始葡萄糖，总共释放24个氢原子。然而，氢原子并不是简单地释放到细胞内液中。相反，它们以两个为一组释放，并且在每种情况下，释放都是由一种称为脱氢酶的特定蛋白质酶催化的。24个氢原子中的20个立即与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸[(NAD+])结合，这是维生素烟酸(niacin)的衍生物，根据以下反应：

如果没有特定脱氢酶的介导或没有NAD+作为氢载体的可用性，该反应将不会发生。游离的氢离子和与NAD+结合的氢随后进入多个氧化化学反应，形成大量ATP，如后面所讨论的。

在葡萄糖分解过程中释放的剩余4个氢原子——在琥珀酸和延胡索酸阶段之间的柠檬酸循环中释放的4个氢原子——与特定的脱氢酶(dehydrogenase)结合，但随后并未释放到NAD+中。相反，它们直接从脱氢酶进入氧化过程。

脱羧酶(decarboxylases)在二氧化碳释放中的作用。再次参考柠檬酸循环的化学反应，以及从丙酮酸形成乙酰辅酶A的反应，我们发现有三个阶段会释放二氧化碳。为了促使二氧化碳的释放，其他特定的蛋白质酶，称为脱羧酶(decarboxylases)，将二氧化碳从底物中分离出来。然后，二氧化碳溶解在体液中并运输到肺部，在那里从体内排出（见第41章）。

通过氢的氧化形成大量ATP——氧化磷酸化(oxidative phosphorylation)过程

尽管（1）糖酵解(glycolysis)、（2）柠檬酸循环(citric acid cycle)、（3）脱氢(dehydrogenation)和（4）脱羧(decarboxylation)过程非常复杂，但在所有这些过程中形成的ATP量却少得可怜——在糖酵解过程中每分子葡萄糖代谢仅形成2个ATP分子，在柠檬酸循环中再形成2个ATP分子。相反，通过葡萄糖代谢产生的总ATP中几乎90%是在葡萄糖降解早期阶段释放的氢原子随后的氧化过程中形成的。事实上，所有这些早期阶段的主要功能是使葡萄糖分子中的氢以可被氧化的形式存在。

氢的氧化是通过线粒体中一系列酶催化的反应完成的，如图68-7所示。这些反应（1）将每个氢原子分解为氢离子和电子，并（2）最终利用电子将体液中的溶解氧与水分子结合形成羟基离子。然后，氢离子和羟基离子相互结合形成水。在这一系列氧化反应过程中，释放出大量能量以形成ATP。以这种方式形成ATP的过程称为氧化磷酸化(oxidative phosphorylation)，它完全在线粒体中通过一种高度专业化的过程——化学渗透机制(chemiosmotic mechanism)进行。

线粒体形成ATP的化学渗透机制(chemiosmotic mechanism)

图68-7. 线粒体氧化磷酸化形成大量三磷酸腺苷(ATP)的化学渗透机制。该图显示了线粒体外膜和内膜上氧化和磷酸化步骤的关系。ADP，二磷酸腺苷；FeS，铁硫蛋白；FMN，黄素单核苷酸；N A D+. ，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸；NADH，还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸；Q，泛醌。

氢的电离、电子传递链和水的形成。线粒体中氧化磷酸化的第一步是电离从食物底物中移除的氢原子。如前所述，这些氢原子成对移除：一个立即成为氢离子（H+），另一个与NAD+结合形成还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）。图68-7的上部显示了NADH和\ H+的后续命运。最初的效果是从NADH中释放另一个氢原子，形成另一个氢离子（H+）；这一过程还重新生成了NAD+，它将被反复使用。

从氢原子中移除的电子立即进入电子传递链，这些电子受体是线粒体内膜（即线粒体嵴膜）的组成部分。这些电子受体可以通过接受或释放电子而被可逆地还原或氧化。电子传递链的重要成员包括黄素蛋白（黄素单核苷酸）、几种铁硫蛋白、泛醌以及细胞色素B、C1、C、A和A3。每个电子从这些受体中的一个传递到下一个，直到最终到达细胞色素A3，它被称为细胞色素氧化酶，因为它能够释放2个电子，从而将元素氧还原为离子氧，然后与氢离子结合形成水。

因此，图68-7显示了电子通过电子传递链的传递，以及它们最终被细胞色素氧化酶利用以形成水分子。在这些电子通过电子传递链传递的过程中，释放的能量被用于合成ATP，如下所述。

电子传递链释放的能量用于将氢离子泵入线粒体的外室。当电子通过电子传递链时，释放出大量能量。这些能量被用于将氢离子从线粒体的内部基质（图68-7中的右侧）泵入线粒体内膜和外膜之间的外室（图68-7中的左侧）。这一过程在该室中产生了高浓度的带正电的氢离子；同时，在内部基质中产生了强烈的负电位。

ATP的形成。氧化磷酸化的下一步是将ADP转化为ATP。这一转化发生在一个贯穿线粒体内膜并突出到线粒体基质中的大蛋白质分子上。该分子是一种ATP酶，其物理性质如图68-7所示。它被称为ATP合成酶。

外室中高浓度的带正电的氢离子以及内膜两侧的大电位差导致氢离子通过ATP酶分子的物质流入线粒体基质。在此过程中，ATP酶利用氢离子流动产生的能量，通过将ADP与游离的离子磷酸根（Pi）结合，将ADP转化为ATP，从而在分子上添加另一个高能磷酸键。

该过程的最后一步是将ATP从线粒体内部转移回细胞质(cytoplasm)。这一步通过促进扩散(facilitated diffusion)向外穿过内膜，然后通过简单的扩散(simple diffusion)穿过可渗透的线粒体外膜发生。反过来，ADP不断向相反方向转移，以持续转化为ATP。对于通过整个电子传递链(electron transport chain)的每两个电子（代表两个氢原子的电离），最多可以合成三个ATP分子。

葡萄糖分解过程中ATP形成的总结

我们现在可以确定在最佳条件下，一个葡萄糖分子的能量可以形成多少个ATP分子。

1. 在糖酵解(glycolysis)过程中，形成4个ATP分子，并消耗2个ATP分子以使葡萄糖初始磷酸化(phosphorylation)以启动该过程，净获得2个ATP分子。
2. 在柠檬酸循环(citric acid cycle)的每次循环中，形成1个ATP分子。然而，由于每个葡萄糖分子分裂成2个丙酮酸(pyruvic acid)分子，因此每个代谢的葡萄糖分子有2次循环，净产生2个ATP分子。
3. 在葡萄糖分解的整个过程中，糖酵解和柠檬酸循环期间总共释放了24个氢原子。其中20个原子与图68-7所示的化学渗透机制(chemiosmotic mechanism)一起被氧化，每代谢2个氢原子释放3个ATP分子。这个过程额外产生了30个ATP分子。
4. 剩余的4个氢原子通过它们的脱氢酶(dehydrogenase)在图68-7的第一阶段之后的线粒体中的化学渗透氧化机制中释放。通常每氧化2个氢原子释放2个ATP分子，因此总共额外产生4个ATP分子。

现在，将所有形成的ATP分子相加，我们发现每个降解为二氧化碳和水的葡萄糖分子最多形成38个ATP分子。因此，456,000卡路里的能量可以以ATP的形式储存，而每克分子葡萄糖完全氧化时释放686,000卡路里。这一结果代表了能量转移的总体最大效率为66%。剩余的34%的能量变成热量，因此不能被细胞用于执行特定功能。

ATP和ADP细胞浓度在控制糖酵解和葡萄糖氧化中的作用

当细胞不需要能量时，持续从葡萄糖释放能量将是一个极其浪费的过程。相反，糖酵解和随后的氢原子氧化不断根据细胞对ATP的需求进行控制。这种控制是通过化学机制中的多重反馈控制机制实现的。在这些机制中，更重要的是ADP和ATP的细胞浓度在控制能量代谢序列中化学反应速率的作用。

ATP控制能量代谢的一个重要方式是抑制酶磷酸果糖激酶(phosphofructokinase)。由于该酶促进果糖1,6-二磷酸的形成，这是糖酵解(glycolysis)系列反应中的初始步骤之一，因此过量细胞ATP的净效应是减缓甚至停止糖酵解，从而停止大多数碳水化合物代谢。相反，ADP(以及AMP)会引起该酶的相反变化，大大增加其活性。每当组织利用ATP为几乎所有细胞内化学反应提供能量时，这一作用会减少ATP对磷酸果糖激酶的抑制，同时由于过量ADP的形成而增加其活性。因此，糖酵解过程启动，细胞内的ATP总量得到补充。

另一个控制环节是柠檬酸循环(citric acid cycle)中形成的柠檬酸根离子。过量该离子也会强烈抑制磷酸果糖激酶，从而防止糖酵解过程超过柠檬酸循环利用糖酵解过程中形成的丙酮酸(pyruvic acid)的能力。

ATP-ADP-AMP系统控制碳水化合物代谢以及脂肪和蛋白质能量释放的第三种方式如下:参考能量释放的各种化学反应，我们看到如果细胞中所有的ADP已经转化为ATP，就无法形成额外的ATP。结果，利用食物(葡萄糖、脂肪和蛋白质)形成ATP的整个序列就会停止。然后，当细胞利用ATP为细胞内不同的生理功能提供能量时，新形成的ADP和AMP会再次启动能量过程，ADP和AMP几乎立即恢复到ATP状态。这样，除了在极端的细胞活动(如非常剧烈的运动)期间，基本上会自动维持ATP的充足储备。

无氧能量释放——无氧糖酵解(Anaerobic Glycolysis)

有时，氧气变得不可用或不足，因此氧化磷酸化(oxidative phosphorylation)无法进行。然而，即使在这些条件下，碳水化合物降解的糖酵解阶段仍能向细胞释放少量能量，因为葡萄糖分解为丙酮酸的化学反应不需要氧气。

这个过程对葡萄糖的利用极其浪费，因为每代谢一个葡萄糖分子，只有24,000卡路里的能量用于形成ATP，这仅占葡萄糖分子总能量的3%多一点。然而，当氧气不可用时，这种向细胞释放的糖酵解能量(称为无氧能量(anaerobic energy))可以成为维持生命的关键措施，持续几分钟。

无氧糖酵解过程中乳酸的形成允许释放额外的无氧能量

质量作用定律( Law of Mass Action )指出，当化学反应的终产物在反应介质中积累时，反应速率会降低，趋近于零。糖酵解反应（见图68-5）的两个终产物是：(1) 丙酮酸(pyruvic acid)和(2) 与NAD+结合形成NADH和H+的氢原子。这些物质的积累会停止糖酵解过程并阻止ATP的进一步形成。当它们的量开始过多时，这两个终产物会相互反应生成乳酸(lactic acid)，反应方程式如下：

因此，在无氧条件下，大部分丙酮酸转化为乳酸，乳酸可以轻松扩散出细胞进入细胞外液，甚至进入其他活性较低的细胞的细胞内液。因此，乳酸代表了一种“汇点”，糖酵解的终产物可以在此消失，从而使糖酵解能够持续进行的时间远超过原本可能的范围。事实上，如果没有这种转化，糖酵解只能持续几秒钟。相反，它可以持续几分钟，即使在缺乏呼吸氧气的情况下，也能为身体提供相当数量的额外ATP。

当氧气再次可用时，乳酸重新转化为丙酮酸

当一个人在经历一段时间的无氧代谢后再次开始呼吸氧气时，乳酸会迅速重新转化为丙酮酸和NADH加H+。这些物质的大部分会立即被氧化，形成大量的ATP。这种过量的ATP会导致多达75%的剩余过量丙酮酸被转化回葡萄糖。

因此，在无氧糖酵解过程中形成的大量乳酸不会从体内流失，因为当氧气再次可用时，乳酸可以重新转化为葡萄糖或直接用于能量供应。这种重新转化的绝大部分发生在肝脏中，但也有一小部分可以发生在其他组织中。

心脏利用乳酸作为能量

心肌特别能够将乳酸转化为丙酮酸，然后利用丙酮酸作为能量。这一过程在剧烈运动时大量发生，此时大量乳酸从骨骼肌释放到血液中，并被心脏作为额外的能量来源消耗。

通过磷酸戊糖途径从葡萄糖释放能量

在几乎所有的身体肌肉中，用于能量的碳水化合物基本上都通过糖酵解降解为丙酮酸，然后被氧化。然而，这种糖酵解途径并不是葡萄糖降解和提供能量的唯一方式。第二种重要的葡萄糖分解和氧化机制称为磷酸戊糖途径(pentose phosphate pathway)（或磷酸葡萄糖酸途径(phosphogluconate pathway)），它在肝脏中负责多达30%的葡萄糖分解，而在脂肪细胞中甚至更多。

该途径尤为重要，因为它能够独立于柠檬酸循环( citric acid cycle )的所有酶提供能量，因此在细胞中某些酶异常发生时，它是能量代谢的替代途径。它具有为多种细胞合成过程提供能量的特殊能力。

戊糖磷酸途径释放二氧化碳和氢。图68-8展示了戊糖磷酸途径( pentose phosphate pathway )中的大部分基本化学反应。它表明，葡萄糖在多个转化阶段中可以释放一分子二氧化碳和四个氢原子，并形成五碳糖D-核酮糖( D-ribulose )。该物质可以逐步转化为其他几种五碳、四碳、七碳和三碳糖。最终，这些糖的不同组合可以重新合成葡萄糖。然而，每六个进入反应的葡萄糖分子中，只有五个葡萄糖分子被重新合成。也就是说，戊糖磷酸途径是一个循环过程，每循环一次就代谢一分子葡萄糖。因此，通过反复循环，所有葡萄糖最终都可以转化为二氧化碳和氢，氢可以进入氧化磷酸化途径( oxidative phosphorylation pathway )形成ATP；然而，更多情况下，它被用于合成脂肪或其他物质，如下所述。

图68-8. 葡萄糖代谢的戊糖磷酸途径。详见正文。

利用氢合成脂肪；烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的功能。在戊糖磷酸循环中释放的氢不像糖酵解途径( glycolytic pathway )中那样与NAD+结合，而是与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸( nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADP+ )结合，NADP+与NAD+几乎相同，只是多了一个磷酸基团P。这一差异极为重要，因为只有以NADPH形式与NADP+结合的氢才能用于从碳水化合物合成脂肪（如第69章所述）以及合成其他一些物质。

当由于细胞活动减少而导致葡萄糖的糖酵解途径减慢时，戊糖磷酸途径（主要在肝脏中）仍然保持活跃，以分解继续进入细胞的过量葡萄糖，并且NADPH变得丰富，有助于将同样来自葡萄糖的乙酰辅酶A( acetyl-CoA )转化为长链脂肪酸。这是葡萄糖分子能量用于ATP形成之外的另一种方式——在这种情况下，用于体内脂肪的形成和储存。

葡萄糖转化为糖原或脂肪

当葡萄糖不立即用于能量时，持续进入细胞的额外葡萄糖要么以糖原形式储存，要么转化为脂肪。葡萄糖优先以糖原形式储存，直到细胞储存了尽可能多的糖原——这一数量仅足以满足身体12至24小时的能量需求。

当储存糖原的细胞（主要是肝脏和肌肉细胞）接近糖原饱和时，额外的葡萄糖会在肝脏和脂肪细胞中转化为脂肪，并以脂肪的形式储存在脂肪细胞中。这一转化的其他化学步骤将在第69章中讨论。

糖异生（Gluconeogenesis）——从蛋白质和脂肪形成碳水化合物

当体内的碳水化合物储存低于正常水平时，适量的葡萄糖可以从氨基酸和脂肪的甘油部分形成。这一过程称为糖异生（gluconeogenesis）。

糖异生在防止禁食期间血糖浓度过度降低方面尤为重要。葡萄糖是大脑和红细胞等组织的主要能量底物，餐后几小时内血液中必须存在足够的葡萄糖。肝脏在禁食期间通过将其储存的糖原转化为葡萄糖（糖原分解，glycogenolysis）以及主要从乳酸和氨基酸合成葡萄糖（糖异生，gluconeogenesis）来维持血糖水平方面起着关键作用。禁食期间，肝脏约25%的葡萄糖生产来自糖异生，有助于为大脑提供稳定的葡萄糖供应。在长时间禁食期间，肾脏也从氨基酸和其他前体合成了大量的葡萄糖。

体内蛋白质中约60%的氨基酸可以很容易地转化为碳水化合物；剩余的40%由于其化学结构使得这种转化变得困难或不可能。每种氨基酸通过略微不同的化学过程转化为葡萄糖。例如，丙氨酸（alanine）可以通过简单的脱氨作用（deamination）直接转化为丙酮酸（pyruvic acid）；然后丙酮酸可以转化为葡萄糖或储存为糖原。一些更复杂的氨基酸可以转化为含有三、四、五或七个碳原子的不同糖类。它们随后可以进入磷酸葡萄糖酸途径（phosphogluconate pathway），最终形成葡萄糖。因此，通过脱氨作用加上几种简单的相互转化，许多氨基酸可以转化为葡萄糖。类似的相互转化也可以将甘油转化为葡萄糖或糖原。

糖异生的调节

细胞内碳水化合物减少和血糖降低是增加糖异生速率的基本刺激因素。碳水化合物减少可以直接逆转许多糖酵解（glycolytic）和磷酸葡萄糖酸反应，从而使脱氨的氨基酸和甘油转化为碳水化合物。此外，激素皮质醇（cortisol）在这一调节中尤为重要，如下一节所述。

促肾上腺皮质激素(Adrenocorticotropic Hormone, ACTH)和糖皮质激素(Glucocorticoids)对糖异生(Gluconeogenesis)的影响。当细胞无法获得正常量的碳水化合物时，由于不完全清楚的原因，腺垂体(Adenohypophysis)会分泌更多的促肾上腺皮质激素(Adrenocorticotropic Hormone, ACTH)，也称为促皮质素(Corticotropin)或促肾上腺皮质素(Adrenocorticotropin)。这种分泌会刺激肾上腺皮质(Adrenal Cortex)产生大量的糖皮质激素(Glucocorticoid Hormones)，特别是皮质醇(Cortisol)。反过来，皮质醇会从身体几乎所有细胞中动员蛋白质，使这些蛋白质以氨基酸的形式存在于体液中。这些氨基酸中的很大一部分会立即在肝脏中脱氨(Deaminated)，为转化为葡萄糖提供理想的底物(Substrates)。因此，促进糖异生的最重要途径之一是通过肾上腺皮质释放糖皮质激素。

血糖(Blood Glucose)

在过去3到4小时内未进食的人，其正常血糖浓度约为90~mg/dl。在摄入大量碳水化合物的餐后，除非患有糖尿病(Diabetes Mellitus)，否则血糖水平很少会超过140mg/dl，糖尿病将在第79章讨论。

血糖浓度的调节与胰腺激素胰岛素(Insulin)和胰高血糖素(Glucagon)密切相关；这一主题将在第79章中详细讨论，涉及这些激素的功能。

食物和体内的几种化合物被归类为脂类(lipids)，包括以下几种：(1) 中性脂肪(neutral fat)，也称为甘油三酯(triglycerides)；(2) 磷脂(phospholipids)；(3) 胆固醇(cholesterol)；(4) 其他一些重要性较低的脂类。从化学角度来看，甘油三酯和磷脂的基本脂类部分是脂肪酸(fatty acids)，它们是长链烃有机酸。典型的脂肪酸，如棕榈酸(palmitic acid)，其结构如下：CH_3(C H_2)_14C O O H。

虽然胆固醇不含有脂肪酸，但其甾醇核(sterol nucleus)是由脂肪酸分子的部分合成的，因此它具有其他脂类的许多物理和化学特性。

甘油三酯在体内主要用于为不同的代谢过程提供能量，这一功能与碳水化合物几乎相同。然而，一些脂类，尤其是胆固醇、磷脂和少量的甘油三酯，用于形成身体所有细胞的膜，并执行其他重要的细胞功能。

甘油三酯（中性脂肪）的基本化学结构

由于本章主要讨论甘油三酯的能量利用，因此应理解以下甘油三酯分子的典型结构：

链的中间部分；(3) 棕榈酸，它有16个碳原子并且完全饱和。

脂类在体液中的运输

甘油三酯和其他脂类通过淋巴从胃肠道运输——乳糜微粒

如第66章所述，除了少数短链脂肪酸外，几乎所有饮食中的脂肪都从肠道吸收进入肠道淋巴。在消化过程中，大多数甘油三酯被分解为单甘油酯和脂肪酸。然后，在通过肠道上皮细胞时，单甘油酯和脂肪酸被重新合成为新的甘油三酯分子，这些分子以微小的分散液滴形式进入淋巴，称为乳糜微粒(chylomicrons)（图69-1），其直径在0.08至0.6微米之间。少量的载脂蛋白(apolipoprotein)，主要是载脂蛋白B，吸附在乳糜微粒的外表面。其余的蛋白质分子伸入周围的水中，从而增加了乳糜微粒在淋巴液中的悬浮稳定性，并防止它们粘附在淋巴管壁上。

从胃肠道吸收的大部分胆固醇和磷脂进入乳糜微粒。因此，尽管乳糜微粒主要由甘油三酯组成，但它们还含有约9%的磷脂、3%的胆固醇和1%的载脂蛋白。乳糜微粒随后通过胸导管向上运输，并在颈静脉和锁骨下静脉的交汇处排入循环静脉血中。

请注意，三个长链脂肪酸分子与一个甘油分子结合。人体甘油三酯中最常见的三种脂肪酸如下：(1) 硬脂酸(stearic acid)（在三硬脂酸甘油酯示例中显示），它具有18个碳链并且完全饱和氢原子；(2) 油酸(oleic acid)，它也有18个碳链，但在链中有一个双键。

从血液中移除乳糜微粒

在摄入含有大量脂肪的餐后约1小时，血浆中的乳糜微粒(chylomicron)浓度可能会上升到血浆总量的1%到2%，由于乳糜微粒的尺寸较大，血浆会显得浑浊，有时呈黄色。然而，乳糜微粒的半衰期不到1小时，因此血浆在几小时内会再次变得清澈。乳糜微粒中的脂肪主要通过以下方式被移除。

图69-1. 乳糜微粒是由磷脂和载脂蛋白(apolipoprotein)在外表面、甘油三酯(triglyceride)和胆固醇(cholesterol)在内组成的脂蛋白(lipoprotein)颗粒。

乳糜微粒的甘油三酯被脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase)水解，脂肪储存在脂肪组织(adipose tissue)中。大多数乳糜微粒在通过各种组织（尤其是脂肪组织、骨骼肌和心脏）的毛细血管时从循环血液中被移除。这些组织合成脂蛋白脂肪酶，该酶被运输到毛细血管内皮细胞的表面，当乳糜微粒与内皮壁接触时，脂蛋白脂肪酶会水解乳糜微粒中的甘油三酯，从而释放出脂肪酸(fatty acid)和甘油(glycerol)（图69-2）。

从乳糜微粒中释放的脂肪酸与细胞膜高度混溶，扩散到脂肪组织和肌肉细胞的脂肪细胞中。一旦进入这些细胞，脂肪酸可以被用作燃料，或者再次合成为甘油三酯，新的甘油由储存细胞的代谢过程提供，如本章后面所述。脂肪酶还会引起磷脂(phospholipid)的水解，同样释放出脂肪酸以相同的方式储存在细胞中。

当甘油三酯从乳糜微粒中移除后，富含胆固醇的乳糜微粒残余物会迅速从血浆中清除。乳糜微粒残余物与肝窦内皮细胞上的受体结合。乳糜微粒残余物表面的载脂蛋白-E(apolipoprotein-E)以及由肝细胞分泌的载脂蛋白-E在启动这些血浆脂蛋白的清除过程中也起着重要作用。

“游离脂肪酸”与白蛋白结合在血液中运输

当储存在脂肪组织中的脂肪需要在身体其他部位提供能量时，它必须首先从脂肪组织运输到其他组织。它主要以游离脂肪酸(free fatty acid)的形式运输。这种运输是通过将甘油三酯水解回脂肪酸和甘油来实现的。

至少有两类刺激在促进这种水解过程中起着重要作用。首先，当脂肪细胞可用的葡萄糖量不足时，葡萄糖分解产物之一，α-甘油磷酸酯(α-glycerophosphate)的量也不足。由于这种物质是维持甘油三酯中甘油部分所必需的，结果是甘油三酯的水解。其次，激素敏感的细胞脂肪酶(hormone-sensitive cellular lipase)可以被内分泌腺分泌的几种激素激活，这也促进了甘油三酯的快速水解。这个话题将在本章后面讨论。

离开脂肪细胞后，脂肪酸在血浆中强烈电离，离子部分立即与血浆蛋白中的白蛋白分子结合。以这种方式结合的脂肪酸被称为游离脂肪酸（free fatty acids）或非酯化脂肪酸（nonesterified fatty acids），以区别于血浆中以以下形式存在的其他脂肪酸：(1) 甘油酯（esters of glycerol），(2) 胆固醇（cholesterol），或 (3) 其他物质。

在静息条件下，血浆中游离脂肪酸的浓度约为 15~mg/dl，整个循环系统中仅有 0.45 克脂肪酸。即使如此少量的脂肪酸也几乎承担了体内脂肪酸从一部分到另一部分的全部运输，原因如下：

1. 尽管血液中游离脂肪酸的量极少，但其“周转率”极快：每 2 到 3 分钟，血浆中的一半脂肪酸就会被新的脂肪酸取代。可以计算出，以这种速率，几乎所有的正常能量需求都可以通过运输的游离脂肪酸的氧化来提供，而无需使用任何碳水化合物或蛋白质来提供能量。
2. 增加脂肪用于细胞能量利用率的条件也会增加血液中游离脂肪酸的浓度。事实上，浓度有时会增加五到八倍。这种大幅度的增加尤其发生在饥饿和糖尿病（diabetes mellitus）的情况下；在这两种情况下，人体从碳水化合物中获得的代谢能量很少或几乎没有。

在正常情况下，每个白蛋白分子仅与约 3 个脂肪酸分子结合，但当脂肪酸运输需求极大时，单个白蛋白分子可以与多达 30 个脂肪酸分子结合。这表明在不同生理条件下，脂质运输速率可以有多么大的变化。

图 69-2. 肠道合成的乳糜微粒（chylomicrons）和肝脏合成的极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein, VLDL）代谢的主要途径总结。Apo B，载脂蛋白 B（Apolipoprotein B）；Apo E，载脂蛋白 E（apolipoprotein E）；FFA，游离脂肪酸（free fatty acids）；IDL，中等密度脂蛋白（intermediate-density lipoprotein）；LDL，低密度脂蛋白（low-density lipoprotein）；LPL，脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase）。

脂蛋白——它们在运输胆固醇和磷脂中的特殊功能

在吸收后状态，当所有乳糜微粒从血液中移除后，血浆中超过 95% 的脂质以脂蛋白的形式存在。这些脂质是小颗粒——比乳糜微粒小得多，但在组成上定性相似——含有甘油三酯、胆固醇、磷脂和蛋白质。血浆中脂蛋白的总浓度平均约为每 100ml 血浆 700~mg，即 700mg/dl，可以分解为以下单个脂蛋白成分：

<html><body><table><tr><td>mg/dlofPlasma</td></tr><tr><td>胆固醇 180</td></tr><tr><td>磷脂 160</td></tr><tr><td>甘油三酯 160</td></tr><tr><td>蛋白质 200</td></tr></table></body></html>

脂蛋白的类型。除了非常大的脂蛋白乳糜微粒(chylomicrons)外，还有四种主要类型的脂蛋白，根据它们在超速离心机中测量的密度分类：(1) 极低密度脂蛋白(VLDLs)，含有高浓度的甘油三酯和中等浓度的胆固醇和磷脂；(2) 中等密度脂蛋白(IDLs)，是从VLDLs中去除一部分甘油三酯后形成的，因此胆固醇和磷脂的浓度增加；(3) 低密度脂蛋白(LDLs)，是通过从IDLs中去除几乎所有甘油三酯而衍生的，留下特别高浓度的胆固醇和中等高浓度的磷脂；(4) 高密度脂蛋白(HDLs)，含有高浓度的蛋白质(~50%)，但胆固醇和磷脂的浓度要低得多。

脂蛋白的形成和功能。几乎所有的脂蛋白都在肝脏中形成，这也是大多数血浆胆固醇、磷脂和甘油三酯合成的地方。此外，在肠道吸收脂肪酸的过程中，肠上皮细胞会合成少量的HDLs。

脂蛋白的主要功能是在血液中运输它们的脂质成分。VLDLs主要将肝脏中合成的甘油三酯运输到脂肪组织。其他脂蛋白在磷脂和胆固醇从肝脏运输到外周组织或从外周组织返回肝脏的不同阶段尤为重要。在本章后面，我们将更详细地讨论与动脉粥样硬化疾病相关的胆固醇运输的特殊问题，这种疾病与动脉壁内侧脂肪病变的发展有关。

脂肪沉积

大量的脂肪储存在身体的两种主要组织中，即脂肪组织和肝脏。脂肪组织通常被称为脂肪沉积，或简称为组织脂肪。

脂肪组织

脂肪组织的一个主要功能是储存甘油三酯，直到身体其他部位需要它们来提供能量。其他功能包括为身体提供隔热，如第74章所述，以及分泌激素，如瘦素(leptin)和脂联素(adiponectin)，这些激素影响多种身体功能，包括食欲和能量消耗，如第72章所述。

脂肪细胞(Adipocytes)储存甘油三酯。脂肪组织的脂肪细胞(adipocytes)是经过修饰的成纤维细胞，储存几乎纯的甘油三酯，数量可达整个细胞体积的80%到95%。脂肪细胞内的甘油三酯通常呈液态。当组织暴露在长时间的寒冷环境中时，细胞甘油三酯的脂肪酸链在几周内会变得更短或更不饱和，以降低其熔点，从而始终使脂肪保持在液态。这一特性尤为重要，因为只有液态脂肪才能被水解并从细胞中运输出去。

脂肪细胞可以从碳水化合物中合成极少量的脂肪酸和甘油三酯；这一功能补充了肝脏中脂肪的合成，如本章后面所述。

组织脂肪酶(adipose tissue lipases)允许脂肪在脂肪组织(adipose tissue)和血液之间进行交换。如前所述，脂肪组织中含有大量的脂肪酶。其中一些酶催化来自乳糜微粒(chylomicrons)和脂蛋白(lipoproteins)的细胞甘油三酯(triglycerides)的沉积。其他一些酶在被激素激活后，会导致脂肪细胞(fat cells)中的甘油三酯分解，释放出游离脂肪酸(free fatty acids)。由于脂肪酸的快速交换，脂肪细胞中的甘油三酯大约每2到3周更新一次，这意味着今天储存在组织中的脂肪与上个月储存的脂肪不同，从而强调了储存脂肪的动态状态。

肝脏脂质

肝脏在脂质代谢中的主要功能是：(1) 将脂肪酸降解为可用于能量的小化合物；(2) 主要从碳水化合物合成甘油三酯，但也在较小程度上从蛋白质合成；(3) 从脂肪酸合成其他脂质，特别是胆固醇(cholesterol)和磷脂(phospholipids)。

在以下情况下，肝脏中会出现大量甘油三酯：(1) 饥饿的早期阶段，(2) 糖尿病(diabetes mellitus)，以及(3) 任何其他使用脂肪而非碳水化合物作为能量的情况。在这些情况下，大量甘油三酯从脂肪组织中动员出来，以游离脂肪酸的形式在血液中运输，并在肝脏中重新沉积为甘油三酯，脂肪降解的初始阶段大多从这里开始。因此，在正常生理条件下，肝脏中甘油三酯的总量在很大程度上取决于脂质用于能量的总体速率。

在肥胖或患有脂肪营养不良(lipodystrophy)的人群中，肝脏也可能储存大量脂质，脂肪营养不良是一种以脂肪细胞(atrophy)萎缩或遗传缺陷为特征的疾病。在这两种情况下，无法储存在脂肪组织中的多余脂肪会在肝脏中积累，并在较小程度上在通常储存少量脂质的其他组织中积累。

除了含有甘油三酯外，肝细胞还含有大量磷脂和胆固醇，这些物质由肝脏不断合成。此外，肝细胞比其他组织更能使脂肪酸去饱和(desaturate)，因此肝脏中的甘油三酯通常比脂肪组织中的甘油三酯不饱和得多。肝脏使脂肪酸去饱和的能力在功能上对身体的各个组织都很重要，因为所有细胞的许多结构元素都含有适量的不饱和脂肪，而它们的主要来源是肝脏。这种去饱和作用是由肝细胞中的脱氢酶(dehydrogenase)完成的。

使用甘油三酯作为能量：三磷酸腺苷(Adenosine Triphosphate, ATP)的形成

不同文化背景的人饮食中脂肪的摄入量差异很大，在一些亚洲人群中平均仅占热量摄入的10%到15%，而在许多西方人群中则高达35%到50%。因此，对许多人来说，使用脂肪作为能量与使用碳水化合物同样重要。此外，每餐摄入的许多碳水化合物会转化为甘油三酯，储存起来，随后以从甘油三酯中释放的脂肪酸的形式用于能量。

甘油三酯水解为脂肪酸和甘油。利用甘油三酯获取能量的第一阶段是将其水解为脂肪酸和甘油。然后，脂肪酸和甘油通过血液运输到活跃的组织中，在那里它们将被氧化以提供能量。几乎所有细胞——除了一些例外，如脑组织和红细胞——都可以利用脂肪酸获取能量。

甘油进入活跃组织后，立即被细胞内酶转化为3-磷酸甘油（glycerol-3-phosphate），后者进入糖酵解途径（glycolytic pathway）进行葡萄糖分解，从而用于能量供应。在脂肪酸能够被用于能量之前，它们必须在线粒体（mitochondria）中进一步处理。

脂肪酸进入线粒体。脂肪酸的降解和氧化仅发生在线粒体中。因此，利用脂肪酸的第一步是使用肉碱（carnitine）作为载体将其运输到线粒体中。一旦进入线粒体，脂肪酸从肉碱上分离，并被降解和氧化。

脂肪酸通过β-氧化（beta-oxidation）降解为乙酰辅酶A（acetyl coenzyme A）。脂肪酸在线粒体中通过逐步释放两个碳片段的形式降解为乙酰辅酶A（acetyl-CoA）。这种降解过程如图69-3所示，称为脂肪酸的β-氧化。

为了理解β-氧化过程中的关键步骤，请注意图69-3中的方程式1，第一步是脂肪酸分子与辅酶A（CoA）结合形成脂肪酰辅酶A（fatty acyl-CoA）。在方程式2、3和4中，脂肪酰辅酶A的β碳（从右侧数第二个碳）与氧分子结合——即β碳被氧化。

然后，在方程式5中，分子的右侧两个碳部分被分裂，释放出乙酰辅酶A进入细胞液。同时，另一个辅酶A分子结合在脂肪酸分子剩余部分的末端，从而形成一个新的脂肪酰辅酶A分子；然而，这一次，由于从其末端失去了第一个乙酰辅酶A，分子缩短了两个碳原子。

接下来，这个较短的脂肪酰辅酶A进入方程式2，并通过方程式3、4和5释放另一个乙酰辅酶A分子，从而使原始脂肪酸分子再缩短两个碳。除了释放的乙酰辅酶A分子外，脂肪酸分子还同时释放出四个氢原子，这些氢原子与乙酰辅酶A完全分离。

乙酰辅酶A的氧化。由脂肪酸在线粒体中的β-氧化形成的乙酰辅酶A分子立即进入柠檬酸循环（citric acid cycle）（见第68章），首先与草酰乙酸（oxaloacetic acid）结合形成柠檬酸（citric acid），然后柠檬酸被降解为二氧化碳和氢原子。氢随后被线粒体的化学渗透氧化系统（chemiosmotic oxidative system）氧化，这也在第68章中解释过。柠檬酸循环中每个乙酰辅酶A分子的净反应如下：

因此，在脂肪酸最初降解为乙酰辅酶A（acetyl-CoA）后，其最终分解过程与葡萄糖代谢过程中由丙酮酸（pyruvic acid）形成的乙酰辅酶A完全相同。额外的氢原子也通过线粒体中相同的化学渗透氧化系统（chemiosmotic oxidative system）被氧化，该系统也用于碳水化合物的氧化，释放出大量的三磷酸腺苷（ATP）。

脂肪酸氧化生成大量ATP。请注意图69-3中，每次从脂肪酸链上裂解出一个乙酰辅酶A分子时，会释放出四个单独的氢原子，这些氢原子以还原型黄素腺嘌呤二核苷酸（FADH₂）、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）和H⁺的形式释放。因此，每个硬脂酸（stearic acid）分子裂解形成9个乙酰辅酶A分子时，会移除32个额外的氢原子。此外，每个乙酰辅酶A分子随后通过柠檬酸循环（citric acid cycle）降解时，会再移除8个氢原子，总计72个氢原子。因此，每个硬脂酸分子降解最终会释放出104个氢原子。其中，34个氢原子通过黄素蛋白（flavoproteins）从降解的脂肪酸中移除，70个氢原子通过烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）以NADH和H⁺的形式移除。

这两组氢原子在线粒体中被氧化，如第68章所述，但它们进入氧化系统的位置不同。因此，每34个黄素蛋白氢原子会合成1个ATP分子，每70个NADH和H⁺氢原子会合成1.5个ATP分子。这样，34加上105，总计139个ATP分子由每个硬脂酸分子氧化产生的氢原子生成。另外，柠檬酸循环本身还会生成9个ATP分子（与氢原子氧化释放的ATP分开），每个代谢的乙酰辅酶A分子生成1个ATP分子。因此，1个硬脂酸分子完全氧化过程中总共生成148个ATP分子。然而，在硬脂酸分子与辅酶A的初始结合过程中消耗了2个高能键，因此净生成146个ATP分子。

肝脏中乙酰乙酸的生成及其在血液中的运输

脂肪酸的初始降解主要发生在肝脏，尤其是在大量脂质被用于能量时。然而，肝脏仅使用一小部分脂肪酸用于其自身的内在代谢过程。相反，当脂肪酸链被裂解为乙酰辅酶A后，两个乙酰辅酶A分子缩合形成一个乙酰乙酸（acetoacetic acid）分子，随后通过血液运输到全身其他细胞，用于能量供应。以下是发生的化学反应：

\beginarrayr l2C H_3C O C o A+H_2O\fracL i v e rc e l l sO t h e rc e l l s\endarray

C H_3C O C H_2C O O H+2H C o A

部分乙酰乙酸还会转化为β-羟基丁酸（β-hydroxybutyric acid），少量会转化为丙酮（acetone），反应如下：

乙酰乙酸(acetoacetic acid)、β-羟基丁酸(β-hydroxybutyric acid)和丙酮(acetone)可以自由地通过肝细胞膜扩散，并通过血液运输到外周组织。在这些组织中，它们再次扩散进入细胞，发生逆向反应，形成乙酰辅酶A(acetyl-CoA)分子。这些分子随后进入柠檬酸循环(citric acid cycle)并被氧化以产生能量，正如前面所解释的那样。

通常情况下，进入血液的乙酰乙酸和β-羟基丁酸会迅速被运输到组织中，因此它们在血浆中的总浓度很少超过3~mg/dl。然而，尽管血液中的浓度很低，实际上运输的量却很大，这与游离脂肪酸(free fatty acid)的运输情况类似。这两种物质的快速运输是由于它们在靶细胞膜中的高溶解性，这使得它们几乎可以瞬间扩散进入细胞。

饥饿、糖尿病和其他疾病中的酮症(Ketosis)。乙酰乙酸、β-羟基丁酸和丙酮的浓度偶尔会上升到正常水平的许多倍，出现在血液和组织液中；这种情况被称为酮症，因为乙酰乙酸是一种酮酸(keto acid)。这三种化合物被称为酮体(ketone bodies)。酮症尤其发生在饥饿、糖尿病(diabetes mellitus)患者中，有时甚至当一个人的饮食几乎完全由脂肪组成时也会发生。在这些情况下，基本上没有碳水化合物被代谢——在饥饿和高脂肪饮食的情况下，因为碳水化合物不可用；在糖尿病的情况下，因为胰岛素(insulin)不可用，无法促使葡萄糖进入细胞。

当碳水化合物不用于能量供应时，身体几乎所有的能量都必须来自脂肪代谢。我们将在本章后面看到，碳水化合物的不可用性会自动增加从脂肪组织(adipose tissue)中移除脂肪酸的速率。此外，几种激素因素——如肾上腺皮质(adrenal cortex)分泌的糖皮质激素(glucocorticoids)增加、胰腺(pancreas)分泌的胰高血糖素(glucagon)增加以及胰腺分泌的胰岛素减少——进一步增强了从脂肪组织中移除脂肪酸的过程。结果，大量的脂肪酸变得可用：(1) 用于外周组织细胞的能量供应；(2) 用于肝细胞，其中大部分脂肪酸被转化为酮体。

酮体从肝脏中大量流出，被运输到细胞中。由于多种原因，细胞能够氧化的酮体量是有限的。这种限制的最重要原因是碳水化合物代谢的产物之一是草酰乙酸(oxaloacetate)，它需要与乙酰辅酶A结合才能在柠檬酸循环中被处理。因此，来自碳水化合物的草酰乙酸缺乏限制了乙酰辅酶A进入柠檬酸循环，而当肝脏同时大量释放乙酰乙酸和其他酮体时，乙酰乙酸和β-羟基丁酸的血液浓度有时会上升到正常水平的20倍，从而导致极端的酸中毒(acidosis)，正如第31章所解释的那样。

在酮症(ketosis)期间形成的丙酮是一种挥发性物质，其中一部分会以少量形式随肺部呼出的空气排出，从而使呼吸带有丙酮气味，这常被用于诊断酮症。

适应高脂饮食

当一个人从碳水化合物饮食缓慢转变为几乎完全由脂肪组成的饮食时，身体会适应使用比平时更多的乙酰乙酸(acetoacetic acid)，在这种情况下，通常不会发生酮症。例如，主要以脂肪饮食为主的Inuit（爱斯基摩人）不会发生酮症。毫无疑问，有几个尚不明确的因素增强了细胞对乙酰乙酸的代谢速率。几周后，即使是通常几乎全部能量来自葡萄糖的脑细胞，也能从脂肪中获得50%至75%的能量。

从碳水化合物合成甘油三酯(triglycerides)

当进入体内的碳水化合物量超过立即用于能量或可以以糖原(glycogen)形式储存的量时，多余的碳水化合物会迅速转化为甘油三酯，并以这种形式储存在脂肪组织中。

在人类中，大多数甘油三酯的合成发生在肝脏中，但脂肪组织中也合成少量甘油三酯。在肝脏中形成的甘油三酯主要通过极低密度脂蛋白(VLDLs)运输到脂肪组织，并在那里储存。

乙酰辅酶A(acetyl-CoA)转化为脂肪酸(fatty acids)

甘油三酯合成的第一步是将碳水化合物转化为乙酰辅酶A。如第68章所述，这种转化发生在糖酵解系统(glycolytic system)对葡萄糖的正常降解过程中。由于脂肪酸实际上是乙酸的大聚合物，因此很容易理解乙酰辅酶A如何转化为脂肪酸。然而，从乙酰辅酶A合成脂肪酸并不是通过简单地逆转前面描述的氧化降解来实现的。相反，这是通过图69-4所示的两步过程实现的，使用丙二酰辅酶A(malonyl-CoA)和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADPH)作为聚合过程中的主要中间体。

脂肪酸与α-甘油磷酸(α-glycerophosphate)结合形成甘油三酯

一旦合成的脂肪酸链增长到含有14至18个碳原子，它们就会与甘油结合形成甘油三酯。导致这种转化的酶对脂肪酸具有高度特异性，链长为14个碳原子或更长，这是控制体内储存的甘油三酯物理质量的一个因素。

如图69-5所示，甘油三酯的甘油部分由α-甘油磷酸提供，这是葡萄糖降解的糖酵解途径的另一种产物。这一机制在第68章中讨论。

碳水化合物转化为脂肪的效率

在甘油三酯合成过程中，葡萄糖中原始能量的约15%以热量的形式损失；剩余的85%转移到储存的甘油三酯中。

脂肪合成和储存的重要性

从碳水化合物合成脂肪特别重要，原因有两个：

1. 身体不同细胞以糖原(glycogen)形式储存碳水化合物(carbohydrates)的能力通常较弱；肝脏、骨骼肌和身体所有其他组织加在一起最多只能储存几百克糖原。相比之下，脂肪组织可以储存数公斤的脂肪。因此，脂肪合成提供了一种方式，可以将过量摄入的碳水化合物（和蛋白质）的能量储存起来以备后用。事实上，普通人以脂肪形式储存的能量几乎是以碳水化合物形式储存的能量的150倍。
2. 每克脂肪所含的能量几乎是每克糖原所含能量的两倍半。因此，对于相同的体重增加，一个人以脂肪形式储存的能量可以是以碳水化合物形式储存的能量的几倍，这对于动物必须高度活动才能生存的情况极为重要。

胰岛素缺乏时无法从碳水化合物合成脂肪。当胰岛素不足时，如严重糖尿病患者的情况，脂肪合成会受到影响，原因如下。首先，当胰岛素不足时，葡萄糖无法充分进入脂肪和肝细胞，因此从葡萄糖中获得的用于脂肪合成的乙酰辅酶A(acetyl-CoA)和NADPH很少。其次，脂肪细胞中葡萄糖的缺乏大大减少了α-甘油磷酸(α-glycerophosphate)的可用性，这也使得组织难以形成甘油三酯(triglycerides)。

步骤1:

步骤2:

图69-4. 脂肪酸的合成。

从蛋白质合成甘油三酯

许多氨基酸(amino acids)可以转化为乙酰辅酶A(acetyl-CoA)，如第70章所述。乙酰辅酶A随后可以合成甘油三酯(triglycerides)。因此，当人们饮食中的蛋白质超过其组织作为蛋白质使用的量时，大部分过量的蛋白质会以脂肪形式储存。

甘油三酯能量释放的调节

当有过量碳水化合物时，碳水化合物优先于脂肪用于能量。当体内有过量碳水化合物时，碳水化合物会优先于甘油三酯用于能量。碳水化合物这种“节约脂肪”的效果有几个原因。

首先，脂肪组织细胞中的脂肪以两种形式存在：储存的甘油三酯(stored triglycerides)和少量的游离脂肪酸(free fatty acids)。它们之间处于恒定的平衡状态。当有过量的α-甘油磷酸(α-glycerophosphate)存在时（这种情况发生在有过量碳水化合物时），过量的α-甘油磷酸会以储存的甘油三酯形式结合游离脂肪酸。结果，游离脂肪酸和甘油三酯之间的平衡向储存的甘油三酯方向移动；因此，只有极少量的脂肪酸可用于能量。由于α-甘油磷酸是葡萄糖代谢的重要产物，大量葡萄糖的存在会自动抑制脂肪酸用于能量。

其次，当碳水化合物过量时，脂肪酸的合成速度会快于其降解速度。这种效应部分是由于碳水化合物形成的大量乙酰辅酶A（acetyl-CoA）以及脂肪组织中游离脂肪酸的低浓度，从而为乙酰辅酶A转化为脂肪酸创造了适宜的条件。

促进碳水化合物转化为脂肪的另一个更重要的效应如下：脂肪酸合成的第一步，即限速步骤，是乙酰辅酶A羧化（carboxylation）形成丙二酰辅酶A（malonyl-CoA）。该反应的速率主要由乙酰辅酶A羧化酶（acetyl-CoA carboxylase）控制，其活性在三羧酸循环（citric acid cycle）中间产物存在时会被加速。当过量碳水化合物被利用时，这些中间产物增加，从而自动导致脂肪酸合成的增加。

因此，饮食中过量的碳水化合物不仅起到节约脂肪的作用，还会增加脂肪的储存。事实上，所有未用于能量或储存在体内少量糖原中的过量碳水化合物都会被转化为脂肪储存。

图69-5. 从葡萄糖合成甘油三酯的整体示意图。

在缺乏碳水化合物时加速脂肪用于能量。当碳水化合物不可用时，所有碳水化合物的节约脂肪效应都会丧失，实际上会逆转。平衡向相反方向移动，脂肪从脂肪细胞中动员出来，并用于替代碳水化合物的能量供应。

同样重要的是，为了促进脂肪组织快速动员脂肪酸，会发生几种激素变化。其中最重要的激素变化之一是胰腺分泌的胰岛素显著减少，这是由于碳水化合物的缺乏引起的。胰岛素的减少不仅降低了组织对葡萄糖的利用率，还减少了脂肪的储存，这进一步使平衡向脂肪代谢而非碳水化合物代谢倾斜。

脂肪利用的激素调节。内分泌腺分泌的至少七种激素对脂肪利用有显著影响。除了胰岛素缺乏外，这里还提到了一些重要的激素对脂肪代谢的影响。

脂肪利用最显著的增加可能发生在剧烈运动期间。这种增加几乎完全是由于运动期间肾上腺髓质（adrenal medullae）在交感神经刺激下释放肾上腺素（epinephrine）和去甲肾上腺素（norepinephrine）的结果。这两种激素直接激活脂肪细胞中大量存在的激素敏感性甘油三酯脂肪酶（hormone-sensitive triglyceride lipase），这种激活导致甘油三酯的快速分解和脂肪酸的动员。有时，运动者血液中的游离脂肪酸浓度会上升多达八倍，肌肉利用这些脂肪酸供能的情况也相应增加。其他激活交感神经系统的应激类型也可以以类似的方式增加脂肪酸的动员和利用。

压力还会导致垂体前叶释放大量的促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone, ACTH)，从而促使肾上腺皮质分泌额外的糖皮质激素(glucocorticoids)。ACTH和糖皮质激素都能激活与肾上腺素(epinephrine)和去甲肾上腺素(norepinephrine)激活的相同的激素敏感性甘油三酯脂肪酶(hormone-sensitive triglyceride lipase)，或者激活一种类似的脂肪酶。当ACTH和糖皮质激素长期过量分泌时，如在称为Cushing综合征的内分泌疾病中，脂肪经常被大量动员，导致酮症(ketosis)。因此，ACTH和糖皮质激素被认为具有生酮作用(ketogenic effect)。生长激素(growth hormone)在激活激素敏感性脂肪酶方面具有与ACTH和糖皮质激素相似但较弱的作用。因此，生长激素也可能具有轻微的生酮作用。

甲状腺激素(thyroid hormone)通过增加体内所有细胞在激素影响下的整体能量代谢速率，间接导致脂肪的快速动员。由此导致的乙酰辅酶A(acetyl-CoA)和脂肪及碳水化合物代谢的其他中间产物在细胞中的减少，是脂肪动员的刺激因素。

不同激素对代谢的影响将在讨论每种激素的章节中进一步讨论。

肥胖——脂肪的过度沉积

肥胖将在第72章中与饮食平衡相关讨论，但简而言之，它是由摄入的食物量超过身体能量需求引起的。多余的食物，无论是脂肪、碳水化合物还是蛋白质，几乎全部以脂肪的形式储存在脂肪组织中，以备日后用于能量。人类在脂肪组织中储存多余能量的能力是巨大的，有些人的体重超过500公斤(1100磅)，主要是由于脂肪的积累。

已经发现了几种遗传性肥胖的啮齿动物品系。在至少一种品系中，肥胖是由于组织脂肪酶对脂肪组织中脂肪的动员无效，而脂肪的合成和储存继续正常进行。这种单向过程导致脂肪储存的逐渐增加，从而导致严重的肥胖。影响大脑摄食中枢或控制能量消耗或改变能量储存途径的多种遗传因素也可能导致人类遗传性肥胖。然而，如第72章所述，单基因(monogenic)导致的人类肥胖是罕见的。

磷脂和胆固醇

磷脂

体内主要的磷脂类型是卵磷脂(lecithins)、脑磷脂(cephalins)和鞘磷脂(sphingomyelin)；它们的典型化学式如图69-6所示。磷脂总是含有一个或多个脂肪酸分子和一个磷酸基团，通常还含有一个含氮碱基。尽管磷脂的化学结构有所不同，但它们的物理性质相似，因为它们都是脂溶性的，以脂蛋白(lipoproteins)形式运输，并用于全身的各种结构目的，如细胞膜和细胞内膜。

图69-6. 典型的磷脂

磷脂的形成

磷脂(phospholipids)在身体的几乎所有细胞中都能合成，尽管某些细胞具有形成大量磷脂的特殊能力。大约90%的磷脂在肝细胞中形成；在肠道吸收脂质期间，肠上皮细胞也会形成大量的磷脂。

磷脂的形成速率在一定程度上受控制脂肪代谢总体速率的常见因素影响，因为当甘油三酯(triglycerides)在肝脏中沉积时，磷脂的形成速率会增加。此外，某些磷脂的形成需要特定的化学物质。例如，胆碱(choline)是卵磷脂(lecithin)分子中的含氮碱基，无论是通过饮食摄入还是在体内合成，胆碱都是卵磷脂形成所必需的。此外，肌醇(inositol)是某些脑磷脂(cephalins)形成所必需的。

磷脂的特定用途

磷脂具有多种功能，包括以下内容：

1. 磷脂是血液中脂蛋白(lipoproteins)的重要组成部分，对于大多数脂蛋白的形成和功能至关重要；缺乏磷脂时，胆固醇和其他脂质的运输可能会出现严重异常。
2. 凝血酶原激酶(thromboplastin)是启动凝血过程所必需的，主要由一种脑磷脂组成。
3. 神经系统中存在大量的鞘磷脂(sphingomyelin)；这种物质在神经纤维周围的髓鞘(myelin sheath)中充当电绝缘体。
4. 当组织中的不同化学反应需要磷酸根时，磷脂可以作为磷酸根的供体。
5. 磷脂最重要的功能之一是参与全身细胞中结构元素（主要是膜）的形成，这一点将在本章下一节中与胆固醇的类似功能一起讨论。

胆固醇

胆固醇(cholesterol)的分子式如图69-7所示，存在于正常饮食中，并且可以从胃肠道缓慢吸收进入肠淋巴。它具有高度脂溶性，但在水中的溶解度较低。它特别能够与脂肪酸形成酯。

图69-7. 胆固醇。

事实上，血浆脂蛋白中约70%的胆固醇以胆固醇酯的形式存在。

胆固醇的形成

除了每天从胃肠道吸收的胆固醇（称为外源性胆固醇(exogenous cholesterol)）外，体内细胞还会形成更多的胆固醇，称为内源性胆固醇(endogenous cholesterol)。基本上，所有在血浆脂蛋白中循环的内源性胆固醇都是由肝脏形成的，但身体的所有其他细胞至少也会形成一些胆固醇，这与所有细胞的许多膜结构部分由这种物质组成的事实一致。

胆固醇的基本结构是一个甾醇核(sterol nucleus)，它完全由多个乙酰辅酶A(acetyl-CoA)分子合成。反过来，甾醇核可以通过各种侧链修饰形成(1)胆固醇；(2)胆酸(cholic acid)，这是在肝脏中形成的胆汁酸的基础；以及(3)由肾上腺皮质、卵巢和睾丸分泌的许多重要的类固醇激素(steroid hormones)(这些激素将在后面的章节中讨论)。

影响血浆胆固醇浓度的因素 体内胆固醇的反馈控制。影响血浆胆固醇浓度的重要因素包括以下内容：

1. 每天摄入的胆固醇量增加可能会略微增加血浆浓度。然而，当摄入胆固醇时，胆固醇浓度的上升会抑制内源性胆固醇合成中最关键的酶，即3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA reductase)，从而提供一个内在的反馈控制系统，以防止血浆胆固醇浓度过度增加。因此，尽管个体的反应差异很大，但通过改变饮食中的胆固醇量，血浆胆固醇浓度通常不会上升或下降超过\pm15%。
2. 高饱和脂肪饮食会使血液胆固醇浓度增加15%至25%，尤其是当这种饮食与体重过度增加和肥胖相关时。血液胆固醇的增加是由于肝脏中脂肪沉积增加，从而为肝细胞提供了更多的乙酰辅酶A用于胆固醇的生成。因此，为了降低血液胆固醇浓度，保持正常体重和低饱和脂肪饮食比保持低胆固醇饮食更为重要。
3. 摄入含有高度不饱和脂肪酸的脂肪通常会轻微至中度降低血液胆固醇浓度。尽管这一观察结果是当今许多饮食策略的基础，但这种效应的机制尚不清楚。
4. 缺乏胰岛素或甲状腺激素会增加血液胆固醇浓度，而过量的甲状腺激素则会降低浓度。这些效应可能主要是由于负责脂质代谢的特定酶的激活程度和整体代谢率的变化引起的。
5. 胆固醇代谢的遗传性疾病可能会大大增加血浆胆固醇水平。例如，LDL受体基因的突变会阻止肝脏从血浆中充分清除富含胆固醇的LDL。正如后面所讨论的，这种现象会导致肝脏产生过量的胆固醇。编码载脂蛋白B的基因突变，即LDL中与受体结合的部分，也会导致肝脏产生过量的胆固醇。

胆固醇在体内的具体用途。迄今为止，胆固醇在体内最常见的非膜用途是在肝脏中形成胆酸。多达80%的胆固醇被转化为胆酸。正如第71章所解释的，胆酸与其他物质结合形成胆汁盐，促进脂肪的消化和吸收。

少量胆固醇被用于：(1) 肾上腺(adrenal glands)形成肾上腺皮质激素(adrenocortical hormones)，(2) 卵巢(ovaries)形成孕酮(progesterone)和雌激素(estrogen)，以及(3) 睾丸(testes)形成睾酮(testosterone)。这些腺体也可以合成自己的固醇(sterols)，然后从中形成激素，正如在内分泌学章节中讨论的那样。

大量胆固醇沉淀在皮肤的角质层(corneum)中。这种胆固醇与其他脂质(lipids)一起，使皮肤对水溶性物质的吸收和许多化学物质的作用具有高度抵抗力，因为胆固醇和其他皮肤脂质对酸和许多溶剂具有高度惰性，否则这些物质可能会轻易穿透身体。此外，这些脂质物质有助于防止皮肤水分蒸发；如果没有这种保护，蒸发量可能达到每天5到10升（如皮肤烧伤患者的情况），而不是通常的300到400毫升。

磷脂(phospholipids)和胆固醇的细胞结构功能——尤其是膜(membranes)。与形成专门结构（主要是膜）的功能相比，磷脂和胆固醇的上述用途相对次要。在第2章中已经指出，大量磷脂和胆固醇存在于所有细胞的细胞膜(cell membrane)和内部细胞器(internal organelles)的膜中。众所周知，膜胆固醇与磷脂的比例在决定细胞膜的流动性(fluidity)方面尤为重要。

要形成膜，必须有不可溶于水的物质。一般来说，体内不可溶于水的物质（除了骨骼的无机物质）是脂质和一些蛋白质(proteins)。因此，体内各处细胞的物理完整性主要基于磷脂、胆固醇和某些不溶性蛋白质。磷脂上的极性电荷(polar charges)也降低了细胞膜与周围液体之间的界面张力(interfacial tension)。

另一个表明磷脂和胆固醇对细胞结构元素形成重要性的因素是这些物质在大多数非肝组织(non-hepatic tissues)中的缓慢更新率(turnover rates)——更新率以月或年为单位。例如，它们在脑细胞中为记忆过程提供支持的功能主要与其不可破坏的物理性质有关。

动脉粥样硬化(Atherosclerosis)

动脉粥样硬化是一种大动脉和中等大小动脉的疾病，其中称为粥样斑块(atheromatous plaques)的脂肪病变在动脉壁的内表面形成。

相比之下，动脉硬化(arteriosclerosis)是一个泛指所有大小血管变厚和硬化的术语。

在后来发展为动脉粥样硬化的血管中，最早可以检测到的异常之一是血管内皮(endothelium)的损伤。这种损伤反过来会增加内皮细胞上黏附分子(adhesion molecules)的表达，并降低其释放一氧化氮(nitric oxide)和其他有助于防止大分子、血小板(platelets)和单核细胞(monocytes)黏附于内皮的物质的能力。血管内皮损伤发生后，循环中的单核细胞和脂质（主要是低密度脂蛋白(LDLs)）开始在损伤部位积聚（图69-8A）。单核细胞穿过内皮，进入血管壁的内膜(intima)，并分化为巨噬细胞(macrophages)，然后摄取并氧化积聚的脂蛋白(lipoproteins)，使巨噬细胞呈现泡沫状外观。这些巨噬细胞泡沫细胞随后在血管上聚集，形成可见的脂肪条纹(fatty streak)。

随着时间的推移，脂肪条纹逐渐增大并融合，周围的纤维和平滑肌组织增殖，形成越来越大的斑块（见图69-8B）。此外，巨噬细胞释放的物质会引起炎症，并进一步促进动脉壁内表面的平滑肌和纤维组织增殖。脂质沉积加上细胞增殖可能变得如此之大，以至于斑块向动脉管腔(lumen)突出，大大减少血流，有时甚至完全阻塞血管。即使没有阻塞，斑块的成纤维细胞(fibroblasts)最终也会沉积大量致密的结缔组织；硬化(sclerosis)（纤维化(fibrosis)）变得如此严重，以至于动脉变得僵硬。再后来，钙盐经常与斑块中的胆固醇和其他脂质一起沉淀，导致骨样硬化的钙化(calcifications)，使动脉变成刚性管道。疾病的这两个后期阶段被称为“动脉硬化(hardening of the arteries)”。

动脉粥样硬化的动脉失去了大部分的可扩张性，并且由于血管壁的退化区域，它们很容易破裂。此外，在斑块突出到流动血液中的地方，其粗糙的表面可能导致血栓(blood clots)的形成，从而形成血栓(thrombus)或栓塞(embolus)（见第37章），导致动脉中的血流突然完全阻塞。在美国和欧洲，几乎一半的死亡是由于血管疾病。其中约三分之二的死亡是由一条或多条冠状动脉的血栓形成引起的。剩下的三分之一是由身体其他器官（尤其是大脑（导致中风），但也包括肾脏、肝脏、胃肠道、四肢等的血管血栓形成或出血引起的。

胆固醇和脂蛋白在动脉粥样硬化中的作用

低密度脂蛋白增加。导致动脉粥样硬化的重要因素之一是血浆中低密度脂蛋白(LDLs)形式的胆固醇浓度升高。这些高胆固醇LDLs的血浆浓度由多种因素增加，尤其是日常饮食中摄入高度饱和脂肪、肥胖和缺乏运动。在较小程度上，摄入过量的胆固醇也可能提高LDLs的血浆水平。

家族性高胆固醇血症(Familial Hypercholesterolemia)。在80%到90%的家族性高胆固醇血症患者中，患者遗传了在体细胞膜表面形成LDL受体(LDL receptor)的缺陷基因。在没有这些受体的情况下，肝脏无法吸收IDL或LDL。没有这种吸收，肝细胞的胆固醇机制就会失控，产生新的胆固醇；

图69-8。动脉粥样硬化斑块的形成。A，单核细胞(monocyte)附着在动脉受损内皮细胞(endothelial cell)上的粘附分子(adhesion molecule)上。然后，单核细胞通过内皮(endothelium)迁移到动脉壁的内膜层(intimal layer)，并转化为巨噬细胞(macrophage)。巨噬细胞随后摄取并氧化脂蛋白分子(lipoprotein molecule)，成为巨噬细胞泡沫细胞(macrophage foam cell)。泡沫细胞释放引起炎症和内膜层生长的物质。B，巨噬细胞的进一步积累和内膜的生长导致斑块变大并积累脂质。最终，斑块可能阻塞血管或破裂，导致动脉中的血液凝固并形成血栓(thrombus)。（改编自Libby P: Inflammation in atherosclerosis. Nature 420:868, 2002。）

它不再对血浆胆固醇过多的反馈抑制(feedback inhibition)作出反应。结果，肝脏释放到血浆中的VLDL数量大幅增加。

家族性高胆固醇血症患者中，有很小一部分(\sim2%)的人具有P C S K9基因的功能获得性突变(gain of function mutation)，该基因编码酶前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9)；这种酶与LDL受体结合并诱导其构象变化，导致其破坏，从而减少肝脏和其他细胞对LDL的吸收，并显著增加血浆胆固醇。目前已有抑制PCSK9的药物可用于治疗家族性高胆固醇血症，尽管它们仍然非常昂贵且未广泛使用。

完全发展的家族性高胆固醇血症患者的血胆固醇浓度可能达到600至1000 mg/dl，是正常水平的四到六倍。如果不进行治疗，许多人在30岁之前就会因心肌梗死(myocardial infarction)或全身血管动脉粥样硬化阻塞的其他后遗症而死亡。

杂合子家族性高胆固醇血症(Heterozygous familial hypercholesterolemia)相对常见，大约每500人中就有1人患病。由纯合子突变(homozygous mutation)引起的更严重形式的这种疾病要罕见得多，平均每百万新生儿中只有大约1例。

高密度脂蛋白在预防动脉粥样硬化中的作用。与低密度脂蛋白（LDLs）相比，人们对高密度脂蛋白（HDLs）的功能知之甚少。据信，HDLs实际上可以吸收开始沉积在动脉壁中的胆固醇晶体。动物实验还表明，HDL可能具有其他保护作用，如抑制氧化应激和预防血管炎症。无论这些机制是否真实，流行病学研究表明，当一个人的高密度脂蛋白与低密度脂蛋白的比例较高时，发生动脉粥样硬化的可能性大大降低。然而，通过药物提高HDL水平的临床研究未能证明心血管疾病风险的降低。这些不一致的结果表明，需要对HDL可能影响动脉粥样硬化的基本机制进行更多研究。

动脉粥样硬化的其他主要危险因素

在一些胆固醇和脂蛋白水平完全正常的人中，仍然会发生动脉粥样硬化。已知的一些易导致动脉粥样硬化的因素包括：(1) 缺乏运动和肥胖，(2) 糖尿病（diabetes mellitus），(3) 高血压（hypertension），(4) 高脂血症（hyperlipidemia），以及(5) 吸烟。例如，高血压使动脉粥样硬化性冠状动脉疾病的风险至少增加两倍。同样，糖尿病患者平均患冠状动脉疾病的风险也增加了两倍以上。当高血压和糖尿病同时存在时，冠状动脉疾病的风险增加了八倍以上。当高血压、糖尿病和高脂血症同时存在时，动脉粥样硬化性冠状动脉疾病的风险增加了近20倍，这表明这些因素以协同作用的方式增加了发生动脉粥样硬化的风险。在许多超重和肥胖患者中，这三种危险因素确实同时存在，大大增加了他们患动脉粥样硬化的风险，进而可能导致心脏病发作、中风和肾脏疾病。

在成年早期和中期，男性比同龄女性更容易发生动脉粥样硬化，这表明男性性激素可能具有致动脉粥样硬化作用，或者相反，女性性激素可能具有保护作用。

其中一些因素通过增加血浆中低密度脂蛋白的浓度导致动脉粥样硬化。其他因素，如高血压，通过引起血管内皮损伤和血管组织的其他变化，导致胆固醇沉积，从而引发动脉粥样硬化。

为了增加动脉粥样硬化的复杂性，实验研究表明，血液中过量的铁可能导致动脉粥样硬化，可能是通过在血液中形成自由基，从而损伤血管壁。大约四分之一的人有一种特殊的低密度脂蛋白，称为脂蛋白(a)，它含有一种额外的蛋白质——载脂蛋白(a)，这种蛋白质几乎使动脉粥样硬化的发病率翻倍。这些致动脉粥样硬化作用的确切机制尚未被发现。

动脉粥样硬化的预防

预防动脉粥样硬化(atherosclerosis)及其进展为严重血管疾病的最重要措施包括：(1) 保持健康体重、积极进行体力活动，并摄入以不饱和脂肪为主且胆固醇含量低的饮食；(2) 通过健康饮食和体力活动预防高血压(hypertension)，或如果高血压确实发生，则通过抗高血压药物有效控制血压；(3) 如果发生糖尿病(diabetes)，则通过胰岛素治疗或其他药物有效控制血糖；(4) 避免吸烟。

已证明多种降低血浆脂质(lipids)和胆固醇的药物在预防动脉粥样硬化方面具有重要价值。肝脏中形成的大部分胆固醇被转化为胆汁酸(bile acids)，并以这种形式分泌到十二指肠(duodenum)；随后，超过90%的这些胆汁酸在回肠末端(terminal ileum)被重吸收，并在胆汁中反复使用。因此，任何能与胃肠道中的胆汁酸结合并阻止其重吸收进入循环的物质，都可以减少循环血液中的总胆汁酸池。结果，更多的肝脏胆固醇被转化为新的胆汁酸。因此，仅食用燕麦麸(oat bran)（它能结合胆汁酸，是许多早餐谷物的成分）就能增加肝脏胆固醇转化为新胆汁酸的比例，而不是形成新的低密度脂蛋白(LDLs)和动脉粥样硬化斑块(atherogenic plaques)。树脂类药物也可用于结合肠道中的胆汁酸并增加其粪便排泄，从而减少肝脏的胆固醇合成。

另一类药物称为他汀类药物(statins)，它们竞争性抑制羟甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶，这是胆固醇合成中的限速酶(rate-limiting enzyme)。这种抑制减少了胆固醇的合成，并增加了肝脏中的LDL受体，通常会导致血浆LDL水平降低25%至50%。他汀类药物还可能具有其他有益作用，如减轻血管炎症(vascular inflammation)，从而帮助预防动脉粥样硬化。这些药物现在被广泛用于治疗血浆胆固醇水平升高的患者。

总体而言，研究表明，血浆中LDL胆固醇每降低1 mg/dl，动脉粥样硬化性心脏病的死亡率就会降低约2%。因此，适当的预防措施在减少心脏病发作方面具有重要价值。

蛋白质代谢

大约四分之三的固体物质是蛋白质。这些蛋白质包括结构蛋白、酶、核蛋白、运输氧的蛋白质、引起肌肉收缩的肌肉蛋白质，以及许多其他类型的蛋白质，它们在全身执行特定的细胞内和细胞外功能。

解释蛋白质多样功能的基本化学性质非常广泛，以至于它们构成了整个生物化学学科的主要部分。因此，当前的讨论仅限于蛋白质代谢的几个特定方面，这些方面作为本文其他讨论的背景非常重要。

蛋白质的基本性质

氨基酸是蛋白质的主要成分

蛋白质的主要成分是氨基酸。其中二十种氨基酸在体内的蛋白质中以显著数量存在。图70-1显示了这20种氨基酸的化学式，表明它们都有两个共同的特征；每种氨基酸都有一个酸性基团（–COOH）和一个连接到分子的氮原子，通常由氨基基团[(-NH_2])表示。

肽键和肽链。蛋白质的氨基酸通过肽键聚集成长链。这种键的化学性质通过以下反应展示：

请注意，在这个反应中，一个氨基酸的氨基(amino radical)的氮原子与另一个氨基酸的羧基(carboxyl radical)的碳原子结合。从氨基释放出一个氢离子，从羧基释放出一个羟基离子；这两个离子结合形成一个水分子。在肽键(peptide linkage)形成后，氨基和羧基仍然位于新的、更长的分子的两端。这些基团中的每一个都能够与额外的氨基酸结合，形成肽链(peptide chain)。一些复杂的蛋白质分子由数千个通过肽键结合的氨基酸组成，即使是最小的蛋白质分子通常也由超过20个通过肽键结合的氨基酸组成。平均约为400个氨基酸。

蛋白质分子中的其他键

一些蛋白质分子由几条肽链而不是单条肽链组成，这些链通过其他键相互结合，通常是通过肽链中CO和NH基团之间的氢键(hydrogen bonding)结合，如下所示：

许多肽链是卷曲或折叠的，连续的卷曲或折叠通过类似的氢键和其他力保持紧密的螺旋或其他形状。

血液中的氨基酸

血液中氨基酸的正常浓度在35到65~mg/dl之间，平均每种氨基酸约为2 mg/dl，尽管某些氨基酸的含量远高于其他氨基酸。由于氨基酸是相对较强的酸，它们主要以离子化状态存在于血液中，这是由于从NH_2基团中移除了一个氢原子。它们实际上占血液中负离子的2到3毫当量(milliequivalents)。血液中不同氨基酸的精确分布在一定程度上取决于摄入的蛋白质类型，但至少某些个别氨基酸的浓度是通过不同细胞中的选择性合成来调节的。

图70-1. 氨基酸。10种必需氨基酸(essential amino acids)在体内无法合成足够的量；这些氨基酸必须从食物中获取，已经形成的。

从胃肠道吸收的氨基酸的命运

蛋白质在胃肠道中的消化和吸收产物几乎完全是氨基酸；只有极少情况下，多肽或完整的蛋白质分子会从消化道吸收进入血液。餐后不久，人体血液中的氨基酸浓度会上升，但通常每分升仅增加几毫克，原因有二：首先，蛋白质的消化和吸收通常持续2到3小时，这使得每次只能吸收少量的氨基酸。其次，进入血液后，额外的氨基酸在5到10分钟内被全身细胞吸收，尤其是肝脏。因此，血液和组织液中几乎不会积累高浓度的氨基酸。然而，氨基酸的周转速度非常快，每小时可以以氨基酸的形式将数克蛋白质从身体的一个部位运输到另一个部位。

氨基酸进入细胞的主动运输(active transport)

所有氨基酸的分子都太大，无法轻易通过细胞膜的孔道扩散。因此，大量的氨基酸只能通过促进运输(facilitated transport)或使用载体机制的主动运输(active transport)通过细胞膜向内或向外移动。一些载体机制的性质尚未完全理解，但第4章会讨论其中的几种。

氨基酸的肾阈值(renal threshold)

在肾脏中，被肾小球毛细血管过滤的不同氨基酸可以通过近端小管上皮细胞的次级主动运输(secondary active transport)重新吸收，返回血液。然而，与肾小管中的其他主动运输机制一样，每种氨基酸的运输速率都有一个上限。因此，当某种氨基酸在血浆和肾小球滤液中的浓度过高时，无法主动重新吸收的多余氨基酸会随尿液排出。

氨基酸以蛋白质形式在细胞中的储存

进入组织细胞后，氨基酸在细胞的信使RNA(messenger RNA)和核糖体系统(ribosomal system)的指导下，通过肽键(peptide linkages)相互结合，形成细胞蛋白质。因此，大多数细胞内的游离氨基酸浓度通常保持较低水平，细胞内不会储存大量的游离氨基酸；相反，它们主要以实际蛋白质的形式储存。然而，许多这些细胞内蛋白质可以在细胞内溶酶体消化酶(intracellular lysosomal digestive enzymes)的作用下迅速分解回氨基酸。这些氨基酸随后可以被运输回血液中。这一逆转过程的特殊例外是细胞核染色体中的蛋白质以及结构蛋白质，如胶原蛋白(collagen)和肌肉收缩蛋白(muscle contractile proteins)。这些蛋白质不会显著参与这种逆向消化和运输回细胞外的过程。

身体的一些组织比其他组织更多地参与氨基酸的储存。例如，肝脏是一个大器官，具有处理氨基酸的特殊系统，可以储存大量快速可交换的蛋白质，肾脏和肠黏膜在较小程度上也是如此。

氨基酸从细胞释放作为调节血浆氨基酸浓度的一种手段。每当血浆氨基酸浓度低于正常水平时，所需的氨基酸就会从细胞中转运出来，以补充血浆中的供应。通过这种方式，每种氨基酸的血浆浓度都保持在相对恒定的水平。内分泌腺分泌的一些激素能够改变组织蛋白和循环氨基酸之间的平衡。例如，生长激素和胰岛素增加组织蛋白的形成，而肾上腺皮质激素则增加血浆氨基酸的浓度。

身体不同部位蛋白质之间的可逆平衡。由于肝脏（以及其他组织，程度较轻）中的细胞蛋白可以从血浆氨基酸迅速合成，并且由于许多这些蛋白质可以迅速降解并返回到血浆中，因此血浆氨基酸和几乎所有身体细胞中的不稳定蛋白质之间不断发生交换和平衡。例如，如果某个特定组织需要蛋白质，它可以从血液中的氨基酸合成新的蛋白质；反过来，血液中的氨基酸通过降解身体其他细胞（尤其是肝细胞）中的蛋白质得到补充。这些效应在癌细胞蛋白质合成方面尤为明显。癌细胞通常是氨基酸的大量使用者；因此，其他细胞的蛋白质可能会显著减少。

蛋白质储存的上限。每种类型的细胞在其可以储存的蛋白质数量方面都有一个上限。当所有细胞都达到其上限后，仍在循环中的多余氨基酸会被降解为其他产物并用于能量供应（如后续讨论），或者它们被转化为脂肪或糖原并以这些形式储存。

血浆蛋白的功能作用

血浆中存在的主要蛋白质类型是白蛋白(albumin)、球蛋白(globulin)和纤维蛋白原(fibrinogen)。

白蛋白的一个主要功能是在血浆中提供胶体渗透压(colloid osmotic pressure)，从而防止血浆从毛细血管中流失，如第16章所述。

球蛋白在血浆中执行多种酶功能，但同样重要的是，它们主要负责身体对入侵生物体的天然和获得性免疫，如第35章所述。

纤维蛋白原在血液凝固过程中聚合成长的纤维蛋白(fibrin)线，从而形成血凝块，帮助修复循环系统中的泄漏，如第37章所述。

血浆蛋白的形成。血浆蛋白中的几乎所有白蛋白和纤维蛋白原，以及50%到80%的球蛋白，都是在肝脏中形成的。其余的球蛋白几乎完全在淋巴组织中形成，主要是构成免疫系统中使用的抗体的γ球蛋白(gamma globulin)。

肝脏合成血浆蛋白(plasma protein)的速率可以非常高——每天可达30~g。某些疾病会导致血浆蛋白快速丢失；例如，严重烧伤会剥脱大面积皮肤，每天可通过剥脱区域丢失数升血浆。在这种情况下，肝脏快速合成血浆蛋白对于防止死亡至关重要。偶尔，患有严重肾脏疾病的患者每天会在尿液中丢失多达20克血浆蛋白，这种情况可能持续数月，而这些血浆蛋白主要通过肝脏合成所需的蛋白质来持续补充。

在肝硬化(cirrhosis of the liver)患者中，大量肝细胞被破坏并被纤维组织取代，导致肝脏合成血浆蛋白的能力下降。正如第25章所讨论的，肝硬化会导致血浆胶体渗透压(plasma colloid osmotic pressure)降低，从而引起全身性水肿(generalized edema)。

血浆蛋白作为组织氨基酸的来源。当组织中的蛋白质耗尽时，血浆蛋白可以作为一种快速补充的来源。事实上，整个血浆蛋白可以通过胞饮作用(pinocytosis)被组织巨噬细胞(tissue macrophages)完全吸收；一旦进入这些细胞，它们会被分解成氨基酸，这些氨基酸被转运回血液中，并在全身各处用于构建所需的细胞蛋白质。通过这种方式，血浆蛋白充当了一种不稳定的蛋白质储存介质，并在特定组织需要时提供现成的氨基酸来源。

图70-2。组织蛋白、血浆蛋白和血浆氨基酸之间的可逆平衡。

血浆蛋白与组织蛋白之间的可逆平衡。如图70-2所示，血浆蛋白、血浆氨基酸和组织蛋白之间存在一种恒定的平衡状态。根据放射性示踪研究(radioactive tracer studies)估计，正常情况下，每天约有400克身体蛋白质被合成和降解，作为氨基酸持续流动状态的一部分，这展示了身体不同蛋白质之间氨基酸可逆交换的一般原则。即使在饥饿或严重衰弱性疾病期间，体内总组织蛋白与总血浆蛋白的比例仍保持在约33:1的相对恒定水平。

由于血浆蛋白与身体其他蛋白质之间的这种可逆平衡，对于严重急性全身性蛋白质缺乏症(acute whole-body protein deficiency)，最有效的治疗方法之一是静脉输注血浆蛋白。在几天内，有时甚至在几小时内，输注的蛋白质的氨基酸就会分布到全身细胞中，根据需要形成新的蛋白质。

必需和非必需氨基酸。动物蛋白质中通常存在的20种氨基酸中，有10种可以在细胞内合成，而另外10种要么无法合成，要么合成量太少，无法满足身体需求。这第二组无法合成的氨基酸被称为必需氨基酸（essential amino acids）。使用“必需”一词并不意味着其他10种“非必需”氨基酸在蛋白质形成中不需要，而只是表示这些氨基酸在饮食中不是必需的，因为它们可以在体内合成。

非必需氨基酸的合成主要依赖于适当的α-酮酸（α-keto acids）的形成，这些酮酸是相应氨基酸的前体。例如，在葡萄糖的糖酵解过程中大量形成的丙酮酸（pyruvic acid）是氨基酸丙氨酸（alanine）的酮酸前体。然后，通过转氨作用（transamination），氨基基团被转移到α-酮酸上，而酮氧则被转移到氨基基团的供体上。该反应如图70-3所示。注意，丙氨酸是在氨基基团从谷氨酸（glutamic acid）转移到丙酮酸后形成的。氨基基团可以从天冬酰胺（asparagine）、天冬氨酸（aspartic acid）和谷氨酰胺（glutamine）转移。谷氨酰胺在组织中大量存在，其主要功能之一是作为氨基基团的储存库。

图70-3. 通过转氨作用从丙酮酸合成丙氨酸。

还需注意，这些反应是可逆的，因此氨基基团的转移也可以在氨基酸降解过程中发生，这将在后面讨论。

转氨作用由多种酶促进，其中包括氨基转移酶（aminotransferases），它们是吡哆醇（pyridoxine）的衍生物，吡哆醇是B族维生素（B vitamins）之一（B₆）。如果没有这种维生素，氨基酸的合成会受到影响，蛋白质的形成也无法正常进行。

蛋白质用于能量

一旦细胞中储存的蛋白质达到极限，体液中的任何额外氨基酸都会被降解并用于能量，或者主要储存为脂肪，次要储存为糖原。这种降解几乎完全发生在肝脏中，并且从脱氨作用（deamination）开始，这将在下一节中解释。

脱氨作用——从氨基酸中去除氨基基团。脱氨作用主要通过转氨作用发生，这意味着氨基基团被转移到某种受体物质上。这个过程与之前解释的氨基酸合成过程相反。

最大量的脱氨作用按照以下转氨模式发生：

从图中可以看出，氨基酸的氨基(amino group)被转移到α-酮戊二酸(α-ketoglutaric acid)上，后者随后转化为谷氨酸(glutamic acid)。谷氨酸可以将氨基转移到其他物质上，或以氨([(NH_3]))的形式释放。在失去氨基的过程中，谷氨酸再次变为α-酮戊二酸，因此这个循环可以反复进行。为了启动这一过程，细胞中过量的氨基酸，尤其是肝脏中的氨基酸，会诱导大量转氨酶(aminotransferases)的激活，这些酶负责启动大多数脱氨作用(deamination)。

肝脏中的尿素形成。氨基酸脱氨过程中释放的氨几乎完全通过转化为尿素从血液中去除。两分子氨([(NH_3]))和一分子二氧化碳((CO_2))在以下净反应中结合：

\beginarrayc2N H_3+C O_2\toH_2N-C-N H_2+H_2O\ \overset||O\endarray

人体中几乎所有的尿素都是在肝脏中合成的。在缺乏肝脏或患有严重肝病的人中，氨会在血液中积累。这种氨的积累具有极强的毒性，尤其是对大脑，并可能导致一种称为肝昏迷(hepatic coma)的状态。

尿素形成的阶段大致如下：

尿素形成后，会从肝细胞扩散到体液中，并通过肾脏排出。

脱氨氨基酸的氧化。一旦氨基酸被脱氨，生成的酮酸在大多数情况下可以被氧化以释放能量用于代谢目的。这种氧化通常涉及两个连续的过程：

1. 酮酸被转化为可以进入柠檬酸循环(citric acid cycle)的适当化学物质。
2. 这种物质通过循环降解，并以与碳水化合物和脂质代谢中产生的乙酰辅酶A(acetyl-CoA)相同的方式用于能量，如第68章和第69章所述。

一般来说，每克蛋白质氧化时形成的三磷酸腺苷(adenosine triphosphate)的量略少于每克葡萄糖氧化时形成的量。

糖异生和酮体生成。某些脱氨氨基酸与细胞（主要是肝细胞）通常用于合成葡萄糖或脂肪酸的底物相似。例如，脱氨的丙氨酸是丙酮酸(pyruvic acid)，它可以转化为葡萄糖或糖原。或者，它可以转化为乙酰辅酶A，然后聚合成脂肪酸。此外，两分子乙酰辅酶A可以缩合形成乙酰乙酸(acetoacetic acid)，这是酮体(ketone bodies)之一，如第69章所述。

氨基酸转化为葡萄糖或糖原的过程称为糖异生(gluconeogenesis)，而氨基酸转化为酮酸或脂肪酸的过程称为酮体生成(ketogenesis)。在20种脱氨氨基酸中，18种具有可以转化为葡萄糖的化学结构，19种可以转化为脂肪酸。

蛋白质的强制性降解

当一个人不摄入蛋白质时，身体中的一部分蛋白质会被降解为氨基酸，然后脱氨并氧化。这一过程每天涉及20到30克蛋白质，称为蛋白质的必然损失(obligatory loss of proteins)。因此，为了防止身体出现净蛋白质损失，普通人每天必须摄入至少20到30克蛋白质，尽管这一量取决于多种因素，包括肌肉质量、活动和年龄；为了安全起见，通常建议每天至少摄入60到75克蛋白质。

如果饮食中的蛋白质要完全用于形成新的组织蛋白质，那么饮食蛋白质中不同氨基酸的比例必须与身体组织中的比例大致相同。如果某一种必需氨基酸(essential amino acid)的浓度较低，其他氨基酸将无法被利用，因为细胞要么合成完整的蛋白质，要么完全不合成，正如第3章中关于蛋白质合成的解释所述。无法利用的氨基酸会被脱氨并氧化。氨基酸比例与平均身体蛋白质不同的蛋白质被称为部分蛋白质(partial protein)或不完全蛋白质(incomplete protein)，这种蛋白质的营养价值低于完全蛋白质(complete protein)。

饥饿对蛋白质降解的影响

除了每天20到30克的必然蛋白质降解外，只要碳水化合物或脂肪可用，身体几乎完全使用它们来提供能量。然而，在几周的饥饿后，当储存的碳水化合物和脂肪开始耗尽时，血液中的氨基酸会迅速脱氨并氧化以提供能量。从这时起，组织中的蛋白质会迅速降解——每天多达125克——结果，细胞功能急剧恶化。由于碳水化合物和脂肪通常优先于蛋白质用于能量代谢，因此碳水化合物和脂肪被称为蛋白质节约剂(protein sparers)。

蛋白质代谢的激素调节

生长激素增加细胞蛋白质的合成。生长激素使组织蛋白质增加。这一增加的确切机制尚未完全理解，但据信主要是由于氨基酸通过细胞膜的运输增加、DNA和RNA转录和翻译过程的加速以及组织蛋白质氧化的减少。

胰岛素是蛋白质合成所必需的。完全缺乏胰岛素会使蛋白质合成几乎降至零。胰岛素加速某些氨基酸进入细胞，这可能是蛋白质合成的刺激因素。此外，胰岛素减少蛋白质降解并增加细胞对葡萄糖的可用性，因此对氨基酸用于能量的需求相应减少。

糖皮质激素增加大多数组织蛋白质的分解。由肾上腺皮质分泌的糖皮质激素(glucocorticoids)减少了大多数组织中的蛋白质数量，同时增加了血浆中的氨基酸浓度，以及肝脏蛋白质和血浆蛋白质。糖皮质激素增加了肝外蛋白质(extrahepatic proteins)的分解速率，从而使体液中的氨基酸数量增加。这使得肝脏能够合成更多的肝细胞蛋白质和血浆蛋白质。

睾酮增加组织中的蛋白质沉积。睾酮（testosterone），即雄性激素，会导致全身组织中蛋白质沉积增加，尤其是肌肉中的收缩蛋白（contractile proteins）（增加30%-50%）。这种效应的机制尚不清楚，但它与生长激素（growth hormone）的作用明显不同，具体表现为：生长激素会使组织几乎无限期地持续生长，而睾酮则会使肌肉以及（在较小程度上）其他一些蛋白质组织仅在几个月内增大。一旦肌肉和其他蛋白质组织达到最大值，即使继续给予睾酮，进一步的蛋白质沉积也会停止。

雌激素（estrogen）。雌激素是主要的雌性激素，也会导致一些蛋白质沉积，但与睾酮相比，雌激素的作用要小得多。

甲状腺素（thyroxine）增加细胞代谢。甲状腺素通过增加细胞代谢间接影响蛋白质代谢。如果碳水化合物和脂肪不足以提供能量，甲状腺素会导致蛋白质迅速降解并将其用于能量供应。相反，如果细胞外液中有足够的碳水化合物、脂肪以及过量的氨基酸，甲状腺素实际上可以增加蛋白质合成的速率。在生长中的动物或人类中，甲状腺素缺乏会因蛋白质合成不足而极大地抑制生长。本质上，人们认为甲状腺素对蛋白质代谢几乎没有特定的影响，但通过增加正常合成代谢（anabolic）和正常分解代谢（catabolic）蛋白质反应的速率，它具有重要的总体效应。

肝脏

尽管肝脏是一个独立的器官，但它执行许多不同的相互关联的功能。当肝脏出现异常时，肝脏的关键相互关联功能变得尤为明显。本章总结了肝脏的一些主要功能，包括以下几点：(1) 血液的过滤和储存；(2) 碳水化合物、蛋白质、脂肪、激素和外来化学物质的代谢；(3) 胆汁的形成；(4) 维生素和铁的储存；(5) 凝血因子的形成。

肝脏的生理解剖

肝脏是体内最大的器官，约占总体重的2%，在普通成年人体重中约为1.5公斤（3.3磅）。肝脏的基本功能单位是肝小叶（liver lobule），它是一个圆柱形结构，长度几毫米，直径0.8至2毫米。人类肝脏包含50,000至100,000个独立的小叶。

肝小叶，如图71-1所示，围绕中央静脉（central vein）构建，中央静脉排入肝静脉（hepatic veins），然后进入腔静脉（vena cava）。小叶主要由许多肝细胞板（hepatic plates）组成（如图71-1所示），这些细胞板从中央静脉向外辐射，像车轮的辐条一样。每个肝细胞板通常由两层细胞组成，相邻细胞之间有小胆管（bile canaliculi），这些小胆管排入纤维隔膜（fibrous septa）中的胆管，分隔相邻的肝小叶。

在隔膜中有小的门静脉小支（portal venules），它们主要从胃肠道的静脉流出通过门静脉（portal vein）接收血液。从这些小支，血液流入位于肝细胞板之间的扁平分支肝窦（hepatic sinusoids），然后进入中央静脉。因此，肝细胞持续暴露于门静脉血液中。

肝动脉小支（hepatic arterioles）也存在于小叶间隔中。这些小支为相邻小叶之间的隔膜组织提供动脉血，许多小支也直接排入肝窦，最常见的是排入距离小叶间隔约三分之一处的肝窦，如图71-1所示。

除了肝细胞外，静脉窦还由两种其他类型的细胞排列：(1) 典型的内皮细胞（endothelial cells）和 (2) 大的库普弗细胞（Kupffer cells，也称为网状内皮细胞），它们是驻留在窦内的巨噬细胞，能够吞噬肝窦血液中的细菌和其他外来物质。

窦状隙的内皮衬里具有极大的孔，其中一些孔的直径接近1微米。在这个衬里下方，位于内皮细胞和肝细胞之间的是狭窄的组织间隙，称为Disse间隙（spaces of Disse），也称为窦周间隙（perisinusoidal spaces）。数百万个Disse间隙与肝小叶间隔中的淋巴管相连。因此，这些间隙中的多余液体通过淋巴系统被移除。由于内皮中的大孔，血浆中的物质可以自由进入Disse间隙。甚至大部分血浆蛋白也能自由扩散到这些间隙中。

肝血管和淋巴系统

肝血管系统的功能在第15章中与门静脉（portal veins）一起讨论，可以总结如下。

血液通过门静脉和肝动脉流入肝脏

肝脏具有高血流量和低血管阻力。大约每分钟1050毫升的血液从门静脉流入肝窦状隙，另外每分钟300毫升的血液从肝动脉流入窦状隙，总平均约为每分钟1350毫升，占静息心输出量的27%。

进入肝脏的门静脉压力平均约为9毫米汞柱，而从肝脏流入下腔静脉的肝静脉压力通常平均约为0毫米汞柱。这种仅9毫米汞柱的小压力差表明，通过肝窦状隙的血流阻力通常非常低，尤其是考虑到通过这条路径的血流量约为每分钟1350毫升。

肝硬化大大增加血流阻力

当肝实质细胞被破坏时，它们会被纤维组织取代，这些纤维组织最终会收缩并包围血管，从而大大阻碍门静脉血液通过肝脏的流动。这种疾病过程被称为肝硬化（cirrhosis of the liver）。它最常见的原因是慢性酒精中毒或肝脏中脂肪的过度积累以及随后的肝脏炎症，这种情况被称为非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis, NASH）。一种较轻的脂肪积累和肝脏炎症形式，称为非酒精性脂肪肝病（nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD），是许多工业化国家（包括美国）中最常见的肝病原因，通常与肥胖和2型糖尿病相关。

图71-1. 肝小叶的基本结构，显示肝细胞板、血管、胆汁收集系统以及由Disse间隙和小叶间淋巴管组成的淋巴流动系统。（改编自Guyton AC, Taylor AE, Granger HJ: Circulatory Physiology. Vol 2: Dynamics and Control of the Body Fluids. Philadelphia: WB Saunders, 1975.）

肝硬化也可能由摄入毒物（如四氯化碳）、病毒性疾病（如传染性肝炎）、胆管阻塞以及胆管中的感染过程引起。

门脉系统偶尔也会被门静脉或其主要分支中形成的大血栓(blood clot)阻塞。当门脉系统突然被阻塞时，血液从肠道和脾脏通过肝门脉血流系统回流到体循环的过程就会受阻。这种阻碍会导致门脉高压(portal hypertension)，肠壁毛细血管压力升高到比正常水平高15到20mmHg。如果梗阻不解除，患者可能会在几小时内死亡，因为毛细血管中的液体会大量流失到肠腔和肠壁中。

肝脏作为血液储存库。由于肝脏是一个可扩张的器官，大量血液可以储存在其血管中。其正常血容量，包括肝静脉和肝窦中的血液，约为450~ml，几乎占全身总血容量的10%。当右心房高压导致肝脏反压时，肝脏扩张，偶尔会有0.5到1升的额外血液储存在肝静脉和肝窦中。这种额外血液的储存尤其发生在伴有外周充血的心力衰竭(cardiac failure with peripheral congestion)情况下，这将在第22章讨论。因此，实际上，肝脏是一个大型、可扩张的静脉器官，能够在血容量过多时作为宝贵的血液储存库，在血容量减少时提供额外的血液。

肝脏具有非常高的淋巴流量

由于肝窦(hepatic sinusoids)的孔隙比其他组织中的毛细血管更具通透性，它们允许液体和蛋白质容易地进入迪塞间隙(spaces of Disse)。因此，从肝脏引流的淋巴通常含有约6g/dl的蛋白质浓度，仅略低于血浆的蛋白质浓度。此外，肝窦上皮的高通透性使得大量淋巴形成。因此，在静息条件下，体内形成的淋巴中约有一半来自肝脏。

高肝血管压力可导致液体从肝脏和门脉毛细血管渗出到腹腔——腹水(ascites)。当肝静脉压力仅比正常水平高3到7mmHg时，过量的液体开始渗入淋巴，并通过肝包膜外表面直接渗入腹腔。这种液体几乎是纯血浆，含有正常血浆80%到90%的蛋白质。在腔静脉压力为10到15mmHg时，肝淋巴流量增加到正常水平的20倍，肝脏表面的"出汗"可能非常严重，导致腹腔内大量游离液体，称为腹水。肝脏门脉血流阻塞也会导致整个胃肠道的门脉血管系统毛细血管压力升高，导致肠壁水肿和液体通过肠浆膜渗入腹腔。这也可能导致腹水。

肝脏质量的调节——再生

肝脏具有显著的能力，在部分肝切除或急性肝损伤导致大量肝组织丢失后，只要损伤不伴随病毒感染或炎症，肝脏能够自我恢复。部分肝切除（最多可切除70%的肝脏）会导致剩余的肝叶增大并恢复肝脏的原始大小。这种再生过程非常迅速，在大鼠中仅需5到7天。在肝脏再生过程中，肝细胞（hepatocytes）估计会复制一到两次，当肝脏恢复到原始大小和体积后，肝细胞会恢复到通常的静止状态。

这种快速再生的控制机制尚不完全清楚，但肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor, HGF）似乎在引起肝细胞分裂和生长中起重要作用。HGF由肝脏和其他组织中的间充质细胞（mesenchymal cells）产生，而不是由肝细胞产生。部分肝切除后，血液中的HGF水平上升超过20倍，但通常只在手术后肝脏中发现有丝分裂反应，这表明HGF可能仅在受影响的器官中被激活。其他生长因子（尤其是表皮生长因子）和细胞因子（cytokines），如肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor）和白细胞介素6（interleukin 6），也可能参与刺激肝细胞的再生。

当肝脏恢复到原始大小后，肝细胞分裂的过程终止。同样，涉及的因子尚不完全清楚，尽管转化生长因子-β（transforming growth factor-β）——一种由肝细胞分泌的细胞因子——是肝细胞增殖的强效抑制剂，被认为是肝脏再生的主要终止因子。

生理实验表明，肝脏的生长受到与体型相关的某种未知信号的密切调控，因此维持最佳的肝脏与体重比例以实现最佳代谢功能。然而，在与纤维化、炎症或病毒感染相关的肝脏疾病中，肝脏的再生过程严重受损，肝功能恶化。

肝脏巨噬细胞系统具有血液净化功能

流经肠道毛细血管的血液会从肠道中吸收许多细菌。事实上，在血液进入肝脏之前从门静脉采集的样本几乎总是能在培养中生长出大肠杆菌（colon bacilli），而在体循环的血液中生长出大肠杆菌的情况极为罕见。

对库普弗细胞（Kupffer cells）——排列在肝静脉窦中的大型吞噬性巨噬细胞（phagocytic macrophages）——作用的高速摄影显示，这些细胞在血液通过窦道时能有效净化血液；当细菌与库普弗细胞短暂接触时，不到0.01秒，细菌就会穿过库普弗细胞壁进入细胞内，永久滞留直至被消化。从肠道进入门静脉的细菌中，可能只有不到1%能够成功通过肝脏进入体循环。

肝脏的代谢功能

肝脏是一个大型的、具有高代谢率的化学反应池。这些细胞在不同的代谢系统之间共享底物和能量，处理和合成多种物质，这些物质被运输到身体的其他部位，并执行无数其他代谢功能。由于这些原因，整个生物化学学科的大部分内容都致力于研究肝脏中的代谢反应。在本章中，我们总结了在理解身体整体生理学中特别重要的主要代谢功能。

碳水化合物代谢 (Carbohydrate Metabolism)

在碳水化合物代谢中，肝脏执行以下功能，如第68章所总结：

1. 储存大量糖原 (glycogen)
2. 将半乳糖 (galactose) 和果糖 (fructose) 转化为葡萄糖 (glucose)
3. 糖异生 (gluconeogenesis)
4. 从碳水化合物代谢的中间产物中形成许多化合物

肝脏在维持正常血糖浓度方面尤为重要。糖原的储存使肝脏能够从血液中去除多余的葡萄糖，储存它，然后在血糖浓度开始下降过低时将其返回到血液中，这被称为肝脏的葡萄糖缓冲功能 (glucose buffer function)。在肝功能不良的人中，摄入富含碳水化合物的餐后，血糖浓度可能比肝功能正常的人高出两到三倍。

肝脏中的糖异生在维持正常血糖浓度方面也很重要，因为只有在血糖浓度低于正常水平时，糖异生才会显著发生。大量的氨基酸和甘油三酯中的甘油随后被转化为葡萄糖，从而帮助维持相对正常的血糖浓度。

脂肪代谢 (Fat Metabolism)

虽然身体的大多数细胞都代谢脂肪，但脂肪代谢的某些方面主要发生在肝脏中。在脂肪代谢中，肝脏执行以下特定功能，如第69章所总结：

1. 脂肪酸氧化 (oxidation of fatty acids) 为其他身体功能提供能量
2. 合成大量胆固醇 (cholesterol)、磷脂 (phospholipids) 和大多数脂蛋白 (lipoproteins)
3. 从蛋白质和碳水化合物中合成脂肪

为了从中性脂肪中获取能量，脂肪首先被分解为甘油和脂肪酸。然后，脂肪酸通过β-氧化 (beta-oxidation) 分解为两个碳的乙酰基 (acetyl radicals)，形成乙酰辅酶A (acetyl-CoA)。乙酰辅酶A可以进入柠檬酸循环 (citric acid cycle) 并被氧化以释放大量能量。β-氧化可以在身体的所有细胞中发生，但在肝细胞中尤其迅速。肝脏不能使用所有形成的乙酰辅酶A；相反，它通过两个乙酰辅酶A分子的缩合转化为乙酰乙酸 (acetoacetic acid)，这是一种高度可溶的酸，从肝细胞进入细胞外液，然后被运输到全身被其他组织吸收。这些组织将乙酰乙酸重新转化为乙酰辅酶A，然后以通常的方式氧化它。因此，肝脏负责脂肪代谢的主要部分。

在肝脏中合成的胆固醇中，约有80%被转化为胆汁盐（bile salts），并分泌到胆汁中；其余部分则通过脂蛋白（lipoproteins）运输，并由血液携带到身体的各个组织细胞。磷脂（phospholipids）同样在肝脏中合成，并主要通过脂蛋白运输。胆固醇和磷脂都被细胞用于形成细胞膜（membranes）、细胞内结构（intracellular structures）以及多种对细胞功能至关重要的化学物质。

体内几乎所有的脂肪合成（fat synthesis）——由碳水化合物和蛋白质转化而来——也发生在肝脏中。脂肪在肝脏中合成后，通过脂蛋白运输到脂肪组织（adipose tissue）中储存。

蛋白质代谢（Protein Metabolism）

身体无法在没有肝脏参与蛋白质代谢的情况下存活超过几天。根据第70章的总结，肝脏在蛋白质代谢中的最重要功能如下：

1. 氨基酸的脱氨作用（deamination of amino acids）
2. 形成尿素（urea）以从体液中去除氨（ammonia）
3. 形成血浆蛋白（plasma proteins）
4. 各种氨基酸的相互转化（interconversions）以及从氨基酸合成其他化合物

氨基酸在用于能量供应或转化为碳水化合物或脂肪之前，必须经过脱氨作用。少量脱氨作用可以在身体的其他组织中发生，尤其是在肾脏中，但其重要性远不及肝脏对氨基酸的脱氨作用。

肝脏通过形成尿素从体液中去除氨。脱氨过程会产生大量氨，此外，肠道中的细菌也会持续产生氨，并被吸收到血液中。因此，如果肝脏不形成尿素，血浆中的氨浓度会迅速上升，导致肝昏迷（hepatic coma）和死亡。事实上，即使肝脏的血流量显著减少——例如在门静脉（portal vein）与腔静脉（vena cava）之间形成分流时——也可能导致血液中氨含量过高，这是一种极其有毒的状态。

几乎所有血浆蛋白（plasma proteins）——除了一部分γ球蛋白（gamma globulins）——都是由肝细胞形成的，约占所有血浆蛋白的90%。剩余的γ球蛋白主要是由淋巴组织中的浆细胞（plasma cells）形成的抗体。肝脏形成血浆蛋白的最大速率为每天15至50~g。因此，即使身体失去多达一半的血浆蛋白，也可以在1到2周内得到补充。

血浆蛋白的耗竭会导致肝细胞快速有丝分裂（mitosis）和肝脏增大；这些效应伴随着血浆蛋白的快速输出，直到血浆浓度恢复正常。在慢性肝病（如肝硬化，cirrhosis）的情况下，血浆蛋白（如白蛋白，albumin）可能会降至极低水平，导致全身性水肿（generalized edema）和腹水（ascites），如第30章所述。

肝脏最重要的功能之一是其能够从氨基酸合成某些氨基酸和其他重要的化合物。例如，所谓的非必需氨基酸(nonessential amino acids)都可以在肝脏中合成。为了执行这一功能，肝脏会合成一种酮酸(keto acid)，其化学组成与要形成的氨基酸相同（除了酮氧）。然后，通过几个阶段的转氨作用(transamination)，一个氨基从可用的氨基酸转移到酮酸上，取代酮氧的位置。

肝脏的其他代谢功能

肝脏是维生素的储存场所。肝脏具有储存维生素的特殊倾向，长期以来一直被认为是治疗患者时某些维生素的极佳来源。肝脏中储存量最大的维生素是维生素A，但通常也会储存大量的维生素D和维生素B_12。储存的维生素A足以防止维生素A缺乏长达10个月。储存的维生素D足以防止缺乏3到4个月，而储存的维生素B_12足以维持至少1年，甚至可能维持数年。

肝脏以铁蛋白(ferritin)的形式储存铁。除了血液中血红蛋白中的铁，体内绝大部分的铁以铁蛋白的形式储存在肝脏中。肝细胞含有大量称为脱铁铁蛋白(apoferritin)的蛋白质，它能够可逆地与铁结合。因此，当体液中铁的含量过多时，它会与脱铁铁蛋白结合形成铁蛋白，并以这种形式储存在肝细胞中，直到其他地方需要。当循环体液中的铁含量降低时，铁蛋白会释放铁。因此，肝脏的脱铁铁蛋白-铁蛋白系统不仅作为铁的储存介质，还作为血液铁缓冲剂。肝脏在铁代谢和红细胞生成中的其他功能将在第33章中讨论。

肝脏形成用于血液凝固的物质。肝脏中形成的用于凝血过程的物质包括纤维蛋白原(fbrinogen)、凝血酶原(prothrombin)、加速球蛋白(accelerator globulin)、因子VII(factor VII)以及其他几种重要因子。肝脏的代谢过程需要维生素K来形成其中几种物质，尤其是凝血酶原和因子VII、IX和X。在缺乏维生素K的情况下，所有这些物质的浓度显著下降，几乎会阻止血液凝固。

肝脏清除或排泄药物、激素和其他物质。肝脏以其解毒或将许多药物排泄到胆汁中的能力而闻名，包括磺胺类药物(sulfonamides)、青霉素(penicillin)、氨苄西林(ampicillin)和红霉素(erythromycin)。

内分泌腺分泌的几种激素也会被肝脏化学修饰或排泄，包括甲状腺素(thyroxine)和几乎所有类固醇激素(steroid hormones)，如雌激素(estrogen)、皮质醇(cortisol)和醛固酮(aldosterone)。肝脏损伤可能导致这些激素中的一种或多种在体液中过度积累，从而引起激素系统的过度活跃。

最后，从体内排泄钙的主要途径之一是通过肝脏分泌到胆汁中，然后进入肠道并通过粪便排出。

胆汁中胆红素的测量作为临床诊断工具

肝脏形成胆汁以及胆汁盐在消化道消化和吸收过程中的功能将在第65和66章讨论。此外，许多物质通过胆汁排泄并最终随粪便排出。其中一种物质是黄绿色的胆红素(bilirubin)，它是血红蛋白降解的主要终产物，如第33章所述。然而，胆红素也为诊断溶血性血液疾病和各种类型的肝脏疾病提供了极其有价值的工具。因此，在参考图71-2的同时，让我们对此进行解释。

简而言之，当红细胞完成其寿命（平均120天）并变得过于脆弱而无法在循环系统中存在时，它们的细胞膜破裂，释放出的血红蛋白被全身的组织巨噬细胞（也称为网状内皮系统）吞噬。血红蛋白首先被分解为珠蛋白和血红素，血红素环被打开，产生（1）游离铁，由转铁蛋白(transferrin)在血液中运输，以及（2）四个吡咯核的直链，这是最终形成胆红素的底物。首先形成的物质是胆绿素(biliverdin)，但这种物质迅速被还原为游离胆红素，也称为未结合胆红素(unconjugated bilirubin)，它逐渐从巨噬细胞释放到血浆中。这种形式的胆红素立即与血浆白蛋白(albumin)紧密结合，并以这种结合形式在血液和组织液中运输。

在几小时内，未结合胆红素通过肝细胞膜被吸收。在进入肝细胞内部时，它从血浆白蛋白中释放出来，随后大约80%与葡萄糖醛酸(glucuronic acid)结合形成胆红素葡萄糖醛酸苷(bilirubin glucuronide)，大约10%与硫酸盐结合形成胆红素硫酸盐(bilirubin sulfate)，还有大约10%与多种其他物质结合。在这些形式下，胆红素通过主动运输过程从肝细胞排泄到胆小管(bile canaliculi)中，然后进入肠道。

图71-2. 胆红素的形成和排泄。

尿胆素原的形成和命运。一旦进入肠道，大约一半的“结合”胆红素通过细菌作用转化为高度可溶的尿胆素原(urobilinogen)。部分尿胆素原通过肠黏膜重新吸收回血液中，大部分由肝脏重新排泄回肠道，但大约5%由肾脏排泄到尿液中。在尿液中暴露于空气后，尿胆素原被氧化为尿胆素(urobilin)；或者在粪便中，它被改变并氧化形成粪胆素(stercobilin)。胆红素和其他胆红素产物的这些相互关系如图71-2所示。

黄疸——细胞外液中胆红素过多

黄疸(jaundice)是指身体组织(包括皮肤和深层组织)呈现黄色。黄疸的常见原因是细胞外液中存在大量胆红素(bilirubin)——未结合胆红素(unconjugated bilirubin)或结合胆红素(conjugated bilirubin)。正常血浆中胆红素浓度几乎全部为未结合型，平均为0.5~mg/dl。在某些异常情况下，这一浓度可升高至40mg/dl，且大部分可转变为结合型。当胆红素浓度升高至正常值的3倍左右(即超过1.5mg/dl)时，皮肤通常开始出现黄疸。

黄疸的常见原因有:(1)红细胞破坏增加，胆红素迅速释放入血;(2)胆管阻塞或肝细胞受损，导致即使正常量的胆红素也无法排泄到胃肠道。这两种黄疸分别称为溶血性黄疸(hemolytic jaundice)和阻塞性黄疸(obstructive jaundice)。

溶血性黄疸由红细胞溶血引起。在溶血性黄疸中，肝脏的排泄功能并未受损，但红细胞溶血速度过快，肝细胞无法以胆红素生成的速度将其排出。因此，血浆中游离胆红素浓度升高至超常水平。同样，肠道中尿胆素原(urobilinogen)的生成速率也大大增加，大量尿胆素原被吸收进入血液，随后随尿液排出。

阻塞性黄疸由胆管阻塞或肝脏疾病引起。在由胆管阻塞(最常见于胆结石或癌症阻塞胆总管)或肝细胞损伤(见于肝炎)引起的阻塞性黄疸中，胆红素生成速率正常，但生成的胆红素无法从血液进入肠道。未结合胆红素仍进入肝细胞，并以通常方式结合。这种结合胆红素随后可能通过淤积的胆小管破裂和胆汁直接排入离开肝脏的淋巴而返回血液。因此，在阻塞性黄疸中，血浆中的胆红素大部分为结合型而非未结合型。

溶血性黄疸与阻塞性黄疸的诊断差异。化学实验室检测可用于区分血浆中的未结合胆红素和结合胆红素。在溶血性黄疸中，几乎所有胆红素均为"未结合"型;在阻塞性黄疸中，主要为"结合"型。一种称为van den Bergh反应的检测可用于区分两者。

当胆汁流动完全阻塞时，没有胆红素能够到达肠道被细菌转化为尿胆素原。因此，没有尿胆素原被重吸收进入血液，也没有尿胆素原能够被肾脏排泄到尿液中。因此，在完全阻塞性黄疸中，尿液中尿胆素原检测完全阴性。此外，由于缺乏粪胆素(stercobilin)和其他胆汁色素，粪便呈陶土色。

非结合胆红素(Unconjugated bilirubin)和结合胆红素(Conjugated bilirubin)之间的另一个主要区别是，肾脏可以排泄少量高度可溶的结合胆红素，但不能排泄与白蛋白(albumin)结合的非结合胆红素。因此，在严重的梗阻性黄疸(obstructive jaundice)中，大量结合胆红素会出现在尿液中。这种现象可以通过摇晃尿液并观察泡沫来简单证明，泡沫会变成深黄色。因此，通过了解肝脏排泄胆红素的生理机制，并使用一些简单的测试，通常可以区分多种类型的溶血性疾病(hemolytic diseases)和肝病(liver diseases)，并确定疾病的严重程度。

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饮食平衡；摄食调节；肥胖与饥饿；维生素与矿物质

稳态条件下的能量摄入与输出平衡

饮食中的蛋白质、碳水化合物和脂肪为身体的各种功能提供能量，或用于储存和后续使用。长期保持体重和身体成分的稳定需要个人的能量摄入和能量消耗达到平衡。当一个人过度进食，能量摄入持续超过消耗时，大部分多余的能量会以脂肪形式储存，体重增加；反之，当能量摄入不足以满足身体的代谢需求时，体重会下降，甚至出现饥饿状态。

由于不同食物含有不同比例的蛋白质、碳水化合物、脂肪、矿物质和维生素，因此必须保持这些成分之间的适当平衡，以确保身体的所有代谢系统都能获得所需的物质。本章将讨论根据身体代谢需求调节食物摄入的机制，以及在不同类型食物之间保持平衡的一些问题。

饮食平衡

食物中的可用能量

每克碳水化合物氧化为二氧化碳和水时释放的能量为4.1卡路里（1卡路里等于1千卡），而脂肪释放的能量为9.3卡路里。每克平均膳食蛋白质氧化为二氧化碳、水和尿素时释放的能量为4.35卡路里。此外，这些物质在胃肠道中的平均吸收率也有所不同：碳水化合物约为98%，脂肪约为95%，蛋白质约为92%。因此，每克这三种食物的平均生理可用能量如下：

<html><body><table><tr><td>卡路里</td></tr><tr><td>碳水化合物 4</td></tr><tr><td>脂肪 6</td></tr><tr><td>蛋白质 4</td></tr></table></body></html>

尽管不同个体之间甚至同一个人每天的情况存在显著差异，但美国人的日常饮食通常提供约15%的总能量来自蛋白质，40%来自脂肪，45%来自碳水化合物。在大多数非西方国家，从碳水化合物中获得的能量远远超过从蛋白质和脂肪中获得的能量。事实上，在世界某些肉类稀缺的地区，从脂肪和蛋白质中获得的能量总和可能不超过15%至20%。

表72-1列出了部分食物的成分，特别展示了肉类产品中脂肪和蛋白质的高比例，以及大多数蔬菜和谷物产品中碳水化合物的高比例。脂肪在饮食中具有欺骗性，因为它通常以接近100%的脂肪形式存在，而蛋白质和碳水化合物则混合在水性介质中，因此它们通常占总重量的不到25%。因此，一块黄油与一整份土豆混合时，有时所含的能量可能与土豆本身相当。

蛋白质的平均每日需求量为30至50克。每天有20至30克的身体蛋白质被降解并用于产生其他身体化学物质。因此，所有细胞必须继续形成新的蛋白质以取代那些被破坏的蛋白质，为此饮食中必须提供蛋白质。如果每日摄入量超过30至50克，普通人可以维持正常的蛋白质储备。

某些蛋白质缺乏某些必需氨基酸（essential amino acids），因此不能用于替代降解的蛋白质。这些蛋白质被称为不完全蛋白质（partial proteins），当它们在饮食中大量存在时，每日蛋白质需求会远高于正常水平。一般来说，来自动物食品的蛋白质比来自植物和谷物的蛋白质更为完整。例如，玉米的蛋白质缺乏色氨酸（tryptophan）和赖氨酸（lysine）这两种必需氨基酸。因此，以玉米粉为主要蛋白质来源的人有时会患上称为kwashiorkor的蛋白质缺乏综合征，表现为生长迟缓、嗜睡、精神抑郁以及由低血浆蛋白浓度引起的水肿。另一方面，豆类食品，如鹰嘴豆和豆类，提供了相对丰富的色氨酸和赖氨酸来源，但缺乏另一种必需氨基酸——蛋氨酸（methionine）。因此，玉米和豆类的蛋白质可以互补，并在饮食中共同提供所有必需氨基酸。

表72-1 不同食物的蛋白质、脂肪和碳水化合物含量

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碳水化合物和脂肪充当“蛋白质节约者”。当一个人的饮食中含有丰富的碳水化合物和脂肪时，几乎所有的身体能量都来自这两种物质，而很少来自蛋白质。因此，碳水化合物和脂肪被称为蛋白质节约者。相反，在饥饿状态下，当碳水化合物和脂肪耗尽后，身体的蛋白质储备会迅速被消耗以获取能量，有时消耗速度接近每天数百克，而不是正常的每天30至50克。

确定碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢利用的方法

“呼吸商(Respiratory Quotient)”，即二氧化碳产生量与氧气利用量的比率，可用于估算脂肪和碳水化合物的利用情况。当碳水化合物与氧气一起代谢时，每消耗一个氧气分子就会形成一个二氧化碳分子。这种二氧化碳输出量与氧气使用量的比率称为呼吸商，因此碳水化合物的呼吸商为1.0。

当脂肪在体细胞中被氧化时，平均每消耗100个氧气分子会形成70个二氧化碳分子。因此，脂肪代谢的呼吸商平均为0.70。当蛋白质被细胞氧化时，平均呼吸商为0.80。脂肪和蛋白质的呼吸商低于碳水化合物的原因是，与这些食物一起代谢的部分氧气需要与它们分子中存在的过量氢原子结合，因此相对于使用的氧气，形成的二氧化碳较少。

现在让我们看看如何利用呼吸商来确定身体对不同食物的相对利用率。首先，回顾第40章的内容，肺部二氧化碳输出量除以同一时期的氧气摄取量称为呼吸交换比(Respiratory Exchange Ratio)。在1小时或更长时间内，呼吸交换比正好等于全身代谢反应的平均呼吸商。如果一个人的呼吸商为1.0，他或她几乎完全在代谢碳水化合物，因为脂肪和蛋白质代谢的呼吸商都远低于1.0。同样，当呼吸商约为0.70时，身体主要代谢脂肪，排除碳水化合物和蛋白质。最后，如果我们忽略通常少量的蛋白质代谢，呼吸商在0.70到1.0之间描述了碳水化合物与脂肪代谢的近似比率。更准确地说，可以通过测量氮排泄来确定蛋白质的利用率，如下一节所述。然后，使用适当的数学公式，可以计算出三种食物的利用率。

呼吸商研究的一些重要发现如下：

1. 在含有碳水化合物、蛋白质和脂肪的混合餐后立即代谢的食物几乎都是碳水化合物，因此此时的呼吸商接近1.0。
2. 大约在餐后8到10小时，身体已经消耗了大部分容易获得的碳水化合物，呼吸商接近脂肪代谢的呼吸商，约为0.70。
3. 在未经治疗的糖尿病(Diabetes Mellitus)中，由于胰岛素是碳水化合物利用所必需的，因此在任何情况下，身体的细胞几乎无法利用碳水化合物。因此，当糖尿病严重时，大多数时间的呼吸商保持在脂肪代谢的呼吸商附近，即0.70。

氮排泄可用于评估蛋白质代谢。平均蛋白质含有约16%的氮。在蛋白质代谢过程中，约90%的氮以尿素、尿酸、肌酐和其他氮产物的形式通过尿液排出。剩余的10%通过粪便排出。因此，可以通过测量氮排泄率来估计体内蛋白质的分解速率。

尿液中氮的含量，再加上粪便中排泄的氮的10%，然后乘以6.25（即100/16），以估计每天蛋白质代谢的总量（以克为单位）。因此，每天排泄8克氮意味着大约发生了55克蛋白质的分解。如果每天摄入的蛋白质少于每天分解的蛋白质，那么这个人就被称为处于负氮平衡（negative nitrogen balance），这意味着他或她的身体蛋白质储备每天都在减少。

食物摄入和能量储存的调节

身体总质量和组成在长时间内的稳定性要求能量摄入与能量消耗相匹配。正如第73章所讨论的，通常只有约27%的摄入能量到达细胞的功能系统，而大部分能量最终转化为热量，这是由蛋白质代谢、肌肉活动以及身体各种器官和组织的活动产生的。多余的能量摄入主要储存为脂肪，而能量摄入不足会导致总体质量的减少，直到能量消耗最终等于能量摄入或死亡发生。

尽管不同个体的能量储存量（即脂肪质量）存在相当大的差异，但维持足够的能量供应对于生存是必要的。因此，身体配备了强大的生理控制系统，以帮助维持足够的能量摄入。例如，能量储存的不足会迅速激活多种机制，导致饥饿感并驱使人们寻找食物。在运动员和体力劳动者中，由于高水平的肌肉活动，能量消耗可能高达每天10,000卡路里，而久坐不动的人每天仅消耗约2000卡路里。因此，与体力劳动相关的大量能量消耗通常会刺激同等大量的热量摄入增加。

感知能量平衡变化并影响食物寻求的生理机制是什么？维持身体足够的能量供应是如此关键，以至于存在多种短期和长期控制系统，这些系统不仅调节食物摄入，还调节能量消耗和能量储存。在接下来的几节中，我们将描述其中一些控制系统及其在生理条件下的运作，以及在肥胖和饥饿状态下的运作。

神经中枢调节食物摄入

饥饿感与对食物的渴望以及其他几种生理效应相关，例如胃的节律性收缩和不安，这些效应促使人们寻找食物。一个人的食欲是对食物的渴望，通常是对特定类型的食物，这有助于选择要吃的食物的质量。如果食物寻求成功，就会产生饱腹感。这些感觉中的每一种都受到环境和文化因素的影响，以及影响大脑特定中枢（尤其是下丘脑）的生理控制的影响。

下丘脑包含饥饿和饱腹中枢。下丘脑的多个神经元中枢参与控制食物摄入。下丘脑的外侧核(lateral nuclei)作为摄食中枢(feeding center)，刺激该区域会导致动物暴食(hyperphagia)。相反，破坏下丘脑外侧会导致食欲缺乏和进行性虚弱(progressive inanition)，这是一种以明显的体重减轻、肌肉无力和代谢降低为特征的状况。下丘脑外侧的摄食中枢通过激发寻找食物的运动驱动力来运作。

下丘脑的腹内侧核(ventromedial nuclei)作为主要的饱腹中枢(satiety center)。该中枢被认为能提供一种营养满足感，从而抑制摄食中枢。电刺激该区域可以导致完全的饱腹感，即使面对非常诱人的食物，动物也会拒绝进食(aphagia)。相反，破坏腹内侧核会导致动物暴食并持续进食，直到动物变得极度肥胖，有时体重可达正常体重的四倍。

下丘脑的室旁核(paraventricular nuclei)、背内侧核(dorsomedial nuclei)和弓状核(arcuate nuclei)也在调节食物摄入中起主要作用。例如，室旁核的损伤通常会导致过度进食，而背内侧核的损伤通常会抑制进食行为。正如后面将讨论的，弓状核是下丘脑中多个从胃肠道和脂肪组织释放的激素汇聚以调节食物摄入和能量消耗的部位。

下丘脑神经元之间存在大量的化学信号交流，这些中枢共同协调控制进食行为和饱腹感感知的过程。这些下丘脑核团还影响几种激素的分泌，这些激素在调节能量平衡和代谢中起重要作用，包括来自甲状腺、肾上腺以及胰岛细胞的激素。

下丘脑接收以下信号：(1)来自胃肠道的神经信号，提供关于胃充盈的感觉信息；(2)来自血液中营养物质（葡萄糖、氨基酸和脂肪酸）的化学信号，这些信号表示饱腹感；(3)来自胃肠道激素的信号；(4)来自脂肪组织释放的激素的信号；(5)来自大脑皮层（视觉、嗅觉和味觉）的信号，这些信号影响进食行为。图72-1展示了下丘脑接收的一些输入信号。

下丘脑的摄食和饱腹中枢具有高密度的神经递质和激素受体，这些神经递质和激素影响进食行为。表72-2列出了在实验研究中显示能改变食欲和进食行为的许多物质中的几种，这些物质通常分为(1)刺激进食的食欲促进物质(orexigenic substances)或(2)抑制进食的食欲抑制物质(anorexigenic substances)。

下丘脑中刺激或抑制摄食的神经元和神经递质

下丘脑弓状核中的两种不同类型的神经元作为食欲和能量消耗的调节器尤为重要（图72-2）：

1. 前阿黑皮素原（pro-opiomelanocortin, POMC）神经元，它们产生α-促黑素细胞激素（α-MSH）以及可卡因和苯丙胺相关转录物（cocaine- and amphetamine-related transcript, CART）；
2. 产生促食欲物质神经肽Y(NPY)和刺鼠相关蛋白（agouti-related protein, AGRP）的神经元。 POMC神经元的激活会减少食物摄入并增加能量消耗，而NPY-AGRP神经元的激活则具有相反的效果，增加食物摄入并减少能量消耗。这些神经元之间存在大量的交互作用，并且正如后面所讨论的，POMC/CART和AGRP/NPY神经元似乎是多种调节食欲的激素的主要靶点，包括瘦素（leptin）、胰岛素（insulin）、胆囊收缩素（cholecystokinin, CCK）和胃饥饿素（ghrelin）。事实上，弓状核的神经元似乎是许多调节能量储存的神经和外周信号的汇聚点。

POMC神经元释放α-MSH，然后作用于主要存在于室旁核神经元中的黑皮质素受体（melanocortin receptors）。尽管至少存在五种黑皮质素受体亚型（MCR），但MCR-3和MCR-4在调节食物摄入和能量平衡方面尤为重要。这些受体的激活会减少食物摄入，同时增加能量消耗。相反，抑制MCR-3和MCR-4会显著增加食物摄入并减少能量消耗。MCR-4激活增加能量消耗的作用似乎至少部分是通过激活从室旁核投射到孤束核（nucleus tractus solitarius, NTS）并刺激交感神经系统活动的神经元通路介导的。然而，POMC神经元和MCR-4也存在于脑干神经元中，包括NTS，它们在那里也调节食物摄入和能量消耗。

图72-1. 控制食物摄入的反馈机制。胃中的牵张感受器激活迷走神经中的感觉传入通路并抑制食物摄入。肽YY（peptide YY, PYY）、胆囊收缩素（CCK）和胰岛素是由食物摄入释放的胃肠道激素，它们抑制进一步的摄食。胃饥饿素由胃释放，尤其是在空腹时，并刺激食欲。瘦素是脂肪细胞随着体积增大而逐渐增加的激素，它抑制食物摄入。

表72-2 影响下丘脑摄食和饱食中心的神经递质和激素

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下丘脑-脑干黑皮质素系统在调节身体能量储存中起着重要作用，该通路的信号传导缺陷与极端肥胖相关。事实上，POMC 和 MCR-4 的突变是人类肥胖最常见的已知单基因（单基因）原因，一些研究表明，POMC 和 MCR-4 突变可能占儿童早发性严重肥胖的 5% 至 6%。相反，黑皮质素系统的过度激活会降低食欲。一些研究表明，这种激活可能在严重感染、癌症肿瘤或尿毒症相关的食欲减退（厌食症）中起一定作用。

从下丘脑的促食性神经元释放的 AGRP 是 MCR-3 和 MCR-4 的天然拮抗剂，可能通过抑制 α-MSH 刺激黑皮质素受体的作用来增加摄食（见图 72-2）。尽管 AGRP 在正常生理控制摄食中的作用尚不明确，但由于基因突变导致小鼠和人类中 AGRP 的过度形成与摄食增加和肥胖相关。

NPY 也从弓状核的促食性神经元中释放。当身体的能量储存较低时，促食性神经元被激活以释放 NPY，从而刺激食欲。同时，POMC 神经元的放电减少，从而降低黑皮质素通路的活性，进一步刺激食欲。

图72-2. 由弓状核的两种神经元控制的能量平衡：(1) 前阿黑皮素原(pro-opiomelanocortin, POMC)神经元，释放α-促黑素细胞激素(α-melanocyte-stimulating hormone, α-MSH)和可卡因-苯丙胺调节转录物(cocaine- and amphetamine-regulated transcript, CART)，减少食物摄入并增加能量消耗；(2) 产生刺鼠相关蛋白(agouti-related protein, AGRP)和神经肽Y(neuropeptide Y, NPY)的神经元，增加食物摄入并减少能量消耗。POMC神经元释放的α-MSH刺激室旁核(paraventricular nuclei, PVN)中的黑皮质素受体(melanocortin receptors, MCR-3和MCR-4)，然后激活投射到孤束核(nucleus tractus solitarius)的神经元通路，增加交感神经活动和能量消耗。AGRP作为MCR-4的拮抗剂。胰岛素、瘦素和胆囊收缩素(cholecystokinin, CCK)是抑制AGRP-NPY神经元并刺激邻近POMC-CART神经元的激素，从而减少食物摄入。胃分泌的激素胃饥饿素(ghrelin)激活AGRP-NPY神经元并刺激食物摄入。LepR，瘦素受体；Y_1r, 神经肽Y_1受体。（改编自Barsh GS, Schwartz MW: Genetic approaches to studying energy balance: perception and integration. Nat Rev Genet 3:589, 2002。）

影响摄食机械过程的神经中枢。摄食的另一个方面是摄食过程的机械行为。如果大脑在下丘脑以下但在中脑以上被切断，动物仍然可以执行摄食过程的基本机械特征。它可以分泌唾液、舔嘴唇、咀嚼食物和吞咽。因此，摄食的实际机械过程由脑干中的中枢控制。其他摄食中枢的功能则是控制食物摄入量并激发这些摄食机械中枢的活动。

高于下丘脑的神经中枢在摄食控制中也起着重要作用，特别是在食欲控制中。这些中枢包括杏仁核和前额叶皮层，它们与下丘脑密切相关。从第54章关于嗅觉的讨论中回忆，杏仁核的部分区域是嗅觉神经系统的主要组成部分。杏仁核的破坏性病变表明，其某些区域增加摄食，而其他区域则抑制摄食。此外，刺激杏仁核的某些区域会引发摄食的机械行为。双侧大脑杏仁核破坏的一个重要影响是食物选择中的“心理盲”。换句话说，动物（以及推测人类也是如此）至少部分失去了决定食物类型和质量的食欲控制。

调节食物摄入量的因素

食物摄入量的调节可以分为短期调节和长期调节，短期调节主要关注防止每餐过量进食，而长期调节主要关注维持体内正常能量储存量。

食物摄入的短期调节

当一个人因饥饿而狼吞虎咽地进食时，是什么在他或她吃饱后关闭了进食的欲望？身体能量储存的变化还来不及发生，而且需要数小时才能吸收足够的营养因子进入血液，从而引起必要的进食抑制。然而，重要的是这个人不要吃得过多，并且他或她摄入的食物量应接近营养需求。为了实现这些目的，几种类型的快速反馈信号非常重要，如下文所述。

胃肠道充盈抑制进食

当胃肠道（尤其是胃和十二指肠）扩张时，牵张抑制信号主要通过迷走神经传递，以抑制进食中枢，从而减少对食物的欲望，并提供一种负反馈机制来帮助限制餐量（见图72-1）。

胃肠道激素因子抑制进食

胆囊收缩素（CCK）主要在脂肪和蛋白质进入十二指肠时释放，进入血液并作为一种激素影响多种胃肠道功能，如胆囊收缩、胃排空、肠道蠕动和胃酸分泌，如第63、64和65章所述。然而，CCK还会激活十二指肠局部感觉神经上的受体，通过迷走神经向大脑发送信息，促进饱腹感和停止进食。CCK的作用是短暂的，长期单独使用CCK对体重没有显著影响。因此，CCK的主要功能是防止进餐时吃得过多，但可能对进餐频率或总能量摄入没有主要影响。

肽YY（PYY）从整个胃肠道分泌，尤其是回肠和结肠。食物摄入刺激PYY的释放，血液浓度在进食后1至2小时达到峰值。这些PYY的峰值水平受食物的数量和组成影响，高脂肪含量的餐后观察到更高的PYY水平。尽管在小鼠中注射PYY已被证明可以减少12小时或更长时间的食物摄入，但这种胃肠道激素在调节人类食欲中的重要性仍不清楚。

由于不完全清楚的原因，肠道中食物的存在刺激其分泌胰高血糖素样肽（GLP），进而增强葡萄糖依赖的胰岛素生成和胰腺分泌。GLP和胰岛素都有抑制食欲的倾向。因此，进食会刺激几种胃肠道激素的释放，这些激素可能诱导饱腹感并限制进一步的食物摄入（见图72-1）。

胃饥饿素（Ghrelin），一种胃肠道激素，增加进食

胃饥饿素（Ghrelin）是一种主要由胃的泌酸细胞释放的激素，肠道也少量释放。空腹时血液中的胃饥饿素水平上升，在进食前达到峰值，然后在餐后迅速下降，这表明它可能在刺激进食中发挥作用。此外，在实验动物中给予胃饥饿素会增加食物摄入，进一步支持它可能是一种促食欲激素的可能性。

口腔感受器计量食物摄入量。当给一只带有食管瘘的动物喂食大量食物时，即使这些食物立即流失到体外，在合理数量的食物通过口腔后，饥饿程度也会降低。这种效应发生尽管胃肠道没有填充任何食物。因此，与进食相关的各种“口腔因素”，如咀嚼、唾液分泌、吞咽和品尝，被认为在食物通过口腔时“计量”食物，当一定量的食物通过后，下丘脑的进食中心会受到抑制。然而，这种计量机制引起的抑制比胃肠道填充引起的抑制要弱得多，持续时间也更短——通常只持续20到40分钟。

食物摄入的中期和长期调节

一只长期饥饿的动物在获得无限食物时会比一只正常饮食的动物吃得更多。相反，一只被强制喂食几周的动物在允许自由进食时会吃得很少。因此，身体的生物进食控制机制与身体的营养状态相适应，尽管多种行为、社会和环境因素也会影响人类的食物摄入。

血糖、氨基酸和脂质浓度对饥饿和进食的影响。实验研究表明，血糖浓度的降低会引起饥饿，这导致了所谓的饥饿和进食调节的葡萄糖稳态理论。类似的研究也证明了血液氨基酸浓度和脂质分解产物（如酮酸和一些脂肪酸）的血液浓度有相同的效果，从而产生了氨基酸稳态和脂质稳态调节理论。也就是说，当三种主要食物类型中的任何一种可用性降低时，进食的欲望会增加，最终如果适当的食物可用，血液代谢物浓度会恢复正常。

以下来自大脑特定区域功能的神经生理学研究的观察结果也支持葡萄糖稳态、氨基酸稳态和脂质稳态理论：（1）血糖水平的升高会增加下丘脑腹内侧核和室旁核中饱食中心的葡萄糖感受器神经元的放电率，（2）血糖水平的相同升高同时会减少下丘脑外侧饥饿中心的葡萄糖敏感神经元的放电。此外，一些氨基酸和脂质物质会影响这些相同神经元或其他密切相关神经元的放电率。

温度调节和食物摄入。当动物暴露在寒冷环境中时，往往会增加进食；当暴露在炎热环境中时，往往会减少热量摄入。这种现象是由下丘脑内的温度调节系统（见第74章）和食物摄入调节系统之间的相互作用引起的。这一点很重要，因为寒冷动物的食物摄入增加（1）会增加其代谢率，（2）提供更多的脂肪用于保温，这两者都有助于抵御寒冷。

来自脂肪组织的反馈信号调节食物摄入。体内储存的大部分能量由脂肪组成，其数量在不同个体之间可能存在显著差异。是什么调节了这种能量储备，为什么个体之间存在如此大的变异性？

对人类和实验动物的研究表明，下丘脑通过瘦素（leptin）的作用感知能量储存，瘦素是一种由脂肪细胞释放的肽类激素。当脂肪组织数量增加（信号表明能量储存过剩）时，脂肪细胞会产生更多的瘦素，并释放到血液中。瘦素随后循环到大脑，通过促进扩散穿过血脑屏障，并占据下丘脑中多个部位的瘦素受体，特别是弓状核的POMC和AGRP/NPY神经元、室旁核的神经元，以及包括脑干在内的其他脑区的神经元。

这些中枢神经系统核团中瘦素受体的刺激会引发多种减少脂肪储存的作用，包括：(1) 减少下丘脑中食欲刺激物（如NPY和AGRP）的产生；(2) 激活POMC神经元，导致α-MSH的释放和黑皮质素受体的激活；(3) 增加下丘脑中减少食物摄入的物质（如促肾上腺皮质激素释放激素）的产生；(4) 增加交感神经活动（通过从下丘脑到血管运动中心的神经投射），从而提高代谢率和能量消耗；(5) 减少胰腺β细胞的胰岛素分泌，从而减少能量储存。因此，瘦素是脂肪组织向大脑发出信号的重要方式，表明已经储存了足够的能量，不再需要摄入食物。

在脂肪细胞无法产生瘦素或下丘脑中瘦素受体存在缺陷的突变小鼠或人类中，会出现明显的过度进食和病态肥胖。然而，在大多数肥胖人类中，似乎并不存在瘦素产生的缺乏，因为血浆瘦素水平随着脂肪量的增加而增加。因此，一些生理学家认为，肥胖可能与瘦素抵抗有关；也就是说，瘦素受体或通常由瘦素激活的受体后信号通路在肥胖人群中可能对瘦素的激活产生抵抗，尽管瘦素水平非常高，他们仍然继续过度进食。

瘦素未能阻止肥胖个体脂肪量增加的另一个解释是，存在许多冗余系统控制进食行为，以及社会和文化因素可能导致即使在高瘦素水平下仍然持续过量进食。

长期调节的总结

尽管我们对长期摄食调节中不同反馈因子的信息尚不精确，但我们可以做出以下一般性陈述：当身体的能量储存低于正常水平时，下丘脑的摄食中枢和大脑其他区域变得高度活跃，个体表现出饥饿感增强以及寻找食物的行为。相反，当能量储存（主要是脂肪储存）已经充足时，个体通常会失去饥饿感并进入饱腹状态。尽管调节食物摄入和能量消耗的精确反馈系统尚未完全理解，但近年来在这一研究领域取得了快速进展，发现了许多新的促食欲因子（orexigenic factors）和抑食欲因子（anorexigenic factors）。

长期和短期摄食调节系统的重要性

长期摄食调节系统包括所有营养能量反馈机制，有助于维持组织中营养物质的恒定储存，防止其过低或过高。短期调节刺激则有两个其他目的。首先，它们倾向于使个体在每次进食时摄入较少的量，从而使食物以更稳定的速度通过胃肠道，使其消化和吸收机制能够以最佳速率工作，而不是周期性地超负荷。其次，它们有助于防止个体在每餐中摄入过多的食物，这些食物一旦被吸收，可能会超出代谢储存系统的承受能力。

肥胖

肥胖可以被定义为体内脂肪过多。体脂含量的替代指标是体重指数（BMI），其计算公式为：

B MI=\fracW e i g h t~i n~k i l o g r a m sH e i g h t~i n~m e t e r s2

在临床术语中，BMI在25至29.9 kg/m2之间的人被认为是超重，而BMI大于或等于30~kg/m2的人则被认为是肥胖。BMI并不是对脂肪含量的直接估计，也没有考虑到某些个体由于肌肉质量大而导致的高BMI。定义肥胖的更好方法是实际测量总体脂肪的百分比。肥胖通常被定义为男性总体脂肪百分比为25%或更高，女性为35%或更高。尽管可以通过多种方法估计体脂百分比，例如测量皮褶厚度、生物电阻抗或水下称重，但这些方法在临床实践中并不常规使用，通常使用BMI来评估肥胖。

肥胖对肝硬化、高血压、心脏病发作、中风和肾脏疾病等多种疾病风险的不利影响似乎与内脏（腹部）脂肪增加的关系更为密切，而不是皮下脂肪储存或身体下部（如臀部）脂肪储存的增加。因此，许多临床医生测量腰围或矢状腹径作为腹部肥胖的指标。在美国，男性腰围大于102厘米，女性腰围大于88厘米，或男性腰臀比大于0.9，女性腰臀比大于0.85，通常被认为是成年人腹部肥胖的指标。

在美国和许多其他工业化国家，儿童和成人肥胖的患病率正在迅速增加，过去十年中增长了超过30%。在美国，大约70%的20岁及以上成年人超重或肥胖，其中超过35%的成年人属于肥胖。

肥胖是由于能量摄入大于能量消耗

当进入身体的能量（以食物的形式）超过消耗的能量时，体重会增加，大部分多余的能量会以脂肪的形式储存。因此，过度肥胖（obesity）是由于能量摄入超过能量输出引起的。每9.3卡的多余能量留在体内，大约会储存1克脂肪。

脂肪主要储存在皮下组织和腹腔内的脂肪细胞（adipocytes）中，尽管在肥胖人群中，肝脏和身体其他组织也常常积累大量的脂质（lipids）。脂肪储存的代谢过程在第69章中已经讨论过。

过去认为，脂肪细胞的数量仅在婴儿期和儿童期显著增加，儿童期过量的能量摄入会导致增生性肥胖（hyperplastic obesity），这与脂肪细胞数量增加和脂肪细胞大小仅有小幅增加有关。相比之下，成人肥胖的发展被认为只会增加脂肪细胞的大小，导致肥大性肥胖（hypertrophic obesity）。然而，研究表明，新的脂肪细胞可以在生命的任何时期从成纤维细胞样前脂肪细胞（fibroblast-like preadipocytes）分化而来，成人肥胖的发展伴随着脂肪细胞数量和体积的增加。一个极度肥胖的人可能拥有多达四倍的脂肪细胞，每个脂肪细胞所含的脂质是瘦人的两倍。

一旦一个人变得肥胖并达到稳定的体重，能量摄入再次等于能量输出。要使一个人减肥，能量摄入必须少于能量消耗。

体力活动减少和摄食调节异常是肥胖的原因

肥胖的原因是复杂的。尽管基因在调控食物摄入和能量代谢的强大生理机制中起着重要作用，但在许多肥胖人群中，生活方式和环境因素可能起着主要作用。过去20到30年中肥胖患病率的迅速增加强调了生活方式和环境因素的重要作用，因为基因变化不可能发生得如此迅速。尽管如此，基因因素可能使许多人对环境因素更为敏感，这些环境因素正在推动大多数工业化和发展中国家肥胖患病率的上升。

久坐的生活方式是肥胖的主要原因。已知定期体力活动和体育锻炼可以增加肌肉质量并减少体脂质量，而体力活动不足通常与肌肉质量减少和脂肪增加有关。例如，研究表明，久坐行为（如过度的屏幕时间，如看电视）与肥胖之间存在密切关联。

普通人每天消耗的能量中，约25%到30%用于肌肉活动，而在劳动者中，这一比例可能高达60%到70%。在肥胖人群中，增加体力活动通常比增加食物摄入更能增加能量消耗，从而导致显著的体重减轻。即使是单次剧烈运动，也可能在体力活动停止后数小时内增加基础能量消耗。由于肌肉活动是迄今为止身体消耗能量的最重要方式，增加体力活动通常是减少脂肪储存的有效手段。

异常的进食行为是肥胖的重要原因。尽管强大的生理机制调节着食物摄入，但重要的环境、社会和心理因素也可能导致异常的进食行为、过度的能量摄入和肥胖。

如前所述，环境因素的重要性在大多数工业化国家中显而易见，这些国家的肥胖率迅速上升，与此同时，高能量食物丰富且生活方式久坐不动。

心理和社会因素可能在某些人群中导致肥胖。例如，人们在压力情况下（如父母去世、严重疾病，甚至精神抑郁）或之后往往会增加大量体重。似乎进食可以成为一种缓解压力的手段。

儿童期营养过剩可能导致成年肥胖。可能导致肥胖的一个因素是普遍认为健康的饮食习惯需要一日三餐，并且每餐都必须吃饱。许多年幼的孩子被过度关心的父母强迫养成这种习惯，并且这种习惯会伴随他们一生。

脂肪细胞的形成速度在生命的最初几年特别快，脂肪储存的速度越快，脂肪细胞的数量就越多。肥胖儿童的脂肪细胞数量通常是正常儿童的三倍。因此，有人认为儿童期的营养过剩——尤其是在婴儿期，以及在较小程度上在儿童后期——可能导致终身肥胖。事实上，研究表明，大约80%的肥胖儿童会成为肥胖的成年人。

遗传因素作为肥胖的原因。肥胖确实在家族中遗传。然而，由于家庭成员通常共享许多相同的饮食习惯和体力活动模式，因此很难确定遗传在肥胖中的确切作用。目前的证据表明，20%到25%的肥胖病例可能由遗传因素引起。

基因可以通过以下方式导致肥胖：(1) 调节进食中心的一个或多个途径的异常；(2) 能量消耗和脂肪储存的异常。三种单基因（单基因）导致的肥胖原因是：(1) POMC 和 MCR-4 的突变，这是迄今为止发现的最常见的单基因肥胖形式；(2) 由leptin基因突变引起的先天性瘦素缺乏，这种情况非常罕见；(3) 瘦素受体的突变，这种情况也很罕见。所有这些单基因形式的肥胖仅占肥胖的很小一部分。

图72-3. 不良宫内环境、表观遗传(epigenetic)和发育因素在多代中编程增加肥胖风险的潜在相互作用。肥胖母亲的宫内环境可能影响胚胎的发育，包括对成为精子或卵母细胞的生殖细胞的表观遗传效应。父母双方的精子和卵母细胞也可能因肥胖引起的表观遗传变化而发生改变，从而使后代更容易增加肥胖风险。

许多基因变异可能与环境因素相互作用，影响体脂的数量和分布。

父母可能通过表观遗传机制增加后代肥胖的风险。超重或肥胖的父母也可能通过“表观遗传”机制增加后代肥胖及相关疾病的风险，这些机制在不改变DNA序列的情况下改变基因表达（图72-3）。父母肥胖的表观遗传效应被认为是通过DNA甲基化、组蛋白修饰和可能影响后代基因表达的microRNA表达的改变而发生的。主要基于实验动物的研究，有人提出父母配子（父亲的精子和母亲的卵母细胞）的表观遗传变化，以及不良宫内环境和发育中的胎儿生殖细胞（产生配子的胚胎细胞）的表观遗传变化，可能导致直接后代以及后续几代的肥胖。然而，还需要进一步的研究来评估生殖细胞表观遗传学在使人类易患肥胖症中的影响。

无论遗传、表观遗传和环境因素的确切贡献如何，很明显，在许多国家，包括美国，受肥胖影响的儿童比例稳步上升，自20世纪70年代以来，美国儿童肥胖率增加了三倍以上。

神经源性异常作为肥胖的原因。我们之前指出，下丘脑腹内侧核的损伤会导致动物过度进食并变得肥胖。垂体肿瘤侵犯下丘脑的人通常会发展为进行性肥胖，这表明人类的肥胖也可能由下丘脑损伤引起。

尽管在肥胖人群中几乎从未发现下丘脑(hypothalamus)损伤，但肥胖个体的下丘脑或其他神经源性摄食中心(functional organization of the hypothalamic or other neurogenic feeding centers)的功能组织可能与非肥胖人群不同。此外，控制摄食的下丘脑神经通路中可能存在神经递质(neurotransmitters)或受体机制(receptor mechanisms)的异常。支持这一理论的证据是，通过严格的饮食措施减至正常体重的肥胖者通常会出现明显的饥饿感，这种饥饿感明显强于正常人。此外，肥胖者通过饮食诱导的体重减轻与显著的"代谢适应(metabolic adaptation)"有关，这指的是代谢率和能量消耗的减慢幅度超过了因脂肪和肌肉质量减少引起的身体成分变化所预测的幅度。这一现象表明，肥胖者的摄食和代谢控制系统的"设定点(set points)"处于比非肥胖者更高的营养储存水平。

实验动物的研究也表明，当限制肥胖动物的食物摄入时，下丘脑中会发生显著的神经递质变化，这些变化会大大增加饥饿感并阻碍体重减轻。其中一些变化包括增加促食欲神经递质(orexigenic neurotransmitters)如NPY的形成，以及减少厌食物质(anorexigenic substances)如瘦素(leptin)和α-MSH的形成。人类研究证实，饮食诱导的体重减轻伴随着饥饿刺激激素(ghrelin)水平的升高和减少饥饿的激素(leptin)水平的降低。这些激素变化在体重减轻后至少持续1年，这可能部分解释了为什么大多数人仅通过节食难以实现持续的体重减轻。

肥胖的治疗

肥胖的治疗依赖于将能量摄入减少到低于能量消耗的水平，并创造一个持续的负能量平衡，直到达到预期的体重减轻。目前美国国立卫生研究院(National Institutes of Health, NIH)的指南建议，超重和轻度肥胖者(\DeltaBMI>25\但<35kg/m2)每天减少500卡路里(kilocalories)的热量摄入，以实现每周约1磅的体重减轻。对于BMI大于35kg/m2的人，建议每天减少500至1000卡路里的更积极的能量赤字。通常，如果能够实现并维持这种能量赤字，将导致每周约1至2磅的体重减轻，或6个月后约10%的体重减轻。然而，在节食期间预防维生素缺乏非常重要。

对于大多数人来说，增加体力活动也是成功长期减少脂肪的重要部分。因此，几乎所有当前的肥胖治疗指南都建议改变生活方式，包括增加体力活动并减少热量摄入。

肥胖的药理学管理

在肥胖治疗中，使用了多种药物来降低饥饿感。最广泛使用的药物是安非他明（amphetamine）或其衍生物，它们直接抑制大脑中的摄食中枢。一种用于治疗肥胖的药物将苯丁胺（phentermine）与托吡酯（topiramate）结合使用。苯丁胺是一种拟交感神经药（sympathomimetic），可以减少食物摄入并增加能量消耗，而托吡酯则是一种抗惊厥药。使用拟交感神经药物的危险在于它们会同时过度兴奋交感神经系统并升高血压。2010年，一种常用的拟交感神经药物西布曲明（sibutramine）因临床研究表明其增加心肌梗死和中风的风险而被撤出美国市场。另一种用于治疗肥胖的药物是氯卡色林（lorcaserin），它激活大脑中的5-羟色胺受体并促进POMC表达的增加。然而，由于安全问题，FDA于2020年要求将氯卡色林撤出市场。安非他酮（bupropion）是一种多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，可刺激POMC神经元，并与阿片受体拮抗剂纳曲酮（naltrexone）联合使用以治疗肥胖。合成胰高血糖素样肽-1（GLP-1）激动剂是一类用于治疗2型糖尿病的药物，也能刺激POMC神经元，从而产生饱腹感并导致适度的体重减轻。

另一类药物，钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT 2）抑制剂，通过阻止肾小管中葡萄糖和水的重吸收来促进轻度体重减轻，也用于治疗2型糖尿病。

还有一类药物通过改变肠道对脂质的吸收来发挥作用。例如，奥利司他（orlistat）是一种脂肪酶抑制剂，可减少脂肪在肠道中的消化，导致摄入的一部分脂肪随粪便排出，从而减少能量吸收。然而，粪便中脂肪的流失可能会导致不愉快的胃肠道副作用，以及粪便中脂溶性维生素的流失。

目前批准用于长期治疗肥胖的所有药物都只能产生适度的体重减轻，通常仅为5%到10%，在某些情况下甚至更少，并且在与旨在增加体力活动和更健康饮食的生活方式改变结合使用时最为有效。

肥胖的外科治疗

对于BMI大于40 kg/m²的病态肥胖患者，或BMI大于35 kg/m²并伴有高血压或2型糖尿病等易导致其他严重疾病的患者，可以使用各种外科手术来减少身体的脂肪量或减少每餐可以摄入的食物量。

胃旁路手术（gastric bypass surgery）涉及在胃的近端部分构建一个小袋，然后将其与空肠（jejunum）通过一段长度不等的小肠连接；这个小袋通过钉合与胃的其余部分分离。胃束带手术（gastric banding surgery）则是在胃的上端附近放置一个可调节的束带；这种手术也会形成一个小的胃袋，限制每餐可以摄入的食物量。第三种手术，即垂直袖状胃切除术（vertical sleeve gastrectomy），现在正变得越来越广泛使用，这种手术会切除胃的大部分，并将剩余部分钉合在一起。这些手术通常会在肥胖患者中产生显著的体重减轻。胃旁路手术和垂直袖状胃切除术通常会导致2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus）和高血压（hypertension）的快速缓解，这些都是肥胖的重要并发症，甚至在显著的体重减轻发生之前就会出现。然而，这些手术都是大手术，它们对整体健康和死亡率的长期影响仍不确定。

消瘦（Inanition）、厌食（Anorexia）和恶病质（Cachexia）

消瘦（inanition）是肥胖的对立面，其特征是极度的体重减轻。它可能是由于食物供应不足或由于病理生理状况（如心理障碍、下丘脑异常和外周组织释放的因子）导致食欲大幅下降而引起的。在许多情况下，尤其是在患有癌症等严重疾病的人群中，食欲下降可能与能量消耗增加有关，从而导致严重的体重减轻。

厌食（anorexia）可以定义为主要由食欲下降引起的食物摄入减少，而不是字面意义上的“不吃”。这一定义强调了中枢神经机制在厌食病理生理学中的重要作用，尤其是在癌症等疾病中，其他常见问题（如疼痛和恶心）也可能导致一个人摄入更少的食物。神经性厌食症（anorexia nervosa）是一种异常的精神状态，患者会完全失去对食物的欲望，甚至对食物感到恶心；结果导致严重的消瘦。

恶病质（cachexia）是一种能量消耗增加的代谢紊乱，导致体重减轻超过仅由食物摄入减少引起的程度。厌食和恶病质通常在许多类型的癌症中同时发生，或在获得性免疫缺陷综合征（AIDS）和慢性炎症性疾病患者中观察到的“消耗综合征”中出现。几乎所有类型的癌症都会导致厌食和恶病质，超过一半的癌症患者在疾病过程中会出现厌食-恶病质综合征（anorexia-cachexia syndrome）。

中枢神经和周围因素被认为与癌症引起的厌食症(anorexia)和恶病质(cachexia)有关。几种炎症细胞因子(cytokines)，包括肿瘤坏死因子-\cdotα、白细胞介素-6(interleukin-6)、白细胞介素-Iβ和一种蛋白水解诱导因子(proteolysis-inducing factor)，已被证明会导致厌食症和恶病质。大多数这些炎症细胞因子似乎通过激活下丘脑(hypothalamus)中的黑皮质素系统(melanocortin system)来介导厌食症。细胞因子或肿瘤产物与黑皮质素通路相互作用以减少食物摄入的确切机制尚不清楚，但在实验动物中阻断下丘脑黑皮质素受体可大大减弱它们的厌食和恶病质效应。然而，还需要进一步的研究来更好地理解癌症患者厌食症和恶病质的病理生理机制，并开发治疗药物以改善这些个体的营养状况和生存率。

饥饿

饥饿期间身体组织中食物储备的消耗。尽管组织更喜欢使用碳水化合物而不是脂肪或蛋白质作为能量来源，但通常储存在整个身体中的碳水化合物数量只有几百克(主要是肝脏和肌肉中的糖原)，它只能为身体功能提供大约半天的能量需求。因此，除了最初几个小时外，饥饿的主要影响是组织脂肪和蛋白质的逐渐消耗。由于脂肪是主要的能量来源(普通人储存的脂肪能量是碳水化合物能量的100倍)，脂肪消耗的速度持续不减，如图72-4所示，直到体内大部分脂肪储备耗尽。

图72-4. 饥饿对身体食物储备的影响。

蛋白质经历三个消耗阶段:首先是快速消耗，随后是大大减缓的消耗，最后在死亡前不久再次快速消耗。最初的快速消耗是由于使用易于动员的蛋白质进行直接代谢或转化为葡萄糖，然后主要由大脑代谢葡萄糖。在饥饿的早期阶段，易于动员的蛋白质储备耗尽后，剩余的蛋白质就不那么容易消耗了。此时，糖异生(gluconeogenesis)的速度下降到之前速度的30%到50%，蛋白质消耗的速度大大降低。葡萄糖可用性的降低随后引发了一系列事件，导致脂肪的过度利用和部分脂肪分解产物转化为酮体(ketone bodies)，产生酮症(ketosis)，这将在第69章讨论。酮体像葡萄糖一样可以穿过血脑屏障(blood-brain barrier)，并可以被脑细胞用作能量来源。因此，现在大脑约三分之二的能量来自这些酮体，主要来自β-羟基丁酸(β-hydroxybutyrate)。这一系列事件至少部分地保留了身体的蛋白质储备。

最终，当脂肪储备几乎耗尽时，唯一的能量来源就是蛋白质。此时，蛋白质储备再次进入快速消耗阶段。由于蛋白质对于维持细胞功能也是必不可少的，当体内蛋白质消耗到正常水平的一半左右时，通常会导致死亡。

饥饿中的维生素缺乏。在饥饿期间，某些维生素的储备，尤其是水溶性维生素——维生素B群和维生素C——不会持续很长时间。因此，在饥饿一周或更长时间后，通常会出现轻微的维生素缺乏症状，几周后可能会出现严重的维生素缺乏。这些缺乏可能会加剧导致死亡的虚弱状态。

表72-3 成年男性和女性每日推荐的维生素摄入量

IU，国际单位。改编自美国卫生与公众服务部，国立卫生研究院，膳食补充剂办公室。https://ods.od.nih.gov/factsheets/listVitaminsMinerals/。

维生素

维生素的每日需求。维生素是一种有机化合物，身体细胞无法自行制造，但需要少量以维持正常代谢。饮食中缺乏维生素会导致重要的代谢缺陷。表72-3列出了成年男性和女性每日所需的重要维生素的量。这些需求因身体大小、生长速度、运动量、怀孕和哺乳等因素而有很大差异。

维生素在体内的储存。维生素在所有细胞中都有少量储存。一些维生素主要在肝脏中储存。例如，储存在肝脏中的维生素A的量可能足以维持一个人5到10个月而不需要摄入任何维生素A。储存在肝脏中的维生素D的量通常足以维持一个人2到4个月而不需要额外摄入维生素D。

大多数水溶性维生素，尤其是维生素C和大多数维生素B化合物的储存量相对较少。饮食中缺乏维生素C可能在几周内引起症状，并在20到30周内因坏血病导致死亡。当一个人的饮食中缺乏维生素B化合物时，缺乏的临床症状有时可以在几天内被识别出来（除了维生素B_12，它可以在肝脏中以结合形式储存一年或更长时间）。

维生素A

维生素A在动物组织中以视黄醇(retinol)的形式存在。这种维生素不存在于植物性食物中，但许多植物性食物中确实大量存在形成维生素A的前体物质(provitamins)。这些前体物质是黄色和红色的类胡萝卜素(carotenoid)色素，由于它们的化学结构与维生素A相似，因此可以在肝脏中转化为维生素A。

维生素A缺乏会导致"夜盲症(night blindness)"和上皮细胞(epithelial cell)生长异常。维生素A的一个基本功能是用于形成眼睛的视网膜(retinal)色素，这将在第51章讨论。维生素A是形成视觉色素所必需的，因此可以预防夜盲症。

维生素A也是大多数体细胞正常生长所必需的，特别是不同类型上皮细胞的正常生长和增殖(proliferation)。当缺乏维生素A时，身体的上皮结构往往会变得分层和角化(keratinized)。维生素A缺乏表现为：(1)皮肤鳞屑，有时出现痤疮(acne)；(2)幼年动物生长停滞，包括骨骼生长停止；(3)生殖功能衰竭，尤其与睾丸生精上皮(germinal epithelium)萎缩有关，有时还会导致女性性周期中断；(4)角膜角化，导致角膜混浊和失明。

在维生素A缺乏的情况下，受损的上皮结构经常被感染（例如，眼睛的结膜(conjunctivae)、尿路和呼吸道的内膜）。维生素A被称为"抗感染(anti-infection)"维生素。

硫胺素（维生素B1）(Thiamine, Vitamin B1)

硫胺素在体内的代谢系统中主要以硫胺素焦磷酸(thiamine pyrophosphate)的形式发挥作用；这种化合物作为辅羧化酶(cocarboxylase)发挥作用，主要与蛋白质脱羧酶(decarboxylase)一起用于丙酮酸(pyruvic acid)和其他α-酮酸(α-keto acids)的脱羧(decarboxylation)，这将在第68章讨论。

硫胺素缺乏（脚气病(beriberi)）会导致组织对丙酮酸和一些氨基酸的利用减少，但对脂肪的利用增加。因此，硫胺素是碳水化合物和许多氨基酸最终代谢所特别需要的。这些营养物质利用的减少是导致与硫胺素缺乏相关的许多虚弱症状的原因。

硫胺素缺乏会导致中枢神经系统(central nervous system)和周围神经系统(peripheral nervous system)的病变。中枢神经系统通常几乎完全依赖碳水化合物的代谢来获取能量。在硫胺素缺乏的情况下，神经组织对葡萄糖的利用可能会减少50%到60%，并被来自脂肪代谢的酮体(ketone bodies)的利用所取代。中枢神经系统的神经元细胞(neuronal cells)在硫胺素缺乏期间经常表现出染色质溶解(chromatolysis)和肿胀，这些变化是营养不良的神经元细胞的典型特征。这些变化会破坏中枢神经系统许多部分的通讯。

硫胺素缺乏会导致周围神经和中枢神经系统中神经纤维(myelin sheaths)的髓鞘退化。周围神经的病变经常导致它们变得极度易激惹，导致"多发性神经炎(polyneuritis)"，其特征是疼痛沿着一条或多条周围神经的路径放射。此外，脊髓中的纤维束可能会退化到偶尔导致瘫痪的程度；即使没有瘫痪，肌肉也会萎缩，导致严重的无力。

硫胺素(维生素B₁)缺乏会削弱心脏功能并导致外周血管扩张

严重的硫胺素(维生素B₁)缺乏症患者最终会出现心力衰竭，这是由于心肌(心肌)功能减弱所致。此外，由于硫胺素缺乏会导致整个循环系统的外周血管扩张(peripheral vasodilation)，静脉回心血量可能增加到正常的两倍，这可能是由于组织代谢能量释放减少导致局部血管扩张的结果。硫胺素缺乏对心脏的影响部分是由于进入心脏的血流量增加，部分是由于心肌的原发性衰弱。在一些硫胺素缺乏症患者中，外周水肿(peripheral edema)和腹水(ascites)也会在很大程度上发生，这主要是由于心力衰竭所致。

硫胺素缺乏会导致胃肠道紊乱

硫胺素缺乏的胃肠道症状包括消化不良、严重便秘、厌食、胃张力减退(gastric atony)和胃酸过少(hypochlorhydria)。所有这些影响可能是由于胃肠道平滑肌和腺体无法从碳水化合物代谢中获得足够的能量所致。

硫胺素缺乏的总体表现，包括多发性神经炎(polyneuritis)、心血管症状和胃肠道紊乱，通常被称为脚气病(beriberi)——尤其是当心血管症状占主导地位时。

核黄素(维生素B₂)

核黄素通常在组织中与磷酸结合形成两种辅酶：黄素单核苷酸(FMN)和黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)。它们在线粒体(mitochondria)的重要氧化系统中作为氢载体发挥作用。NAD与特定的脱氢酶(dehydrogenases)结合，通常接受从各种食物底物中去除的氢，然后将氢传递给FMN或FAD。最后，氢以离子形式释放到线粒体基质中，被氧气氧化(在第68章中描述)。

实验动物缺乏核黄素会导致严重的皮炎、呕吐、腹泻、肌肉痉挛，最终导致肌肉无力、昏迷和体温下降，随后死亡。因此，严重的核黄素缺乏会导致与饮食中缺乏烟酸(niacin)相同的许多影响；推测每种情况下导致的虚弱都是由于细胞内氧化过程普遍受到抑制所致。

在人类中，没有已知的核黄素缺乏症严重到足以引起动物研究中观察到的明显虚弱，但轻微的核黄素缺乏症可能很常见。这种缺乏会导致消化紊乱、皮肤和眼睛的灼热感、嘴角开裂、头痛、精神抑郁、健忘等。

尽管核黄素缺乏的表现通常相对轻微，但这种缺乏经常与硫胺素、烟酸或两者的缺乏同时发生。许多缺乏综合征，包括糙皮病(pellagra)、脚气病(beriberi)、口炎性腹泻(sprue)和夸希奥科病(kwashiorkor)，可能是由于多种维生素缺乏以及营养不良的其他方面所致。

烟酸(维生素B₃)

烟酸(Niacin)，也称为烟碱酸(nicotinic acid)，在体内以烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)和NAD磷酸盐的形式作为辅酶(coenzymes)发挥作用。这些辅酶是氢受体，当氢原子被多种脱氢酶(dehydrogenases)从食物底物中移除时，它们会与氢原子结合。这两种辅酶的典型作用在第68章中介绍。当缺乏烟酸时，无法维持正常的脱氢速率；因此，食物中的能量无法以正常速率氧化传递给所有细胞的功能元件。

在烟酸缺乏的早期阶段，可能会出现肌肉无力和腺体分泌不良等简单的生理变化，但在严重烟酸缺乏的情况下，会导致实际的组织死亡。中枢神经系统的许多部位会出现病理损伤，可能导致永久性痴呆或多种类型的精神病。此外，暴露于机械刺激或阳光照射的皮肤会出现裂纹、色素沉着的鳞屑；因此，烟酸缺乏者的皮肤无法修复刺激性损伤。

烟酸缺乏会导致口腔和其他胃肠道部分黏膜的强烈刺激和炎症，导致许多消化异常，严重时可能导致广泛的胃肠道出血。这种情况可能是由于胃肠道上皮细胞的代谢普遍抑制以及适当的上皮修复失败所致。

临床上称为糙皮病(pellagra)的疾病和犬类疾病黑舌病(black tongue)主要由烟酸缺乏引起。以玉米为主食的人群中，糙皮病会大大加剧，因为玉米缺乏色氨酸(tryptophan)，而色氨酸在体内可以有限地转化为烟酸。

泛酸(Pantothenic Acid)（维生素B_5）

泛酸主要在体内以辅酶A(CoA)的形式存在，在细胞中具有多种代谢作用。在第68章和第69章中详细讨论的其中两个作用是：(1)在丙酮酸脱羧后转化为乙酰辅酶A(acetyl-CoA)，然后进入柠檬酸循环(citric acid cycle)；(2)将脂肪酸分子降解为多个乙酰辅酶A分子。因此，缺乏泛酸可能导致碳水化合物和脂肪的代谢抑制。

在实验动物中，泛酸缺乏可能导致生长迟缓、生殖失败、毛发变灰、皮炎、脂肪肝和出血性肾上腺皮质坏死。在人类中，尚未证实明确的缺乏综合征，可能是因为这种维生素几乎存在于所有食物中，并且可能在体内合成少量。这种情况并不意味着泛酸在身体的代谢系统中没有价值；事实上，它可能与其他任何维生素一样必要。

吡哆醇(Pyridoxine)（维生素B_6）

吡哆醇在细胞中以磷酸吡哆醛(pyridoxal phosphate)的形式存在，并作为与氨基酸和蛋白质代谢相关的许多化学反应的辅酶发挥作用。其最重要的作用是作为氨基酸合成过程中转氨作用(transamination)的辅酶。因此，吡哆醇在代谢中，尤其是蛋白质代谢中，发挥着许多关键作用。此外，它被认为在某些氨基酸跨细胞膜运输中起作用。

实验动物饮食中缺乏吡哆醇(pyridoxine)会导致皮炎(dermatitis)、生长速度减慢、脂肪肝(fatty liver)的发展、贫血(anemia)以及精神衰退(mental deterioration)的迹象。在儿童中，吡哆醇缺乏很少会引起癫痫发作(seizures)、皮炎以及恶心和呕吐等胃肠道紊乱(gastrointestinal disturbances)。

维生素 B_12

几种具有共同辅基(prosthetic group)的钴胺素(cobalamin)化合物表现出所谓的维生素B_12活性。这个辅基含有钴(cobalt)，其键合方式与血红蛋白(hemoglobin)分子中的铁相似。钴原子的功能可能与铁原子类似，能够可逆地与其他物质结合。

维生素 B_12缺乏会导致恶性贫血(pernicious anemia)。维生素B_12作为氢受体辅酶(hydrogen acceptor coenzyme)在多种代谢功能中发挥作用。其最重要的功能是作为辅酶，将核糖核苷酸(ribonucleotides)还原为脱氧核糖核苷酸(deoxyribonucleotides)，这是基因复制过程中必要的一步，可能解释了维生素B_12的两个主要功能：(1) 促进生长和 (2) 促进红细胞的生成和成熟。这种红细胞功能在第33章中详细描述，与恶性贫血有关，恶性贫血是一种由于维生素B_12缺乏导致红细胞成熟失败而引起的贫血。

维生素 B_12缺乏会导致脊髓大神经纤维的脱髓鞘(demyelination)。维生素B_12缺乏患者的神经纤维脱髓鞘尤其发生在脊髓的后柱(posterior columns)，偶尔也发生在侧柱(lateral columns)。因此，许多恶性贫血患者会出现外周感觉丧失，严重时甚至瘫痪。

维生素B_12缺乏的常见原因不是食物中缺乏这种维生素，而是内因子(intrinsic factor)的形成不足，内因子通常由胃腺的壁细胞(parietal cells)分泌，对于回肠黏膜(ileal mucosa)吸收维生素B_12至关重要。这一主题在第33章和第67章中讨论。

叶酸(Folic Acid, Pteroylglutamic Acid, 维生素 B_9 )

几种蝶酰谷氨酸(pteroylglutamic acids)表现出"叶酸效应"。叶酸作为羟甲基(hydroxymethyl)和甲酰基(formyl)基团的载体发挥作用。其在体内最重要的用途可能是合成嘌呤(purines)和胸腺嘧啶(thymine)，这些是DNA形成所必需的。因此，叶酸与维生素B_12一样，是细胞基因复制所必需的，这可能解释了叶酸最重要的功能之一——促进生长。事实上，当饮食中缺乏叶酸时，动物的生长会非常缓慢。

叶酸是一种比维生素B_12更有效的生长促进剂，并且与维生素B_12一样，它对红细胞的成熟也很重要，如第33章所述。然而，维生素B_12和叶酸在促进红细胞生长和成熟方面各自执行特定且不同的化学功能。叶酸缺乏的一个重要影响是巨幼细胞性贫血(macrocytic anemia)的发展，几乎与恶性贫血中发生的情况相同。这种情况通常可以单独用叶酸有效治疗。

抗坏血酸缺乏会削弱全身的胶原纤维

抗坏血酸（ascorbic acid）对于激活脯氨酰羟化酶（prolyl hydroxylase）至关重要，该酶促进羟脯氨酸（hydroxyproline）形成过程中的羟基化步骤，而羟脯氨酸是胶原蛋白的重要组成部分。如果没有抗坏血酸，身体几乎所有组织中形成的胶原纤维都会存在缺陷且脆弱。因此，这种维生素对于皮下组织、软骨、骨骼和牙齿中纤维的生长和强度至关重要。

抗坏血酸缺乏导致坏血病

抗坏血酸缺乏20至30周会导致坏血病（scurvy）。坏血病最重要的影响之一是伤口无法愈合。这种情况是由于细胞无法沉积胶原纤维和细胞间粘合物质所致。因此，伤口的愈合可能需要数月，而不是通常所需的几天。

抗坏血酸的缺乏还会导致骨骼生长停止。生长板（epiphyses）的细胞继续增殖，但细胞之间没有新的胶原沉积，骨骼在生长点容易骨折，因为无法骨化。此外，当已经骨化的骨骼在抗坏血酸缺乏的患者中骨折时，成骨细胞（osteoblasts）无法形成新的骨基质。因此，骨折的骨骼无法愈合。

在坏血病患者中，血管壁变得极其脆弱，原因是（1）内皮细胞无法正常粘合在一起，以及（2）无法形成通常存在于血管壁中的胶原纤维。毛细血管特别容易破裂，因此全身会出现许多小的点状出血（petechial hemorrhages）。皮肤下的出血会导致紫癜（purpuric blotches），有时遍布全身。在严重的坏血病病例中，肌肉细胞有时会碎裂；牙龈出现病变，牙齿松动；口腔感染；呕血、血便和脑出血都可能发生。最后，死亡前常会出现高烧。

维生素D

维生素D（calciferol）增加胃肠道对钙的吸收，并有助于控制钙在骨骼中的沉积。维生素D增加钙吸收的机制主要是促进钙通过回肠上皮细胞的主动转运。特别是，它增加了肠道上皮细胞中钙结合蛋白的形成，从而有助于钙的吸收。维生素D在全身钙代谢和骨形成中的具体功能将在第80章中介绍。

维生素E（α-生育酚）

几种相关化合物表现出所谓的维生素E活性。在人类中，仅有极少数病例被证实存在维生素E缺乏。在动物研究中，缺乏维生素E会导致睾丸中生精上皮（germinal epithelium）的退化，从而导致雄性不育。缺乏维生素E还可能导致雌性在受孕后胎儿被吸收。由于维生素E缺乏的这些影响，维生素E有时被称为“抗不育维生素”。维生素E缺乏会阻碍正常生长，有时会导致肾小管细胞和肌肉细胞的退化。

维生素E被认为在预防不饱和脂肪(unsaturated fats)的氧化中起到保护作用。在缺乏维生素E的情况下，细胞中不饱和脂肪的数量会减少，导致线粒体(mitochondria)、溶酶体(lysosomes)甚至细胞膜(cell membrane)等细胞器的结构和功能异常。

维生素K

维生素K是肝脏酶的一种必需辅因子(co-factor)，该酶向因子II（凝血酶原(prothrombin)）、因子VII（前转化素(proconvertin)）、因子IX和因子X添加羧基(carboxyl group)，这些因子在血液凝固(blood coagulation)中都很重要。如果没有这种羧化作用，这些凝血因子就会失去活性。因此，当维生素K缺乏时，血液凝固会延迟。第37章将更详细地介绍这种维生素的功能及其与某些抗凝剂（如双香豆素(dicumarol)）的关系。

几种天然和合成的化合物具有维生素K活性。由于维生素K是由结肠(colon)中的细菌合成的，因此很少有人因饮食中缺乏维生素K而出现出血倾向。然而，当结肠中的细菌因大量使用抗生素药物而被破坏时，由于正常饮食中这种化合物的缺乏，维生素K缺乏会迅速发生。

矿物质代谢

许多矿物质（如钠(sodium)、钾(potassium)和氯(chloride)）的功能在文本的适当位置进行了介绍。这里仅提到其他部分未涵盖的矿物质的特定功能。表72-4提供了成年男性和女性这些矿物质的平均推荐或适宜每日膳食摄入量。

镁(Magnesium)。镁在细胞中的含量约为钾的六分之一。镁是许多细胞内酶促反应(enzymatic reactions)的催化剂(catalyst)，特别是与碳水化合物代谢(carbohydrate metabolism)相关的反应。

细胞外液(extracellular fluid)中的镁浓度很低，仅为1.8至2.5 mEq/L。细胞外液中镁浓度的增加会抑制神经系统(nervous system)活动和骨骼肌(skeletal muscle)收缩。后一种效应可以通过给予钙来阻断。低镁浓度会导致神经系统兴奋性增加、外周血管扩张(peripheral vasodilation)和心律失常(cardiac arrhythmias)，尤其是在急性心肌梗死(acute myocardial infarction)后。

钙(Calcium)。钙在体内主要以磷酸钙(calcium phosphate)的形式存在于骨骼中。第80章详细讨论了这一主题，以及细胞外液中的钙含量。细胞外液中过量的钙离子会导致心脏在收缩期(systole)停止，并可能起到精神抑制剂(mental depressant)的作用。在另一个极端，低钙水平会导致神经纤维(nerve fibers)自发放电，从而导致手足搐搦(tetany)，如第80章所述。

磷(Phosphorus)。磷酸盐(phosphate)是细胞内液(intracellular fluid)中的主要阴离子(anion)。磷酸盐能够可逆地与许多辅酶系统(coenzyme systems)以及代谢过程(metabolic processes)所需的其他多种化合物结合。磷酸盐的许多重要反应已在本文本的其他部分进行了分类，特别是与三磷酸腺苷(adenosine triphosphate)、二磷酸腺苷(adenosine diphosphate)、磷酸肌酸(phosphocreatine)等功能的关联。

表72-4 成年男性和女性矿物质的推荐或适宜每日膳食摄入量

html <html><body><table><tr><td colspan="2">含量</td></tr><tr><td>矿物质</td><td>男性 女性</td></tr><tr><td>钠(Sodium)</td><td>1500毫克 1500毫克</td></tr><tr><td>钾(Potassium)</td><td>3400毫克 2600毫克</td></tr><tr><td>氯(Chloride)</td><td>2300毫克 2300毫克</td></tr><tr><td>钙(Calcium)</td><td>1000毫克a 1000毫克b</td></tr><tr><td>磷(Phosphorus)</td><td>700毫克 700毫克</td></tr><tr><td>铁(Iron)</td><td>8毫克 18毫克c</td></tr><tr><td>碘(Iodine)</td><td>150微克 150微克</td></tr><tr><td>氟(Fluoride)</td><td>4毫克 3毫克</td></tr><tr><td>镁(Magnesium)</td><td>420毫克 320毫克</td></tr><tr><td>钼(Molybdenum)</td><td>45毫克 45毫克</td></tr><tr><td>硒(Selenium)</td><td>55微克 55微克</td></tr><tr><td>铜(Copper)</td><td>6n 006 6rl 006</td></tr><tr><td>锰(Manganese)</td><td>2.3毫克 1.8毫克</td></tr><tr><td>锌(Zinc)</td><td>11毫克 8毫克</td></tr></table></body></html>

推荐每日摄入量以粗体显示，适宜摄入量以常规字体显示。a70岁后增加到1200毫克/天。b51岁后增加到1200毫克/天。c51岁后减少到8毫克/天。来源：美国国家科学院健康与医学部。http://nationalacademies.org/hmd/Activities/Nutrition/SummaryDRIs/DRI-Tables.aspx

此外，骨骼中含有大量的磷酸钙，这将在第80章中讨论。

铁(Iron)。铁在体内的功能，特别是与血红蛋白形成的关系，将在第33章中讨论。体内三分之二的铁以血红蛋白的形式存在，尽管少量以其他形式存在，特别是在肝脏和骨髓中。含有铁的电子载体（特别是细胞色素）存在于身体所有细胞的线粒体中，对细胞中发生的大多数氧化反应至关重要。因此，铁对于将氧气输送到组织和组织细胞内氧化系统的运作绝对必要，没有它，生命将在几秒钟内停止。

体内重要的微量元素

体内存在一些含量极少的元素，称为微量元素(trace elements)。这些元素在食物中的含量通常也很少。然而，缺乏其中任何一种元素，都可能导致特定的缺乏症候群。其中最重要的三种微量元素是碘(Iodine)、锌(Zinc)和氟(Fluorine)。

碘(Iodine)。最著名的微量元素是碘。该元素在第77章中与甲状腺激素的形成和功能一起讨论；如表72-4所示，整个身体平均仅含有14毫克。碘对于甲状腺素和三碘甲状腺原氨酸的形成至关重要，这两种甲状腺激素对于维持身体所有细胞的正常代谢率至关重要。

锌(Zinc)。锌是许多酶的组成部分，其中最重要的是碳酸酐酶(carbonic anhydrase)，它在红细胞中的浓度特别高。这种酶负责外周毛细血管血液中二氧化碳与水的快速结合，以及肺毛细血管血液中二氧化碳快速释放到肺泡中。碳酸酐酶还大量存在于胃肠道黏膜、肾小管和许多腺体的上皮细胞中。因此，少量的锌对于与二氧化碳代谢相关的许多反应的进行至关重要。

锌也是乳酸脱氢酶(lactic dehydrogenase)的组成部分，因此对于丙酮酸(pyruvic acid)和乳酸(lactic acid)之间的相互转化非常重要。最后，锌是一些肽酶(peptidases)的组成部分，对于胃肠道(gastrointestinal tract)中蛋白质的消化也很重要。

氟。氟似乎不是代谢(metabolism)所必需的元素，但在牙齿形成期间体内存在少量氟可以预防龋齿(caries)。氟并不能使牙齿更强壮，但可以抑制致龋过程(cariogenic process)。有研究表明，氟沉积在牙釉质(enamel)的羟基磷灰石(hydroxyapatite)晶体中，并与各种微量金属结合，从而阻断这些金属的功能，而这些金属是激活导致龋齿的细菌酶所必需的。因此，当氟存在时，这些酶保持失活状态，不会引起龋齿。

过量摄入氟会导致氟中毒(fluorosis)，轻度表现为牙齿斑驳(mottled teeth)，严重时则表现为骨骼增大(enlarged bones)。据推测，在这种情况下，氟会与一些代谢酶(metabolic enzymes)中的微量金属结合，包括磷酸酶(phosphatases)，从而导致各种代谢系统部分失活。根据这一理论，斑驳的牙齿和增大的骨骼是由于成牙本质细胞(odontoblasts)和成骨细胞(osteoblasts)中的酶系统异常所致。尽管斑驳的牙齿对龋齿的发展具有高度抵抗力，但斑驳过程可能会降低这些牙齿的结构强度。

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能量学与代谢率

三磷酸腺苷在代谢中作为“能量货币”的功能

碳水化合物、脂肪和蛋白质都可以被细胞用来合成大量的三磷酸腺苷（ATP），ATP被用作几乎所有其他细胞功能的能量来源。因此，ATP被称为细胞代谢中的能量“货币”。事实上，从食物到细胞大多数功能系统的能量转移只能通过ATP（或类似的核苷酸三磷酸鸟苷[GTP]）这一介质进行。ATP的许多特性在第2章中进行了介绍。

ATP作为能量货币的一个非常有价值的特性是其两个高能磷酸键中储存的大量自由能（在标准条件下约为7300卡路里——或7.3千卡——每摩尔，但在生理条件下可高达12,000卡路里）。当ATP分解时，每个键中的能量足以在适当的能量转移下，促使体内几乎任何化学反应步骤发生。一些需要ATP能量的化学反应仅使用可用的12,000卡路里中的几百卡路里，其余的能量以热量的形式损失。

ATP通过碳水化合物、脂肪和蛋白质的燃烧生成。在前几章中，我们讨论了从各种食物到ATP的能量转移。总结来说，ATP通过以下过程产生：

1. 碳水化合物的燃烧——主要是葡萄糖，但也包括少量其他糖类，如果糖；这种燃烧发生在细胞质中通过无氧糖酵解过程，以及在线粒体中通过有氧柠檬酸（Krebs）循环。
2. 脂肪酸在线粒体中的β-氧化燃烧。
3. 蛋白质的燃烧，这需要将其水解为组成氨基酸，并将氨基酸降解为柠檬酸循环的中间化合物，然后转化为乙酰辅酶A和二氧化碳。

ATP 为细胞组分的合成提供能量。在细胞内需要 ATP 能量的最重要过程中，蛋白质合成过程中氨基酸之间肽键的形成是其中之一。根据所连接的氨基酸类型不同，不同的肽键每摩尔需要 500 到 5000 卡路里的能量。回顾第 3 章，在形成每个肽键所需的级联反应中，消耗了四个高能磷酸键。这种消耗总共提供了 48,000 卡路里的能量，远远超过最终储存在每个肽键中的 500 到 5000 卡路里。

ATP 能量还用于从乳酸合成葡萄糖以及从乙酰辅酶 A 合成脂肪酸。此外，ATP 能量用于合成胆固醇、磷脂、激素以及身体中几乎所有其他物质。即使是肾脏排泄的尿素也需要 ATP 从氨中形成。人们可能会想知道为什么要消耗能量来形成尿素，而尿素只是被身体丢弃。然而，记住氨在体液中的极端毒性，人们可以看到这种反应的价值，它使体液中的氨浓度保持在低水平。

ATP 为肌肉收缩提供能量。没有 ATP 的能量，肌肉收缩就不会发生。肌球蛋白是肌纤维中重要的收缩蛋白之一，它作为一种酶使 ATP 分解为二磷酸腺苷 (adenosine diphosphate, ADP)，从而释放出引起收缩所需的能量。当肌肉不收缩时，通常只有少量 ATP 在肌肉中降解，但在最大收缩的短暂爆发期间，ATP 的使用率可以上升到至少是静息水平的 150 倍。第 6 章讨论了 ATP 能量用于引起肌肉收缩的机制。

ATP 为跨膜主动运输提供能量。在第 4、28 和 66 章中，讨论了电解质和各种营养物质跨细胞膜以及从肾小管和胃肠道进入血液的主动运输。我们注意到，大多数电解质和诸如葡萄糖、氨基酸和乙酰乙酸等物质的主动运输可以逆电化学梯度进行，即使这些物质的自然扩散方向相反。ATP 提供的能量是必需的，以对抗电化学梯度。

ATP 为腺体分泌提供能量。同样的原理适用于腺体分泌和逆浓度梯度吸收物质，因为当腺体细胞分泌物质时，需要能量来浓缩物质。此外，合成要分泌的有机化合物也需要能量。

ATP为神经传导提供能量。神经冲动传播过程中使用的能量来源于以神经元细胞膜两侧离子浓度差形式储存的势能。也就是说，神经元内部高浓度的钾离子和外部低浓度的钾离子构成了一种能量储存形式。同样，膜外部高浓度的钠离子和内部低浓度的钠离子代表了另一种能量储存形式。沿纤维膜传递每个动作电位所需的能量就来源于这种能量储存，在每个动作电位期间，少量的钾离子从细胞中转移出去，钠离子进入细胞。然而，由ATP提供能量的主动运输系统随后将离子重新运输回膜的另一侧，恢复到原来的位置。

磷酸肌酸作为能量的辅助储存库和“ATP缓冲剂”的功能

尽管ATP作为能量转移的偶联剂具有极其重要的作用，但这种物质并不是细胞中高能磷酸键最丰富的储存形式。磷酸肌酸也含有高能磷酸键，其含量是ATP的三到八倍。此外，在标准条件下，磷酸肌酸的高能键（\sim）每摩尔含有约8500卡路里，而在体内条件下（37\circC和反应物低浓度）每摩尔可高达13000卡路里。这一数值略高于ATP中每个高能磷酸键的12000卡路里每摩尔。磷酸肌酸的化学式如下：

100c-c H_2-N-C-N\sim p-0H

与ATP不同，磷酸肌酸不能作为食物与功能性细胞系统之间能量转移的直接偶联剂，但它可以与ATP互换能量。当细胞中有多余的ATP时，其大部分能量被用来合成磷酸肌酸，从而建立这种能量储存库。然后，当ATP开始被消耗时，磷酸肌酸中的能量迅速转移回ATP，然后再转移到细胞的功能系统中。ATP和磷酸肌酸之间的这种可逆相互关系可以通过以下方程式来展示：

磷酸肌酸中高能磷酸键的较高能量水平（比ATP中的高1000-1500卡路里每摩尔）使得磷酸肌酸与ADP之间的反应在任何微量的ATP在其他地方消耗能量时迅速向形成新的ATP方向进行。因此，细胞对ATP的轻微使用就会调用磷酸肌酸中的能量来合成新的ATP。只要还有磷酸肌酸存在，这种效应就能使ATP的浓度保持在几乎恒定的高水平。因此，我们可以将ATP-磷酸肌酸系统称为ATP“缓冲”系统。人们可以很容易理解保持ATP浓度几乎恒定的重要性，因为体内几乎所有代谢反应的速率都依赖于这种恒定性。

无氧与有氧能量

无氧能量(anaerobic energy)是指无需同时利用氧气即可从食物中获取的能量；有氧能量(aerobic energy)是指只能通过氧化代谢从食物中获取的能量。在第68至70章中，我们注意到碳水化合物、脂肪和蛋白质都可以被氧化以促进ATP的合成。然而，碳水化合物是唯一可以在不利用氧气的情况下提供能量的重要食物；这种能量释放发生在葡萄糖或糖原(glycogen)糖酵解(glycolytic breakdown)为丙酮酸(pyruvic acid)的过程中。每摩尔葡萄糖分解为丙酮酸时，会形成2摩尔ATP。然而，当细胞中储存的糖原分解为丙酮酸时，糖原中的每摩尔葡萄糖会产生3摩尔ATP。这种差异的原因是，进入细胞的游离葡萄糖在开始分解之前必须使用1摩尔ATP进行磷酸化(phosphorylated)；而来自糖原的葡萄糖则不需要额外的ATP消耗，因为它已经处于磷酸化状态。因此，在无氧条件下，细胞中储存的糖原是最佳的能量来源。

缺氧时的无氧能量利用。无氧能量利用的一个主要例子发生在急性缺氧(acute hypoxia)时。当一个人停止呼吸时，肺部已经储存了少量氧气，血液中的血红蛋白(hemoglobin)也储存了额外的氧气。这些氧气仅足以维持代谢过程约2分钟。超过这个时间后，继续生存需要额外的能量来源。这种能量可以再持续约1分钟，来自糖酵解——即细胞中的糖原分解为丙酮酸，丙酮酸转化为乳酸(lactic acid)，乳酸从细胞中扩散出去，如第68章所述。

剧烈活动时的无氧能量利用主要来自糖酵解。骨骼肌(skeleta muscles)可以在几秒钟内完成极端的强力动作，但在长时间活动中能力大大降低。这些剧烈活动期间所需的大部分额外能量无法来自氧化过程，因为它们的反应速度太慢。相反，额外的能量来自无氧来源：(1) 肌肉细胞中已有的ATP，(2) 细胞中的磷酸肌酸(phosphocreatine)，以及(3) 糖原糖酵解分解为乳酸释放的无氧能量。

肌肉中ATP的最大含量仅为细胞内液(intracellular fluid)的约5 mmol/L，这个量最多只能维持最大肌肉收缩约1秒钟。细胞中磷酸肌酸的含量是ATP的三到八倍，但即使使用所有磷酸肌酸，最大收缩也只能维持5到10秒。

糖酵解(anaerobic glycolysis)释放能量的速度比氧化释放能量快得多。因此，在持续超过5到10秒但少于1到2分钟的剧烈活动中，所需的大部分额外能量来自无氧糖酵解。结果，剧烈运动期间肌肉中的糖原含量减少，而血液中的乳酸浓度上升。运动结束后，氧化代谢(oxidative metabolism)被用来将大约五分之四的乳酸重新转化为葡萄糖；其余的乳酸转化为丙酮酸(pyruvic acid)，并在柠檬酸循环(citric acid cycle)中被降解和氧化。重新转化为葡萄糖的过程主要发生在肝细胞中，然后葡萄糖通过血液被运输回肌肉，在那里再次以糖原的形式储存。

图73-1. 能量从食物转移到腺苷酸系统，然后到细胞功能元件的整体示意图。AcetylCoA，乙酰辅酶A；AMP，腺苷一磷酸；ATP，腺苷三磷酸。（改编自Soskin S, Levine R: Carbohydrate Metabolism. Chicago: University of Chicago Press, 1952.）

剧烈运动完成后，额外的氧气消耗偿还氧债(oxygen debt)。在剧烈运动后，一个人会继续急促呼吸并消耗大量氧气至少几分钟，有时甚至长达1小时。这些额外的氧气用于：(1) 将运动期间积累的乳酸重新转化为葡萄糖，(2) 将腺苷一磷酸(adenosine monophosphate)和ADP重新转化为ATP，(3) 将肌酸(creatine)和磷酸盐重新转化为磷酸肌酸(phosphocreatine)，(4) 重新建立与血红蛋白(hemoglobin)和肌红蛋白(myoglobin)结合的氧气的正常浓度，(5) 将肺中的氧气浓度提高到正常水平。运动后的这种额外氧气消耗被称为偿还氧债。

氧债的原理在第85章中与运动生理学(sports physiology)相关的内容中进一步讨论。一个人积累氧债的能力在许多类型的体育活动中尤为重要。

细胞能量利用的总结

基于前几章和上述讨论的背景，我们现在可以综合出一个细胞整体能量利用的复合图景，如图73-1所示。该图展示了糖原和葡萄糖的无氧利用以形成ATP，以及从碳水化合物、脂肪、蛋白质和其他物质衍生的化合物的有氧利用以形成额外的ATP。反过来，ATP与细胞中的磷酸肌酸处于可逆平衡状态，并且由于细胞中磷酸肌酸的量比ATP多，因此细胞储存的大部分能量都在这个能量库中。

ATP提供的能量可以被细胞的不同功能系统利用，以支持合成和生长、肌肉收缩、腺体分泌、神经冲动传导、主动吸收以及其他细胞活动。如果细胞活动所需的能量超过了氧化代谢(oxidative metabolism)所能提供的量，首先会使用磷酸肌酸(phosphocreatine)储存库，随后迅速通过糖原(glycogen)的无氧分解(anaerobic breakdown)提供能量。因此，氧化代谢无法像无氧过程那样迅速为细胞提供极端的能量爆发，但在较慢的能量使用速率下，只要能量储存（主要是脂肪）存在，氧化过程就可以持续进行。

细胞中能量释放的控制

酶催化反应(Enzyme-Catalyzed Reactions)的速率控制。在讨论细胞中能量释放的控制之前，有必要先考虑酶催化化学反应速率控制的基本原理，这些反应几乎在全身各处普遍发生。

酶催化化学反应的机制是，首先酶与反应的一个底物(substrate)松散结合。这种松散结合会改变底物上的键合力，使其能够与其他物质发生反应。因此，整体化学反应的速率由酶的浓度和与酶结合的底物浓度决定。表达这一概念的基本方程如下：

=\fracK_1\times[E n z y m e]\times[S u b s t r a t e]K_2+[S u b s t r a t e]

这个方程被称为米氏方程(Michaelis-Menten equation)。图73-2展示了该方程的应用。

酶浓度在代谢反应调控中的作用。图73-2显示，当底物浓度较高时（如图右半部分所示），化学反应的速率几乎完全由酶的浓度决定。因此，随着酶浓度从任意值1增加到2、4或8，反应速率成比例增加，如曲线上升的水平所示。例如，当糖尿病患者肾小管中进入大量葡萄糖时（即底物葡萄糖在肾小管中过量），进一步增加肾小管中的葡萄糖对葡萄糖重吸收几乎没有影响，因为转运酶已经饱和。在这种情况下，葡萄糖的重吸收速率受限于近端肾小管细胞中转运酶的浓度，而不是葡萄糖的浓度。

图73-2. 底物和酶浓度对酶催化反应速率的影响。

底物浓度在代谢反应调控中的作用。同样注意图73-2中，当底物浓度足够低以至于只需要一小部分酶参与反应时，反应速率与底物浓度和酶浓度成正比。这是在肠道和肾小管中吸收物质时，当它们的浓度较低时观察到的关系。

反应系列中的速率限制

体内的几乎所有化学反应都是以系列形式发生的，一个反应的产物作为下一个反应的底物(substrate)，依此类推。因此，复杂化学反应系列的总速率主要由系列中最慢步骤的反应速率决定，这一步骤被称为整个系列的限速步骤(rate-limiting step)。

ADP浓度作为能量释放的速率控制因素

在静息条件下，细胞中ADP的浓度极低，因此依赖ADP作为底物之一的化学反应非常缓慢。这些反应包括所有从食物中释放能量的氧化代谢途径(oxidative metabolic pathways)，以及体内几乎所有其他能量释放途径。因此，ADP是体内几乎所有能量代谢的主要限速因素。

当细胞变得活跃时，无论活动类型如何，ATP都会转化为ADP，ADP的浓度与细胞活动程度成正比增加。这种ADP的增加会自动加快所有从食物中代谢释放能量的反应速率。因此，通过这一简单过程，细胞中释放的能量量由细胞的活动程度控制。在没有细胞活动的情况下，能量释放会停止，因为所有的ADP很快就会转化为ATP。

代谢率

身体的代谢(metabolism)简单来说就是体内所有细胞中的所有化学反应，而代谢率(metabolic rate)通常以化学反应过程中释放热量的速率来表示。

热量是体内几乎所有释放能量的最终产物

在前几章讨论许多代谢反应时，我们注意到并非食物中的所有能量都转移到ATP中；相反，大部分能量转化为热量。平均而言，食物中35%的能量在ATP形成过程中转化为热量。额外的能量在从ATP转移到细胞功能系统时也会转化为热量，因此即使在最佳条件下，食物中最多只有27%的能量最终被功能系统利用。

即使27%的能量到达细胞的功能系统，大部分能量最终也会转化为热量。例如，当蛋白质合成时，大量ATP用于形成肽键(peptide linkages)，这一过程将能量储存在这些键中。然而，蛋白质的持续周转也在发生——一些蛋白质被降解，而另一些蛋白质正在形成。当蛋白质被降解时，储存在肽键中的能量以热量的形式释放到体内。

另一个例子是用于肌肉活动的能量。大部分能量只是用于克服肌肉或组织的粘性(viscosity)，以便肢体能够移动。这种粘性运动在组织内部产生摩擦，从而产生热量。

再考虑心脏泵血所消耗的能量。血液使动脉系统扩张，这种扩张代表了势能(potential energy)的储存。当血液流经外周血管时，不同血液层之间的摩擦以及血液与血管壁的摩擦将所有能量转化为热量。

基本上，身体消耗的所有能量最终都会转化为热量。唯一显著的例外是当肌肉用于执行身体外部的某种形式的功时。例如，当肌肉将物体提升到一定高度或推动身体上台阶时，通过克服重力提升质量会产生一种势能。然而，当没有外部能量消耗时，代谢过程释放的所有能量最终都会转化为身体热量。

卡路里(Calorie)。为了定量讨论身体的代谢率及相关主题，有必要使用某种单位来表达从不同食物中释放的能量或身体不同功能过程消耗的能量。最常用的单位是卡路里。需要注意的是，1卡路里（用小写字母“c”表示，通常称为克卡路里）是将1克水的温度提高1°C所需的热量。卡路里这个单位在讨论身体能量时显得太小。因此，卡路里（用大写字母“C”表示，通常称为千卡路里，相当于1000卡路里）是讨论能量代谢时通常使用的单位。

全身代谢率的测量

直接测热法(Direct Calorimetry)测量身体释放的热量。如果一个人没有进行任何外部工作，可以通过简单地测量在给定时间内身体释放的总热量来确定全身代谢率。

在使用直接测热法测定代谢率时，人们会测量在一个大型、专门设计的测热器中身体释放的热量。受试者被放置在一个隔热良好的空气室中，使得热量无法通过室壁泄漏。受试者身体产生的热量会使空气室的空气变暖。然而，通过将空气强制通过冷却水浴中的管道，空气室内的温度保持在恒定水平。水浴的热量增加速率（可以用精确的温度计测量）等于受试者身体释放热量的速率。

直接测热法在物理上难以执行，仅用于研究目的。

间接测热法(Indirect Calorimetry)——氧气的“能量当量(Energy Equivalent)”。由于身体消耗的能量中超过95%来自氧气与不同食物的反应，因此全身代谢率也可以通过氧气利用速率高度准确地计算出来。当1升氧气与葡萄糖代谢时，释放5.01卡路里的能量；与淀粉代谢时，释放5.06卡路里；与脂肪代谢时，释放4.70卡路里；与蛋白质代谢时，释放4.60卡路里。

这些数据清楚地表明，当不同类型的食物代谢时，每消耗1升氧气所释放的能量量几乎相等。对于平均饮食，每消耗1升氧气在体内释放的能量量平均约为4.825卡路里，这被称为氧气的能量当量。通过使用这个能量当量，可以从给定时间内消耗的氧气量高度精确地计算出身体释放热量的速率。

如果一个人在代谢率测定期间仅代谢碳水化合物，那么根据氧气平均能量当量(energy equivalent of oxygen)的值（4.825卡路里/升）计算出的能量释放量将大约少4%。相反，如果一个人从脂肪中获取大部分能量，计算出的值将大约多4%。

能量代谢——影响能量输出的因素

如第72章所述，在保持稳定体重的健康成年人中，能量摄入与能量输出是平衡的。在普通美国饮食中，每日能量摄入的大约45%来自碳水化合物，40%来自脂肪，15%来自蛋白质。能量输出也可以分为几个可测量的组成部分，包括用于以下方面的能量：(1) 执行身体的基本代谢功能（“基础”代谢率）；(2) 进行各种体力活动，包括非运动性体力活动和与自主运动相关的体力活动；(3) 消化、吸收和处理食物；(4) 维持体温。

日常活动的总能量需求

一个体重70公斤的男性，如果整天躺在床上，大约消耗1650卡路里的能量。进食和消化食物的过程每天会增加200卡路里或更多的能量消耗，因此，同一个躺在床上并摄入合理饮食的男性每天需要大约1850卡路里的饮食摄入。如果他整天坐在椅子上不运动，他的总能量需求将达到2000到2250卡路里。因此，一个非常久坐的男性仅执行基本功能的每日能量需求约为2000卡路里。

用于执行日常体力活动的能量通常约为总能量消耗的25%，但在不同个体中可能会有显著差异，这取决于所进行的体力活动的类型和量。例如，上楼梯所需的能量大约是躺在床上睡觉的17倍。一般来说，在24小时内，从事重体力劳动的人可以达到6000到7000卡路里的最大能量利用率，或达到无体力活动条件下能量消耗的3.5倍。

图73-3. 一个体重70公斤、能量平衡并每天摄入约3000卡路里的人的平均每日能量消耗和能量使用组成部分。

基础代谢率——身体存在的最低能量消耗

即使一个人完全休息，也需要相当多的能量来执行身体的所有化学反应。这种存在所需的最低能量水平称为基础代谢率(basal metabolic rate, BMR)，在大多数久坐的人中，它占每日能量消耗的50%到70%（图73-3）。

由于不同人的体力活动水平差异很大，测量BMR提供了一种有用的方法来比较一个人的代谢率与另一个人的代谢率。确定BMR的常用方法是在以下条件下测量给定时间内的氧气利用率：

1. 该人必须至少12小时未进食。
2. BMR是在一夜安睡后测定的。
3. 测试前至少1小时内不进行剧烈活动。
4. 必须消除所有导致兴奋的心理和生理因素。
5. 空气温度必须舒适，且在68\circF到80\circF之间。
6. 测试期间不允许进行任何体力活动。

在平均体重为70公斤的男性中，基础代谢率(Basal Metabolic Rate, BMR)通常平均为每小时65至70卡路里。尽管大部分BMR是由中枢神经系统、心脏、肾脏和其他器官的基本活动所贡献的，但不同人之间的BMR差异主要与骨骼肌数量和体型的差异有关。

即使在静息状态下，骨骼肌也占BMR的20%到30%。因此，BMR通常通过将其表示为每平方米体表面积的每小时卡路里来校正体型差异，体表面积由身高和体重计算得出。不同年龄的男性和女性的平均值如图73-4所示。

图73-4. 不同年龄和性别的正常基础代谢率。

随着年龄增长，BMR的下降可能与肌肉质量的减少和肌肉被代谢率较低的脂肪组织所替代有关。同样，女性比男性的BMR略低，部分原因是女性肌肉质量比例较低，脂肪组织比例较高。然而，其他因素也可能影响BMR，如下所述。

甲状腺激素增加代谢率。当甲状腺分泌最大量的甲状腺素时，代谢率有时会上升到正常水平的50%到100%。相反，甲状腺分泌完全丧失会使代谢率下降到正常水平的40%到60%。如第77章所述，甲状腺素会增加体内许多细胞的化学反应速率，从而提高代谢率。甲状腺的适应性——在寒冷气候中分泌增加，在炎热气候中分泌减少——导致了生活在不同地理区域的人之间BMR的差异。例如，生活在北极地区的人的BMR比生活在热带地区的人高10%到20%。

雄性激素增加代谢率。雄性激素睾酮可以使代谢率增加约10%到15%。雌性激素可能会少量增加BMR，但通常不足以显著影响。雄性激素的这种效果主要与其增加骨骼肌质量的合成代谢作用有关。

生长激素增加代谢率。生长激素可以通过刺激细胞代谢和增加骨骼肌质量来提高代谢率。在生长激素缺乏的成年人中，重组生长激素替代治疗可以使基础代谢率增加约20%。

发热增加代谢率。无论发热的原因是什么，体温每升高10\circC，身体的化学反应平均增加约120%。这将在第74章中详细讨论。

睡眠降低代谢率。在睡眠期间，代谢率比正常水平降低10%至15%。这种降低主要是由于两个因素：(1) 睡眠期间骨骼肌张力降低；(2) 中枢神经系统活动减少。

营养不良降低代谢率。长期营养不良可以使代谢率降低20%至30%，推测是由于细胞内食物物质的缺乏。在许多疾病的最后阶段，伴随疾病的虚弱会导致代谢率显著下降，以至于在死亡前不久体温可能下降几度。

用于体力活动的能量

最能显著增加代谢率的因素是剧烈运动。单个肌肉的短暂最大收缩可以在几秒钟内释放出多达其正常静息状态100倍的热量。对于整个身体来说，最大肌肉运动可以在几秒钟内将身体的总热量产生增加到正常水平的约50倍，或者在训练有素的个体中，持续运动时增加到正常水平的约20倍。

表73-1显示了70公斤男性在不同类型体力活动中的能量消耗。由于个体之间体力活动量的巨大差异，这一能量消耗成分是维持能量平衡所需卡路里摄入量差异的最重要原因。然而，在食品供应通常充足且体力活动水平通常较低的工业化国家，卡路里摄入量经常周期性超过能量消耗，多余的能量主要储存为脂肪。这强调了保持适当体力活动水平以防止多余脂肪储存和肥胖的重要性。即使在很少或没有日常运动或体力劳动的久坐个体中，维持肌肉张力和身体姿势所需的自发性体力活动以及其他非运动活动也会消耗大量能量。这些非运动活动通常占久坐个体每日能量消耗的约7%。然而，这一比例在不同人群中可能会有显著差异，取决于他们的职业、习惯（例如步行上班、使用楼梯而不是电梯、坐立不安）和休闲活动。

用于食物处理的能量——食物的生热效应

进食后，由于与消化、吸收和食物在体内储存相关的不同化学反应，代谢率会增加。这种增加被称为食物的生热效应，因为这些过程需要能量并产生热量。

在摄入大量碳水化合物或脂肪的餐后，代谢率通常会增加约4%。然而，在摄入高蛋白餐后，代谢率通常在一小时内开始上升，达到比正常水平高出约30%的最大值，并且这种速率持续3到12小时。蛋白质对代谢率的这种影响被称为蛋白质的特定动力作用。食物的生热效应在许多人的每日总能量消耗中约占8%。

用于非颤抖性产热的能量——交感神经刺激的作用

尽管体力劳动和食物的生热效应(thermogenic effect)会导致热量释放，但这些机制的主要目的并非调节体温。如第74章所述，寒战(shivering)通过增加肌肉活动来应对寒冷应激(cold stress)，提供了一种受调节的产热方式。另一种机制，非寒战性产热(nonshivering thermogenesis)，也能在应对寒冷应激时产生热量。这种类型的产热由交感神经系统(sympathetic nervous system)激活刺激，释放去甲肾上腺素(norepinephrine)和肾上腺素(epinephrine)，进而增加代谢活动和热量产生。

表73-1 70公斤体重者在不同活动类型下的能量消耗

数据来源于M.S. Rose教授整理的数据。

在某些类型的脂肪组织，称为棕色脂肪(brown fat)中，交感神经刺激会导致大量热量释放。这种类型的脂肪含有大量的线粒体(mitochondria)和许多小脂肪球，而不是一个大脂肪球。在这些细胞中，线粒体中的氧化磷酸化(oxidative phosphorylation)过程主要是“解耦”的。也就是说，当细胞受到交感神经刺激时，线粒体产生大量热量但几乎不产生ATP，因此几乎所有释放的氧化能立即转化为热量。

新生儿有相当数量的棕色脂肪，最大程度的交感神经刺激可以使孩子的代谢增加超过100%。成年人体内几乎没有棕色脂肪，这种类型的产热幅度可能不到15%，尽管在寒冷适应后可能会显著增加。

非寒战性产热也可能作为对抗肥胖的缓冲机制。最近的研究表明，持续过量热量摄入的肥胖者交感神经系统活动增加。肥胖者交感神经激活的机制尚不确定，但可能部分通过增加的瘦素(leptin)效应介导，瘦素激活下丘脑(hypothalamus)中的前阿片黑皮质素(pro-opiomelanocortin)神经元。通过增加产热，交感神经刺激有助于限制过度的体重增加。

74：体温调节与发热

正常体温

核心体温与皮肤温度。身体的深层组织——身体的“核心”——的温度通常保持非常恒定，波动范围在 \pm1\circF (\pm0.6\circC) 以内，除非一个人患有发热性疾病。事实上，一个裸体的人可以暴露在低至 55\circF 或高达 130\circF 的干燥空气中，仍然能够维持几乎恒定的核心体温。调节体温的机制代表了一个设计精美的控制系统。在本章中，我们将讨论这一系统在健康和疾病中的运作方式。

与核心体温core temperature不同，皮肤温度skin temperature会随着周围环境温度的升高和降低而变化。当我们提到皮肤向周围环境散热的能力时，皮肤温度非常重要。

正常核心体温。没有一个单一的核心体温可以被认为是正常的，因为对许多健康人的测量显示，口腔测量的正常体温范围如图74-1所示，从低于 97\circF [(36\circC]) 到高于 99.5\circF (37.5\circ C) 不等。一般认为，口腔测量的平均正常核心体温在 98.0\circF 到 98.6\circF 之间，而直肠测量时则高出约 1\circF。

图74-1. 估计的正常身体“核心”体温范围。（修改自DuBois EF: Fever. Springfield, IL: Charles C. Thomas, 1948.）

运动时体温会升高，并且会随着周围环境的极端温度而变化，因为体温调节机制并不完美。当剧烈运动在体内产生过多热量时，体温可能会暂时升高至101\circF到104\circF。相反，当身体暴露在极寒环境中时，体温可能会降至96\circF以下。

体温通过平衡产热和散热来控制

当体内的产热速率大于散热速率时，热量会在体内积累，体温上升。相反，当散热速率大于产热速率时，体热和体温都会下降。本章的大部分内容将关注产热和散热之间的平衡，以及身体控制这种产热和散热的机制。

产热

产热是代谢的主要副产品。在第73章中，我们总结了身体的能量学，讨论了决定产热速率的不同因素，称为身体的代谢率。这些因素中最重要的再次列出如下：(1) 身体所有细胞的基础代谢率(basal rate of metabolism)；(2) 由肌肉活动引起的额外代谢率，包括由颤抖引起的肌肉收缩；(3) 由甲状腺激素(thyroxine)（以及较小程度上的其他激素，如生长激素(growth hormone)和睾酮(testosterone)）对细胞的影响引起的额外代谢；(4) 由肾上腺素(epinephrine)、去甲肾上腺素(norepinephrine)和交感神经刺激(sympathetic stimulation)对细胞的影响引起的额外代谢；(5) 由细胞内化学活动增加引起的额外代谢，特别是当细胞温度升高时；(6) 消化、吸收和储存食物所需的额外代谢（食物的热效应(thermogenic effect of food)）。

散热

体内产生的大部分热量来自深层器官，特别是肝脏、大脑和心脏，以及在体力活动期间的骨骼肌。然后，这些热量从深层器官和组织传递到皮肤，在那里散失到空气和其他周围环境中。因此，散热速率几乎完全由两个因素决定：(1) 热量从体内核心产生的地方传导到皮肤的速度有多快；(2) 热量从皮肤传递到周围环境的速度有多快。让我们首先讨论将核心与皮肤表面隔热的系统。

身体的隔热系统

皮肤、皮下组织，特别是皮下脂肪组织共同作为身体的隔热层。脂肪很重要，因为它的导热性只有其他组织的三分之一。当没有血液从受热的内部器官流向皮肤时，正常男性身体的隔热性能大约相当于一套普通衣服隔热性能的四分之三。在女性中，这种隔热效果更好。

皮肤下的隔热层是维持正常内部核心温度的有效手段，尽管它允许皮肤温度接近周围环境的温度。

从身体核心到皮肤的血流提供热量传递

血管在皮肤下分布丰富。特别重要的是一个连续的静脉丛(venous plexus)，它由皮肤毛细血管的血液流入供应，如图74-2所示。在身体最暴露的区域——手、脚和耳朵——血液也通过高度肌肉化的动静脉吻合(arteriovenous anastomoses)直接从小动脉供应到静脉丛。

皮肤静脉丛的血液流速可以变化极大，从几乎为零到高达总心输出量的30%。高皮肤血流速率使得热量从身体核心传导到皮肤的效率非常高，而皮肤血流速率的降低可以将热量从核心传导到皮肤的量减少到非常少。

图74-2. 皮肤循环。

图74-3定量显示了环境空气温度对从核心到皮肤表面的热传导以及随后到空气中的热传导的影响，展示了在完全血管收缩状态和完全血管扩张状态之间热传导的大约八倍增加。

因此，皮肤是一个有效的受控“散热器”系统，流向皮肤的血液是从身体核心到皮肤的热量传递的最有效机制。

交感神经系统对皮肤热传导的控制。血液对皮肤的热传导由供应皮肤静脉丛的小动脉和动静脉吻合的血管收缩程度控制。这种血管收缩几乎完全由交感神经系统控制，以响应身体核心温度和环境温度的变化。这将在本章后面与下丘脑对体温的控制一起讨论。

皮肤表面热量损失的基本物理学

图74-4显示了从皮肤到周围环境的热量损失的各种方法。它们包括辐射、传导和蒸发，接下来将进行解释。

辐射以红外线的形式导致热量损失。如图74-4所示，在正常室温下坐在室内的裸体人中，大约60%的总热量损失是通过辐射。

从身体辐射的大多数红外热射线（一种电磁射线）的波长为5到20微米，是光波波长的10到30倍。所有不在绝对零温度的物体都会辐射这种射线。人体向各个方向辐射热射线。房间的墙壁和其他物体也向身体辐射热射线。如果身体的温度高于周围环境的温度，从身体辐射的热量将多于向身体辐射的热量。

图74-3. 环境温度变化对从身体核心到皮肤表面的热传导的影响（以°F为单位）。（修改自Benzinger TH: Heat and Temperature Fundamentals of Medical Physiology. New York: Dowden, Hutchinson & Ross, 1980.）

传导性热损失通过与物体直接接触发生。如图74-4所示，通常只有极少量的热量（约3%）通过身体表面与固体物体（如椅子或床）的直接传导从身体中散失。然而，通过传导到空气中的热量损失占身体热量损失的相当大比例（约15%），即使在正常情况下也是如此。

热量实际上是分子运动的动能，皮肤分子不断进行振动运动。如果空气比皮肤冷，这种运动的能量大部分可以传递给空气，从而增加空气分子运动的速度。一旦与皮肤相邻的空气温度等于皮肤温度，就不会再以这种方式散失热量，因为现在有等量的热量从空气传导到身体。因此，除非被加热的空气从皮肤移开，否则身体向空气传导热量是自我限制的，这样新的、未加热的空气会不断与皮肤接触，这种现象称为空气对流(air convection)。

对流热损失由空气运动引起。来自皮肤的热量首先传导到空气中，然后通过对流气流带走。

由于靠近皮肤的空气在受热后倾向于上升，身体周围几乎总是会发生少量的对流。因此，在一个没有明显空气流动的舒适房间中，裸体坐着的人大约有15%的总热量损失是通过传导到空气，然后通过空气对流离开身体。

风的冷却效应。当身体暴露在风中时，紧邻皮肤的空气层会比正常情况下更快地被新空气取代，对流热损失相应增加。低速风的冷却效应大约与风速的平方根成正比。例如，4英里/小时的风的冷却效果大约是1英里/小时的风的两倍。

图74-4. 身体热量损失的机制。

悬浮在水中的人的热传导和对流。水的比热是空气的几千倍，因此紧邻皮肤的每一单位水可以吸收的热量远远超过空气所能吸收的热量。此外，水的热导率与空气相比非常高。因此，身体无法像在空气中那样加热紧邻身体的薄水层以形成“绝缘区”。因此，如果水温低于体温，向水散失热量的速率通常比向空气散失热量的速率高许多倍。

蒸发

当水分从体表蒸发时，每蒸发1克水会损失0.58卡路里（千卡）的热量。即使一个人没有出汗，水分仍然会以每天约600到700毫升的速度从皮肤和肺部无感蒸发（insensible evaporation）。这种无感蒸发会导致持续的热量损失，速率约为每小时16到19卡路里。通过皮肤和肺部的无感蒸发无法用于调节体温，因为它是由水分子通过皮肤和呼吸表面持续扩散引起的。然而，通过调节出汗速率可以控制汗液蒸发引起的热量损失，这将在本章后面讨论。

蒸发是在极高气温下必要的冷却机制。只要皮肤温度高于周围环境的温度，热量就可以通过辐射和传导散失。然而，当周围环境的温度高于皮肤温度时，身体不仅不会散失热量，反而会通过辐射和传导获得热量。在这种情况下，身体散失热量的唯一方式就是通过蒸发。

因此，当周围温度高于皮肤温度时，任何阻碍充分蒸发的因素都会导致体内温度上升。这种现象偶尔会出现在天生缺乏汗腺的人类身上。这些人可以像正常人一样耐受低温，但在热带地区，由于缺乏蒸发冷却系统，当气温高于体温时，他们无法阻止体温上升，可能会严重受热并死于中暑。

衣物减少了传导和对流的热量损失。衣物在织物中捕获了靠近皮肤的空气，从而增加了所谓的皮肤邻近私人空气区的厚度，并减少了对流气流的流动。因此，通过传导和对流从身体散失热量的速率大大降低。一套普通的衣物可以将热量散失速率降低到裸体时的一半左右，但极地型衣物可以将这种热量损失降低到六分之一。

从皮肤传递到衣物的热量中，约有一半是通过辐射传递到衣物的，而不是通过中间的小空间传导。因此，在衣物内部涂上一层薄薄的金属（如银或金），将辐射热反射回身体，可以使衣物的隔热性能大大提高。通过使用这种技术，极地衣物的重量可以减少约一半。

当衣物变湿时，其维持体温的效果几乎完全丧失，因为水的高导热性使热量通过衣物的传递速率增加了20倍或更多。因此，在极地地区保护身体免受寒冷的最重要因素之一就是极度小心，防止衣物变湿。事实上，必须小心避免即使暂时过热，因为衣物中的汗水会使其作为隔热材料的效果大大降低。

出汗及其由自主神经系统（autonomic nervous system）的调节

大脑前下丘脑-视前区(hypothalamus-preoptic area)的电刺激或过热刺激会引起出汗。来自该区域的神经冲动通过自主神经通路传递到脊髓，然后通过交感神经传出到皮肤，从而引起出汗。

在第61章关于自主神经系统(autonomic nervous system)的讨论中应该提到，汗腺由胆碱能神经纤维支配（这些纤维分泌乙酰胆碱，但与肾上腺素能纤维一起在交感神经中运行）。这些腺体也可以在一定程度上受到血液中循环的肾上腺素或去甲肾上腺素(norepinephrine)的刺激，尽管腺体本身没有肾上腺素能神经支配。这种机制在运动时很重要，因为此时肾上腺髓质会分泌这些激素，而身体需要散失活跃肌肉产生的过多热量。

汗液分泌机制。在图74-5中，汗腺显示为一个由两部分组成的管状结构：(1) 分泌汗液的深层皮下盘曲部分，(2) 通过皮肤真皮和表皮向外延伸的导管部分。与许多其他腺体一样，汗腺的分泌部分分泌一种称为初级分泌(primary secretion)或前体分泌(precursor secretion)的液体；随着液体流经导管，液体中成分的浓度会发生变化。

图74-5. 由分泌乙酰胆碱的交感神经支配的汗腺。腺体部分形成无蛋白质的初级分泌液，但大部分电解质在导管中被重吸收，留下稀释的水样分泌液。

前体分泌是汗腺盘曲部分内衬的上皮细胞的主动分泌产物。终止于腺细胞或其附近的胆碱能交感神经纤维引发分泌。

前体分泌的成分与血浆相似，但不含血浆蛋白。钠的浓度约为142mEq/L，氯的浓度约为104~mEq/L，其他血浆溶质的浓度则低得多。当前体液流经腺体的导管部分时，大部分钠和氯离子被重吸收，从而改变其成分。这种重吸收的程度取决于出汗速率。

当汗腺受到轻微刺激时，前体液缓慢流经导管。在这种情况下，几乎所有的钠和氯离子都被重吸收，每种离子的浓度降至5~mEq/L。这一过程将汗液的渗透压降低到如此低的水平，以至于大部分水也被重吸收，从而浓缩了大部分其他成分。因此，在低出汗速率下，尿素、乳酸和钾离子等成分通常非常浓缩。

相反，当交感神经系统(sympathetic nervous system)强烈刺激汗腺时，会形成大量前体分泌物，而汗腺导管可能仅重吸收略多于一半的氯化钠；此时（在未适应高温的人中）钠离子和氯离子的浓度最高约为50至60mEq/L，略低于血浆中浓度的一半。此外，汗液以极快的速度流经腺体小管，因此只有极少量的水分被重吸收。因此，汗液中其他溶解成分的浓度仅适度增加；尿素约为血浆中的两倍，乳酸约为4倍，钾约为1.2倍。

当一个人未适应高温时，汗液中会大量流失氯化钠。一旦适应了高温，尽管出汗能力增强，电解质的流失却会大大减少。

汗腺机制对高温的适应——醛固酮(aldosterone)的作用 。尽管一个正常的、未适应高温的人每小时出汗量很少超过1升，但当此人暴露在高温环境中1到6周后，他或她开始大量出汗，通常最大出汗量可增加到2至3L/hr。如此大量的汗液蒸发可以从身体中带走热量，其速率超过正常基础产热速率的10倍。这种汗腺机制效率的提高是由于汗腺内部细胞的变化，从而增加了它们的出汗能力。

与适应高温相关的还有汗液中氯化钠浓度的进一步降低，这使得身体盐分得以更好地保存。这种效应主要是由于肾上腺皮质(adrenocortical glands)分泌的醛固酮增加所致，而醛固酮的增加是由于细胞外液和血浆中氯化钠浓度的轻微下降引起的。一个未适应高温的人在最初几天大量出汗时，每天通常会流失15到30克盐分。经过4到6周的适应后，每天的流失量通常为3至5g。

通过喘气散热

许多动物从体表散热的能力较弱，原因有两个：(1) 体表通常被毛发覆盖，(2) 大多数动物的皮肤没有汗腺，这阻止了大部分通过皮肤蒸发散热。许多动物使用一种替代机制，即喘气机制(panting mechanism)，作为散热的手段。

喘气现象由大脑的体温调节中枢(thermoregulator centers)启动。也就是说，当血液过热时，下丘脑(hypothalamus)会启动神经源性信号以降低体温。其中一个信号会引发喘气。实际的喘气过程由一个与位于脑桥(pons)的呼吸调节中枢(pneumotaxic respiratory center)相关的喘气中枢(panting center)控制。

当动物喘息时，它会快速呼吸，因此大量来自外界的新鲜空气会与呼吸道上部接触。这种机制通过黏膜表面（尤其是舌头上的唾液）的水分蒸发，冷却了呼吸道黏膜中的血液。然而，喘息并不会增加肺泡通气量超过控制血液气体所需的量，因为每次呼吸都非常浅；因此，进入肺泡的大部分空气是来自气管的死腔空气，而不是来自大气。

体温调节——下丘脑的作用

图74-6显示了一个裸体的人在暴露于30\circF到160\circF的干燥空气中几小时后，身体“核心”温度的变化。这条曲线的精确形状取决于空气的流动、空气中的湿度，甚至周围环境的性质。一般来说，裸体的人在55\circF到130\circF的干燥空气中能够维持正常的身体核心温度在97\circF到100\circF之间。

身体的温度几乎完全由神经反馈机制调节，几乎所有这些机制都通过位于下丘脑的温度调节中心运作。为了使这些反馈机制运作，还必须有温度检测器来确定体温何时过高或过低。

前下丘脑-视前区在温度恒温检测中的作用

前下丘脑-视前区包含大量的热敏神经元（heat-sensitive neurons），以及数量大约为前者三分之一的冷敏神经元（cold-sensitive neurons）。这些神经元被认为在控制体温方面起到温度传感器的作用。热敏神经元在体温升高10\circ -­C时，其放电频率会增加2到10倍。相比之下，冷敏神经元在体温下降时增加其放电频率。

图74-6. 在干燥条件下，高低温持续数小时对体内核心温度（以°F为单位）的影响。请注意，尽管大气温度变化很大，但体内温度保持稳定。

当视前区被加热时，全身皮肤立即大量出汗，而全身的皮肤血管则大大扩张。这种反应是立即发生的，目的是使身体散热，从而帮助体温恢复到正常水平。此外，任何过量的身体热量产生都会被抑制。因此，很明显，下丘脑-视前区有能力作为体温的恒温控制中心。

皮肤和深部组织中的受体对温度的检测

尽管下丘脑的温度感受器(thermoreceptors)产生的信号在控制体温方面极为强大，但身体其他部位的感受器在温度调节中也发挥着额外的作用。这在皮肤和身体某些特定深部组织的温度感受器中尤为明显。

回顾第49章关于感觉感受器的讨论，皮肤同时具有冷感受器和温感受器。皮肤中的冷感受器数量远多于温感受器——事实上，在许多部位的皮肤中，冷感受器的数量是温感受器的10倍。因此，外周温度检测主要关注的是检测凉爽和寒冷，而不是温暖。

尽管感知温度变化的分子机制尚不完全清楚，但实验研究表明，存在于体感神经元(somatosensory neurons)和表皮细胞(epidermal cells)中的瞬时受体电位(transient receptor potential, TRP)阳离子通道家族可能介导了广泛皮肤温度范围内的热感觉。

当全身皮肤受冷时，会立即引发反射效应，并通过以下几种方式开始提高体温：(1) 提供强烈的刺激引起颤抖，从而增加身体产热率；(2) 如果已经在出汗，则抑制出汗；(3) 促进皮肤血管收缩以减少皮肤散热。

深部体温感受器主要存在于脊髓、腹部内脏以及上腹部和胸腔的大静脉内或周围。这些深部感受器与皮肤感受器的作用不同，因为它们暴露于身体核心温度而非体表温度。然而，与皮肤温度感受器一样，它们主要检测的是寒冷而不是温暖。皮肤和深部体温感受器可能都参与了防止低体温(hypothermia)——即防止体温过低的机制。

后下丘脑整合中枢和外周温度感觉信号

尽管许多温度感觉信号起源于外周感受器，但这些信号主要通过下丘脑来调节体温。这些信号刺激的下丘脑区域位于后下丘脑的双侧，大约在乳头体(mammillary bodies)的水平。来自前下丘脑-视前区(anterior hypothalamic-preoptic area)的温度感觉信号也被传递到后下丘脑区域。在这里，来自视前区和身体其他部位的信号被结合并整合，以控制身体的产热和保温反应。

降低或升高体温的神经元效应机制

当下丘脑温度中枢检测到体温过高或过低时，它们会启动适当的降温或升温程序。读者可能从个人经验中熟悉这些程序中的大多数，但以下部分将描述一些特殊特征。

当身体过热时的降温机制

当体温过高时，温度控制系统使用三种重要的机制来减少身体热量：

1. 皮肤血管的扩张(vasodilation)。在身体的几乎所有区域，皮肤血管都会强烈扩张。这种扩张是由于下丘脑后部引起血管收缩(vasoconstriction)的交感中枢受到抑制所致。完全的血管扩张可以使热量传递到皮肤的速率增加多达八倍。
2. 出汗(sweating)。体温升高引起出汗的效果如图74-7中的蓝色曲线所示，当身体核心温度超过临界水平37.1\circC (98.8\circF)时，由于出汗导致的蒸发散热(evaporative heat loss)速率急剧增加。体温再升高1\circC会导致足够的出汗，以消除10倍于基础产热率(basal rate of body heat production)的热量。
3. 产热(heat production)减少。导致过量产热的机制，如颤抖(shivering)和化学产热(chemical thermogenesis)，受到强烈抑制。

当身体过冷时的升温机制

当身体过冷时，体温控制系统会采取与身体过热时相反的措施：

1. 全身皮肤血管收缩(vasoconstriction)。这种血管收缩是由于下丘脑后部交感中枢受到刺激所致。
2. 立毛(piloerection)。立毛意味着毛发"竖立"：交感刺激使附着在毛囊上的立毛肌(arrector pili muscles)收缩，使毛发直立，并在毛发根部的皮肤上产生"鸡皮疙瘩"。这种机制在人类中并不重要，但在许多动物中，毛发的直立投影使它们能够在皮肤附近捕获一层厚厚的"绝缘空气"，从而大大减少热量向周围环境的传递。

图74-7. 下丘脑温度对身体蒸发散热和主要由肌肉活动和颤抖引起的产热的影响(in\circC)。该图展示了增加散热开始和产热达到最低稳定水平的极其关键的体温水平。

1. 产热(thermogenesis)增加。通过促进颤抖、交感兴奋产热和甲状腺素(thyroxine)分泌，代谢系统的产热增加。这些增加产热的方法需要进一步的解释，这将在以下部分中提供。

下丘脑对寒战的刺激。位于后下丘脑背内侧部分靠近第三脑室壁的区域称为寒战的主要运动中枢。该区域通常受到来自下丘脑前部-视前区热中枢的信号抑制，但会被来自皮肤和脊髓的冷信号激活。因此，如图74-7中“产热”突然增加所示（见红色曲线），当体温下降到临界温度以下时，即使只有几分之一度，该中枢也会被激活。然后，它通过双侧传导束向下传递信号，经过脑干，进入脊髓的侧柱，最终到达前运动神经元。这些信号是非节律性的，不会引起实际的肌肉抖动。相反，它们通过促进前运动神经元的活动来增加全身骨骼肌的张力。当张力上升到某个临界水平以上时，寒战就会开始。这种反应可能是由于肌梭牵张反射机制的反馈振荡引起的，这将在第55章中讨论。在最大寒战期间，身体的产热量可以增加到正常水平的四到五倍。

交感神经对产热的“化学”刺激。如第73章所述，交感神经刺激的增加或血液中循环的去甲肾上腺素和肾上腺素的增加可以迅速提高细胞代谢率。这种效应被称为化学产热（chemical thermogenesis）或非寒战产热（nonshivering thermogenesis）。它至少部分源于去甲肾上腺素和肾上腺素能够解偶联氧化磷酸化（uncouple oxidative phosphorylation），这意味着过量的营养物质被氧化并因此以热的形式释放能量，但不会导致三磷酸腺苷（ATP）的形成。

动物体内发生的化学产热程度几乎与其组织中棕色脂肪的量成正比。这种类型的脂肪含有大量特殊的线粒体，解偶联氧化发生在这里，如第73章所述。棕色脂肪富含交感神经，这些神经释放去甲肾上腺素，刺激线粒体解偶联蛋白1（UCP1，也称为产热素）的组织表达，并增加产热。

适应Acclimatization极大地影响化学产热的强度；一些动物，如大鼠，在暴露于寒冷环境几周后，当突然暴露于寒冷时，其产热量会增加100%到500%，而未适应的动物的产热量可能只增加三分之一左右。这种增加的产热也会导致食物摄入量的相应增加。

在几乎没有棕色脂肪的成年人类中，化学产热很少能使产热率增加超过10%到15%。然而，在婴儿中，他们的肩胛间区域确实有少量的棕色脂肪，化学产热可以使产热率增加100%，这可能是维持新生儿正常体温的重要因素。

长期增加产热的甲状腺素输出增加。冷却下丘脑前部-视前区也会增加下丘脑分泌的神经分泌激素促甲状腺激素释放激素(thyrotropin-releasing hormone)。这种激素通过下丘脑门静脉被运送到垂体前叶，在那里它刺激促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone)的分泌。

如第77章所述，促甲状腺激素反过来刺激甲状腺增加甲状腺素(thyroxine)的输出。增加的甲状腺素激活解偶联蛋白(uncoupling protein)，并提高全身细胞代谢率，这是化学产热(chemical thermogenesis)的另一种机制。这种代谢的增加不会立即发生，而是需要暴露在寒冷中数周才能使甲状腺肥大并达到新的甲状腺素分泌水平。

动物暴露在极端寒冷中数周会导致它们的甲状腺增大20%到40%。然而，人类很少让自己暴露在与许多动物经常承受的相同程度的寒冷中。因此，我们仍然不知道，从数量上看，甲状腺适应寒冷的机制在人类中有多重要。

一些孤立的测量显示，在北极居住数月的军事人员的代谢率增加；一些居住在阿拉斯加、加拿大或格陵兰北极地区的原住民因纽特人(Inuit)也有异常高的基础代谢率。此外，寒冷对甲状腺的持续刺激作用可能解释了生活在寒冷气候中的人比生活在温暖气候中的人患毒性甲状腺肿(toxic thyroid goiters)的发病率要高得多。

温度控制的“设定点”

在图74-7的例子中，很明显，在约37.1\circC (98.8\circF)的临界体核温度下，产热和散热速率都会发生剧烈变化。在高于这个水平的温度下，散热速率大于产热速率，因此体温下降并接近37.1\circC的水平。在低于这个水平的温度下，产热速率大于散热速率，因此体温上升并再次接近37.1\circC的水平。这个关键的温度水平被称为温度控制机制的“设定点”(set point)——也就是说，所有的温度控制机制都不断试图将体温带回这个设定点水平。

体温控制的反馈增益 (Feedback Gain)。如第1章所述，反馈增益 (feedback gain) 是衡量控制系统有效性的指标。在体温控制的情况下，即使环境温度可能每天甚至每小时发生显著变化，内部核心温度的变化也应尽可能小。体温控制系统的反馈增益等于环境温度变化与核心体温变化的比值减去1.0（参见第1章中的公式）。实验表明，环境温度每变化25\circC至30\circC，人体体温变化约为1\circC。因此，体温控制整体机制的反馈增益平均约为27（28/1.0\textrm--1.0=27），这对于生物控制系统来说是一个极高的增益值（相比之下，压力感受器的动脉血压控制系统的反馈增益为<2）。

皮肤温度可轻微改变核心体温控制的设定点 (Set Point)

下丘脑中关键的体温设定点 (set point) 决定了出汗开始的上限和寒战开始的下限，主要由下丘脑前视前区 (anterior hypothalamicpreoptic area) 的热温度感受器的活动程度决定。然而，来自身体外周区域（尤其是皮肤和某些深部组织，如脊髓和腹腔内脏）的温度信号也会通过改变下丘脑温度控制中心的设定点，对体温调节产生轻微影响。这种效应如图74-8和图74-9所示。

图74-8. 头部内部温度变化对身体蒸发散热速率的影响（单位为\circC）。注意，皮肤温度决定了出汗开始的设定点水平。（由T.H. Benzinger博士提供。）

图74-8展示了不同皮肤温度对出汗设定点的影响，表明设定点随皮肤温度的降低而增加。因此，对于图中所示的人，当下丘脑温度高于33\circC时，设定点为36.7\circC；而当皮肤温度降至29\circC时，设定点上升至37.4\circC。因此，当皮肤温度较高时，出汗开始的下丘脑温度较低；而当皮肤温度较低时，出汗开始的下丘脑温度较高。这种系统的价值显而易见，因为当皮肤温度较低时，抑制出汗非常重要；否则，低皮肤温度和出汗的综合效应可能导致过多的体热流失。

类似的效果也出现在寒战中，如图74-9所示。即，当皮肤变冷时，即使下丘脑温度仍处于正常范围的较高水平，它也会驱动下丘脑中心达到寒战阈值。同样，我们可以理解这种控制系统的价值，因为冷皮肤温度会迅速导致体温显著下降，除非产热增加。因此，冷皮肤温度实际上“预判”了内部体温的下降并防止其发生。

图74-9. 头部内部温度变化对机体产热速率的影响（以\circ\ C为单位）。注意，皮肤温度决定了开始发抖的设定点水平。（由T.H. Benzinger博士提供。）

体温的行为控制

除了潜意识的体温调节机制外，机体还有另一种更强大的体温调节机制——体温的行为控制。

每当体内温度过高时，大脑温度控制区域发出的信号会让人产生过热的精神感觉。相反，当身体过冷时，来自皮肤的信号以及可能来自一些深层身体感受器的信号会引发寒冷不适的感觉。因此，人们会做出适当的环境调整以恢复舒适感，例如进入温暖的房间或在寒冷的天气中穿着保暖的衣物。在极寒环境中，体温的行为控制是维持体温调节的唯一真正有效的机制。

局部皮肤温度反射

当一个人将脚放在热灯下并停留一段时间时，局部血管扩张和轻微的局部出汗会发生。相反，将脚放入冷水中会导致局部血管收缩和局部停止出汗。这些反应是由温度对血管的直接影响以及从皮肤感受器传导到脊髓并返回到同一皮肤区域和汗腺的局部脊髓反射引起的。此外，这些局部效应的强度还受到中枢大脑温度控制器的调节，因此它们的总体效应与下丘脑的热控制信号乘以局部信号成正比。这种反射可以帮助防止身体局部冷却或加热部分的过度热交换。

图74-10. 不同条件下的体温。（修改自DuBois EF: Fever. Springfield, IL: Charles C. Thomas, 1948。）

脊髓切断会损害内部体温的调节。如果脊髓在颈部被切断，高于脊髓交感神经流出的位置，体温调节会变得非常差，因为下丘脑无法再控制皮肤血流或身体任何部位的出汗程度。即使起源于皮肤、脊髓和腹腔内感受器的局部温度反射仍然存在，情况也是如此。与下丘脑对体温的控制相比，这些反射极为微弱。

在这种情况下，体温必须主要通过患者对头部区域的冷热感觉的精神反应来调节——即通过衣物的行为控制和进入适当的温暖或寒冷环境来调节。

体温调节异常

发热

发热（fever）是指体温高于正常范围，可能由大脑异常或影响体温调节中枢的毒性物质引起。图74-10展示了一些导致发热（以及体温过低）的原因，包括细菌或病毒感染、脑肿瘤以及可能导致中暑的环境条件。

发热性疾病中下丘脑温度调节中枢的重置——致热原（pyrogens）的作用

许多蛋白质、蛋白质的分解产物以及某些其他物质，尤其是从细菌细胞膜释放的脂多糖毒素，可以导致下丘脑恒温器的设定点升高。引起这种效应的物质被称为致热原（pyrogens）。

图74-11. 下丘脑温度控制器设定点变化的影响。

在疾病状态下，毒性细菌释放的致热原或从退化的身体组织释放的致热原会引起发热。当下丘脑温度调节中枢的设定点高于正常时，所有升高体温的机制都会被激活，包括热量保存和增加热量产生。如图74-11所示，设定点升高后几小时内，体温也会接近这一水平。

致热原引起发热的作用机制——细胞因子（cytokines）的作用。动物实验表明，某些致热原在注射到下丘脑后，可以直接并立即作用于下丘脑温度调节中枢，提高其设定点。其他致热原则间接起作用，可能需要几小时的潜伏期才能产生效果。许多细菌致热原，尤其是革兰氏阴性菌的内毒素，就是这种情况。

当细菌或其分解产物存在于组织或血液中时，它们会被血液白细胞、组织巨噬细胞和大颗粒杀伤淋巴细胞吞噬，如第34章所述。所有这些细胞消化细菌产物后，会释放细胞因子（cytokines），这是一组参与先天性和适应性免疫反应的肽信号分子。其中最重要的引起发热的细胞因子之一是白细胞介素-1（IL-1），也称为白细胞致热原或内源性致热原。IL-1从巨噬细胞释放到体液中，到达下丘脑后几乎立即激活产生发热的过程，有时仅在8到10分钟内就能显著升高体温。仅需十亿分之一克的细菌内毒素脂多糖，与血液白细胞、组织巨噬细胞和杀伤淋巴细胞协同作用，就能引起发热。响应脂多糖形成并引起发热的IL-1量仅为几纳克。

多项实验表明，IL-1（白细胞介素-1）通过首先诱导一种前列腺素（prostaglandins）的形成（主要是前列腺素E_2）或类似物质来引起发热，这些物质在下丘脑（hypothalamus）中发挥作用，引发发热反应。当药物阻断前列腺素的形成时，发热要么完全消失，要么至少减轻。事实上，这可能是阿司匹林（aspirin）降低发热的机制，因为阿司匹林阻止了花生四烯酸（arachidonic acid）生成前列腺素。像阿司匹林这样降低发热的药物被称为解热药（antipyretics）。

由脑损伤引起的发热。当脑外科医生在下丘脑区域进行手术时，几乎总是会发生严重发热；极少数情况下，会出现相反的效果，即低体温（hypothermia），这表明下丘脑机制对体温控制的强大作用以及下丘脑异常容易改变体温控制的设定点（set point）。另一种经常导致长期高温的情况是脑肿瘤压迫下丘脑。

发热状态的特征

寒战。当下丘脑温度控制中心的设定点突然从正常水平升高到高于正常水平时（由于组织破坏、致热物质或脱水），体温通常需要几个小时才能达到新的温度设定点。

图74-11展示了将温度设定点突然提高到103\circF的效果。由于血液温度现在低于下丘脑温度控制器的设定点，通常会引起体温升高的反应会发生。在此期间，人会感到寒战和极度寒冷，即使其体温可能已经高于正常水平。此外，由于血管收缩（vasoconstriction），皮肤会变冷，人会发抖。寒战会持续到体温达到下丘脑的设定点103\circF。然后，人不再感到寒战，而是既不感到冷也不感到热。只要导致下丘脑温度控制器设定点升高的因素存在，体温就会或多或少以正常方式调节，但处于高温设定点水平。

危象（Crisis）或“潮红（Flush）”。如果导致高温的因素被移除，下丘脑温度控制器的设定点将降低到一个较低的值——甚至可能恢复到正常水平，如图74-11所示。在这种情况下，体温仍然是103\circF，但下丘脑试图将温度调节到98.6\circF。这种情况类似于下丘脑前部-视前区（anterior hypothalamic-preoptic area）过度加热，导致全身血管扩张（vasodilation），从而引起大量出汗和皮肤突然变热。这种发热状态的突然变化被称为“危象”或更恰当的“潮红”。在抗生素问世之前，危象总是被焦急地等待，因为一旦发生这种情况，医生就认为患者的体温很快就会开始下降。

中暑

人体能够承受的气温上限在很大程度上取决于空气是干燥还是潮湿。如果空气干燥且有足够的对流气流促进身体快速蒸发，一个人可以承受130\circF的气温数小时。相反，如果空气100%湿润或身体处于水中，当环境温度超过约94\circF时，体温就会开始上升。如果人正在进行重体力劳动，可能导致中暑的临界环境温度可能低至85\circF至90\circF。

当体温上升到临界温度以上，达到105\circF至108\circF的范围时，可能会发生中暑。症状包括头晕、腹部不适，有时伴有呕吐，有时出现谵妄，如果体温不尽快降低，最终会失去意识。这些症状通常因出汗过多导致体液和电解质流失引起的循环休克而加剧。

高热（hyperpyrexia）对身体组织，尤其是大脑，也非常有害，是许多效应的原因。事实上，即使是几分钟的极高体温有时也可能是致命的。因此，一些权威人士建议通过将患者放入冷水浴中立即治疗中暑。由于冷水浴通常会引发无法控制的颤抖，伴随着产热率的显著增加，在某些情况下可能会使用肌肉松弛剂。其他人建议，用海绵或喷雾冷却皮肤，同时吹冷风到湿润的皮肤上，可能更有效且更实用，以快速降低核心体温。

高温的有害影响。死于高热的人的病理学发现是全身局部出血和实质细胞变性，尤其是大脑。一旦神经元细胞被破坏，它们就无法被替代。此外，对肝脏、肾脏和其他器官的损害通常可能足够严重，以至于一个或多个器官的衰竭最终导致死亡，但有时直到中暑发生几天后才会死亡。

对热的适应。适应极端高温可能极为重要。需要适应的人群包括在热带地区执勤的士兵和在南非2英里深的金矿中工作的矿工，那里的温度接近体温，湿度接近100%。一个人每天暴露在高温下数小时，同时进行相当重的工作负荷，将在1到3周内增加对炎热和潮湿条件的耐受性。

在这种适应过程中发生的最重要的生理变化包括最大出汗率大约增加两倍，血浆容量增加，以及汗液和尿液中的盐分流失几乎消失；后两种效应是由于肾上腺分泌醛固酮（aldosterone）增加所致。

身体暴露于极端寒冷

除非立即治疗，否则暴露在冰水中20到30分钟的人通常会因心脏停搏或心脏颤动而死亡。到那时，体内温度将降至约77\circF。如果通过外部加热迅速升温，通常可以挽救生命。

低温下体温调节的丧失。如图74-10所示，一旦体温降至约85\circF以下，下丘脑调节体温的能力就会丧失；当体温降至约94\circF以下时，这种能力也会大大受损。这种体温调节能力下降的部分原因是，每降低10\circF，每个细胞中的化学产热速率几乎会降低两倍。此外，会出现嗜睡（随后是昏迷），这会抑制中枢神经系统热量控制机制的活动并阻止颤抖。

冻伤。当身体暴露在极低温度下时，表面区域可能会冻结，这种现象称为冻伤。冻伤尤其发生在耳垂和手指、脚趾。如果冻结足以导致细胞中大量冰晶形成，通常会造成永久性损伤，如永久性循环障碍和局部组织损伤。解冻后常会发生坏疽，冻伤区域必须通过手术切除。

寒冷引起的血管扩张是接近冰点温度时防止冻伤的最后一道防线。当组织温度接近冰点时，由于寒冷，血管壁中的平滑肌会麻痹，并突然发生血管扩张，通常表现为皮肤潮红。这种机制通过向皮肤输送温暖的血液来帮助防止冻伤。与大多数生活在寒冷环境中的动物相比，这种机制在人类中远不发达。

人工低温。通过首先给予强效镇静剂以抑制下丘脑温度控制器的反应性，然后用冰或冷却毯冷却人体，直到体温下降，可以很容易地降低人体温度。然后可以通过持续在身体上喷洒冷水或酒精，将体温维持在90\circF以下数天至一周或更长时间。这种人工冷却已在心脏手术中使用，以便心脏可以人工停止跳动数分钟。冷却到这种程度不会造成组织损伤，但会减慢心率并大大抑制细胞代谢，从而使身体的细胞在手术过程中可以在没有血流的情况下存活30分钟到1小时以上。

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