钙激活氯离子通道
14.1 简介
许多细胞表达阴离子选择性离子通道，这些通道通过增加细胞质 Ca2+ 浓度 ([Ca2+]i
) 来激活。这些配体门控 Ca2+ 激活 Cl– 通道 (CaCC)
支持大量不同的关键生理功能 (Hartzell 等人，2005)。
CaCC 由六个基因编码。“经典”CaCC 由跨膜蛋白-16/Anoctamin 基因家族的两个成员编码：TMEM16A/ANO1 和 TMEM16B/
ANO2。 HUGO 的官方名称 Anoctamin 是一个错误的名称，它基于错误的预测，即所有 Tmem16 都是阴离子通道（大多数是磷脂爬行酶）并且有
八个（oct）跨膜螺旋（它们有十个），因此这里使用 TMEM16 命名法。其他四个 CaCC 基因是 bestrophins（BEST1-BEST4）。尽管它们都是 CaCC，但 Tmem16 和 bestrophins 具有完全不同的结构、门控机制、组织表达模式和生理功能。在这里，我们描述和比较了这两个生理上重要的通道及其在人类疾病中的作用。
14.2 生理作用
CaCC 将细胞质 Ca2+ 的升高转化为跨质膜的 Cl- 通量。
在静息状态下，CaCC 是关闭的，但它们会在刺激（例如自主神经递质）的作用下打开，这些刺激会提高细胞浆 Ca2+。然后 Cl– 可能进入或离开细胞并产生超极化或去极化，具体取决于 Cl– 电化学梯度，这在不同细胞类型和生理条件下差异很大（图 14.1）。Tmem16 和 Best 功能将在以下章节中具体讨论。
14.3 Tmem16/Anoctamin 通道
14.3.1 生理作用
“经典”CaCC，现在已知由 TMEM16A 和 TMEM16B 编码，最早在 20 世纪 80 年代被描述（Hartzell 等人，2005 年）。它们最早被描述的功能之一是
图 14.1
CaCC 功能依赖于 Cl– 电化学梯度。 (A) 一些细胞，如上皮细胞和感觉神经元，通过 Cl– 负载转运体积累 Cl–。细胞浆 Ca2+ 增加触发的 CaCC 开放导致 Cl– 流出和去极化。液体分泌的发生是因为 Cl– 流出之后是阳离子和水，以维持电荷平衡和渗透压。 (B) 其他细胞，例如许多成熟的神经元，挤出 Cl–，因此 CaCC 开放导致 Cl– 流入和超极化。通常，CaCC 位于面向管腔的顶端膜上（例如，Tmem16a 位于唾液腺腺泡细胞的顶端），但 Best1 位于视网膜色素上皮 (RPE) 细胞的基底外侧膜上，而 Best2 位于结肠杯状细胞的基底外侧膜上。缩写：NKCC，钠钾氯化物共转运体； NCC，氯化钠协同转运体；AE1，阴离子交换器 1；KCC，氯化钾协同转运体；NDAE，钠依赖性阴离子交换器。钙激活氯离子通道 211 迅速阻断多精受精（第 III 卷，第 6 章），但 CaCC 最广为人知的作用是其在上皮液分泌中的作用。在分泌性上皮中，细胞内氯离子通过基底侧转运体（如 NKCC1，一种 Na+–K+–2Cl– 转运体）积聚在电化学平衡之上。[Ca2+]i 增加会打开顶端 CaCC，允许氯离子流出，然后是 Na+ 和水，以保持电中性和渗透压。这种盐水分泌物构成了唾液、泪液、乳汁、精液和胰液等体液的液体成分，并且对于补充这些组织分泌的蛋白质和其他成分至关重要。例如，唾液腺泡细胞分泌的抗菌蛋白和酶被 CaCC 驱动的液体分泌溶解并扫入唾液管。Tmem16a 的一些功能与膜电位 (Vm) 的调节有关 (Hartzell 等人，2005 年；Pedemonte 和 Galietta，2014 年)。在某些平滑肌中，例如动脉平滑肌，Tmem16a 通过直接控制平滑肌 Vm 来调节收缩性 (Leblanc 等人，2015 年)。因为se 动脉平滑肌 [Cl–]i
高于电化学平衡，CaCC 激活导致 Cl– 流出。由此产生的去极化
打开电压门控 Ca2+ 通道，触发血管收缩。在其他平滑肌中，如肠道，Tmem16a 通过调节 Cajal 间质细胞的 Vm 间接控制肌肉张力 (Sanders, 2019)，这些细胞与平滑肌细胞电耦合。Cajal 间质细胞是负责肠道蠕动的起搏细胞。
通过调节 Vm，Tmem16a 和 Tmem16b 还控制兴奋性。例如，
Tmem16a 是一种伤害性离子通道，与 Trpv1 (第 24 章) 协同作用，通过背根神经节体感神经元介导疼痛感 (Shah et al., 2020)。 Tmem16b 调节一些中枢神经系统神经元的兴奋性，包括小脑浦肯野细胞，以及海马、丘脑、侧隔、杏仁核和橄榄小脑系统中的神经元，但根据 Cl– 电化学电位，Tmem16b 可以介导兴奋性的增加或减少。在嗅觉神经元中，由嗅觉激活的环核苷酸门控通道 (CNG 通道；第 11 章) 介导的 Ca2+ 流入激活 Tmem16b，从而形成嗅觉反应。
Tmem16a 在甲状腺中的碘化物稳态中起着重要作用，甲状腺会积累碘化物以合成甲状腺素。
14.3.2 亚基多样性和基本结构组织
Tmem16 在大多数真核生物中表达。绿色植物和真菌（包括酵母）只有一个或两个 TMEM16 基因，而其他门类则有多个 TMEM16 基因，这些基因是在进化过程中通过基因复制产生的。在脊椎动物的十个 TMEM16 基因中，只有两个，TMEM16A 和 TMEM16B，编码 CaCC（Whitlock 和 Hartzell，2017 年）。大多数其他 TMEM16 基因编码 Ca2+ 激活的磷脂爬行酶，促进磷脂在膜双层内外层之间的被动运输。爬行酶也传导离子，但离子选择性较低。尽管 Tmem16 的急停电流可以和 Tmem16a 电流（纳安）一样大，并且可以传导 Ca2+，但这些电流的生理作用仍是一个悬而未决的问题。
除了多个 CaCC 基因赋予的多样性之外，可变剪接还增加了另一个复杂性级别（Pedemonte 和 Galietta，2014 年）（图 14.2A）。可变外显子 6b（片段“b”，22 个氨基酸）调节 Ca2+ 敏感性，外显子 13（片段“c”，4 个氨基酸）控制电压依赖性和 PI(4,5)P2 调节，外显子 15（片段“d”，26 个氨基酸）影响活化/失活动力学。片段“a”由可变起始位点编码。剪接变体也会影响对药物阻滞剂的敏感性。
替代外显子可以以各种组合存在，并且以组织依赖性方式表达，这表明这些异构体之间的功能差异有助于发挥组织特异性作用。
所有 Tmem16 Cl- 通道和扰乱酶都具有相似的整体结构（Kalienkova 等人，2021 年；Falzone 等人，2018 年）。成熟蛋白质是一种同源二聚体，背对背的原体形成双管通道（图 14.2）。每个原体独立发挥作用，并有自己的门控，由 Ca2+ 结合控制。虽然 CLC 通道也是双管同源二聚体（第 13 章），但与 Tmem16a 不同，CLC 通道除了单独的门控外，还为两个原体提供了一个共同的门控。
Tmem16a 传导通路由跨膜螺旋 3-7 排列，这些螺旋形成
一个哑铃形亲水孔，胞质和
上具有较大的前庭
图 14.2
Tmem16a/Ano1 的结构。 (A) 单个原体的图示。剪接变体由标记为 a（替代起始）、b（外显子 6b）、c（外显子 13）和 d（外显子 15）的橙色片段表示。 (B) 从细胞外空间观察的原体孔。 (C) 从膜平面观察的二聚体 Tmem16a。孔显示为蓝色网格。
Ca2+ 离子为洋红色球体。蛋白质数据库：5OYB。
细胞外侧由窄颈连接。门控由位于膜中心附近最窄区域的疏水性氨基酸组成。然而，由于低温电子显微镜结构尚未捕捉到完全开放的状态，因此渗透途径的确切性质仍存在疑问。现有结构中颈部的直径约为 2.5 Å，明显小于 3.6 Å Cl– 离子直径。大量数据表明，Tmem16a 具有多种开放和闭合构象。由于这些通道在 Ca2+ 存在下会自发失活（参见第 14.3.6 节），因此可以预期，在 Ca2+ 存在下进行低温电子显微镜研究的蛋白质分离将优先捕获非导电状态。
14.3.3 门控
二聚体蛋白的每个原聚体都与两个 Ca2+ 离子结合（Kalienkova 等人，2021 年）。 Ca2+ 结合位点位于 Cl– 渗透途径附近进入膜很短的距离。Ca2+ 离子在其结合位点由位于每个原体 TM 6-8 上的七个亲水残基的侧链氧原子协调（图 14.2 和 14.3）。这些残基中的四个（E654、E705、E734 和 D738）在所有 Tmem16 蛋白中都保留。比较结合和不结合 Ca2+ 的 Tmem16a 揭示了与通道门控相关的构象变化（图 14.3）。在无 Ca2+ 状态下，TM6 的下半部分展开并围绕甘氨酸铰链向 TM4 弯曲。发生这种情况的原因是空置 Ca2+ 结合位点中带负电荷的氨基酸侧链静电排斥。 Ca2+ 结合可中和负电荷，使 TM6 更靠近 TM7 和 TM8，远离 TM4。Ca2+ 结合位点周围的这些构象变化变构地打开了颈部的门。Tmem16a 电流的一个有趣特征是它们在不同细胞内 Ca2+ 浓度下具有截然不同的门控行为（图 14.3）（Hartzell 等人，2005 年）。在 [Ca2+]i <1 µM 时，电流具有电压依赖性：它们在去极化后随着时间的推移向外整流并缓慢激活。在较高的 [Ca2+]i 下，电流的电压依赖性要小得多。低 [Ca2+]i 下的电压依赖性可以通过 Ca2+ 结合位点在膜电压场内的位置来解释。正 Vm 通过将 Ca2+ 驱动到其结合口袋中来增加表观 Ca2+ 结合亲和力。 Ca2+ 结合位点的位置也会影响电流整流，因为中和内前庭附近的负电荷会降低阴离子渗透的静电屏障。
Tmem16a 通道门控的全面理解受到其较小的（~3 pS）单通道电导率的阻碍。然而，结构引导的诱变和宏观电流建模提供了强大的动力学门控方案，支持存在多个关闭和开放状态（Kalienkova 等人，2021 年）。
14.3.4 离子渗透性
Tmem16a 表现出一种溶致渗透性序列，其中较大、更容易脱水的阴离子（例如 Br–、I– 和 SCN–）比 Cl– 更具渗透性。分子动力学模拟表明传导的 Cl– 离子是部分水合的，这与生物物理测量结果一致，表明孔的介电常数接近 10，约为水的一半（Hartzell 等人，2005 年）。由于 Tmem16a 可以传导直径高达 8-10 Å 的离子，因此通道的至少一种开放构象肯定与目前可用的结构完全不同。
14.3.5 药理学
阴离子通道的药理学落后于阳离子通道的药理学（第 13 章）。
尼氟酸 (NFA) 是一种传统的 CaCC 阻滞剂，但它是非特异性的，亲和力低（IC50 ~10 µM 范围）。最近，高通量筛选已鉴定出几种阻断 Tmem16a 具有微摩尔或亚微摩尔亲和力的化合物
（CACCinh-A01、T16AinhA01、MONNA、Ani-9），但总体而言，其作用机制和特异性尚未得到完全评估。考虑到其重要的生理功能，Tmem16a
是高血压等疾病的明显治疗靶点，但其几乎无处不在的组织表达引发了有关脱靶效应的问题，可能需要巧妙的药物
图 14.3
Tmem16a 的门控。（A 和 B）Ca2+ 游离状态（A）和 Ca2+ 结合状态（B）中的 Ca2+ 结合位点。Ca2+ 离子显示为洋红色球体。表面显示由 Caver 3.0 计算的孔隙。 (C 和 D) Ca2+ 自由状态 (C) 和 Ca2+ 结合状态 (D) 下成孔螺旋的侧视图。(E) 不同细胞内 [Ca2+] 激活的 TMEM16A 的电流和 I-V 图。
钙激活 Cl- 通道 215
应避免的递送方法。最近，已证明许多 Tmem16a 抑制剂
通过改变细胞内 Ca2+ 信号传导间接起作用 (Genovese 等人，2022)。
14.3.6 调节
Tmem16a 电流幅度随记录时间而减小（“衰减”），尤其是
当暴露于高浓度的细胞溶质 Ca2+ 时。如许多 K+ 通道所示，
Tmem16a 失活可由 PI(4,5)P2 的消耗解释 (Arreola 和 Hartzell，2019)。
通过在膜的细胞质表面添加过量的 PI(4,5)P2，可以减缓或消除切除斑块中的损耗。诱变和分子动力学模拟已确定了几个潜在的 PI(4,5)P2 结合位点。影响损耗或对 PI(4,5)P2 敏感性的突变聚集在 TM2-6 的细胞质末端周围，但 PI(4,5)P2 调节机制的细节仍不清楚，部分原因是 Tmem16a 具有高度变构性。了解 PI(4,5)P2 与一个区域的结合如何影响由另一个不连续区域介导的门控或传导具有挑战性。除了 PI(4,5)P2 调节外，Tmem16a 还受胆固醇、钙调蛋白（尽管这是有争议的）和辅助亚基的调节。
14.3.7 细胞生物学（Biogenesis、Traffic、Temple 和 Transplantation)
Tmem16a 表达在转录、翻译和翻译后水平受到调控 (Dulin, 2020)。几种白细胞介素，包括参与哮喘发病机制的促炎细胞因子 IL-4，通过控制气道上皮中 TMEM16A (和其他通道) 的转录来调节气道表面液体 (ASL) 的产生。ASL 在维持粘液纤毛清除方面起着关键作用，这是一种重要的先天防御机制，可以清除气道和肺部的呼吸道病原体。Tmem16a 翻译受几种 microRNA (miRNA-9、-29、-132、-144、-381 和 -422) 调控，它们是诱导 mRNA 降解或翻译抑制的小单链非编码 RNA。 Tmem16a 的运输和周转受泛素化、
延伸突触结合蛋白、Clca1（氯离子通道附件 1）和 14-3-3 蛋白的调控。
14.4 肌动蛋白
14.4.1 生理作用
尽管 Tmem16 广泛表达且具有多种功能，但肌动蛋白受到的限制较多。Best1 在视网膜色素上皮 (RPE) 中高度表达，RPE 是一层与光感受器接触的细胞，对视网膜稳态至关重要。RPE 对视觉色素的再生和感光盘的日常更新至关重要。
此外，光感受器周围的液体和离子组成受 RPE 以光依赖性方式调节。RPE 细胞积累 Cl-（图 14.1A）。光照
激活 Best1，导致 Cl– 流出和 RPE 去极化 (Hartzell 等人，
2008；Johnson 等人， 2017)，但去极化的最终功能仍是一个悬而未决的问题。Cl– 通量可能通过非典型途径参与细胞体积调节
（Milenkovic 等人， 2015）。典型地，当细胞膨胀时，它们通过激活体积调节阴离子通道 (VRAC) 来调节体积，从而加速 Cl−、有机
溶质和水的流出。在脊椎动物中，VRAC 由 LRRC8 基因编码，并且 Lrrc8a 是许多哺乳动物细胞中细胞体积调节所必需的。然而，Bestrophins 和 Tmem16s
也对细胞体积敏感。在果蝇中，Best1 对细胞体积调节至关重要。
有研究表明，Best1 可能在哺乳动物 RPE 中发挥非典型作用，且不依赖于 Lrrc8（Milenkovic 等人，2015 年）。
据报道，Best1 可渗透神经递质谷氨酸和 GABA，
并可能在脑中的星形胶质细胞释放这些分子以调节突触活动方面发挥作用（Elorza-Vidal 等人，2019 年）。
Best2 在睫状体无色素上皮 (NPE) 细胞的基底外侧质膜中表达，并调节眼压 (IOP)。Best2 可能通过 Cl− 依赖性液体分泌直接调节 IOP（图 14.1A），这是房水形成的关键决定因素。然而，由于 Best2 对 HCO3
– 也具有高度渗透性，Best2 可能通过 HCO3
− 转运间接调节眼压，从而控制细胞内和眼内 pH 值。Best2 在结肠杯状细胞分泌 HCO3
– 中发挥作用 (Yu et al., 2010)。
14.4.2 亚基多样性和基本结构组织
在真核生物和原核生物中都发现了 Bestor 基因和同源物。大多数脊椎动物有 3 或 4 个 BEST 基因，但秀丽隐杆线虫拥有 26 个。唯一一个功能上研究过的细菌 BEST
同源物不是 Cl– 通道，而是一个阳离子选择性通道，它缺乏脊椎动物 Bests 的 Ca2+ 传感器 (Yang et al., 2014)。鸡 Best1、牛 Best2 和细菌同源物的结构已经得到解决。已报道了三种剪接变体，但它们的功能意义仍不清楚。
Tmem16s 和 Bests 具有完全不同的架构。Bests 是同型五聚体，五个原聚体对称排列在 95 Å 长的中心孔周围（图 14.4）（Miller 等人，2019 年）。每个原聚体有四个跨膜螺旋，其中三个（S2a、S3a 和 S4a）连接到螺旋片段（S2b、S3b 和 S4b），延伸到细胞质中约 55 Å 以形成大的细胞质域。离子传导孔由跨膜螺旋和细胞质螺旋形成，并延伸到蛋白质的整个长度（95 Å）。
长圆柱形孔有两个收缩。在外前庭的正内侧，一个约 15 Å 长的窄“颈”形成了门。这个颈部由三个疏水和芳香残基（I76、F80 和 F84）形成，它们为离子渗透提供了显著的屏障。在开放构象中，这个窄颈的直径从 3.5 Å 加宽到 13 Å，足够大，可以让部分水合的阴离子通过。颈部通向蛋白质中心的一个大的亲水腔。在胞质末端有第二个收缩，称为“孔径”。孔径在决定通道的阴离子选择性方面发挥作用，在某些 Best 中也可能充当某些阴离子的门。通道 (Owji 等人，2022 年)。
14.4.3 门控
虽然 Best 通道是真正的 CaCC，但它们并不负责经典的 CaCC
电流，因为它们不表现出图 14.3 所示的特征性 Ca2+ 依赖性电压依赖性。Best1 和 Best2 通常表现出线性 I-V 关系，并且由比 Tmem16a 更低的细胞内 Ca2+ 浓度激活（图 14.5 D）。Best3
和 Best4 研究较少。
Best 通道开放由 Ca2+ 与位于胞质溶胶和膜之间界面的五个 Ca2+ 扣环结合控制（图 14.5）。在每个扣环中，Ca2+ 由 S4a 和 S4b 中侧链残基的氧原子（图 14.5D）和来自相邻亚基 S1 的主链羰基配位。 Ca2+ 的结合导致 S2 中的门控残基
I76、F80 和 F84 向外旋转以允许离子渗透。S4 和 S2 之间的耦合由位于 Ca2+ 扣环和颈部之间的 W287 介导。在开放构象中，W287 与相邻亚基中的 F80 和 F84 一起堆积，但在封闭构象中，它采用不同的旋转体并移动到相邻亚基之间的空间。
14.4.4 离子渗透性
Best1 与 Tmem16a 一样，表现出溶致渗透性序列，表明渗透离子在通过通道时部分脱水。由于开放构象中的大部分孔足够宽，可以让水合离子通过，因此脱水被认为发生在孔径处。鸡 Best1 中的孔径残基 V205 突变为较小的残基会消除溶致通透性序列，而突变为较大的异亮氨酸会夸大溶致序列中离子通透性的差异。
有人提出，Best-1 和 Best-2 可以传导谷氨酸并在脑星形胶质细胞释放神经递质谷氨酸中发挥作用 (Lee et al., 2022)。
最近有研究表明，谷氨酰胺合酶（一种将谷氨酸转化为谷氨酰胺的酶）可以与 Best-2 结合。有人提出，谷氨酰胺合酶可以使 Best-2 对谷氨酸敏感 (Owji et al. 2022)。
图 14.4
Best1 的结构。 (A) 单个原体的图示。 (B) 从细胞外表面看到的孔。每个原聚体都有不同的颜色。（C 和 D）通道的打开（C）和关闭（D）状态。仅显示四个原聚体；为清晰起见，前面的一个已被移除。一个原聚体已着色。网格显示孔。I76、F80 和
F84 门控残基以棒状表示显示，并涂成黑色。洋红色球体为 Ca2+。蛋白质数据库：6N28。
14.4.5 药理学
bestrophin 通道的药理学发展不充分。虽然它们被非特异性阴离子通道阻滞剂（如 4,4-二异硫氰基-2,2-二苯乙烯二磺酸 (DIDS) 和尼氟酸 (NFA)）阻断，但没有高亲和力特异性阻滞剂。
14.4.6 调节
与 Tmem16a 一样，Best1 电流以 Ca2+ 依赖的方式随记录时间减少，但机制完全不同。Best1 失活是由 C 端“失活肽”（残基 346-367）与位于 Ca2+ 扣附近的通道胞质表面上的“受体”结合引起的。受体或失活肽的突变会降低失活，并且可以通过去除失活肽来消除失活。图 14.4 中未显示失活肽，因为 C 端被故意截断以简化对颈部介导的门控的分析。
图 14.5
Bestrophin 门控。（A）HEK 细胞中表达的小鼠 Best2 电流的全细胞膜片钳痕迹。 (B)
从细胞外表面观察鸡 Best1 的闭合 (顶部) 和开放 (底部) 孔。一个亚基的 S2 (青色) 和 S4 (红色)
被着色。门控残基 I76、F80 和 F84 为黄色，W287 为棕褐色。 (C 和 D) 从膜平面观察的孔，处于闭合 (C) 和开放 (D) 构象。仅显示一个亚基。Ca2+ 离子
是洋红色球体。为清晰起见，未显示 S1 的主链羰基。D301 和 D304 未显示在 (C) 中，因为当 Ca2+ 未结合时，它们是非结构化的。蛋白质数据库：6N26 和 6N28。
钙激活 Cl- 通道 219
14.4.7 细胞生物学
Bestrophin 明确地运输到质膜，如 bestrophin
电流的存在所示。然而，一些研究人员认为 Best1 调节质膜和内质网中的 Ca2+ 信号传导。星形胶质细胞中的 Best1 质膜定位依赖于 14-3-3γ 蛋白，该蛋白以磷酸化依赖的方式与 C 端结合。
14.5 通道病和疾病
14.5.1 TMEM16A 和癌症
在 Tmem16a 被鉴定为 CaCC 之前，它已经引起了癌症生物学家的兴趣，成为胃肠道鳞状肿瘤和其他肿瘤的生物标志物。这反映在其原始名称中：DOG1（在 GI 上发现ST-1 肿瘤）、ORAOV2（口腔癌过表达）和 TAOS-2（肿瘤扩增和过表达）。在某些（但不是所有）癌症中，包含 TMEM16A 的染色体区域
（11q13）被扩增，并且 Tmem16a 表达在转录和翻译水平上均上调（Bill 和 Alex
Gaither，2017 年；Crottes 和 Jan，2019 年）。TMEM16A 基因座的扩增与生存、肿瘤大小和转移的不良预后相关。
Tmem16a 促进持续增殖和转移的机制仍是一个悬而未决的问题。各种细胞周期蛋白、转录因子
和凋亡相关蛋白的表达水平与过表达系统和肿瘤中的 Tmem16a 表达相关。表皮生长因子受体 (EGFR) 通路及其通过 Mapk、CamkII 和蛋白激酶 B 的下游信号传导被认为是重要的 Tmem16a 靶点。多项研究表明，Tmem16a Cl- 通道活性对其促癌活性并非必需，并且 Tmem16a 蛋白可能具有其他功能，可能是通过充当支架或组织膜亚域 (Bill 和 Alex Gaither，2017 年；He 等人，2017 年)。
14.5.2 TMEM16A 遗传病
直到最近，还没有明确的遗传病与 TMEM16A 有关。然而，一项研究描述了一种严重的表型，其特征是肠蠕动受损、肠积气和畸形特征，这与 TMEM16A 的截断突变有关。全基因组关联研究表明，TMEM16A 中的单核苷酸多态性与阻塞性和限制性肺病、舒张压和畸形特征的测量值相关。这些相关性与小鼠研究一致，小鼠研究表明 Tmem16a 在血压调节中很重要，而 TMEM16A 的敲除会影响气管形态形成。由于其参与气道 Cl− 分泌，Tmem16a 被认为是治疗囊性纤维化的潜在靶点。
14.5.3 BEST1 相关疾病
Best 卵黄状黄斑营养不良 (BVMD；或“Best 病”) 是一种遗传性黄斑变性，与 BEST1 基因的功能丧失突变有关，通常以常染色体显性方式遗传。 BEST1 中的其他突变产生相关的视网膜表型，统称为 bestrophinopathies。BVMD 的特征是 RPE 中脂褐素色素的积累、光感受器和 RPE 之间的液体积聚以及随后的 RPE 退化。绝大多数突变是位于蛋白质的孔、Ca2+ 扣环和孔径区域的错义突变。突变与 RPE 中 Best1 CaCC 电流的损失有关。在体外，通过感染表达野生型 Best1 的腺相关病毒，可以将 BVMD 患者的 RPE 细胞恢复正常的 CaCC 电流。这为该疾病的基因治疗是可行的提供了原理证明。
14.6 结论
Tmem16 和 Best CaCC 在分子结构、门控机制和各种组织中的表达方面存在显着差异。然而，这两个基因家族的产物都发挥着重要的生理作用，并与使人衰弱的疾病有关。我们对这些通道的了解在过去十年中得到了极大的扩展，现在我们即将利用对这些蛋白质的了解来治疗疾病。