讨论:止血和凝血

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总论

  • 止血（Hemostasis）泛指所有能防止血液流失的过程，包括自然的和人工的。（本文只介绍自然的止血。）
  • 止血的方式有：血管收缩（Vascular Constriction）、形成血小板栓（Platelet Plug）、凝血（Coagulation）。
  • 血管收缩和血小板栓可解决血管微小破裂，较大破裂还需要凝血解决。
  • 毛细血管不能发生血管收缩，因为它周围没有平滑肌。
  • 正常人每天全身会产生上千处血管微小破裂。

血管收缩

  • 非毛细血管破裂时，血管周围的平滑肌立即收缩。
  • 收缩的原因有：
    1. 血管周围的平滑肌能感受血压的变化。血管破裂时，平滑肌自发收缩（Myogenic Contraction）。（较大血管中主要原因）
    2. 血小板能释放血栓素A2，使平滑肌收缩。（较小血管中主要原因；血栓素A2还有激活其它血小板，促进血小板凝集的功能）
    3. 疼痛引起的神经反射。
  • 平滑肌收缩时间可短可长，短可至几分钟，长可至几小时。
  • 血管收缩只能减缓血流，修复血管需要血小板栓或凝血。

血小板凝集

文件:199.png
图1：血小板

回顾血小板结构

  • 血小板在骨髓中产生，是巨核细胞（Megakaryocyte）的细胞质的碎片，却是活细胞。（不能分裂）
  • 部分巨核细胞在肺部血管中变为血小板。
  • 正常人全身约有一万亿个血小板，1 μL血液含十五万至三十万个血小板，骨髓中每天产生一千亿个血小板。
  • 血小板有核糖体、内质网和高尔基体的残余、线粒体，能合成一些酶、储存钙离子、产生ATP。
  • 血小板含三种可收缩蛋白：肌动蛋白（Actin）、肌球蛋白（Myosin）、血栓收缩蛋白（Thrombosthenin）。
  • 血小板含纤维蛋白稳定因子（Fibrin-stabilizing Factor），与凝血有关；一种生长因子（Platelet-derived Growth Factor），促进血管相关细胞复制以修复血管。
  • 血小板细胞膜外有大量糖蛋白，防止血小板与正常血管内皮凝集，促进血小板与破裂的血管内皮，及血管深层的胶原蛋白凝集。
  • 血小板细胞膜向内凹陷形成开放管道系统（Open Canalicular System），为释放各种蛋白质提供通道。
  • 每个血小板约能存在7-10天（一说8-12天），之后被巨噬细胞吞噬。（大部分被脾的巨噬细胞吞噬）

血小板凝集

  • 血小板与破裂的血管结合时，细胞肿胀成不规则形状，伸出伪足（Pseudopod），细胞黏性变大。
  • 血小板还会与内皮产生的von Willebrand因子（vWF）结合。
  • 然后，血小板内的可收缩蛋白收缩，释放多种蛋白和ADP。
  • 血液中，血小板释放的酶产生血栓素A2。
  • 血栓素A2和ADP激活周围的血小板，它们黏性变大，与最初的血小板凝集，形成血栓。
  • 对于微小破裂，血栓中的血小板细胞最终和内皮细胞融合。

凝血

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图2：常见凝血因子
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图3：外源凝血途径
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图4：内源凝血途径
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图5：VIIa的激活
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图6：因子XII的激活
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图7：凝血酶的激活
  • 血管破裂15-20 s后仍未止血，则会启动凝血过程。（对于较小破裂此时间可延长至1-2 min）
  • 凝血过程首先形成血块（Blood Clot）。
  • 血块会被成纤维细胞（Fibroblast）侵入，形成纤维组织。（在血块形成几小时后开始，部分受血小板产生的生长因子促进）
  • 对于较大破裂，血块过大侵入组织时，血块内部产生酶将血块溶解。

基本过程

  • 形成血块需要50多种蛋白质参与，共同称为凝血因子（Clotting Factor）。
  • 常见凝血因子见图2。（注意这些因子用罗马数字表示，没有因子VI）
  • 多数凝血因子是蛋白酶，因子III、IV、V、VIII除外。
  • 多数凝血因子需要其它蛋白酶激活，激活的形式用罗马数字后加a表示。
  • 形成血块的过程可分为三步：
    1. 形成凝血酶原激活物（Prothrombin Activator）。（限速步骤）
    2. 凝血酶原激活物将凝血酶原（Prothrombin）转化为凝血酶（Thrombin）。
    3. 凝血酶将纤维蛋白原（Fibrinogen）转化为纤维蛋白（Fibrin），形成血块。
  • 血浆中游离的凝血因子多由肝合成。
  • 凝血酶原合成需要维生素K。
  • 如果肝不能产生凝血酶原，则一天之内血浆凝血酶原浓度就会下降至不能正常凝血。
  • 凝血是一个正反馈过程。（因为凝血酶能激活很多其它凝血因子）

激活凝血酶

  • 形成凝血酶原激活物有两条途径：外源（Extrinsic）途径和内源（Intrinsic）途径。
  • 血液与破裂的血管壁或血管外的组织接触时，启动外源途径。（图3）
  • 红细胞自身破裂，或血液与胶原蛋白、玻璃、空气等接触时，启动内源途径。（图4）
  • 外源途径又称组织因子途径（TF Pathway），内源途径又称接触途径（Contact Pathway）
  • 凝血因子XII有严重缺陷的人凝血正常，证明正常人体内凝血主要依靠外源途径。
  • 外源凝血途径：
    • 正常血液中有少量因子VII已是激活形式（VIIa）。
    • 内皮细胞外边的组织，细胞膜上有组织因子（Tissue Factor，又名促凝血酶原激酶，Thromboplastin），一种糖蛋白。
    • 血管壁破裂时，组织因子暴露，因子VIIa与组织因子结合，成为有活性的蛋白酶。（有实验证明细胞膜上的磷脂也是因子VIIa的辅酶）
    • 因子VII也可先和组织因子结合，再被VIIa激活为VIIa。（图5）
    • 因子VIIa可以直接激活因子X。（因子X是因子VIIa的最适底物）
    • 因子VIIa亦可激活因子IX，因子IXa与因子VIIIa在细胞膜上结合后具有蛋白酶活性，它能间接激活因子X。
    • 无论哪种渠道，激活因子X需要钙离子。
    • 因子Xa和钙离子、血小板释放的血小板因子3结合即形成具有蛋白酶的活性的凝血酶原激活物，但活性较低，因子Va则能大大提高因子Xa的活性。
    • 凝血酶原需经两步切割形成凝血酶，这两步的顺序不同形成两种凝血酶形成途径，分别称为预凝血酶（Prethrombin）途径和中间凝血酶（Meizothrombin）途径。
    • 没有因子Va时，主要走预凝血酶途径，有因子Va时，主要走中间凝血酶途径。
    • 因子VIIa和Xa产生后立即被内源途径抑制剂（TFPI，Tissue Factor Pathway Inhibitor）抑制，防止产生过多凝血酶原激活物。
    • 凝血酶能激活因子V，放大凝血酶原激活物的活性。
  • 内源凝血途径：
    • 内源凝血途径几乎没有凝血功能，但在发炎过程中有用。
    • 血浆中的因子XII与带负电荷的平面接触时，构象改变而激活。
    • 因子XIIa激活预激肽释放酶（Prekallikrein），而激肽释放酶又会激活因子XII。
    • 激肽释放酶还会切割HMWK（High-molecular-weight Kininogen），形成缓激肽（Bradykinin），引起炎症反应。（因此激肽释放酶又称血管舒缓素）
    • 因子XIIa激活因子XI，因子XIa与HMWK结合具有活性。
    • 由于因子XII有缺陷的个体凝血几乎不受影响，而凝血酶也会激活因子XI，所以有些凝血模型不承认因子XII。
    • 因子XIa激活因子IX，需要钙离子。
    • 因子IXa、VIIIa、组织因子、血小板因子3共同激活因子X。
    • 以后步骤同外源凝血途径因子X激活后。

形成血块

  • 凝血酶从纤维蛋白原上剪去4条多肽，形成纤维蛋白，它能自动多聚化形成网状组织（Reticulum）。
  • 网状组织将所在区域的血浆和细胞全部紧紧裹住，形成血块。
  • 凝血酶能激活血小板释放的纤维蛋白稳定因子（Fibrin-stabilizing Factor），它能在纤维蛋白之间形成共价键，加固血块。
  • 血块形成几分钟后开始收缩，将其中的液体挤出，此液体即去除凝血酶的血浆，称为血清（Serum）。
  • 血块收缩是由血小板激活的血栓收缩蛋白（Thrombosthenin）、肌动蛋白（Actin）、肌球蛋白（Myosin）引起的。

凝血相关疾病

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图5：常见遗传性凝血障碍
  • 由于遗传原因造成某种凝血因子不能合成，多数情况下会导致凝血障碍。
  • 除了凝血因子III和IV，其它常见因子都有可能出问题。
  • 最常见出问题的凝血因子是VIII和IX因子，分别称为血友病A和B。（只有这两个因子对应的遗传病是X连锁的，其它都是常隐的）
  • 血小板过少（Thrombocytopenia）也会造成凝血障碍，但一般不是遗传病。
  • 肝损伤和缺维生素K会使肝无法合成凝血酶原，造成凝血障碍。
  • 如果正常的血液凝结，则形成血栓（Thrombus）。
  • 血栓形成的两大原因：血管内皮粗糙（通常由动脉硬化（Arterial Sclerosis）或感染引起）、血流太慢。
  • 动物实验表明内源凝血有缺陷会大幅减少血栓形成，然而正常凝血几乎不受影响。
  • 血栓会被血流冲击从血管壁脱落，形成栓塞（Embolus）。
  • 在大动脉形成的栓塞可能卡住较小的动脉，引起组织缺血。
  • 栓塞可用tPA（组织血纤维蛋白溶酶原活化剂，Tissue Plasminogen Activator）化解。
  • 长期卧床的病人，腿部静脉可产生大栓塞，此栓塞可能堵住肺动脉（Massive Pulmonary Embolism），可能猝死。
  • 若身体内有大量死亡组织，循环系统内会大规模凝血，称为弥散性血管内凝血（Disseminated Intravascular Coagulation）。
  • 上述现象多见于败血症患者，但启动凝血过程的是细菌的内毒素（Endotoxin）。
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