讨论:癌

总论

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图1：癌症的流行病学

• 在发达国家，癌症（Cancer）是人类第二大死因。（仅次于心血管疾病）
• 一个多细胞动物个体（比如人），可以视为一个巨大的细胞的“社会”，每个体细胞奉献自己，目的是使生殖细胞向下一代传递自己的基因组的概率更大。
• 癌症源于这个社会中的“自私者”，它们无视社会的法则，大量繁殖自己。
• 细胞产生这种“自私性”源于基因变异，能引起癌症的变异所在的基因分为原癌基因（Proto-oncogene）和抑癌基因（Anti-oncogene）。
• 植物细胞在一些生物（昆虫、线虫、真菌、寄生植物、细菌、病毒）刺激下会快速分裂，形成类似动物的良性肿瘤，称为瘿（Gall）。
• 2015年发现了一个极特殊的病例，一个患癌的寄生虫感染了一个人后其癌细胞扩散到了宿主体内并造成他死亡^注1。

癌组织

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图2：大肠的腺瘤

• 癌症的起源，是一个癌变的细胞形成的一小团赘生物（Neoplasma）。（肿瘤，即Tumor，现定义为与赘生物同义）
• 赘生物由两部分组成：主质（Parenchyma，由癌变的细胞分裂而来的细胞）、间质（Stroma，为支持主质生长而增生的正常组织）
• 若赘生物的细胞只在其范围内繁衍，称为良性肿瘤（Benign Tumor）；如果突破了它扩散到了其它组织，称为恶性肿瘤（Malignant Tumor）；癌细胞在其它组织落地生根产生新赘生物，称为扩散瘤（Metastasis）。
• 最常见的赘生物源自上皮细胞，根据来源和形态又分很多种：
  • 源自腺细胞的称为腺瘤（Adenoma）。
  • 在上皮组织表面呈疣状凸起的称为乳头状瘤（Papilloma）。
  • 癌组织形成一个囊泡（Cyst，即病变细胞围成一个中空的球）的称为囊腺瘤（Cystadenoma）。
  • 有些囊腺瘤，在囊泡内部长出疣状凸起，称为乳头状囊腺瘤（Papillary Cystadenoma）。
  • 如果肿瘤在粘膜表面向腔内突出，称为息肉（Polyp）。
• 恶性肿瘤，常见类型根据来源不同分为：
  • Carcinoma：源自上皮细胞。
  • Sarcoma：源自间充质（包括除血细胞外的绝大部分结缔细胞）。
  • Leukemia（白血病）：源自白细胞。
  • Lymphoma：源自淋巴细胞。
• 一般肿瘤的主质只有一种细胞，有时会分化出多种细胞，称为混合瘤（Mixed Tumor），但一般都来自同一皮层；畸胎瘤（Teratoma）的主质含有多个皮层的细胞类型，一般来自睾丸或卵巢。
• 两种不需治疗的良性肿瘤：
  • 错构瘤（Hamartoma）：主质细胞类型和周围组织相同，但排列混乱，一般生长速度与周围组织相同；曾经认为不是肿瘤，现在发现其细胞一般包含染色体结构变异，因而承认为肿瘤。
  • 迷芽瘤（Choristoma）：主质细胞类型异于周围组织，如胰腺组织长在小肠壁上，性质类似错构瘤。
• 恶性肿瘤细胞的一般特征：
  • 主质细胞分化程度低（Anaplasia）。
  • 细胞大小形态不定（Pleomorphism）。
  • 细胞核非常大，形状不规则，异染色质多，核仁通常也很大。
  • 处于有丝分裂期的细胞非常多，且形态不正常，如纺锤体极数很多。
  • 在肿瘤的中心通常有一团缺氧坏死细胞尸体。

癌细胞

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图3：抑癌基因失活的几种方式

• 单个赘生物中的全部细胞通常是一个因变异而快速分裂的细胞的后代。
• 能引起细胞变异而致癌的环境因素称为致癌因子（Carcinogen）。
  • 按物质类型分，可分为物理、化学、生物致癌因子。
  • 按致癌可能性分（根据IARC标准），可分为1类（肯定致癌）、2类（可能致癌）、3类（无法评估）、4类（不大可能致癌）。
  • 最常见的两种致癌因子：化学药品、高能电磁辐射。
• 单个基因变异一般不会引起癌变。
• 对癌变起关键作用的基因（Cancer-critical Gene）中，变异后表达增多的称为原癌基因，而表达减少的称为抑癌基因；癌细胞中不对癌变起关键作用的变异称为过客突变（Passenger Mutation）。
• 有些基因变异不是直接造成细胞过度繁衍，而是造成基因不稳定（Genomic Instability），使其它基因变异可能性大大增加，此类基因称为基因组维护基因（Genome Maintenance Gene）。
• 最早发现的原癌基因：c-Src。
  • 劳氏肉瘤病毒（Rous Sarcoma Virus）是一种反转录病毒，家禽感染它后癌变概率大大增加。
  • 从劳氏肉瘤病毒的基因组中发现了一种与病毒自身生存无关的基因，记为v-Src。
  • 序列比对表明，v-Src可能是从家禽基因组中的一个基因c-Src变异而来。
  • 因此最可能的情况是，远古时期RSV病毒感染了一只鸟类个体，在转录病毒基因组时恰巧将c-Src基因一并转录入内（因此v-Src被称为过客基因），由于它不影响病毒生存，在漫长历史中这个过客基因自由变异，形成了今天的v-Src。
  • RSV感染家禽时，v-Src被插入基因组，过度表达，进而造成癌变。
  • Src基因是一种酪氨酸蛋白激酶，在细胞中是细胞膜上的一种受体。
  • 后来，从很多其它反转录病毒中陆续发现了若干原癌基因。
• 最常见的一类原癌基因：Ras。
  • Ras基因是通过DNA导入实验发现的。
  • 首先将人类癌细胞的DNA打碎成片段，然后分别导入小鼠的成纤维细胞。
  • 选用小鼠的成纤维细胞的原因：经过处理它能在培养皿中无限增殖，一般认为只需增加一个原癌基因就能引起快速繁衍（癌变）。
  • Ras是一种GTP水解酶，在细胞中是细胞膜上的一种受体。
• EGF（上皮细胞生长因子）受体失去细胞膜外部分时，会永久处于激活状态，引起细胞过度繁衍，此变异常见于脑的成胶质细胞瘤（Glioblastoma）。
• Myc是一种细胞核中的蛋白，能促进细胞分裂，也是原癌基因。
• 最早发现的抑癌基因：Rb。
  • Rb的发现源于一种遗传性的癌症——视网膜母细胞瘤（Retinoblastoma）。
  • 患者通常在儿童时期就在视网膜上产生多个肿瘤。
  • 该疾病的遗传基础是13号染色体上的一条带缺失，从该区域发现了Rb基因。
  • Rb蛋白是一种细胞周期调控蛋白。
• 随着DNA相关的生物技术发展，现在研究癌变关键基因的方法有：
  • 测出整个癌细胞的基因组，或只测其外显子部分。
  • 测出染色体发生丢失或重复的部分。
  • 测出染色体的表观修饰异常的部分。
  • 测各mRNA的水平体现基因表达水平的异常。
• 目前发现的癌变关键基因有约300种，类型主要包括：信号蛋白、跨膜受体、GTP结合蛋白、蛋白激酶、转录调控因子、染色质修饰酶、DNA修复酶、细胞连接分子、细胞周期调控蛋白、骨架蛋白、代谢酶、RNA剪接酶。
• 很大一部分癌变关键基因都属于三大分子通路：Rb通路、PI3K/Akt/mTOR通路、p53通路，它们分别掌管细胞分裂、细胞生长、应对DNA损伤。
  • 癌细胞中，蛋白质合成大大增强，同时葡萄糖吸收、乙酰CoA生产、磷脂合成也相应增强。
  • 癌细胞的糖酵解非常快，但只有极少部分进入有氧呼吸作用，大部分变为乳酸、NADPH、合成其它物质的原料，这称为瓦博格现象（Warburg Effect）。
  • 血浆中胰岛素过高也会造成细胞生长失控，因此II型糖尿病患者容易得癌症。
  • p53蛋白是细胞在受到严重损伤或生理压力时产生的，用于暂停细胞周期，严重时诱导细胞凋亡，但癌细胞中该信号通路彻底失效。
  • p53本身是一种转录调控因子，它激活p21蛋白的转录，p21与Cdk激酶结合阻止细胞周期继续。

备注

1.该患者同时是一名艾滋病患者，且目前认为肿瘤由绦虫干细胞扩散产生（类似裸鼠接种人肿瘤细胞）