讨论:胰岛激素

总论

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图1：胰岛的结构

• 胰腺由两部分组成：葡萄状腺（Acini）和朗格汉斯岛（Islets of Langerhans，又名胰岛）。（图1）
• 胰岛随机分散在胰腺内，大部分靠近胰腺内的小管，尾部数量较多。
• 葡萄状腺向胰管分泌胰液。
• 胰岛向肝门静脉分泌多种激素，都与能量代谢有关。
• 胰岛由α细胞、β细胞、PP细胞（γ细胞）、SS细胞（δ细胞）、ε细胞组成。
• β细胞最多，PP细胞最少。
• 胰腺头部后侧的胰岛PP细胞最多。
• β细胞集中在胰岛内部，α细胞分散在外部。
• α细胞主要分泌胰高血糖素（Glucagon）、原胰高血糖素（Proglucagon）。
• β细胞主要分泌胰岛素（Insulin）、胰岛素C链、淀粉不溶素（Amylin）、原胰岛素（Proinsulin）、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric Acid）。
• PP细胞主要分泌胰多肽（Pancreatic Polypeptide）。
• δ细胞主要分泌生长激素抑制剂（Somatostatin）。
• ε细胞主要分泌饥饿素（Ghrelin）。（分泌量极少，不是主要胰岛激素）

各类动物的胰岛

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图2：部分动物的胰岛分布方式

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图3：各脊椎动物胰岛的细胞组成

• 无脊椎动物没有胰岛结构，但能分泌结构和功能类似胰岛素和胰高血糖素的多肽。
  • 果蝇的脑的神经细胞能分泌类似胰岛素的多肽，降低血淋巴的岩藻糖（Trehalose）浓度。
  • 果蝇的心脏的CC细胞（Corpora Cardiaca）是内分泌细胞，能分泌类似胰高血糖素的多肽AKH（Adipokinetic Hormone），升高血淋巴的葡萄糖浓度。
• 胰岛素是第一种主要分泌部位移至小肠粘膜的激素。（在头索动物和尾索动物中）
• 文昌鱼是第一种四类主要胰岛激素分泌部位都在小肠粘膜的动物。（但还没有形成胰岛）
• 圆口纲开始出现胰岛组织，但不在胰腺内。
• 盲鳗的胰岛在总胆管基部，七鳃鳗的胰岛在小肠粘膜和肝内。
• 七鳃鳗的胰岛内有空腔。
• 移除盲鳗的胰岛不会引起高血糖。
• 圆口纲的胰岛只有β细胞和SS细胞，小肠粘膜上分散有四类细胞。
• 从软骨鱼开始，β细胞完全进入胰岛，α细胞开始进入胰岛。
• 从鱼类到哺乳类，小肠粘膜上都分散有三类细胞（α、PP、SS）。（但极少）
• 某些软骨鱼的胰岛有PP细胞。
• 软骨鱼的胰岛出现在胰腺内的小管周围。
• 肺鱼的胰腺和脾被其它器官完全包裹，解剖困难。
• 肺鱼的胰岛分散在脾和小肠之间。
• 肺鱼的胰岛有结缔组织包被，PP细胞极少。
• 硬骨鱼的胰岛由一个较大的主胰岛（称为Brockmann Body）和若干小胰岛组成，分散在肠系膜中。
• 四足类的胰岛分散在胰腺中。
• 部分鸟类和哺乳类的胰岛出现ε细胞。
• 鸟类的α细胞最多，哺乳类的β细胞最多。

β细胞的胰岛素

图4：原胰岛素的剪切（简图）

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图5：原胰岛素的剪切（全图）

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图6：（原）胰岛素的六聚体

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图7：控制胰岛素释放的因素

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图8：葡萄糖刺激胰岛素分泌的基本信号通路

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图9：餐后胰岛素分泌量的变化

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图10：胰岛素和它的受体

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图11：胰岛素的信号通路

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图12：胰岛素的信号通路

结构、合成、分解

• 11号染色体短臂上的INS基因编码预原胰岛素（Preproinsulin），由糙面内质网上的核糖体翻译。
• 预原胰岛素的N端有疏水信号肽。
• 预原胰岛素被送入内质网腔内，被剪去信号肽成为原胰岛素（Proinsulin）。
• 原胰岛素由二硫键异构酶（Disulfide Isomerase）帮助形成二硫键，从而完成折叠。
• 原胰岛素在高尔基体反面被装入原分泌颗粒（Progranules）。
• 原分泌颗粒内，原胰岛素被剪切成A链、B链、C链。（图4、5）
• 每个剪切位点由2个碱性氨基酸组成。
• 类枯草杆菌蛋白酶原蛋白转化酶（Subtilisin-like Proprotein Convertases，简写SPC或PC）将原胰岛素切开。
  • 有两种PC，分别称为PC1/3和PC2。
  • 一般情况下，A链和C链间由PC2切开，B链和C链间由PC1/3切开。（但不是绝对的）
  • PC1/3和PC2都属于丝氨酸蛋白酶，都需要钙离子激活。
  • PC2的最适pH略低。
  • 一般情况下PC1/3先切，PC2后切。
• 羧肽酶E（Carboxypeptidase E，又名H，简写CPE或CPH）将切开的原胰岛素的剪切位点剪去。
• A链和B链通过2个二硫键相连，组成胰岛素。（A链内部还有1个二硫键）
• 原分泌颗粒离开高尔基体，成为分泌颗粒（Secretory Granule）。
• 分泌颗粒停留在细胞内，受到特定信号时排出细胞。（此种胞吐方式称为Regulated Secretory Pathway）
• C链随胰岛素被排出细胞，少量原胰岛素（和处理中间物）也被排出细胞。
• C链的功能：
  • C链将A链和B链绑定，使它们间二硫键的形成由双分子反应变为分子内反应，提高反应速率。
  • C链帮助A链N端的折叠。
  • C链将原胰岛素凑长，帮助其跨过内质网。
  • C链的构象有助于剪切位点与酶结合。
  • C链能微弱促进细胞吸收利用葡萄糖。
  • C链能激活血管内皮细胞的一氧化氮合成酶（Nitric Oxide Synthase），可能用于改善肌肉、皮肤、视网膜的微循环。
  • C链能激活肾小管上皮细胞的钠钾泵。
  • C链能减缓糖尿病时血管和神经的并发症。
  • 细胞对C链的受体可能是G偶联蛋白受体。
  • 上述受体可能不能区分C链的手性。
• C链可以作为胰岛素分泌的标志。
• （原）胰岛素能形成以2个Zn²⁺为中心的六聚体结构。（图6）
• 胰岛素主要被肝、肾、肌肉的胰岛素酶（Insulinase）分解。
• 原胰岛素和C链主要在肾被分解。

胰岛素分泌的调控

• 常见影响胰岛素分泌的因素见图9。
• β细胞自身有血糖浓度感受器，根据血糖浓度调节胰岛素的生产和分泌。
• 正常情况下，胰岛素的生产与分泌表观上偶联，即分泌多少，产生多少，细胞内储备几乎恒定。
• 刺激分泌胰岛素的因子通常也刺激生产胰岛素，但刺激机制可能不同，即胰岛素的生产与分泌实际上不偶联。
• 短时间内，葡萄糖刺激分泌胰岛素的信号通路依赖钙离子，但葡萄糖刺激生产胰岛素不依赖。
• 肾上腺素、生长激素抑制剂、二氮嗪（Diazoxide）抑制胰岛素分泌，但不抑制胰岛素生产。
• 脂肪酸、磺脲（Sulfonylurea）刺激胰岛素分泌，但不刺激胰岛素生产。

胰岛素生产的调控

• 葡萄糖刺激胰岛素生产主要在翻译层面。
• 胰岛素基因是11号染色体短臂上的INS基因。
• INS基因有多种转录因子结合位点可供调控。
• 葡萄糖同时刺激约50种蛋白质的生产，大部分参与胰岛素分泌，包括PC和CPE。
• 上述若干蛋白质的mRNA的5' UTR有称为“ppIGE”的元素，序列对称。
• β细胞的细胞质中有ppIGEBP蛋白，葡萄糖浓度升高时与ppIGE元素结合，促进mRNA翻译。
• 葡萄糖升高12h以上，葡萄糖参与稳定预原胰岛素的mRNA。
• 长时间葡萄糖升高，Pdx-1和MafA转录因子磷酸化，促进相关基因转录。
• 更长时间葡萄糖升高（或肥胖、怀孕时），胰岛增生。

胰岛素分泌的调控

• 葡萄糖通过GLUT1和GLUT2转运器进入β细胞，转化为ATP。（属于协助扩散）
• ATP升高引起钾离子通道（KCNJ11）关闭，同时钠离子通道（TRPM4）开放，使细胞去极化。
• 磺脲、氯茴苯酸（Meglitinide）也可关闭钾离子通道。
• 细胞内电位达到-20 mV时，电压门钙离子通道开放，细胞进一步去极化。
• 钙离子激活CAMK激酶，引起胰岛素释放。
• 乙酰胆碱、脂肪酸、胆囊收缩素可激活磷脂酰肌醇磷脂酶C（Phosphatidylinositol Phospholipase C）。
• 肌醇磷脂酶C产生IP₃，引起内质网释放钙离子，从而引起胰岛素释放。
• 电压门和钙离子门钾离子通道开放，使细胞回到静息电位。
• 葡萄糖升高24h以上，胰岛素分泌（可逆地）对葡萄糖不再敏感。
• 胰高血糖素、生长激素、皮质醇、孕酮、雌激素促进胰岛素分泌。
• 胰岛受自主神经系统调控。
  • 交感神经通过去甲肾上腺素抑制胰岛素分泌。
  • 副交感神经通过乙酰胆碱促进胰岛素分泌。

胰岛素分泌实际情况

• 空腹时，胰岛素少量分泌，对代谢影响极小。
• 餐后，血糖快速升高时，β细胞立刻释放储存的胰岛素，其分泌量在5分钟内升高10倍。（称为第一阶段）
• 8分钟时，储存的胰岛素快要耗尽，分泌量快速下降，同时细胞开始生产胰岛素。
• 15分钟时，胰岛素分泌量开始上升，并持续上升2~3小时。（称为第二阶段）
• 上述过程图解见图9。

作用、信号通路

• 胰岛素的宏观功能：
  1. 促进细胞吸收和分解葡萄糖；
  2. 促进糖原合成，抑制糖原分解；
  3. 促进脂质合成，抑制脂质分解；
  4. 促进细胞吸收氨基酸，合成蛋白质；
  5. 抑制蛋白质分解；
  6. 促进细胞吸收钾，抑制肾排出钠；
  7. 舒张血管壁肌肉，增大血流；
  8. 促进胃酸分泌；
  9. 促进基因转录和翻译；
  10. 促进细胞生长和分化，抑制细胞凋亡；
  11. 促进记忆和学习，尤其是语言记忆。
• 人的大部分细胞都有胰岛素受体（IR）。
• IR是较为特殊的酪氨酸激酶感受器，是糖蛋白。
• 未结合胰岛素的IR由2个α亚基和2个β亚基组成。
• 2个β亚基之间、α和β亚基之间通过二硫键相连。
• α亚基在胞外，每个有2个胰岛素结合位点，但只能结合1个胰岛素分子。
• 与胰岛素结合时，亚基构象改变，相当于普通酪氨酸激酶感受器形成二聚体，β亚基自我磷酸化（Autophosphorylation），受体激活。
• 激活的β亚基将IRS蛋白和SHC蛋白的酪氨酸磷酸化。
• IRS和SHC通过PTB结构域与IR的近膜区的一个磷酸酪氨酸结合。
• SHC与上述酪氨酸的亲和度较大。
• IRS蛋白激活3,4-二磷酸磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K），产生PIP₃。
• PIP₃激活细胞膜上的依赖3-磷酸肌醇的蛋白激酶（PDK1）。
• PDK1磷酸化并激活AKT丝氨酸/苏氨酸激酶。
• AKT激活或抑制大量种类的蛋白质，见图10。
• SHC蛋白可通过SOS/GRB2蛋白激活Ras信号通路，促进某些基因的转录。
• GLUT4葡萄糖转运器被激活，促进细胞吸收葡萄糖（但脑的神经细胞除外）。
• 肝细胞中多余的葡萄糖被用于合成糖原和甘油三酯。
• 脂肪细胞中多于的葡萄糖被用于合成甘油。
• 肝细胞的糖原磷酸化酶被抑制，葡萄糖激酶和糖原合成酶被激活。
• 肝细胞合成的甘油三酯被装入极低密度脂蛋白，然后运入脂肪组织。（参阅甘油三酯分解代谢）
• 肝细胞的胆固醇和磷脂合成被抑制。（因为底物被用于合成甘油三酯）
• 糖异生所需的酶被抑制。（糖异生被抑制的另一个原因是没有底物）
• 脂肪细胞中，PDE3被磷酸化，降低cAMP，进而对激素敏感的脂酶（Hormone-sensitive Lipase）被抑制。
• cAMP降低的另一结果是cGMP升高。
• 细胞对氨基酸的吸收被促进。（尤其是亮、异、缬、酪、苯氨酸）
• 溶酶体水解蛋白质被抑制。
• 大多数mRNA的翻译被促进。

胰高血糖素

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图10：原胰高血糖素的结构

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图11：胰高血糖素的信号通路

合成、分泌

• 2号染色体长臂上的GCG基因编码预原胰高血糖素（Preproglucagon）。
• 预原胰高血糖素N端有疏水信号肽。
• 像胰岛素一样，预原胰高血糖素被剪去信号肽送到高尔基体反面的原分泌颗粒中。
• 除β细胞以外的胰岛细胞都只表达PC2而不表达PC1/3。（但小肠中的α细胞可表达）
• 原胰高血糖素的结构见图10。（只有Glucagon和IP-1的两端可被PC2剪断）

功能、信号通路

• 胰高血糖素的功能：
  1. 促进糖原分解；
  2. 促进糖异生；
  3. 提高血液中的葡萄糖和脂肪酸；
  4. 抑制胃酸分泌，促进胆酸分泌；
  5. 强心；
  6. 提高肾的血流量。
• 胰高血糖素的受体是普通的G蛋白偶联感受器，属分泌素型。
• 胰高血糖素的信号转导过程见图11。
• 胰高血糖素升高PIP₃和cAMP，降低cGMP。
• cAMP激活糖原磷酸化酶激酶，将无活性的糖原磷酸化酶b变为有活性的糖原磷酸化酶a，从而促进糖原分解。
• 胰高血糖素促进肝细胞吸收氨基酸，进行糖异生。
• 糖原分解和糖异生都促进肝细胞向血液释放葡萄糖。
• 胰高血糖素促进脂肪细胞释放脂肪酸，抑制肝细胞吸收脂肪酸，提高血液中的脂肪酸浓度。
• 影响胰高血糖素分泌的因素：
  1. 低血糖促进胰高血糖素分泌，高血糖则抑制；
  2. 血液氨基酸（尤为丙、精氨酸）升高促进胰高血糖素分泌；
  3. 运动促进胰高血糖素分泌。

其它胰岛激素

• 淀粉不溶素减缓胃消化液进入肠道，增进饱腹感，防止血糖浓度快速升高。
• 胰多肽控制胰岛和胰腺的分泌活动。
• 淀粉不溶素抑制胰岛素的分泌。
• 生长激素抑制剂抑制胰岛素和胰高血糖素的分泌。