讨论:脊椎动物的适应性免疫系统

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总论

  • 适应性免疫(Adaptive Immunity)是脊椎动物特有的免疫系统,其核心是抗原诱导个体产生的抗体。
  • 抗原(Antigen)是身体认为应该清除的物质,最本质特征是能引起个体产生抗体(Antibody),化学本质多种多样,各种小分子、蛋白质、核酸都有可能是抗原。
  • 抗体的化学本质是免疫球蛋白,它是由基因组中特定的序列经变异和重组产生的,几乎对每种抗原都有能与之高度专一结合的抗体。(对于核酸,没有针对特定序列的抗体,只有抗DNA、抗RNA的抗体)
  • 免疫球蛋白基因的重组是在有丝分裂期间发生的,这也是有丝分裂期间唯一会发生联会重组现象的地方,此现象有时称为体细胞交换(Somatic Recombination)。
  • 行使适应性免疫的细胞是淋巴细胞,主要分T细胞和B细胞,分别进行细胞免疫(Cell-mediated Immunity)和体液免疫(Humoral Immunity)。

从先天免疫系统到适应性免疫系统

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图1:淋巴结
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图2:细胞进入淋巴结的两条途径
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图3:腹腔器官,脾在最右侧
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图4:脾的解剖
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图5: 脾的组织学
  • 具有吞噬功能的细胞将抗原消化后,将其碎片通过主要组织相容性复合体(Major Histocompatibility Complex,MHC)呈现在细胞表面。
  • MHC有两类:MHC I和MHC II;几乎所有细胞都能表达MHC I(所有有细胞核的细胞,以及血小板;红细胞除外);而MHC II只在特定细胞表面表达。
  • 表达MHC II的细胞同时又能表达共刺激信号(Co-stimulatory Signal),对于初次入侵的抗原而言,它是引起适应性免疫的必不可少的信号,这类细胞又称为专业抗原呈现细胞(Professional Antigen-presenting Cell,APC)。
  • B细胞也能表达MHC II,但它不产生共刺激信号,而且它在适应性免疫启动后才被激活,因此不属于APC。
  • 最重要的APC是树突状细胞(Dendritic Cell,DC)。
    • 树突状细胞有多种获取抗原的方式。
      1. 由受体介导的胞吞:DC表面有多种PAMP受体,除了常见类型(见先天免疫系统)外还有IgE受体。
      2. 巨胞饮(Macropinocytosis):在微丝骨架的作用下,树突状细胞的细胞膜不断褶皱,将细胞外的溶液吸收入细胞内,每小时就能吸收相当于细胞体积的溶液,此作用可以被细胞松弛素D(Cytochalasin D)和阿米洛利(Amiloride)抑制。
      3. 吞噬作用(Phagocytosis):DC可以直接吞下细菌、凋亡细胞等大颗粒物质。
    • 将抗原切割为碎片的主要是组织蛋白酶(Cathepsin)。
    • 来自高尔基体的含有MHC II的分泌泡与来自细胞外的含有抗原的内体集中在细胞中的MIIC区域,这里它们融合,抗原与MHC II结合。
    • MHC II刚刚被合成出来时,它与CLIP蛋白结合在一起,需要HLA-DM蛋白将CLIP蛋白替换为抗原。
    • 一部分抗原会被释放入细胞质,与MHC I结合,再进入内体移动至细胞膜。
    • 细胞膜上的MHC可以被回收,含有MHC的内体也会移动至MIIC区域。
  • 除了树突状细胞,一些巨肥细胞、上皮细胞、嗜酸性粒细胞也能表达MHC II,因此也是APC。
  • DC被抗原激活后,会进入循环系统,移动至淋巴器官中。
  • 淋巴器官:
    • 淋巴器官分为初生淋巴器官和次生淋巴器官。
    • 初生淋巴器官产生新的淋巴细胞,骨髓产生B细胞,胸腺产生T细胞。(鸟类中,B细胞是由法氏囊,又称腔上囊,产生的)
    • 次生淋巴器官是淋巴细胞被激活,启动免疫应答的地方,这也是DC细胞进入的地方,包括淋巴结和脾,以及一些上皮组织中的类淋巴组织(Mucosa-associated Lymphoid Tissue,MALT)。
    • 淋巴结:
      • 淋巴结呈椭球形或肾形,长约0.1-2.5 cm,沿淋巴管分布。
      • 淋巴结最外层是被膜(Capsule),有多个入口淋巴管(Afferent Lymph Vessel)。
      • 淋巴结的一侧有淋巴结门(Hilum),有唯一的出口淋巴管(Efferent Lymph Vessel),以及血管的动脉和静脉出入的地方。
      • 皮层由致密结缔组织形成,它向淋巴结内部伸出许多小梁(Trabeculae),形成粗糙的骨架。
      • 小梁上附着有网状细胞(Reticular Cell,一种成纤维细胞),这些细胞分泌网状纤维(Reticular Fiber),形成细密的骨架。
      • 细密骨架上附着有树突状细胞和巨噬细胞,一部分树突状细胞与B细胞交织在一起,失去了产生MHC II的能力,并且能存储抗原-抗体复合体,这类树突状细胞称为滤泡树突状细胞(Follicular Dendritic Cell)。
      • 骨架结构贯穿整个淋巴结,除此之外淋巴结由外向内分三层:皮层(Cortex)、副皮层(Paracortex)、髓层(Medulla)。
      • B细胞集中在皮层中,排列成淋巴滤泡(Lymphatic Nodule)。
      • 淋巴滤泡分为初生滤泡和次生滤泡,次生滤泡的中心有生长中心(Germinal Center),它是B细胞分裂的地方。
      • 副皮层没有淋巴滤泡,但它是T细胞集中的地方。(如果婴儿时期做手术摘除胸腺,则副皮层无法发育,因此它又被称为依赖胸腺的皮层,Thymus-dependent Cortex)
      • 髓质由髓索(Medullary Cord)和髓窦(Medullary Sinus)组成,髓索含有少量淋巴细胞(主要是B细胞)、浆细胞,髓窦是出口淋巴管的分支。
      • 淋巴结的静脉有高内皮微静脉(High Endothelial Venules),这是血液中的细胞进入淋巴结的地方。
    • 类淋巴组织:
      • 类淋巴组织分布部位很多,主要有消化道、气管、泌尿道等,其中肠道的类淋巴组织(称为GALT)能代替骨髓作为B细胞成熟的场所。
      • 类淋巴组织一般存在于黏膜的固有层(Lamina Propria)。
      • 类淋巴组织没有入口淋巴管,没有被膜,只是一团成纤维细胞、淋巴细胞(包括浆细胞)、嗜酸性细胞,但静脉有高内皮微静脉,也有出口淋巴管。
      • 一部分类淋巴组织形态类似于淋巴囊泡,称为淋巴小结(也叫Lymphatic Nodule),它也分初生小结和次生小结。
    • 脾(Spleen):
      • 脾的体积很小,但功能很多,除了作为免疫器官,还有造血、生产多种血浆蛋白、储存多余金属(各种重金属)、清除微生物、抗原等外来物、参与脂质、氨基酸代谢等一系列功能。
      • 然而脾对于人又不是必须的,它被摘除后其功能会逐步转移到肝等器官。
      • 脾是最大的免疫器官,本文仅讨论其免疫功能。
      • 脾的最外层是被膜(Capsule),向内伸出小梁(Trabeculae)。
      • 脾没有入口淋巴管,只有出口淋巴管和静脉、动脉,都在脾门(Hilum)处进出。
      • 脾的被膜和小梁中有丰富血管,被膜有成肌纤维细胞(Myofibroblast),可以收缩,在一些哺乳动物中脾可用于储存红细胞,被膜收缩时将储存排出,在人类中一般不大量储存红细胞,但被膜仍有收缩功能。
      • 脾的内部分为红髓(Red Pulp)和白髓(White Pulp),在切面中,白髓呈圆形或细长条,被红髓包裹。
      • 白髓由一团淋巴细胞包裹着中心动脉组成。
      • 在一些部位,白髓膨大成球形,中心动脉通常处于偏离中心的位置,此处集中的是B细胞;T细胞位于白髓其它部分。
      • 有时白髓也会产生淋巴小结,也有次生小结,此时称为脾小结(Splenic Nodule)。
      • 红髓呈红色是因为有大量红细胞,它由脾窦(Splenic Sinus)和脾索(Splenic Cord)组成。
      • 脾索由网状细胞和网状纤维构成骨架,附着有红细胞、巨噬细胞、淋巴细胞(包括浆细胞)、树突状细胞、粒细胞。(猫科、啮齿目动物还有巨核细胞,人类只在胚胎期有)
      • 脾窦实际上是毛细血管,其内皮细胞非常长而相互间空隙很大,允许红细胞通过。
      • 脾的动脉进入白髓后,中心动脉在白髓和红髓分界处向红髓分支出一些直行的动脉,称为笔毛微动脉(Penicillar Arteriole)。
      • 笔毛微动脉变为毛细血管后,其周围有一团巨噬细胞包围,称为鞘毛细血管(Sheathed Capillary),最后毛细血管也消失不见,血液直接被排入组织液。
      • 红髓的功能是销毁老旧的红细胞,回收其中的铁,同时筛查血液中的抗原。
      • 经过检查的血液和红细胞又通过脾窦重新回到血管中。(这是人体中唯一一处采用开式循环的地方,在犬科和啮齿目中这里采用的也是闭式循环)
  • DC被激活后,既可进入血液也可进入淋巴管,最终到达次生淋巴器官;此外淋巴管会从组织液吸收一部分物质,通过入口淋巴管运入淋巴结,被那里的树突状细胞处理。
  • T细胞主要有两种:CD4+和CD8+;前者由MHC II激活,后者由MHC I激活,它们都需要共刺激信号。
  • B细胞可以直接识别组织液中的抗原,但它需要在CD4+ T细胞的帮助下激活。

淋巴细胞

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图6:T细胞表面的受体
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图7:V(D)J重组现象(以B细胞为例)
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图8:V(D)J重组的方式
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图9:胞毒细胞引起被感染细胞凋亡
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图10:免疫球蛋白
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图11:五类免疫球蛋白比较
  • 淋巴细胞是唯一可以在血管、淋巴管、淋巴器官中反复移动的白细胞。
  • 淋巴细胞分为B细胞、T细胞、类淋巴细胞(Lymphoid Cell),不是所有的淋巴细胞都是适应性免疫的组成部分。

T细胞

  • 所有的T细胞表面都有类似于(但不属于)免疫球蛋白的TCR(T Cell Receptor),每个TCR有一个抗原结合位点,每个T细胞有约30000个TCR。
  • 能启动适应性免疫的T细胞的共同特征是TCR由α链和β链组成,且细胞表面有CD4或CD8蛋白。
  • α链和β链的结构见图6,各有一个固定域(Cα和Cβ)和可变域(Vα和Vβ)。
  • α链由V和J两种基因共同编码,β链由V,D,J三种基因共同编码。
  • 对于同一种链,编码它的几种基因处于同一染色体上,每种基因都有多个不同的拷贝(注意不是等位基因),T细胞在胸腺中成熟时,从每种基因各取一个拷贝,组合在一起形成它自己的TCR。(α链和β链的基因在不同的染色体上,每个T细胞只表达一种TCR)
  • 有时经过V(D)J重组产生的TCR没有表达活性,这种细胞自动凋亡,称为β筛选(Beta-selection)。
  • T细胞通过V(D)J重组产生TCR后,会与胸腺的DC和上皮细胞接触,这些细胞表面有展示了人体自身蛋白的MHC,若T细胞的TCR与这些蛋白紧密结合,则T细胞自动凋亡,这是负选择(Negative Selection),保证T细胞不会攻击人体自身细胞。
  • 但是如果T细胞的TCR完全不与MHC II结合,则这种细胞不能正常发挥免疫功能,也会凋亡,这是正选择(Positive Selection),保证T细胞能结合MHC。
  • 因此,存活下来的T细胞都是能与展示人体自身蛋白的MHC蛋白轻度结合(不足以引起激活)的细胞。
  • 刚刚产生的T细胞,同时表达CD4和CD8,在正选择和负选择过程中,与MHC结合程度更高的那种被保留,而另一种的基因通过DNA甲基化被失活,因此成熟的T细胞不会同时是CD4+和CD8+
  • 刚刚在胸腺中成熟的T细胞,称为原始T细胞(Naive T Cell),它通过血管进入次生淋巴器官,在那里TCR与APC表面的MHC结合,被激活,成为效应T细胞(Effector T Cell)。
  • DC一般需要和T细胞结合几个小时,才能激活T细胞,DC不但要产生MHC II和共刺激信号,还要特定的细胞连接蛋白,并要在结合时分泌特定的细胞介素。
  • 效应T细胞有两种:辅助T细胞(Helper T Cell,属于CD4+)、胞毒T细胞(Cytotoxic T Cell,属于CD8+)。(原始CD4+ T细胞也可以分化成调控T细胞(Regulatory T Cell),但它不被认为属于“效应T细胞”)
  • 辅助T细胞又分化成三类:Th1、Th2、Th17,它们的区别在于分泌的细胞介素种类不同。
  • 辅助T细胞的功能是激活免疫系统的其它细胞,包括胞毒T细胞和B细胞。
  • 胞毒T细胞识别表面存在自己的TCR能结合的抗原的细胞,并引起这些细胞凋亡。
    • 胞毒T细胞首先要和被感染细胞结合,形成免疫突触(Immunological Synapse)结构。
    • 胞毒T细胞引起被感染细胞凋亡的途径有两条:Fas和TRAIL凋亡信号途径、颗粒酶途径。
    • Fas和TRAIL凋亡信号途径见细胞死亡
    • 颗粒酶途径中,胞毒T细胞首先产生含有穿孔素(Perforin)和颗粒酶(Granzyme)。
    • 穿孔素扰乱被感染细胞的细胞膜和溶酶体膜。
    • 颗粒酶有多种,最常见的是颗粒酶B,它代替细胞凋亡的启动者,切割胱天蛋白酶3和7(都是执行者),此外它还切割线粒体膜上的BID蛋白,启动内源凋亡途径,后来还发现若BID蛋白基因不表达,颗粒酶仍可扰乱线粒体引起内源凋亡,机制不明。
  • 根据表达细胞介素不同,胞毒T细胞分两类(CTL1和CTL2)。

B细胞

  • B细胞表达免疫球蛋白,既可固定在细胞膜上作为抗原受体(BCR,B Cell Receptor),亦可分泌到血液中,称为抗体(Antibody)。
  • 免疫球蛋白与TCR相似,也是通过V(D)J重组产生的,其特点有:
    • 与TCR结构不同,它由两个相同亚基组成,TCR由两个不同亚基(α链和β链)组成。(见图10)
    • 每个亚基由两条链组成,分别称为重链和轻链(Heavy/Light Chain)。
    • 重链有三个固定域和一个可变域,轻链有一个固定域和一个可变域。
    • 每个免疫球蛋白有两个抗原结合位点。(TCR只有一个)
    • 根据编码重链的固定域的基因,将免疫球蛋白分为五类:IgA、IgD、IgE、IgG、IgM。(其主要区别见图11)
    • 产生免疫球蛋白的重组过程比产生TCR多一步,那就是可变域的部分区域发生超突变(Hypervariability),即发生比一般突变率高得多的突变,大大增加免疫球蛋白的种类。
    • 免疫球蛋白对抗原的结合亲和度通常比TCR高。
  • 一开始,B细胞只产生BCR,不分泌抗体;在骨髓中(未成熟)产生IgM,离开骨髓后也产生IgD;这些BCR的抗原结合位点一定是一样的。
  • IgM和IgD共同构成初生免疫球蛋白库(Primary Ig Repertoire),每个人的初生库有约1012种不同的免疫球蛋白,它能保证对每种抗原都有BCR,但普遍对抗原结合程度不高。
  • B细胞需要在脾中完成从只产生IgM到同时产生IgD的转变。
  • 即使没有辅助T细胞,B细胞遇到抗原时也能被激活,但存活时间短,分泌的抗体少,抗体变化不大,不产生生长中心。
  • 在辅助T细胞的调控下,B细胞遇到抗原时第二次启动超突变,大大增强免疫球蛋白对抗原的亲和度,并且免疫球蛋白的类型扩展到五类都有,此时B细胞称为浆细胞(Plasma Cell),并且在淋巴滤泡中聚集成生长中心。
  • 抗体与抗原结合不会直接破坏抗原,它会吸引白细胞、补体蛋白等共同清除抗原。