讨论:血红蛋白及相关疾病

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总论

  • 血红蛋白是红细胞中用于运输氧气的蛋白质。
  • 血红蛋白结构变化会引起若干种疾病,既有先天的(遗传的),也有环境引起的。

血红蛋白的结构

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图2:血红素
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图3:氧气与血红蛋白亚基相连
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图4:R型和T型构象
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图5:稳定T型构象的离子相互作用
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图6:血红蛋白结合比例对氧气浓度的曲线
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图7:协变模型和MWC模型
  • 血红蛋白由四个亚基组成。(图1)
  • 血红蛋白的亚基分为α、β、γ、δ、ε、ζ六种。
  • 每个血红蛋白含两种亚基,每种2个。(病理状态下也会出现4个亚基是同一种的情况,见下文)
  • 怀孕6周时,胚胎开始出现红细胞,血红蛋白由卵黄囊合成,主要含:Portland型(ζ2γ2)、Gower I型(ζ2ε2)、Gower II型(α2ε2)。
  • 怀孕8周起,主要由肝合成血红蛋白。
  • 怀孕10-11周时,主要的血红蛋白是HbF型(α2γ2),也有HbA型。
  • 怀孕18周起,血红蛋白合成逐步从肝移至骨髓。
  • 怀孕38周至终身,主要的血红蛋白是HbA型(α2β2),也有部分HbA2型(α2δ2),还有极少数HbF型。
  • 人类基因组中有两个基因编码α亚基,外显子完全一样,内含子略有区别,称为α1和α2,主要表达的是α2。(都在16号染色体上)
  • 成年人体内含HbF型的红细胞称为F细胞。
  • 严重溶血性贫血(包括镰刀型细胞贫血症、地中海贫血,见下文)、骨髓移植、癌症化疗、注射羟基脲(Hydroxyurea)会使F细胞增多。
  • 丁酸(Butyrate)、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(Histone Deacetylase Inhibitor)能促进γ亚基转录,使F细胞增多。
  • 血红蛋白亚基的基本结构都是8个α螺旋(记作A,B,...,H),α亚基少一个D螺旋。
  • 每个血红蛋白亚基与一个血红素(Heme)共价相连。
  • 血红素是一类卟啉(Porphyrin),人体中的血红素称为血红素b,实际上是原卟啉IX。
  • 血红素中心是一个Fe2+,成6个配位键。
  • 4个配位键与血红素的4个氮原子相连,1个与亚基的组氨酸残基相连,1个与氧气分子相连。
  • 氧气还会通过氢键与另一个组氨酸残基相连,此残基称为远端His残基。(图3)
  • 血红蛋白亚基有两种构象:R型、T型。(图4、5)
  • R型构象对氧气的亲和度较高,但没有氧气时T型构象更稳定。
  • 氧气与血红蛋白亚基结合后,亚基构象改变,对氧气亲和度增大,因此结合比例对氧气浓度的曲线不再是双曲线,而是S形线。(图6)
  • 血红蛋白亚基构象变化方式有两种模型:协变模型(Concerted Model,又名MWC模型)、顺序模型(Sequential Model)。(图7)
    • 协变模型认为4个亚基只能同时变化构象。
    • 顺序模型认为4个亚基可逐个变化构象。
    • 但近期的实验结果认为两个模型都不恰当。
  • H+、CO2也能和血红蛋白亚基结合,它们会降低血红蛋白对氧气亲和度。(血液中只有20%的CO2被血红蛋白运输,其它以CO3-(主要)和溶解的CO2存在。)
  • pH较低时血红蛋白能向组织释放更多氧气,称为Bohr效应。
  • CO与血红素结合的亲和度比氧气大上万倍,但与血红蛋白结合后它的结合亲和度降低到了百分之一。
  • CO与血红蛋白亚基结合时,蛋白质中其它亚基对氧气亲和度会大幅增加。(这会在肺中保持氧气结合量,但会大幅减少组织中氧气释放量)
  • 2,3-二磷酸甘油酸(BPG)能抑制血红蛋白和氧气结合。(是别构调节的典型例子)
  • 一个血红蛋白分子(注意不是亚基)只能与一个BPG分子结合,只能在T构象时与之结合。
  • BPG用于将释放给组织的氧气量控制在血液能运输的总量的40%。
  • 移动至海拔较高处时、组织缺氧(Hypoxia)时,BPG含量会增加。
  • ATP、GTP、磷酸肌醇也有类似BPG的效果。
  • HbF型血红蛋白对BPG的亲和度低得多。
  • 很多阴离子,特别是Cl-,能抑制血红蛋白和氧气结合。
  • 红细胞有HCO3-/Cl-交换体,CO2释放较多时Cl-会进入红细胞,抑制血红蛋白与氧气结合。

血红蛋白相关疾病

图8:紫绀
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图9:贫血分类
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图10:镰状细胞贫血相关疾病
图11:铁粒幼细胞
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图12:能引起正常红细胞贫血的疾病
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图13:溶血引起的贫血
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图14:地中海贫血
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图15:人类血红蛋白亚基位置
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图16:血红蛋白亚基表达不平衡引起多种症状

高铁血红蛋白症(Methemoglobinemia)

  • 血红蛋白中的铁离子必须处于二价才能运载氧气。
  • 红细胞利用细胞色素b5还原酶(Cytochrome b5 Reductase)和NADH将三价铁离子还原为二价。
  • 先天细胞色素b5还原酶缺陷、接触强氧化剂或其它药物会使一部分铁离子氧化为三价。
  • 血红蛋白中一个铁离子变为三价,其余亚基对氧气亲和度会增加。(但向组织释放的氧气就会变少)
  • 能引起高铁血红蛋白症的药物:(亚)硝酸(Nitrate, Nitrite)、苯胺(Amiline)、醋氨酚(Acetaminophen)、氨苯砜(Dapsone)、硝普钠(Nitroprusside)、硝酸戊酯(Amyl Nitrate)、亚硝烷酯(Amyl Nitrite,毒品)、普鲁卡因(Procaine,麻醉剂)、可卡因(Cocaine,毒品)。
  • 含大量三价铁离子的血液呈深棕色,此时病人皮肤出现紫绀(Cyanosis)。
  • 三价铁离子主要集中在较老的红细胞中。
  • 先天高铁血红蛋白症患者体内,含三价铁的血红蛋白约占10-35%,患者一般没有生命危险。
  • 含三价铁的血红蛋白达到20%时,会头晕;达到30%时,会有心动过速;达到50%时,会感到虚弱、意识模糊;达到70%时,会休克死亡。
  • 可用口服维生素C或B2减轻紫绀症状。

贫血(Anemia)

  • 血液中的血红蛋白总量较低,会引起贫血。
  • 贫血种类很多,既有先天的,也有环境引起的。
  • 贫血的常见症状:疲劳(Fatigue)、呼吸困难(Dyspnea)、静息血排出量(Resting Cardiac Output)增加、心口(Precordium)不适、晕眩(Dizziness)、头痛(Headache)、晕厥(Syncope)、耳鸣(Tinnitus)、易怒(Irritable)、失眠(Insomnia)、注意力不集中、怕冷、消化不良(Indigestion)、厌食(Anorexia)、呕吐(Nausea)、闭经(Amenorrhea)、阳痿(Impotence)、脸色苍白(Pallor)。
  • 组织缺氧时,会向血液释放HIF转录因子,它促进肾和肝释放红细胞生成素(Erythropoietin)。(几乎所有动物都能产生HIF)
  • 贫血的原因有:失血、溶血、红细胞产生不足。
  • 失血引起的贫血分为急性失血(包括溶血症)和慢性失血。
  • 慢性失血通常由消化道或子宫的伤口引发,症状与缺铁贫血类似。
  • 因红细胞产生不足的贫血,根据红细胞的形态,可将贫血分为小红细胞贫血(Microcytic)、大红细胞贫血(Macrocytic)、正常红细胞贫血(Normocytic)。
    • 小红细胞贫血:缺铁、地中海贫血(Thalassemia)、铁粒幼细胞贫血(Sideroblastic Anemia)。
    • 大红细胞贫血:缺维生素B9、B12(统称为巨红细胞贫血,Megalocystic Anemia)、急性失血或溶血、酒精中毒、肝病、甲状腺激素过低(Hypothyroidism)。(旧称缺维生素B12为恶性贫血(Pernicious Anemia),现此词与巨红细胞贫血同义)
    • 正常红细胞贫血:白血病(Leukemia)、骨髓衰竭、脊髓发育不良(Myelodysplasia)、脊髓痨(Myelophthisis)、再生屏障性溶血(Aplastic Anemia)、其它疾病并发症(图12)。
  • 溶血引起的贫血较不常见,原因见图13。
  • 小红细胞贫血都是由于血红蛋白的某一部分合成不正常引起的。
  • 卟啉环合成受阻,则铁颗粒在红细胞中聚集,形成铁粒幼细胞,称为铁粒幼细胞贫血。(图11)
  • 铁粒幼细胞的平均体积实际上比正常红细胞大,但由于其大小分布很不均匀,且病理机制与其它小红细胞贫血类似,故算作小红细胞贫血。
  • 有一种检验戒酒的方法是测红细胞平均体积是否略大。
  • 正常红细胞贫血分为骨髓内病变和骨髓外病变(通常是其它疾病并发症)。
  • 骨髓内病变造成的贫血通常伴随白细胞减少(Leukopenia)、血小板减少(Thrombocytopenia)。(但细胞减少也可能是脾功能亢进(Pancytopenia)或巨红细胞贫血)
  • 某些情况下,血红蛋白对氧气的亲和度降低,此时即使血红蛋白总量较低,也能向组织提供足够氧气,称为伪贫血(Pseudoanemia),通常不需治疗。

镰状细胞贫血

  • 镰状细胞贫血源于β亚基第6个氨基酸残基从谷氨酸变为缬氨酸。
  • 变异β亚基在没有氧气时能多聚化形成胶质网状结构。
  • 上述结构会使红细胞膜僵化,黏性增大,钾离子外流,钙离子内流,脱水,形成镰刀状。(称为镰刀细胞)
  • 镰刀细胞会黏在血管内皮上,导致毛细血管堵塞,组织缺血,急性疼痛,终末器官衰竭。
  • 结缔组织和肌肉组织缺血会导致剧痛、压痛、发烧、心动过速、焦虑,统称痛苦危机(Painful Crises)。
  • 其它症状包括骨头无菌性坏死(Aseptic Necrosis)、胆结石(Gallstone)、阴茎持续勃起(Priapism)、踝关节溃疡(Ankle Ulcer)。
  • 脾能清除镰刀细胞,但也会导致严重溶血。
  • 镰刀细胞贫血杂合者通常无临床症状,偶有血尿,对疟疾(恶性疟原虫)有较强抵抗力。(因此携带者主要集中在非洲)

镰状细胞贫血类似变异

  • β亚基第6残基谷氨酸变为赖氨酸,称为C型血红蛋白贫血(HbC Anemia),红细胞僵化但不会成镰刀状。
  • 纯合C型红细胞贫血只有轻度贫血症状,但会伴随缺血性梗塞(Ischemic Infarct)。
  • HbC和HbS杂合时,称为HbSC贫血,呈现尿血、痛苦危机、骨头无菌性坏死。
  • β亚基第26残基谷氨酸变为赖氨酸,称为HbE贫血,呈现小红细胞贫血、脾肿大(Splenomegaly),类似地中海贫血,携带者集中在东南亚。

地中海贫血

  • 地中海贫血是世界上患者最多的单基因遗传病,集中在(东)南亚、中东、地中海、中北非。
  • 地中海贫血源于某一血红蛋白亚基表达的减少,可能是被删除,也可能是调控序列变异。
  • 类似于镰状细胞贫血,地中海贫血也对疟疾(恶性疟原虫)有较强抵抗力。
  • 若一个染色体上的某一血红蛋白亚基(如α亚基)表达减少,记该染色体为α+,若完全不表达,则记作α0。(若表达减少不明显,可记作α++,更常见于β)
  • 同源染色体中有一条正常,而另一条为α+或α0,称为轻型α地中海贫血(α-Thalassemia Minor)。(类似地有轻型β地中海贫血、δβ地中海贫血、γδβ地中海贫血、αβ地中海贫血)
  • 两条染色体都不正常,但不都是α0,称为中间型α地中海贫血(α-Thalassemia Intermedia)。(类似同上)
  • 两条染色体都是α0,称为重型α地中海贫血(α-Thalassemia Major)。(类似同上)
  • α地中海贫血会影响胎儿(胎儿水肿,Hydrops Fetalis),β地中海贫血则不会。
  • α+的最常见形式是16号染色体上一个α基因丢失。
  • 一个α基因丢失的最常见原因是减数分裂时发生了不对称的联会。(此时性原细胞中另一条染色体会携带三个α基因)
  • 不对称联会最可能导致16号染色体上丢失3.7 kb或4.2 kb的序列,分别记作-α3.7和-α4.2。(丢失长度在2.5 kb - 5.3 kb都有可能)
  • 丢失长度若超过5.2 kb,最可能造成α0。(最常见的三种α0分别称作东南亚型、地中海型、菲律宾型)
  • 不发生序列丢失也可能产生α+和α0,少见,记作αT或αα,最常见原因是表达调控序列中少数关键序列变异。(最常见变异称为恒流泉型(Constant Spring),它影响血红蛋白的终止子TAA)
  • 基因变异不一定发生在亚基的基因内部,可能通过反式调控因子发挥作用。
  • β基因丢失少见,在印度和巴基斯坦流行3‘端丢失619 bp。
  • 地中海贫血一般是隐性遗传,但部分亚基变异会产生不稳定蛋白质,在合成后迅速分解,有时(常见于β)不稳定蛋白质会影响正常蛋白质的稳定性,此时地中海贫血呈现显性遗传。
  • β基因丢失有时会使成人保留胎儿的HbA2型血红蛋白,称为遗传性胎儿血红蛋白持续存在症(Hereditary Persistence of Fetal Hemoglobin,HPFH)。(γ基因调控序列变异也会引起HPFH)
  • α地中海贫血症状:
    • α地中海贫血的症状和变异的基因数目密切相关。
    • 一般,患者的(平均每个红细胞中)血红蛋白下降,红细胞平均体积下降,红细胞总数上升、HbA2略下降。
    • 有时外周血中可见异形红细胞(Poikilocyte)。
    • 若丢失的基因超过2个,可看见高尔夫球形的红细胞,其内有β4型(HbH)血红蛋白。(此时地中海贫血称为HbH病)
    • 新生儿的红细胞中则包含γ4型(Bart型)血红蛋白。
    • HbH病的症状有:黄疸(Jaundice)、肝肿大和脾肿大(Hepatosplenomegaly)、脾功能亢进(Hypersplenism)、胆结石(Gallstone)、腿部溃疡、叶酸缺乏、易感染、(手术切除脾后)静脉栓塞。
    • 四个α基因全部丢失时,胎儿严重贫血,各器官肿大,造血减少,骨髓外造血明显,血清蛋白减少,浮肿,心衰,未出生即夭折(或出生不久夭折)。(但外周血呈现大红细胞贫血)
    • 四个α基因全部丢失的胎儿的母亲会出现胎盘滞留(Retained Placenta)、子痫惊厥(Eclampsia)、脓毒症(Sepsis)。
  • β地中海贫血症状:
    • 轻型β地中海贫血一般无症状。
    • 中间型和重型β地中海贫血纯合者可以存活,但要从出生开始定期输血和接受铁螯合疗法(减少铁在器官中的病理性积累)。
    • 多出的α亚基不会形成稳定的四聚体,会在红细胞原中形成沉淀,可能刺破细胞膜,造成溶血。
    • 额骨会长肿块,颧骨会突出,造成面部畸形。
    • 胸骨和肋骨周围会出现骨髓外造血组织。
    • 若出生时未恰当输血,则在童年时易感染,易自发骨折,易胆结石和腿部溃疡。