G蛋白偶联受体及其信号转导
前言
本页面从构思到完成历时一天半。最初的设想只是对G蛋白偶联受体（GPCRs）进行一个简洁的总结，但在动笔之后，我很快意识到这个“简单”的主题背后蕴含着极其丰富的内容，因此决定投入更多时间与精力，系统梳理与详实阐述。
或许许多阅读OSM的读者已经对GPCR有一定了解，甚至会认为无需再花时间阅读这篇内容。但我仍诚挚建议您认真阅读本页面，相信其中的信息将带来新的收获与启发。本文大量参考权威英文教材与维基百科英文条目，并进行了严谨的翻译与整合，信息量远超国内常用教材（如翟中和《细胞生物学》——此处无贬义，基础教材的定位自有其重要性）。通过信号转导的角度学习生理与生化，是一种极具效率的方式，因为信号转导正是细胞生物学与生理学之间的关键枢纽，而GPCR又是最具代表性的受体家族之一。
本页面通过三个结构清晰的表格，归纳了多个信号通路在生理调控与生化机制中的作用，力求逻辑严谨、表达简练。我尽可能用简洁易懂的语言来阐释复杂知识，并在多次修改与架构调整中不断优化内容，只为让每一位读者都能一读即懂，一读即记。
此外，我也精心挑选了多张图解，希望图文结合能进一步加深大家的理解。
信号通路生理调控与生化机制的作用表格总结：
by Kotodama 2025.5.17
结构
受体结构
G蛋白偶联受体均是膜内在蛋白（Integral membrane protein），每个受体内包含七个α螺旋组成的跨膜结构域，这些结构域将受体分割为膜外N端（N-terminus），膜内C端（C-terminus），3个膜外环（Loop）和3个膜内环。受体的膜外部分经常带有糖基化修饰。膜外环上包含有两个高度保守的半胱氨酸残基，它们可以通过形成二硫键稳定受体的空间结构。有些光敏感通道蛋白（Channelrhodopsin）和G蛋白偶联受体有着相似的结构，也包含有七个跨膜螺旋，但同时也包含有一个跨膜的通道可供离子通过。
与G蛋白偶联受体相似，PAQR家族蛋白（包括两种脂联素受体ADIPOR1和2）也包含七个跨膜域，但是它们以相反的方向跨于膜上（即N端在膜内而C端在膜外），并且它们也不与G蛋白相互作用。
构象变化
在静息状态下，G蛋白偶联受体在膜上与由Gα、Gβ和Gγ三个亚基组成的异三聚体G蛋白结合形成复合物。其中Gα亚基上结合有GDP分子。当有配体结合到受体上时会引起后者的构象发生变化，变成具有鸟苷酸交换因子活性的“激活构象”。激活的受体会催化Gα亚基捕获GTP分子来交换其上结合着的GDP。GTP与Gα亚基的结合会使受体与G蛋白的复合物解离，受体、GTP-Gα和Gβ-Gγ二聚体三者相互分开。其中后两者可以进一步与其它蛋白相互作用从而使信号继续传递下去,而自由的受体可以重新结合上一个新的G蛋白来开始下一轮信号转导过程。
类型与效应器
| Gα类型 | 效应器 | 第二信使 | 受体 |
|---|---|---|---|
| Gsα | 腺苷酸环化酶 | cAMP↑ | β肾上腺素受体、胰高血糖素受体 |
| Giα | 腺苷酸环化酶 | cAMP↓ | α2肾上腺素受体 |
| K+通道（Gβγ激活） | 超极化（IK-ACh） | M型乙酰胆碱受体（心房肌等） | |
| Golfα | 腺苷酸环化酶 | cAMP↑ | 鼻腔嗅觉受体 |
| Gqα | 磷脂酶C | IP3、DAG↑ | α1肾上腺素受体 |
| Goα | 磷脂酶C | IP3、DAG↑ | M型乙酰胆碱受体（内皮细胞） |
| Gtα | cGMP磷酸二酯酶 | cGMA↓ | 视杆细胞视紫红质 |
激活离子通道的G蛋白偶联受体
心肌M型Ach受体：通过Gβγ激活
在心肌细胞中，M型毒蕈碱乙酰胆碱受体（主要为M2亚型）是G蛋白偶联受体（GPCR），其激活能通过Gβγ亚基直接调控钾通道，参与调节心率。
信号通路
1. 迷走神经释放乙酰胆碱（ACh）作用于心肌细胞膜上的M2型乙酰胆碱受体。
2. 受体激活后 Gαi亚基结合GTP并解离，Gβγ亚基游离并作用于效应器。
Gβγ激活钾通道
1. Gβγ亚基直接激活G蛋白调控的内向整流钾通道（GIRK，又称IK-ACh）。
2. GIRK通道开放，K+外流增加，细胞膜超极化。
3. 导致：减缓动作电位的起始；减慢窦房结自律性；降低心率（负性变时作用）。
视杆细胞Gt诱发cGMP-门控阳离子通道关闭
视杆细胞通过高效的G蛋白信号转导机制，将光信号转化为电信号。其核心过程依赖光激活视紫红质，继而激活Gt（transducin）蛋白，进而降低胞内cGMP浓度，关闭cGMP门控的阳离子通道，导致膜超极化，启动视觉信号传递。
组成
- GPCR-Gt复合体：黑暗状态下，视紫红质与Gtα(GDP) 和 Gtβγ亚基结合，形成静息状态的信号复合物。
- cGMP磷酸二酯酶（PDE）：处于失活态，含γ亚基抑制其活性。
- cGMP门控阳离子通道（CNG通道）：允许Na+和Ca2+内流，使细胞膜处于轻度去极化状态。
- 鸟苷酸环化酶（GC）：合成cGMP，维持CNG通道开放所需的cGMP水平。
信号转导
- 光照 → 激活视紫红质（Rhodopsin）；
- 激活的视紫红质促进Gtα从GDP换为GTP，形成Gtα(GTP)，并与Gtβγ解离；
- Gtα(GTP)结合并抑制PDE的γ亚基 → 激活PDE；
- PDE催化cGMP → 5'-GMP，胞内cGMP浓度迅速下降；
- cGMP门控通道关闭 → Na+与Ca2+内流停止；
- K+外流持续 → 膜超极化；
- 超极化抑制谷氨酸释放 → 信号传递至双极细胞。
调控机制
- RGS（G蛋白信号调节蛋白）促进Gtα(GTP)的GTP水解为GDP；
- 终止Gtα活性，促进其与Gβγ重新结合 → 关闭信号；
激活或抑制腺苷酸环化酶的G蛋白偶联受体
信号转导
Rs→Gs→AC↑→cAMP↑→PKA激活；Ri→Gi→AC↓→cAMP↓→PKA抑制
腺苷酸环化酶（AC）
以Mg2+为辅基催化 ATP → 3',5'-cAMP + PPi，受Gs激活，上调胞内cAMP水平
蛋白激酶A（PKA）
结构与激活
- PKA脱辅酶在非活性状态下以四聚体的形式存在，由两个调节亚基 (R) 和两个催化亚基 (C) 组成。
- 催化亚基包含活性位点、结合并水解ATP的典型残基，以及一个与调节亚基结合的结构域，是典型的Ser/Thr激酶。
- 调节亚基包含与环磷酸腺苷（cAMP）结合的结构域、一个与催化亚基相互作用的结构域和一个自身抑制结构域。调节亚基主要有两种形式：RI和RII。
- 每个 PKA 的调节亚基可结合两个 cAMP 分子（分别位于 CNB-B 和 CNB-A 位点），引发调节亚基构象改变，使其移出活性位点，导致 R₂C₂ 四聚体解离，并释放出两个 活化的催化亚基。
- 这些游离的催化亚基将进一步与靶蛋白结合，在特定氨基酸序列（如 Arg-Arg-X-Ser/Thr）上进行 丝氨酸/苏氨酸磷酸化。
- 此外，催化亚基的活性还受其他机制调节，例如被称为 PKI 的 热稳定伪底物抑制蛋白 抑制。
失活机制
- PKA 的负反馈调控主要通过其底物之一的 磷酸二酯酶 (PDE) 实现。PDE 能将 cAMP 水解为 AMP，快速降低胞内 cAMP 水平，从而降低 PKA 活性。
- 此外，PKA 还可通过自身磷酸化或被其他激酶如 PDK1 磷酸化来进行调节。因此，PKA 的活性由 cAMP 浓度与磷酸化状态共同调控。
cAMP-PKA对肝细胞和肌细胞糖原代谢的调节
通路激活流程
1. 激素（肝细胞受肾上腺素、胰高血糖素调控，肌细胞仅受肾上腺素调控）结合Gs-耦合的GPCR。
2. Gsα亚基激活腺苷酸环化酶（AC），生成cAMP。
3. cAMP激活PKA：cAMP与PKA调节亚基结合，释放出催化亚基。
4. 活化的PKA进入细胞质，开始磷酸化底物蛋白。
PKA在肝细胞的效应
1. 促进糖原分解
- PKA 磷酸化激活 糖原磷酸化酶激酶（GPK），GPK 进一步磷酸化激活 糖原磷酸化酶 (GP)
- 活化的糖原磷酸化酶降解糖原为葡萄糖-1-磷酸，最终通过葡萄糖-6-磷酸酶产生自由葡萄糖释放入血
2. 抑制糖原合成
- PKA 直接磷酸化抑制 糖原合酶（GS），降低糖原合成速率
3. 促进糖异生，抑制糖酵解
- PKA 磷酸化 磷酸果糖激酶-2（PFK-2，PFKFB1 同工酶），激活其磷酸酶活性，降低果糖2,6-双磷酸水平，抑制糖酵解，促进糖异生
- PKA 磷酸化抑制 丙酮酸激酶，减少糖酵解末端反应
PKA在肌细胞的效应
1. 促进糖原分解，抑制糖原合成
- 同肝细胞机制：但不表达 葡萄糖-6-磷酸酶，糖原分解产生的G6P直接进入糖酵解
2. 促进糖酵解（心肌中）
- PKA 磷酸化PFK-2（PFKFB2 同工酶），激活其激酶活性，增加果糖2,6-双磷酸水平，激活糖酵解通路
负调控机制
- cAMP↑→ PKA激活 → 磷酸化激活 磷蛋白磷酸酶抑制蛋白（IP）→ 结合并抑制 蛋白磷酸酶（PP）→ 阻止去磷酸化
- cAMP↓→ PKA失活 → IP去磷酸化，从PP解离 → PP激活 → 去磷酸化失活GPK、GP，激活GS
| 靶酶 | 磷酸化后状态 | 影响 |
|---|---|---|
| 糖原合酶（Glycogen synthase） | 抑制 | 抑制糖原合成 |
| 磷酸化酶激酶（Phosphorylase kinase） | 激活 | 激活糖原磷酸化酶 → 启动糖原分解 |
| 糖原磷酸化酶（Glycogen phosphorylase） | 激活（间接） | 糖原分解为葡萄糖-1-磷酸 |
| PFK-2（肝 PFKFB1） | 激活FBPase-2（磷酸酶活性） | 降低果糖2,6-双磷酸 → 抑制糖酵解，促进糖异生 |
| PFK-2（心肌 PFKFB2） | 激活PFK-2（激酶活性） | 增加果糖2,6-双磷酸 → 促进糖酵解 |
| 丙酮酸激酶（Pyruvate kinase） | 抑制 | 减少糖酵解终产物生成 |
cAMP-PKA对基因表达的调控
cAMP-PKA信号通路不仅在代谢调节中发挥作用，还能通过转录因子CREB（cAMP response element-binding protein）调控特定基因的表达。这一过程是细胞对外界刺激产生中长期应答的重要机制。
CREB介导的转录激活机制
1. PKA 磷酸化CREB蛋白的Ser133位点，被激活。
2. 被磷酸化的CREB结合DNA上的cAMP反应元件（CRE）。
3. 磷酸化的CREB招募共激活因子CBP（CREB-binding protein）或p300。
4. CBP/p300具有组蛋白乙酰转移酶（HAT）活性，可将组蛋白乙酰化 → 打开染色质结构。
5. 招募RNA聚合酶II及转录复合物，启动靶基因转录。
调控基团及生理意义
- 受 CREB 调控的基因包括：c-fos、BDNF、酪氨酸羟化酶、多种神经肽（如生长抑素、脑啡肽、VGF、促皮质素释放激素）以及与哺乳动物昼夜节律有关的基因（PER1、PER2）
- 神经系统：参与学习、记忆、突触可塑性（例如BDNF的表达调节）
- 内分泌系统：调控激素的合成与释放（如促肾上腺皮质激素）
- 代谢适应：长期调节代谢相关酶或转运蛋白的表达，如葡萄糖转运体GLUT4
负调控机制
- 磷酸酶（如PP1）：cAMP↓→ PKA失活 → IP去磷酸化，从PP解离 → PP激活 → 去磷酸化失活CREB
- CREB竞争抑制蛋白（如ICER）可与CRE竞争结合CRE位点，但不激活转录
| 细胞类型 | 器官/系统 | 刺激因子 （配体 → Gs-耦合GPCR 或 PDE抑制剂） |
抑制因子 （配体 → Gi-耦合GPCR 或 PDE激动剂） |
效应 |
|---|---|---|---|---|
| 脂肪细胞（adipocyte） |
|
| ||
| 骨骼肌细胞（skeletal myocyte） | 肌肉系统 |
|
| |
| 心肌细胞（cardiac myocyte） | 心血管系统 |
|
| |
| 平滑肌细胞（smooth myocyte） | 心血管系统 |
|
|
有助于血管扩张（通过磷酸化并失活肌球蛋白轻链激酶） |
| 肝细胞（hepatocyte） | 肝脏 |
|
| |
| 伏隔核神经元 | 神经系统 | 多巴胺 → 多巴胺受体 | 激活奖赏系统 | |
| 肾主细胞（principal cell） | 肾脏 |
|
| |
| 髓袢粗升支细胞 | 肾脏 | 抗利尿激素 → V₂受体 | 刺激Na-K-2Cl同向转运体（可能作用较小） | |
| 皮质集合管细胞 | 肾脏 | 抗利尿激素 → V₂受体 | 刺激上皮钠通道（可能作用较小） | |
| 内髓集合管细胞 | 肾脏 | 抗利尿激素 → V₂受体 |
| |
| 近曲小管细胞 | 肾脏 | 甲状旁腺激素（PTH） → PTH受体1 | 抑制NHE3 → 减少H⁺分泌 | |
| 球旁细胞（juxtaglomerular cell） | 肾脏 |
|
分泌肾素 |
激活磷脂酶C和以IP3/DAG作为双信使的信号通路
磷脂酶C（PLC）
磷脂酶C（PLC）是一类与膜相关的酶，能够在磷酸基团之前切割磷脂。磷脂酶C在信号转导中的作用，是将磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）裂解为甘油二酯（DAG）和肌醇1,4,5-三磷酸（IP3），它们作为第二信使发挥作用。不同类型的PLC激活因子有所差异，但通常包括异源三聚体G蛋白亚基、蛋白酪氨酸激酶、小G蛋白、Ca2+以及磷脂。
PLC有多个同工酶亚型，其中最常见的是：
- PLC-β类：由Gq-耦合受体激活；
- PLC-γ类：由酪氨酸激酶受体（如EGFR）磷酸化激活。
酶的结构
在哺乳动物中，所有PLC共享一个保守的核心结构。该核心酶结构包括一个分裂型的三碳糖异构酶（TIM）桶、一个pleckstrin同源结构域（PH结构域）、四个串联的EF手结构域，以及一个C2结构域。
TIM桶结构中包含了活性位点、所有催化残基以及一个Ca2+结合位点。该结构中还含有一个称为X-Y连接子的自抑制性插入序列，会中断其活性。研究表明，X-Y连接子可阻挡活性位点，当其被移除后，PLC即可被激活。
催化机制
在动物中，PLC选择性地催化 磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）在磷酸二酯键的甘油侧进行水解。该反应首先形成一个与酶弱结合的中间产物——肌醇1,2-环磷酸二酯，并释放出 甘油二酯（DAG）。随后，该中间产物被进一步水解生成 肌醇1,4,5-三磷酸（IP3）。因此，该反应的两个最终产物是DAG和IP3。
该酸碱催化过程依赖于两个保守的组氨酸残基，并且PIP2的水解需要Ca2+离子的参与。研究表明，活性位点中的Ca2+会与四个酸性残基配位。如果这些残基中的任何一个发生突变，则催化所需的Ca2+浓度会显著升高。
- IP3（肌醇1,4,5-三磷酸）：水溶性，扩散进入胞质中；
- DAG（甘油二酯）：疏水性，留在质膜中。
信号转导
1. 信号分子（如乙酰胆碱、血管加压素）结合Gq-偶联受体；
2. Gqα结合GTP → 激活PLC-β；
3. PLC-β水解PIP2 → 生成IP3和DAG；
4. 二者分别启动后续钙信号和PKC信号通路。
| 类别 | 激活/抑制因子 | 描述 |
|---|---|---|
| 激活因子（主要通过Gαq） | 5-HT2 血清素受体 | G蛋白偶联受体，涉及神经调节 |
| α1 肾上腺素能受体 | 促进血管收缩和细胞信号转导 | |
| 降钙素受体 | 参与钙离子稳态调节 | |
| H1 组胺受体 | 与过敏反应相关 | |
| I组代谢型谷氨酸受体 | 中枢神经系统信号传导 | |
| M1、M3 和 M5 毒蕈碱型受体 | 参与多种胆碱能信号传递 | |
| 促甲状腺激素释放激素（TRH）受体 | 位于垂体前叶，调控激素释放 | |
| MAP激酶通路 | 受PDGF和FGF激活，参与细胞增殖 | |
| 激活因子（次要） | G蛋白βγ复合体 | 如在生长激素释放激素作用下促进生长激素分泌 |
| 大麻素受体 | 在神经系统和免疫系统中起调节作用 | |
| PDGF/FGF介导的MAPK通路 | 与细胞生长和分化相关 | |
| 抑制因子 | U73122 | 氨基类甾体，推定为PLC抑制剂，但其特异性存疑，亦有激活纯化PLC的报告 |
| Edelfosine（ET-18-OCH3） | 类脂抗癌剂，作用于膜结构 | |
| X-Y连接子自抑制 | 含大量酸性氨基酸，形成负电荷密集区，被膜排斥后移除自身抑制 | |
| 含morpholinobenzoic acid骨架的化合物 | 一类药物样PLC抑制剂，选择性针对磷脂酰胆碱特异性PLC | |
| 邻菲咯啉（o-phenanthroline） | 杂环有机化合物，抑制锌金属酶 | |
| EDTA | 金属离子螯合剂，结合Zn2+失活PLC，广泛抑制锌金属酶 |
IP3-Ca2+-CaM信号通路
IP3-Ca2+信号通路是细胞内重要的钙离子（Ca2+）动员机制，广泛参与细胞分泌、收缩、代谢、增殖及基因表达等生理过程。该通路以肌醇1,4,5-三磷酸（IP3）为第二信使，诱导内质网释放储存的Ca2+。
信号激活流程
1. 胞膜受体（如Gq-耦合的GPCR或酪氨酸激酶受体）被配体激活；
2. 激活的受体促使磷脂酶C（PLC）水解PIP2，生成IP3和DAG；IP3为水溶性信使，迅速扩散至细胞质；
3. IP3与内质网或肌质网膜上的IP3受体（IP3R）结合；
4. 受体构象改变，Ca2+通道开放；内质网储存的Ca2+被动释放入胞质；
5. 胞质游离Ca2+浓度升高，激活多种Ca2+-依赖蛋白或酶（如钙调素、蛋白激酶、肌动蛋白等）。
Ca2+的双向调控：钙火花
Ca2+在细胞内不仅作为信号激活因子，也能通过负反馈方式调控自身释放，形成“钙火花（calcium sparks）”现象。
- 钙火花是由单个或少数Ca2+释放单位（如IP3受体簇或雷诺定受体）在短时间内诱发的局部、高浓度Ca2+释放事件；
- 在正反馈作用下，小量Ca2+可促进更多Ca2+通道开放（钙诱导钙释放，CICR）；
- 同时，负反馈机制（如受体钙依赖失活，钙通道失活）可防止Ca2+释放过度，迅速降低胞内Ca2+浓度，形成火花状释放。
钙调蛋白（CaM）
钙调蛋白（Calmodulin, CaM）是一种小型、高度保守的Ca2+结合蛋白，在真核细胞中广泛表达，是细胞Ca2+信号转导的核心中介。CaM由148个氨基酸组成，分子量约16.7 kDa，具有出色的结构柔性与多功能识别能力。
1. 分子结构与功能识别机制
CaM的基本结构如下：
- 包含两个大致对称的球状结构域：N端结构域与C端结构域；
- 每个结构域均含两个典型的EF-hand螺旋-环-螺旋结构，可各结合一个Ca2+离子，共计四个位点；
- 两个结构域之间通过一段柔性连接肽链连接，使其在空间构象上具高度可变性；
- 在无Ca2+状态下，EF-hand结构呈紧凑折叠，连接肽无序；
- 在饱和Ca2+结合状态下，EF-hand结构张开为近乎垂直的开放构象，连接肽在晶体中可形成α螺旋。
结构上，CaM与肌钙蛋白C（Troponin C）相似，后者亦含4个EF-hand结构，但其额外的N端α螺旋及对靶标的恒定结合，使其目标识别范围相对受限。
CaM能识别多种靶蛋白，主要机制包括：
- Ca2+结合诱导CaM暴露出疏水性靶蛋白结合面；
- 靶蛋白常含一段由疏水性氨基酸主导、并由10–16个极性或碱性残基间隔的结合序列；
- CaM通过其柔性连接肽包裹靶蛋白，或以非对称形式完成结合；
- 根据Ca2+依赖性，可将靶蛋白分为：
- 典型CaM靶标：如肌球蛋白轻链激酶（MLCK）、CaM依赖性激酶（CaMKII），仅与Ca2+-饱和的CaM结合；
- 非典型靶标：如电压门控钠通道（NaV）与含IQ基序蛋白，可结合无Ca2+的CaM；
- CaM与靶蛋白间常存在互相诱导适配（mutually induced fit），即结合过程中彼此共同调整构象以实现高亲和力结合与功能激活。
2. Ca2+结合的协同性与变构调控
尽管CaM是单链蛋白，其四个位点之间却展现出高度的协同结合特性，即前两个Ca2+位点的结合可显著提高后两个位点的亲和力。
此外，CaM与靶蛋白结合会反向调节其对Ca2+的亲和力，表现出显著的变构调控（allosteric interplay）效应。这种双向调节的意义在于：
- 提高CaM的Ca2+响应精度；
- 允许其持续结合某些靶蛋白，同时仍能对Ca2+信号敏感，例如调控小电导Ca2+激活钾通道（SK通道）；
- 使CaM在复杂的Ca2+信号网络中具备广泛适应性与调控灵活性。
平滑肌收缩中的作用
钙调蛋白（Calmodulin）在平滑肌的兴奋-收缩（EC）耦联和肌球蛋白交叉桥循环的启动中起关键作用，最终导致平滑肌的收缩。其主要机制包括：
- 激活肌球蛋白轻链激酶（MLC激酶）
- 为激活平滑肌收缩，必须对肌球蛋白轻链头部进行磷酸化。此磷酸化过程由肌球蛋白轻链激酶（MLC激酶）完成，而该激酶在与钙结合的钙调蛋白激活后才能发挥作用。因此，平滑肌的收缩依赖于钙的存在，通过钙调蛋白的结合并激活MLC激酶实现这一过程。
- 调节Ca2+在细胞膜和肌质网膜之间的跨膜移动
- 钙通道（如肌质网中的雷诺定受体）可被钙结合的钙调蛋白所抑制，从而影响细胞内钙的总体水平。钙泵则将钙从细胞质中转移出去，或储存于内质网中，此过程调控诸多下游生理反应。
代谢中的作用
钙调蛋白也在能量代谢与激素调控中发挥重要功能，具体包括：
- 糖原代谢：钙调蛋白激活磷酸化激酶，进而激活糖原磷酸化酶，促使糖原分解，释放葡萄糖。
- 降钙素调控：降钙素是一种多肽激素，可降低血钙水平，并激活Gs蛋白级联反应，最终生成cAMP。通过抑制钙调蛋白的作用可阻断降钙素的效应，表明钙调蛋白在降钙素的激活中起关键作用。
短期和长期记忆中的作用
Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CaMKII）在一种称为长期增强（LTP）的突触可塑性中发挥关键作用，该过程依赖于钙/钙调蛋白的存在。
CaMKII参与AMPA受体的磷酸化，从而增强该受体的敏感性。此外，研究表明，抑制CaMKII会干扰LTP的形成。
Ca2+-NO-cGMP-活化的蛋白激酶G信号途径
Ca2+-NO-cGMP-PKG信号通路是一条典型的钙离子依赖性胞内级联反应，广泛参与血管舒张、神经传导、心脏保护、细胞凋亡等多种生理功能。该通路以Ca2+作为初始信号，通过调控一氧化氮（NO）的合成，引发下游cGMP与蛋白激酶G（PKG）的激活，最终实现效应反应。
信号转导
1. 乙酰胆碱、机械牵张、剪切力等作用于细胞表面受体，导致胞内Ca2+浓度升高；
2. Ca2+与钙调蛋白（CaM）结合形成Ca2+-CaM复合体；
3. 该复合体激活一氧化氮合酶（NOS），催化 L-精氨酸 生成一氧化氮（NO）和 L-瓜氨酸；
4. NO迅速扩散至周围细胞，尤其是血管平滑肌；
5. NO激活可溶性鸟苷酸环化酶（sGC），催化GTP转化为环磷酸鸟苷（cGMP）；
6. cGMP作为第二信使激活蛋白激酶G（PKG）；
7. PKG磷酸化多个靶蛋白，引发下游生理效应。
下游效应及功能
- 在血管平滑肌中：
- PKG磷酸化肌球蛋白轻链激酶（MLCK）或激活肌球蛋白轻链磷酸酶，抑制收缩；
- 磷酸化钙泵（SERCA）和钙通道，促进Ca2+外排或重吸收，降低胞质Ca2+浓度；
- 作用总体表现为血管舒张，降低血压。
- 在心肌细胞中：
- 减轻钙负荷，抗心肌肥厚；
- 对缺血再灌注损伤具有心肌保护效应。
- 在神经系统中：
- NO可作为可逆的神经递质或突触调节因子；
- 该通路与记忆形成、突触可塑性等过程密切相关。
信号终止
- cGMP被磷酸二酯酶（PDE，尤其是PDE5）水解为5’-GMP，信号终止；
- 临床药物如西地那非（Sildenafil）通过抑制PDE5，提高cGMP水平，延长PKG介导的效应。
DAG-PKC信号通路
DAG-PKC信号通路是由磷脂酶C（PLC）激活后生成的双信使机制之一，另一信使为IP3。其中，甘油二酯（DAG）作为疏水性第二信使，在质膜上募集并激活蛋白激酶C（PKC），调控细胞的增殖、分化、代谢、极化、迁移和凋亡等多种生理活动。
信号通路
1. DAG通过与PKC的C1结构域结合，将其募集并通过RACK蛋白（活化蛋白激酶C蛋白的膜结合受体）转移至细胞膜；
2. DAG与Ca2+（由IP3通路释放）共同激活PKC，改变其构象，释放抑制结构域；
3. 活化的PKC可进一步磷酸化多种靶蛋白。
PKC的分类与激活特性
PKC家族成员可分为三类：
| 类型 | 激活要求 | 特点 |
|---|---|---|
| 经典型（cPKC） | 需要DAG + Ca2+ + 磷脂酰丝氨酸 | 如PKC-α、β、γ |
| 新型（nPKC） | 需要DAG + 磷脂酰丝氨酸，不依赖Ca2+ | 如PKC-δ、ε、η、θ |
| 非典型（aPKC） | 不依赖DAG与Ca2+，由其他蛋白或脂质调节 | 如PKC-ζ、λ/ι |
下游效应
PKC可磷酸化多种胞内蛋白，产生如下效应：
- 细胞增殖与分化：通过调节MAPK、NF-κB等信号通路；
- 细胞骨架重构与极性形成：影响肌动蛋白与微管结构；
- 细胞迁移：调节整合素、黏附斑激酶（FAK）等；
- 囊泡运输与分泌：如神经递质释放；
- 凋亡与存活调控：通过Bcl-2家族蛋白、p53等调节细胞命运。
信号终止与长效调控
- DAG可被DAG激酶代谢为磷脂酸（PA）；或被DAG脂酶水解
- PKC自身可被去磷酸化或通过泛素-蛋白酶体系统降解；
- 磷脂酰胆碱（PC）可以被磷脂酶水解为DAG，保持DAG长周期存在，以起到长效效应。
| 细胞类型 | 器官/系统 | 激活因子 通过 Gq-偶联GPCRs |
生理效应 |
|---|---|---|---|
| 平滑肌细胞（胃肠道括约肌） | 消化系统 |
|
收缩 |
| 平滑肌细胞位于： 虹膜扩瞳肌、尿道括约肌、子宫、立毛肌、输尿管、膀胱 |
多个系统（感觉、泌尿、生殖、外皮） |
|
收缩 |
| 虹膜括约肌和平滑肌睫状肌 | 感觉系统 |
|
收缩 |
| 血管平滑肌细胞 | 循环系统 |
|
血管收缩 |
| 精道平滑肌细胞 | 生殖系统 |
|
射精 |
| 胃肠道平滑肌细胞 | 消化系统 |
|
收缩 |
| 支气管平滑肌细胞 | 呼吸系统 |
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支气管收缩 |
| 近曲小管细胞 | 肾脏 |
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| 自主神经节神经元 | 神经系统 |
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兴奋性突触后电位（EPSP） |
| 中枢神经系统神经元 | 神经系统 |
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| 血小板 | 循环系统 |
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凝集 |
| 室管膜细胞（脉络丛） | 脑室系统 |
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↑ 脑脊液分泌 |
| 心肌细胞 | 循环系统 |
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正性肌力作用 |
| 唾液腺浆液细胞 | 消化系统 |
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| 泪腺浆液细胞 | 消化系统 |
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↑ 分泌 |
| 脂肪细胞 | 消化系统/内分泌系统 |
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糖原分解与糖异生 |
| 肝细胞 | 消化系统 |
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（功能未列明） |
| 汗腺细胞 | 外皮系统 |
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↑ 分泌 |
| 壁细胞 | 消化系统 |
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↑ 胃酸分泌 |
| 淋巴细胞 | 免疫系统 |
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| 髓细胞 | 免疫系统 |
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