查看“︁G蛋白偶联受体及其信号转导”︁的源代码

= 结构 =
[[文件:Beta2Receptor-with-Gs.png|缩略图|由β2肾上腺素所激活的G蛋白偶联受体与G<sub>s</sub>蛋白复合体的晶体结构（PDB 3SN6）。红色部分显示的是受体，绿色的是G<sub>α</sub>亚基，青色的是G<sub>β</sub>亚基，而黄色的是G<sub>γ</sub>亚基。可以看到G<sub>α</sub>亚基的C端处于一个由第五和第六跨膜螺旋之间的膜内环向外移动所产生的空穴之中。]]

== 受体结构 ==
G蛋白偶联受体均是膜内在蛋白（Integral membrane protein），每个受体内包含七个α螺旋组成的跨膜结构域，这些结构域将受体分割为膜外N端（N-terminus），膜内C端（C-terminus），3个膜外环（Loop）和3个膜内环。受体的膜外部分经常带有糖基化修饰。膜外环上包含有两个高度保守的半胱氨酸残基，它们可以通过形成二硫键稳定受体的空间结构。有些光敏感通道蛋白（Channelrhodopsin）和G蛋白偶联受体有着相似的结构，也包含有七个跨膜螺旋，但同时也包含有一个跨膜的通道可供离子通过。

与G蛋白偶联受体相似，PAQR家族蛋白（包括两种脂联素受体ADIPOR1和2）也包含七个跨膜域，但是它们以相反的方向跨于膜上（即N端在膜内而C端在膜外），并且它们也不与G蛋白相互作用。

== 构象变化 ==
在静息状态下，G蛋白偶联受体在膜上与由G<sub>α</sub>、G<sub>β</sub>和G<sub>γ</sub>三个亚基组成的异三聚体G蛋白结合形成复合物。其中G<sub>α</sub>亚基上结合有GDP分子。当有配体结合到受体上时会引起后者的构象发生变化，变成具有鸟苷酸交换因子活性的“激活构象”。激活的受体会催化G<sub>α</sub>亚基捕获GTP分子来交换其上结合着的GDP。GTP与G<sub>α</sub>亚基的结合会使受体与G蛋白的复合物解离，受体、GTP-G<sub>α</sub>和G<sub>β</sub>-G<sub>γ</sub>二聚体三者相互分开。其中后两者可以进一步与其它蛋白相互作用从而使信号继续传递下去,而自由的受体可以重新结合上一个新的G蛋白来开始下一轮信号转导过程。

= 类型与效应器 =
{| class="wikitable"
|+受体-效应器表
!G<sub>α</sub>类型
!效应器
!第二信使
!受体
|-
|G<sub>sα</sub>
|腺苷酸环化酶
|cAMP↑
|β肾上腺素受体、胰高血糖素受体
|-
| rowspan="2" |G<sub>iα</sub>
|腺苷酸环化酶
|cAMP↓
|α<sub>2</sub>肾上腺素受体
|-
|K<sup>+</sup>通道（G<sub>βγ</sub>激活）
|超极化（I<sub>K-ACh</sub>）
|M型乙酰胆碱受体（心房肌等）
|-
|G<sub>olfα</sub>
|腺苷酸环化酶
|cAMP↑
|鼻腔嗅觉受体
|-
|G<sub>qα</sub>
|磷脂酶C
|IP<sub>3</sub>、DAG↑
|α<sub>1</sub>肾上腺素受体
|-
|G<sub>oα</sub>
|磷脂酶C
|IP<sub>3</sub>、DAG↑
|M型乙酰胆碱受体（内皮细胞）
|-
|G<sub>tα</sub>
|cGMP磷酸二酯酶
|cGMA↓
|视杆细胞视紫红质
|}

= 激活离子通道的G蛋白偶联受体 =

== 心肌M型Ach受体：通过G<sub>βγ</sub>激活 ==
[[文件: ACh-K.jpeg|缩略图|注意，此图片将误将G<sub>iα</sub>写成G<sub>sα</sub>，但描述较清晰，故使用此图片]]

在心肌细胞中，M型毒蕈碱乙酰胆碱受体（主要为M<sub>2</sub>亚型）是G蛋白偶联受体（GPCR），其激活能通过G<sub>βγ</sub>亚基直接调控钾通道，参与调节心率。

=== 信号通路 ===
1. 迷走神经释放乙酰胆碱（ACh）作用于心肌细胞膜上的M<sub>2</sub>型乙酰胆碱受体。

2. 受体激活后 G<sub>αi</sub>亚基结合GTP并解离，G<sub>βγ</sub>亚基游离并作用于效应器。

=== G<sub>βγ</sub>激活钾通道 ===
1. G<sub>βγ</sub>亚基直接激活G蛋白调控的内向整流钾通道（GIRK，又称I<sub>K-ACh</sub>）。

2. GIRK通道开放，K<sup>+</sup>外流增加，细胞膜超极化。

3. 导致：减缓动作电位的起始；减慢窦房结自律性；降低心率（负性变时作用）。

== 视杆细胞G<sub>t</sub>诱发cGMP-门控阳离子通道关闭 ==
[[文件: Light-activated-rhodopsin-pathway.jpg|缩略图|视杆细胞G<sub>t</sub>诱发cGMP-门控阳离子通道关闭机制]]

视杆细胞通过高效的G蛋白信号转导机制，将光信号转化为电信号。其核心过程依赖光激活视紫红质，继而激活G<sub>t</sub>（transducin）蛋白，进而降低胞内cGMP浓度，关闭cGMP门控的阳离子通道，导致膜超极化，启动视觉信号传递。

=== 组成 ===
* GPCR-G<sub>t</sub>复合体：黑暗状态下，视紫红质与G<sub>tα</sub>(GDP) 和 G<sub>tβγ</sub>亚基结合，形成静息状态的信号复合物。
* cGMP磷酸二酯酶（PDE）：处于失活态，含γ亚基抑制其活性。
* cGMP门控阳离子通道（CNG通道）：允许Na<sup>+</sup>和Ca<sup>2+</sup>内流，使细胞膜处于轻度去极化状态。
* 鸟苷酸环化酶（GC）：合成cGMP，维持CNG通道开放所需的cGMP水平。

=== 信号转导 ===
# 光照 → 激活视紫红质（Rhodopsin）；
# 激活的视紫红质促进G<sub>tα</sub>从GDP换为GTP，形成G<sub>tα</sub>(GTP)，并与G<sub>tβγ</sub>解离；
# G<sub>tα</sub>(GTP)结合并抑制PDE的γ亚基 → 激活PDE；
# PDE催化'''cGMP → 5'-GMP'''，胞内cGMP浓度迅速下降；
# cGMP门控通道关闭 → Na<sup>+</sup>与Ca<sup>2+</sup>内流停止；
# K<sup>+</sup>外流持续 → 膜'''超极化'''；
# 超极化抑制谷氨酸释放 → 信号传递至双极细胞。

=== 调控机制 ===
* RGS（G蛋白信号调节蛋白）促进G<sub>tα</sub>(GTP)的GTP水解为GDP；
* 终止G<sub>tα</sub>活性，促进其与G<sub>βγ</sub>重新结合 → 关闭信号；

= 激活或抑制腺苷酸环化酶的G蛋白偶联受体 =

== 信号转导 ==
'''<big>R<sub>s</sub>→G<sub>s</sub>→AC↑→cAMP↑→PKA激活；R<sub>i</sub>→G<sub>i</sub>→AC↓→cAMP↓→PKA抑制</big>'''

== 腺苷酸环化酶（AC） ==
以Mg<sup>2+</sup>为辅基催化 ATP → 3',5'-cAMP + PPi，受G<sub>s</sub>激活，上调胞内cAMP水平
== 蛋白激酶A（PKA） ==
[[文件: PKARII.png|缩略图|PKA的激活和失活机制]]

=== 结构与激活 ===

* PKA脱辅酶在非活性状态下以四聚体的形式存在，由两个调节亚基 (R) 和两个催化亚基 (C) 组成。
** 催化亚基包含活性位点、结合并水解ATP的典型残基，以及一个与调节亚基结合的结构域，是典型的Ser/Thr激酶。
** 调节亚基包含与环磷酸腺苷（cAMP）结合的结构域、一个与催化亚基相互作用的结构域和一个自身抑制结构域。调节亚基主要有两种形式：RI和RII。

* 每个 PKA 的调节亚基可结合两个 cAMP 分子（分别位于 CNB-B 和 CNB-A 位点），引发调节亚基构象改变，使其移出活性位点，导致 R₂C₂ 四聚体解离，并释放出两个 活化的催化亚基。
* 这些游离的催化亚基将进一步与靶蛋白结合，在特定氨基酸序列（如 Arg-Arg-X-Ser/Thr）上进行 丝氨酸/苏氨酸磷酸化。
* 此外，催化亚基的活性还受其他机制调节，例如被称为 PKI 的 热稳定伪底物抑制蛋白 抑制。

=== 失活机制 ===

* PKA 的负反馈调控主要通过其底物之一的 磷酸二酯酶 (PDE) 实现。PDE 能将 cAMP 水解为 AMP，快速降低胞内 cAMP 水平，从而降低 PKA 活性。
* 此外，PKA 还可通过自身磷酸化或被其他激酶如 PDK1 磷酸化来进行调节。因此，PKA 的活性由 cAMP 浓度与磷酸化状态共同调控。

== cAMP-PKA对肝细胞和肌细胞糖原代谢的调节 ==

=== 通路激活流程 ===
1. 激素（肝细胞受肾上腺素、胰高血糖素调控，肌细胞仅受肾上腺素调控）结合G<sub>s</sub>-耦合的GPCR。

2. G<sub>s</sub>α亚基激活腺苷酸环化酶（AC），生成cAMP。

3. cAMP激活PKA：cAMP与PKA调节亚基结合，释放出催化亚基。

4. 活化的PKA进入细胞质，开始磷酸化底物蛋白。

=== PKA在肝细胞的效应 ===
1. 促进糖原分解
* PKA 磷酸化激活 糖原磷酸化酶激酶（GPK），GPK 进一步磷酸化激活 糖原磷酸化酶 (GP) 
* 活化的糖原磷酸化酶降解糖原为葡萄糖-1-磷酸，最终通过葡萄糖-6-磷酸酶产生自由葡萄糖释放入血

2. 抑制糖原合成
* PKA 直接磷酸化抑制 糖原合酶（GS），降低糖原合成速率

3. 促进糖异生，抑制糖酵解
* PKA 磷酸化 磷酸果糖激酶-2（PFK-2，PFKFB1 同工酶），激活其磷酸酶活性，降低果糖2,6-双磷酸水平，抑制糖酵解，促进糖异生
* PKA 磷酸化抑制 丙酮酸激酶，减少糖酵解末端反应

=== PKA在肌细胞的效应 ===
1. 促进糖原分解，抑制糖原合成
* 同肝细胞机制：但不表达 葡萄糖-6-磷酸酶，糖原分解产生的G6P直接进入糖酵解

2. 促进糖酵解（心肌中）
* PKA 磷酸化PFK-2（PFKFB2 同工酶），激活其激酶活性，增加果糖2,6-双磷酸水平，激活糖酵解通路

=== 负调控机制 ===
* cAMP↑→ PKA激活 → 磷酸化激活 磷蛋白磷酸酶抑制蛋白（IP）→ 结合并抑制 蛋白磷酸酶（PP）→ 阻止去磷酸化
* cAMP↓→ PKA失活 → IP去磷酸化，从PP解离 → PP激活 → 去磷酸化失活GPK、GP，激活GS

{| class="wikitable"
|-
! 靶酶
! 磷酸化后状态
! 影响
|-
| 糖原合酶（Glycogen synthase） || 抑制 || 抑制糖原合成
|-
| 磷酸化酶激酶（Phosphorylase kinase） || 激活 || 激活糖原磷酸化酶 → 启动糖原分解
|-
| 糖原磷酸化酶（Glycogen phosphorylase） || 激活（间接） || 糖原分解为葡萄糖-1-磷酸
|-
| PFK-2（肝 PFKFB1） || 激活FBPase-2（磷酸酶活性） || 降低果糖2,6-双磷酸 → 抑制糖酵解，促进糖异生
|-
| PFK-2（心肌 PFKFB2） || 激活PFK-2（激酶活性） || 增加果糖2,6-双磷酸 → 促进糖酵解
|-
| 丙酮酸激酶（Pyruvate kinase） || 抑制 || 减少糖酵解终产物生成
|}

== cAMP-PKA对基因表达的调控 ==
[[文件:CREB protein.png|缩略图|CREB（上）是一种能够结合DNA（下）并调节基因表达的转录因子。]]
cAMP-PKA信号通路不仅在代谢调节中发挥作用，还能通过转录因子CREB（cAMP response element-binding protein）调控特定基因的表达。这一过程是细胞对外界刺激产生中长期应答的重要机制。
=== CREB介导的转录激活机制 ===
1. PKA 磷酸化CREB蛋白的Ser133位点，被激活。

2. 被磷酸化的CREB结合DNA上的cAMP反应元件（CRE）。

3. 磷酸化的CREB招募共激活因子CBP（CREB-binding protein）或p300。

4. CBP/p300具有组蛋白乙酰转移酶（HAT）活性，可将组蛋白乙酰化 → 打开染色质结构。

5. 招募RNA聚合酶II及转录复合物，启动靶基因转录。

=== 调控基团及生理意义 ===
* 受 CREB 调控的基因包括：''c-fos''、BDNF、酪氨酸羟化酶、多种神经肽（如生长抑素、脑啡肽、VGF、促皮质素释放激素）以及与哺乳动物昼夜节律有关的基因（PER1、PER2）
* 神经系统：参与学习、记忆、突触可塑性（例如BDNF的表达调节）
* 内分泌系统：调控激素的合成与释放（如促肾上腺皮质激素）
* 代谢适应：长期调节代谢相关酶或转运蛋白的表达，如葡萄糖转运体GLUT4

=== 负调控机制 ===
* 磷酸酶（如PP1）：cAMP↓→ PKA失活 → IP去磷酸化，从PP解离 → PP激活 → 去磷酸化失活CREB
* CREB竞争抑制蛋白（如ICER）可与CRE竞争结合CRE位点，但不激活转录

== cAMP-PKA信号通路调控总结 ==

{| class="wikitable sortable  mw-collapsible mw-collapsed"
|+ style="white-space: nowrap; font-size: 120%;" | cAMP-PKA信号通路调控总结表
|-
! 细胞类型
! 器官/系统
! 刺激因子 <br />（配体 → G<sub>s</sub>-耦合GPCR 或 PDE抑制剂）
! 抑制因子 <br />（配体 → G<sub>i</sub>-耦合GPCR 或 PDE激动剂）
! 效应
|-
| 脂肪细胞（adipocyte） ||  ||
*肾上腺素 → β-肾上腺素能受体  
*胰高血糖素 → 胰高血糖素受体  
||  ||
*增强脂解  
**刺激脂肪酶
|-
| 骨骼肌细胞（skeletal myocyte） || 肌肉系统 ||
*肾上腺素 → β-肾上腺素能受体  
||  ||
*生成葡萄糖  
**刺激糖原分解  
***通过磷酸化酶激酶磷酸化糖原磷酸化酶（激活）
***磷酸化乙酰辅酶A羧化酶（抑制其活性）  
**抑制糖原合成  
***磷酸化糖原合酶（抑制）
**刺激糖酵解  
***磷酸化磷酸果糖激酶2（仅心肌细胞中激活）
|-
| 心肌细胞（cardiac myocyte） || 心血管系统 ||
*肾上腺素 → β-肾上腺素能受体  
||  ||
*促进Ca<sup>2+</sup>在肌浆网中隔离  
**磷酸化磷酸调节蛋白（phospholamban）
|-
| 平滑肌细胞（smooth myocyte） || 心血管系统 ||
*β₂肾上腺素能激动剂 → β₂肾上腺素能受体  
*组胺 → H₂组胺受体  
*前列环素 → 前列环素受体  
*前列腺素D₂ → PGD₂受体  
*前列腺素E₂ → PGE₂受体  
*肠促胰液肽（VIP） → VIP受体  
*L-精氨酸 → 咪唑啉受体及α₂肾上腺素能受体？（G<sub>i</sub>-耦合）  
||  
*毒蕈碱类激动剂，如乙酰胆碱 → M₂型毒蕈碱受体  
*神经肽Y（NPY） → NPY受体  
|| 有助于血管扩张（通过磷酸化并失活肌球蛋白轻链激酶）
|-
| 肝细胞（hepatocyte） || 肝脏 ||
*肾上腺素 → β-肾上腺素能受体  
*胰高血糖素 → 胰高血糖素受体  
||  ||
*生成葡萄糖  
**刺激糖原分解  
***磷酸化糖原磷酸化酶（激活）
***磷酸化乙酰辅酶A羧化酶（抑制）  
**抑制糖原合成  
***磷酸化糖原合酶（抑制）
**刺激糖异生  
***磷酸化果糖2,6-双磷酸酶（激活）  
**抑制糖酵解  
***磷酸化磷酸果糖激酶2（失活）  
***磷酸化果糖2,6-双磷酸酶（激活）  
***磷酸化丙酮酸激酶（抑制）
|-
| 伏隔核神经元 || 神经系统 || 多巴胺 → 多巴胺受体 ||  || 激活奖赏系统
|-
| 肾主细胞（principal cell） || 肾脏 ||
*抗利尿激素 → V₂受体  
*茶碱（PDE抑制剂）  
||  ||
*水通道蛋白2（AQP2）向顶膜的胞吐
*AQP2 合成
*AQP2 磷酸化（激活）
|-
| 髓袢粗升支细胞 || 肾脏 || 抗利尿激素 → V₂受体 ||  || 刺激Na-K-2Cl同向转运体（可能作用较小）
|-
| 皮质集合管细胞 || 肾脏 || 抗利尿激素 → V₂受体 ||  || 刺激上皮钠通道（可能作用较小）
|-
| 内髓集合管细胞 || 肾脏 || 抗利尿激素 → V₂受体 ||  ||
*刺激尿素转运体1  
*尿素转运体1的胞吐
|-
| 近曲小管细胞 || 肾脏 || 甲状旁腺激素（PTH） → PTH受体1 ||  || 抑制NHE3 → 减少H⁺分泌
|-
| 球旁细胞（juxtaglomerular cell） || 肾脏 ||
* 肾上腺素能激动剂 → β-受体
* 激动剂 → α₂受体
* 多巴胺 → 多巴胺受体
* 胰高血糖素 → 胰高血糖素受体
||  || 分泌肾素
|}

= 激活磷脂酶C和以IP<sub>3</sub>/DAG作为双信使的信号通路 =
== IP<sub>3</sub>-Ca<sup>2+</sup>信号通路 ==
== Ca<sup>2+</sup>-NO-cGMP-活化的蛋白激酶G信号途径 ==
== DAG-PKC信号通路 ==