第四十章钙和磷的激素调节：修订间差异

2025年8月23日 (六) 17:23的最新版本

学习目标

完成本章学习后，学生应能够回答以下问题：

描述血清钙和磷酸盐的池，包括离子化、复合物和蛋白结合形式。描述这些离子的正常浓度范围以及主要的流入和流出途径。
讨论甲状旁腺在调节血清钙中的作用，并解释钙感应受体在调节甲状旁腺激素（PTH）分泌中的作用。
描述1,25-二羟基维生素D的产生，包括维生素D前体的来源、维生素D羟基化的部位和关键调节因子，以及维生素D代谢物在血液中的运输。
列出PTH的靶器官，并描述其在每个靶器官中对钙和磷酸盐动员或处理的影响。
列出1,25-二羟基维生素D的靶器官和关键作用。
讨论FGF23对磷酸盐代谢的调节。
预测血清钙和磷酸盐的扰动或维生素D缺乏会引发的激素反应，并讨论这些补偿性激素作用的后果。

钙（Ca）和磷酸盐对人类生命至关重要，因为它们在硬组织（即骨骼和牙齿）中发挥重要的结构作用，并在代谢和信号通路中发挥重要的调节作用。在生物系统中，无机磷酸盐（Pi）由二氢磷酸盐（H2PO4-）和氢磷酸盐（HPO4-）的混合物组成。循环中Ca和Pi的两个主要来源是饮食和骨骼（图40.1）。两种激素，1,25-二羟基维生素D（也称为骨化三醇）和甲状旁腺激素（PTH），调节Ca和Pi的肠道吸收以及骨吸收后Ca和Pi释放到循环中。从血液中去除Ca和Pi的主要过程是肾脏排泄和骨矿化（见图40.1）。1,25-二羟基维生素D和PTH调节这两个过程。成纤维细胞生长因子-23（FGF23）通过抑制肾脏重吸收来调节血清Pi。

钙和磷酸盐在细胞生理学中的关键作用

Ca++是一种必需的膳食元素。除了从饮食中获取 Ca++外，人体在骨矿物质中还储存了大量的 Ca++（即 >1~kg），在饮食限制期间以及妊娠和哺乳期需求增加时，可以调用这些储存的 Ca++来维持正常的循环 Ca++水平。循环中的 Ca++以三种形式存在（表 40.1）：游离的离子化 Ca++、与蛋白质结合的 Ca++以及与阴离子（如磷酸盐、HCO3-、柠檬酸盐）复合的 Ca++。离子化形式约占循环 Ca++的 50%。由于[Ca++]对许多细胞功能至关重要，因此细胞外和细胞内隔室中的[Ca++]都受到严格调控。循环中的 Ca++ 受激素直接调控，通常维持在相对较窄的范围内。血液中钙含量过低（低钙血症；血清总钙 <8.7mg/dL [2.2mM]）或过高（高钙血症；血清总钙 Ca++>10.4~mg/dL ,2.6mM）都可能导致广泛的病理生理变化，包括神经肌肉功能障碍、中枢神经系统功能障碍、肾功能不全、软组织钙化和骨骼病理。

Pi 也是一种必需的膳食元素，并且大量储存在矿物质中。大多数循环中的 Pi 以游离的离子化形式存在，但也有一些 Pi (<20%) 以与蛋白质结合的形式或与阳离子复合的形式循环（见表 40.1）。由于软组织中的 Pi 含量是 Ca++的 10 倍，因此组织损伤（例如挤压伤导致大量肌肉细胞死亡）可能导致高磷血症，此时增加的 Pi 与 Ca++ 复合，导致急性低钙血症。

Pi 是细胞内的重要组成部分。事实上，它形成了维持生命的三磷酸腺苷（ATP）的高能磷酸键。蛋白质、脂质、第二信使和辅因子的磷酸化和去磷酸化是许多代谢和信号通路中的关键调控步骤，磷酸盐还作为核酸的骨架。

表格40.1 血浆中 Ca++和 Pi 的形式
离子	mg/dL	离子化	与蛋白质结合	复合物
Ca	8.5-10.2	50%	45%	5%
P	3-4.5	84%	10%	6%
Ca++ 在血浆中与各种阴离子（包括 HCO3-、柠檬酸盐和 \mathsf{S O}_{4}^{2-}）结合（即复合物形式）。Pi 与各种阳离子（包括 Na+ 和 K+）复合。摘自 Koeppen BM, Stanton BA. Renal Physiology. 4th ed. Philadelphia: Mosby; 2007.

钙和磷酸盐的激素调控：PTH、维生素 D 和 FGF23

传统上，甲状旁腺激素（PTH）和1,25-二羟基维生素D是维持人类正常血液中Ca++和Pi水平的最重要激素。因此，它们被称为钙调节激素（calciotropic hormones）。最近，由骨细胞产生的成纤维细胞生长因子-23（FGF23）在调节血清Pi水平中的作用也得到了阐明。首先将讨论这些激素及其受体的结构、合成和分泌。在接下来的部分中，将详细讨论PTH、1,25-二羟基维生素D和FGF-23在关键靶器官（即肠道、骨骼和肾脏）上的作用。

甲状旁腺激素

甲状旁腺中的主要实质细胞类型是主细胞（principal cell，也称为chief cell）（图40.2）。由这些细胞产生和分泌的PTH是防止低钙血症的主要激素。PTH的直接靶器官是骨骼和肾脏。PTH还通过刺激1,25-二羟基维生素D的产生，发挥正向反馈调节作用。

结构、合成与分泌

PTH以84个氨基酸的多肽形式分泌，并以前原PTH的形式（prepro-PTH）合成，在内质网中经过蛋白水解加工成为pro-PTH，然后在高尔基体和分泌囊泡中进一步加工为PTH。PTH在循环中的半衰期较短（2分钟），这与它在血浆钙的分钟级调节中的作用一致。

在细胞水平

• 图40.4 血清[Ca++]与血清PTH之间的S形关系，反映了PTH分泌速率。

细胞外[Ca++]通过甲状旁腺主细胞上的质膜钙感应受体（CaSR）被感知。刺激PTH分泌的主要信号是循环中[Ca++]的降低（图40.3）。相反，细胞外Ca++的增加与CaSR结合，并刺激信号通路以抑制PTH分泌。尽管CaSR与细胞外Ca++的结合亲和力相对较低，但CaSR对细胞外[Ca++]的微小变化极为敏感。[Ca++]与PTH分泌速率之间的关系可以用一条陡峭的反向S形曲线来描述。血液中[Ca++]的0.2mM的差异跨越了整个曲线的范围，使PTH分泌从基础水平（最大值的5%）变为最大水平（图40.4）。稳态“设定点”在个体之间会有所不同，但通常位于曲线的中点以下（即PTH分泌的半最大值）。因此，CaSR是对细微[Ca++]波动做出快速、稳健和持续调节的PTH输出调节器。

除了抑制PTH（甲状旁腺激素）分泌外，CaSR（钙敏感受体）的激活还促进甲状旁腺主细胞中储存的PTH的降解。结果，生物活性较低的羧基末端PTH片段从甲状旁腺分泌出来。该片段也通过肝脏和肾脏的外周代谢产生。因此，目前的PTH检测使用两种抗体，这些抗体识别分子两端的表位，以准确测量完整的PTH(1-84)。

在更长的时间范围内，PTH的产生也在mRNA稳定性和基因转录水平上受到调控（见图40.3）。[Ca++]的降低导致产生与PTH mRNA的3'非翻译区结合并稳定它的蛋白质，从而增加PTH的翻译。PTH基因转录通过1,25-二羟基维生素D的负反馈回路被抑制（通过维生素D反应元件作用——见后文）。1,25-二羟基维生素D抑制PTH基因表达的能力通过CASR基因启动子区域中正性维生素D反应元件对CASR基因表达的协调上调得到加强（见图40.3）。然而，应该注意的是，在低钙血症期间，[Ca++]的降低会覆盖1,25-二羟基维生素D对PTH转录的抑制作用，使得这两种激素同时升高。

在临床中

良性家族性低尿钙性高钙血症（FHH）患者是CaSR失活突变的杂合子。在这些患者中，由于一个CaSR等位基因的完全或部分丧失，需要更高水平的[Ca++]来抑制PTH分泌。这导致PTH分泌的[Ca++]设定点升高，从而解释了高钙血症。CaSR也在肾小管粗升支中表达，正常情况下当血液中Ca++升高时，它会抑制Ca++的重吸收。FHH中高钙血症伴随的低尿钙是由于肾脏中CaSR感知和响应血液中[Ca++]升高以增加钙排泄的能力降低所致。

细胞水平

甲状旁腺激素相关肽（PTHrP）是一种由几种成体组织（皮肤、毛发、乳腺）产生的旁分泌激素，可能调节增殖和分化。它还在血管、子宫和膀胱中对平滑肌的松弛反应中起作用。在哺乳期间，PTHrP促进母体骨吸收和钙向乳汁中的转运。在发育过程中，PTHrP调节钙通过胎盘的转运，并且是长骨生长板中软骨细胞增殖和分化的关键调节因子。PTHrP的N端30个氨基酸与PTH具有显著的结构同源性。PTHrP不受循环中Ca++的调控，通常不在成人的Ca++/Pi稳态中起作用。然而，某些肿瘤分泌高水平的PTHrP，这会导致恶性肿瘤的高钙血症和类似于甲状旁腺功能亢进的症状。

甲状旁腺激素受体

PTH受体，命名为PTHR1，能够结合PTH和PTH相关肽（PTHrP）。它在骨中的成骨细胞和骨细胞以及肾脏的近端和远端小管中表达，以介导PTH的全身作用。然而，PTHR1也在许多发育中的器官中表达，在这些器官中PTHrP具有重要的旁分泌功能。其中一个例子是在软骨内骨生长过程中调节生长板中软骨细胞的增殖。

维生素D

维生素D是一种激素原，必须经过两次连续的羟基化反应才能成为活性形式，即1,25-二羟基维生素D或骨化三醇（图40.5）。这种激素在Ca++吸收中起关键作用，并在较小程度上影响小肠对Pi的吸收。它还调节骨代谢以及肾脏对Ca和Pi的重吸收。

活性维生素D代谢物的结构、合成和运输

维生素D3（也称为胆钙化醇cholecalciferol）是通过紫外线B（UVB）在皮肤基底层中将7-脱氢胆固醇转化而合成的（图40.6）。从化学角度来看，维生素D3是一种开环甾体，其中一个胆固醇环被打开（见图40.5）。维生素D2（麦角钙化醇ergocalciferol）在植物中产生。维生素D3和较少量的维生素D2从饮食中吸收，并在转化为活性羟基化形式后均有效。在某些情况下，依赖UVB内源性合成的维生素D3与饮食中维生素D的吸收之间的平衡变得尤为重要。皮肤中黑色素含量较高和/或生活在高纬度地区的人将较少的7-脱氢胆固醇转化为维生素D3，因此更依赖于维生素补充剂或饮食中的维生素D来源（天然或强化，例如牛奶）。长期住院且避免乳制品的老年患者特别容易发展为维生素D缺乏症。

维生素D通过血液从皮肤运输到肝脏。膳食中的维生素D通过门静脉循环直接到达肝脏，或通过乳糜微粒间接到达肝脏（见图40.6）。在肝脏中，维生素D在第25个碳位点被羟基化，生成25-羟基维生素D。肝脏中的25-羟化酶是组成性表达且不受调控的，因此循环中的25-羟基维生素D水平反映了可用于25-羟基化的前体量。由于这个原因，以及其在循环中相对较长的半衰期（2-3周），25-羟基维生素D水平的测量被用于评估维生素D的状态。

• 图40.7 近端小管中1α-羟化酶基因（CYP27B1）表达的调控，显示PTH的刺激作用和FGF23及1,25-二羟基维生素D的抑制作用。低磷血症可能通过至少部分降低FGF23水平来刺激1α-羟化酶。DBP，维生素D结合蛋白；PTH，甲状旁腺激素。

25-羟基维生素D在肾脏的近端小管中进一步羟基化（见图40.5和40.6）。在1α位点的羟基化生成1,25-二羟基维生素D，这是维生素D的最活跃形式。在24位点的羟基化生成24,25-二羟基维生素D，这代表了一种失活途径。肾脏中的1α-羟化酶受到多种因素的严格调控（图40.7）。PTH和低磷血症是1α-羟化酶活性的主要诱导剂，导致1,25-二羟基维生素D水平升高。相反，[Ca++]和1,25-二羟基维生素D（酶的产物）抑制其活性。FGF-23是Pi代谢的主要调节因子（见后文），也抑制1α-羟化酶的活性。FGF23水平的降低可能至少部分介导了低磷血症对1,25-二羟基维生素D生成的影响。

维生素D及其代谢物在血液中主要与维生素D结合蛋白（DBP）结合循环。DBP是一种由肝脏合成的血清糖蛋白。DBP结合了超过85%的循环1,25-羟基维生素D。由于与其他蛋白质的结合，只有0.4%的1,25-二羟基维生素D以游离激素形式循环。DBP在血液中运输高度亲脂性的维生素D，并提供了一个维生素D的储备库，以防止维生素D缺乏。

1,25-二羟基维生素D受体

1,25-二羟基维生素D主要通过结合核维生素D受体（VDR）发挥作用，VDR是核激素受体家族的成员。VDR是一种配体依赖的转录因子，与视黄醇X受体形成异二聚体，结合到同源DNA序列（维生素D反应元件）上。因此，1,25-二羟基维生素D的主要作用是调节其靶组织中的基因表达，包括小肠、骨骼、肾脏和甲状旁腺。

1,25-二羟基维生素D（1,25-dihydroxyvitamin D）通过VDR（维生素D受体）介导的基因组作用发生在数小时至数天的时间范围内。1,25-二羟基维生素D还具有快速效应（数秒至数分钟）。例如，1,25-二羟基维生素D能迅速诱导十二指肠对Ca++的吸收。VDR也表达在细胞的质膜上，并与快速信号通路（如G蛋白、磷脂酰肌醇-3'-激酶）相关联。当前的分子建模已经开发出能够特异性结合核定位VDR而非膜定位VDR的维生素D类似物，这为选择性治疗与1,25-二羟基维生素D的快速作用或基因组作用相关的疾病铺平了道路。

成纤维细胞生长因子-23（Fibroblast Growth Factor-23, FGF23）

FGF23是一种由骨细胞产生的肽，它通过抑制肾脏对Pi的重吸收来负调控血清Pi，这一发现使人们认识到骨骼可以作为一种内分泌器官。多种低磷血症疾病与FGF23的过量产生有关，包括儿童的佝偻病和成人的肿瘤诱导性骨软化症。在常染色体显性遗传性低磷血症性佝偻病（ADHR）中，FGF23的突变阻止了其裂解和失活。X连锁低磷血症性佝偻病则是由PHEX基因（X染色体上与内肽酶同源的蛋白质）突变导致的FGF23过量产生引起的，该基因编码的蛋白质能够下调FGF23的产生。最后，FGF23有时会由生长缓慢的隐匿性间叶性肿瘤异位产生，导致低磷血症性副肿瘤综合征。FGF23通路的生理作用尚未完全明确，许多问题仍然存在，包括Pi是如何被感知的。然而，新的证据表明，骨细胞中的FGFR1受体可以独立于FGF结合Pi，并可能作为磷酸盐传感器发挥作用。需要注意的是，Pi的调控不如钙那样严格，无论是在时间上还是在浓度范围上，但长期升高的Pi与FGF23的产生增加有关。在看似负反馈的循环中，1,25-二羟基维生素D通过增强肠道对Pi的吸收，减少了骨细胞对FGF23的产生。

激素对靶器官的作用

表40.2及以下部分总结了PTH（甲状旁腺激素）、1,25-二羟基维生素D和FGF23对各自靶器官的作用，从而调控Ca++和Pi的概述。

肾脏

Ca++ 和 Pi 的肾脏处理已在第36章详细讨论，此处不再重复。简要总结，PTH（甲状旁腺激素）促进 Ca++在Henle袢厚升支远端和远曲小管的重吸收。同时，PTH通过抑制近曲小管管腔膜上的NPT2转运体来抑制 Pi 的重吸收，从而促进 Pi 的排泄。这使得PTH能够在纠正低钙血症的同时不引起高磷血症。FGF23（成纤维细胞生长因子23）与近曲小管细胞中的FGR1/Klotho受体复合物结合，并像PTH一样抑制NPT2以促进 Pi 的排泄。FGF23还抑制近曲小管中 1α-羟化酶的表达，从而抑制1,25-二羟基维生素D的产生，减少肠道对 Pi 的吸收。维生素D通过刺激钙结合蛋白calbindin-D28k的产生，在肾脏钙重吸收中起辅助作用，该蛋白在跨细胞转运过程中缓冲并护送细胞内 Ca++ 从管腔膜到基底膜。

小肠

个体之间以及每日的钙摄入量差异很大。假设摄入量为 1000mg，通常会有 350mg 被吸收，同时肠道分泌 150~mg，净摄入量为 200~mg。大多数 Ca++ 的吸收发生在近端小肠。重要的是，1,25-二羟基维生素D刺激 Ca++ 的吸收，因此在饮食中 Ca++ 减少时，吸收效率更高。

Ca++ 通过 Ca++ 调节和激素调节的跨细胞途径从十二指肠和空肠吸收，还有一条被动的细胞旁途径。Ca++的跨细胞吸收途径总结在图40.8中。Ca++从胃肠道腔进入肠上皮细胞的运动是由化学和电化学梯度驱动的，通过称为TRPV5和TRPV6的顶端钙通道进行。一旦进入细胞内，Ca++离子与calbindin-D9K结合，后者维持细胞质中较低的[Ca++]浓度，从而保持有利的跨膜Ca++梯度。calbindin-D9K还在Ca++从顶端到基底侧的转运中发挥作用，Ca++通过质膜钙ATP酶（PMCA）逆电化学梯度跨过基底侧膜。

在细胞水平

降钙素（Calcitonin）是一种由甲状腺髓质细胞或C细胞产生的肽类激素。降钙素的分泌通过CaSR（钙敏感受体）受血清 [Ca++] 的正向调节。降钙素受体在破骨细胞中表达，降钙素在其中快速直接地抑制骨吸收。然而，在人类中，降钙素似乎并不在调节血清钙中起主要作用。支持这一观点的是，降钙素过量产生或完全缺乏（例如甲状腺切除术后）不会扰乱血清钙水平。更强效的激素形式（例如鲑鱼降钙素）已被用于治疗Paget病（以破骨细胞骨吸收过度为特征）和骨质疏松症的抗吸收治疗。降钙素也是甲状腺髓样癌的有用组织化学标志物。

Na+/Ca++交换体（NCX）也参与了基底侧Ca++的转运。1,25-二羟基维生素D刺激小肠吸收Ca++所涉及的所有组分的表达。

空肠吸收的膳食Pi比例保持相对恒定，约为70%，并受到1,25-二羟基维生素D的轻微激素调控。跨细胞Pi吸收的限制过程是跨顶端刷状缘的转运，这一过程由Na+/\mathbf{P}_{\mathrm{i}}共转运体NPT2介导。

骨骼

骨骼储存了大量的Ca++和Pi。一旦成年后达到峰值骨量，骨骼就会通过骨细胞的协同活动不断进行重塑。骨骼重塑涉及通过骨吸收的破骨细胞去除疲劳或微损伤的骨组织。随后，骨形成的成骨细胞被招募到同一位置以替代骨组织。这些细胞合成类骨质（尚未矿化的骨基质），然后通过Ca++和Pi进行受控矿化，形成新的成熟骨组织。许多这些过程由骨细胞控制，骨细胞现在被认为在骨骼重塑的调节中占据核心地位。骨细胞是终末分化的成骨细胞系细胞，它们被包围并困在称为骨陷窝的小腔中。它们通过广泛的树突状细胞过程网络相互连接，这些过程在骨小管内运行，并与相邻的骨细胞形成通讯连接，一直延伸到骨表面。在健康、体力活动充足且营养良好的个体中，骨形成和骨吸收的过程是平衡的。然而，骨骼重塑过程可以被调节，以提供Ca++和Pi的净增加或减少进入血液，并且对体力活动（负荷）、饮食、年龄和激素调节有反应。由于骨骼的完整性绝对依赖于Ca++和Pi，这些离子或调节它们的激素的长期失调会导致骨骼的病理变化。

表格40.2 PTH、1,25-二羟基维生素D和FGF23对Ca++/Pi稳态的作用

CASR，钙敏感受体；FGF23，成纤维细胞生长因子-23；M-CSF，巨噬细胞集落刺激因子；NPT2，\mathrm{Na^{+}/P_{i}}共转运蛋白；OPG，骨保护素；PTH，甲状旁腺激素；RANKL，核因子κB受体激活剂。

骨形成的调节

• 图40.9 骨细胞是破骨细胞分化和功能的主要调节者。骨细胞在其延伸到骨表面的树突状突起上表达RANKL。RANKL与前破骨细胞上的RANK结合，促进融合并分化为多核破骨细胞（左）。相对于RANKL，OPG表达的增加（右）抑制破骨细胞的分化和功能。M-CSF，巨噬细胞集落刺激因子；OPG，骨保护素osteoprotegerin；RANK，NFκB激活受体；RANKL，RANK配体。

骨重塑（bone remodeling）过程是一个高度协调的过程，涉及多种细胞类型（图40.9）。长期以来，人们已经知道成骨细胞系细胞表达促进单核细胞/巨噬细胞系祖细胞分化为破骨细胞并维持成熟破骨细胞功能的因子。最近的遗传学证据表明，骨细胞（osteocytes）是支持破骨细胞分化的主要细胞类型。骨细胞产生巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF, macrophage colony-stimulating factor），该因子能够扩增并将早期造血祖细胞分化为表达细胞表面受体RANK（受体激活剂NFκB）的前破骨细胞（preosteoclasts）。骨细胞在其延伸到表面的树突状突起上展示RANK配体（RANKL）。RANKL与前破骨细胞上的RANK结合，促进这些前体细胞的融合，从而形成大型多核破骨细胞（图40.9）。破骨细胞膜面向矿化骨的部分紧密附着在骨上，并封闭了破骨细胞与骨的接触区域。封闭区域内的膜形成高度内陷的结构，称为皱褶缘（ruffled border），从中分泌盐酸（HCl）和水解性溶酶体酶。破骨细胞下方的酸性酶富集微环境溶解骨矿物质，从而将Ca²⁺和Pi释放到血液中，并降解骨基质。RANK/RANKL系统还有一个额外的抑制成分。骨细胞还产生一种称为骨保护素（OPG, osteoprotegerin）的可溶性因子，它作为RANKL的诱饵受体，抑制破骨细胞的分化和功能（见图40.9）。因此，成骨细胞表达的RANKL和OPG之间的平衡决定了破骨细胞的分化和骨吸收的程度。

作为一种钙调节激素，PTH是成人骨吸收的有效调节剂。PTHR1受体在成骨细胞系细胞上表达，但不在破骨细胞上表达。PTH作用于骨细胞，增加成骨细胞旁分泌因子（即M-CSF、RANKL）的表达，这些因子上调破骨细胞的分化并刺激骨吸收。1,25-二羟基维生素D也通过上调骨细胞中RANKL的表达来刺激骨吸收。

重要的是要认识到，在低钙血症挑战期间，升高的PTH（与1,25-二羟基维生素D协同作用）将通过促进骨吸收来维持血浆钙水平。然而，当PTH水平正常时，骨重塑是一个局部控制的过程，通过该过程替换旧或受损的骨。

临床相关

发现调控骨重塑的分子途径为治疗骨质疏松症和其他代谢性骨病提供了新的治疗机会。一种基于针对RANKL的人源化抗体的生物抗吸收药物（denosumab）可用于治疗绝经后骨质疏松症。这已被证明是一种有效的抗吸收治疗，可提高骨密度并降低骨折风险。

研究表明，间歇性给予低剂量PTH可促进成骨细胞的骨形成。这导致了使用特立帕肽（PTH1-34）或阿巴洛帕肽（一种PTHrP的34氨基酸类似物）的合成代谢治疗的发展。

新出现的证据表明，骨细胞能够感知骨骼中的机械应变，并发出需要额外局部骨形成的信号。骨细胞产生一种称为硬化素（sclerostin，SOST）的肽旁分泌因子，该因子抑制成骨细胞前体中的Wnt信号传导，从而起到抑制成骨细胞分化的作用。在经历机械应变的骨骼区域，骨细胞的SOST表达减少，间歇性PTH治疗也会减少SOST表达。这导致了针对SOST的人源化单克隆抗体（romosozumab）的开发，作为一种潜在的增加骨形成的治疗方法。

临床相关

维生素D缺乏（图40.10C）通过减少胃肠道对Ca++和Pi的吸收，产生低钙血症的挑战。血清[Ca++]的下降会增加代偿性PTH基因表达、PTH分泌、甲状旁腺细胞增殖以及PTH介导的肾脏1-羟化酶上调。然而，在没有足够的25-羟基维生素D前体的情况下，1,25-二羟基维生素D水平下降。PTH的继发性升高会从骨骼和肾脏动员Ca++，但促进肾脏排泄Pi，导致低磷血症。由于血清中的Ca++\timesPi乘积较低，骨矿化受损。在儿童中，这会导致佝偻病，表现为长骨的生长异常和受损。肋骨、手腕和脚踝显示出特征性的骨骼畸形，矿化受损导致腿部弯曲。在成人中，维生素D缺乏会导致骨软化症，其特征是新形成的类骨质矿化不良，在X光片上可见假性骨折。在严重情况下，骨软化症会导致虚弱、骨痛和骨折风险增加。

性腺和肾上腺类固醇激素的调控

性腺和肾上腺类固醇激素对骨骼有深远的影响。17β-雌二醇（E2，见第44章）对骨骼具有重要的合成代谢作用，并且是成骨细胞和破骨细胞功能的强效调节剂。雌激素促进成骨细胞的存活和破骨细胞的凋亡，从而有利于骨形成而非骨吸收。雄激素也具有骨合成代谢作用，尽管其中一些作用是由于男性体内睾酮局部转化为E2（见第44章）。睾酮和E2的联合作用解释了男性较高的峰值骨量。在绝经后女性中，雌激素缺乏导致初期快速骨丢失，持续约5年，随后是第二阶段的与年龄相关的较慢骨丢失，这在两性中相似。因此，女性易患绝经后骨质疏松症postmenopausal osteoporosis。

高治疗剂量的糖皮质激素促进骨吸收并抑制肠道钙吸收。然而，最关键的不良反应是抑制成骨细胞分化，从而损害骨形成。因此，接受高水平糖皮质激素作为抗炎或免疫抑制药物治疗的患者有糖皮质激素诱导的骨质疏松症的风险，应密切监测。

Ca++/Pi 代谢的综合生理调节

低钙血症挑战

甲状旁腺激素（PTH）和1,25-二羟基维生素D对低钙血症挑战的综合反应如图40.10A所示。甲状旁腺主细胞上的钙敏感受体（CaSR）检测到血清[Ca++]的下降，刺激PTH的分泌。在肾脏中，PTH增加远端小管中的Ca++重吸收，并在较小程度上增加Henle环远端厚升支中的Ca++重吸收。在骨骼中，升高的PTH刺激骨细胞表达RANKL，从而增加破骨细胞活性，导致骨吸收增加，并将Ca++和Pi释放到血液中。PTH刺激近端肾小管中的1α-羟化酶表达，从而增加1,25-二羟基维生素D水平。1,25-二羟基维生素D刺激小肠中Ca++和Pi的吸收，并上调RANKL的表达，从而放大PTH对骨吸收的影响。在肾脏中，PTH抑制近端小管中的NPT2，降低Pi的重吸收并增加Pi的清除，从而平衡从骨骼和肠道动员的Pi。

低磷血症挑战

虽然不像Ca++那样受到严格的调控，血清Pi的扰动也会引发激素反应（见图40.10B）。低血清Pi会刺激肾脏产生1,25-二羟基维生素D，从而从肠道动员Ca++和Pi。Ca++的上升会抑制PTH的分泌，以防止高钙血症。PTH的下降会增强近端小管对Pi的重吸收，帮助恢复血清Pi。在更长的时间尺度上，血清Pi的下降会抑制FGF23的产生，这将有利于近端小管对Pi的重吸收。这些综合反应将允许纠正低磷血症，同时维持正常的血钙水平。关于维生素D缺乏的激素反应，请参见临床框和图40.10C。

• 图40.10 对Ca++ (A)、Pi (B) 和维生素D (C) 扰动的综合激素反应。PTH，甲状旁腺激素。

临床相关

原发性甲状旁腺功能亢进症是由甲状旁腺过度分泌PTH引起的。最常见的原因是局限于一个甲状旁腺的单个腺瘤。由于PTH升高，原发性甲状旁腺功能亢进症患者的血清[Ca++]升高，在大多数情况下，血清[Pi]降低。高钙血症是骨吸收、胃肠道Ca吸收增加（由1,25-二羟基维生素D介导）和肾脏Ca++重吸收增加的结果。该疾病的主要症状与骨吸收增加、高钙血症和高钙尿症有关。这些症状包括过度骨吸收的放射学表现，以及心理障碍，特别是抑郁症。进行性神经系统症状包括疲劳、精神混乱，在极高水平时（>15mg/dL），会出现昏迷。由于高钙血症导致高钙尿症，以及Pi清除率增加导致磷酸尿症，磷酸钙组成的肾结石（肾结石）很常见。幸运的是，过去几十年的常规血液化学筛查使得原发性甲状旁腺功能亢进症得以早期发现，大多数情况下避免了严重症状的发展。

关键概念

血清[Ca++]由胃肠道的Ca吸收率、骨形成和吸收以及肾脏排泄决定。血清[Ca++]通常维持在一个非常狭窄的范围内。
血清[Pi]由胃肠道的Pi吸收率、软组织的流入和流出、骨形成和吸收以及肾脏排泄决定。血清[Pi]通常在相对较宽的范围内波动。
调节血清[Ca++]和[Pi]的主要生理激素是PTH、1,25-二羟基维生素D（骨化三醇）和FGF23。
维生素D在皮肤中由7-脱氢胆固醇在UVB光的作用下合成，或通过饮食获得。它在肝脏中被羟基化为25-羟基胆钙化醇，并在肾脏中被1α-羟化酶激活为1,25-二羟基维生素D。
1,25-二羟基维生素D（1,25-Dihydroxyvitamin D）促进肠道对Ca++的吸收，并适度增加Pi的吸收。
Ca++和Pi进出骨的流动由成骨细胞骨形成和破骨细胞骨吸收的相对速率决定。
PTH/PTHrP受体在成骨细胞系细胞上表达，而不在破骨细胞上表达。PTH在骨中具有合成代谢和分解代谢的双重作用，具体取决于给药剂量和时间。PTH通过上调骨细胞中的M-CSF和RANKL促进骨吸收。
1,25-二羟基维生素D与成骨细胞中的VDR结合，通过RANKL支持破骨细胞分化，并通过维持适当的血清[Ca++]和[Pi]促进骨矿化。