其他受体及其信号转导

前言

本篇是信号转导系列的第三篇，也是末篇——其他受体及其信号转导。

前篇：酶联受体及其信号转导

Wnt 信号通路

Wnt 蛋白的结构类似于一只用拇指和食指“捏”着 Frizzled 蛋白的手。Wnt8（彩虹色）与 Frizzled8 富含半胱氨酸结构域（绿色）结合的晶体结构。

Wnt 信号通路既可通过邻近细胞之间的通信发挥作用，即旁分泌，也可通过同一细胞内部的通信发挥作用，即自分泌。

目前已鉴定出三种 Wnt 信号通路：经典 Wnt 通路、非经典平面细胞极性通路，以及非经典 Wnt/钙通路。这三种通路均由 Wnt 蛋白配体与 Frizzled 家族受体（Fz）结合而激活，随后该受体将生物信号传递给细胞内的 Dishevelled 蛋白（Dsh）。经典 Wnt 通路主要导致基因转录的调控。非经典平面细胞极性通路调控细胞骨架，而细胞骨架负责维持和改变细胞形态。非经典 Wnt/钙通路则调控细胞内的钙水平。

Wnt 信号最早因其在癌发生中的作用而被识别，随后又因其在胚胎发育中的功能而受到关注。它所控制的胚胎发育过程包括体轴模式形成、细胞命运决定、细胞增殖和细胞迁移。这些过程对于骨、心脏和肌肉等重要组织的正常形成是必需的。Wnt 信号还调控成年骨髓、皮肤和肠道中的组织再生。

左图 Wnt 不与受体结合。Axin、GSK 和 APC 形成破坏复合物，β-Cat被破坏。右图 Wnt 与受体结合（激活）。Axin 从破坏复合物中移除。β-Cat进入细胞核，与DNA上的转录因子结合，激活蛋白质的转录。

蛋白

Wnt 由一类多样化的分泌型、经脂质修饰的信号糖蛋白组成，其长度为 350–400 个氨基酸。所有 Wnt 蛋白的脂质修饰形式，都是对一个完全保守的半胱氨酸残基进行棕榈油酸化修饰。棕榈油酸化是必需的，因为 Wnt 需要借此与其载体蛋白 Wntless（WLS）结合，从而被运输至质膜并完成分泌；同时，这一修饰也使 Wnt 蛋白能够与其受体 Frizzled 结合。Wnt 蛋白还会发生糖基化，即连接糖类基团，以确保其正常分泌。

信号转导

共用的上游通路

信号传导始于 Wnt 蛋白与 Frizzled（Fz）家族受体 N 端胞外富含半胱氨酸结构域的结合。Fz 受体七次跨膜，构成一类独特的 GPCRs。结合往往还需要共受体的参与。例如，低密度脂蛋白受体相关蛋白 5/6（LRP5/6）、受体酪氨酸激酶（RTK）以及 ROR2 等，均可作为相关共受体。

受体被激活后，信号通过 Fz 与 Dsh 之间的直接相互作用，传递至细胞质中的磷蛋白 Dishevelled（Dsh）。Dsh 蛋白具有以下高度保守的蛋白结构域：N 端 DIX 结构域、中央 PDZ 结构域，以及 C 端 DEP 结构域。

经典通路与非经典通路

三条 Wnt 信号通路：经典 Wnt 通路、非经典平面细胞极性通路，非经典 Wnt/钙通路。经典通路与非经典通路的区别在于，经典通路 依赖 β-连环蛋白（β-catenin），而非经典通路则不依赖 β-连环蛋白发挥作用。

经典 Wnt 通路

经典通路

经典 Wnt 通路，即 Wnt/β-catenin 通路，机制为使 β-catenin 在细胞质中积累，并最终转位进入细胞核的 Wnt 通路。进入细胞核后，β-连环蛋白作为转录共激活因子，与 TCF/LEF 家族转录因子共同发挥作用。

在没有 Wnt 信号时，β-catenin 被“降解复合体”靶向泛素化而促使其降解。该降解复合体包括：Axin、腺苷酸酰化酶（APC）、蛋白磷酸酶 2A（PP2A）、糖原合酶激酶 3（GSK3）以及酪蛋白激酶 1α（CK1α）。

Wnt 与 Fz 及 LRP5/6 结合后，Axin 以及降解复合体转位至质膜。随后，降解复合体中的其他蛋白通过磷酸化作用，使 Axin 与 LRP5/6 的细胞质尾部结合。Axin 随后发生去磷酸化，其稳定性和水平下降。此后，Dsh 通过磷酸化而被激活，其 DIX 和 PDZ 结构域抑制降解复合体中 GSK3 的活性。

这一过程使 β-连环蛋白得以积累并定位至细胞核，随后与 TCF/LEF，即 T 细胞因子/淋巴增强因子转录因子共同作用，经由基因表达调控诱导细胞反应。β-连环蛋白还会招募其他转录共激活因子，例如 BCL9、Pygopus以及 Parafibromin/Hyrax。

非经典 PCP 通路

非经典通路

非经典平面细胞极性（PCP）通路并不使用 LRP5/6 作为共受体，而被认为可能使用 NRH1、Ryk、PTK7 或 ROR2。PCP 通路通过 Wnt 与 Fz 及其共受体结合而被激活。随后，受体招募 Dsh；Dsh 利用其 PDZ 和 DIX 结构域，与 Dishevelled 相关形态发生激活因子 1（DAAM1）形成复合体。

DAAM1 随后通过 GEF 激活小 G 蛋白 Rho。Rho 激活 Rho 相关激酶（ROCK），而 ROCK 是细胞骨架的主要调控因子之一。Dsh 还会与 Rac1 形成复合体，并介导 profilin 与肌动蛋白结合。Rac1 激活 JNK，并且也可导致肌动蛋白聚合。Profilin 与肌动蛋白结合后，可引起细胞骨架重构和原肠胚形成。

非经典 Wnt/钙通路

非经典 Wnt/钙通路的作用是帮助调控内质网中的钙释放，从而控制细胞内钙水平。与其他 Wnt 通路类似，当配体结合后，被激活的 Fz 受体会直接与 Dsh 相互作用，并激活特定的 Dsh 蛋白结构域。参与 Wnt/钙信号传导的结构域是 PDZ 和 DEP 结构域。

与其他 Wnt 通路不同的是，Fz 受体会直接与三聚体 G 蛋白发生作用。Dsh 与 G 蛋白的这种共同刺激，可导致 PLC 或 cGMP 特异性 PDE 的激活。

如果 PLC 被激活（见PLC信号通路），最终导致钙和 DAG 浓度升高。可通过 PKC 激活 Cdc42。Cdc42 是腹侧模式形成的重要调控因子。还会激活钙调神经磷酸酶和 CaMKII。前者诱导转录因子 NFAT 的激活，调控细胞黏附、迁移和组织分离。后者可激活 TAK1 和 NLK 激酶，干扰经典 Wnt 通路中 TCF/β-catenin信号传导。

然而，如果 PDE 被激活，则会抑制内质网中的钙释放。PDE 通过抑制 PKG 来介导这一过程，而 PKG 受到抑制后，进一步导致钙释放受到抑制。

调控

1. 分泌前：Wnt 蛋白会发生棕榈酰化。Porcupine 蛋白介导这一过程，通过决定 Wnt 配体何时完全成熟，来帮助调控 Wnt 配体何时被分泌。

2. 分泌后：某些蛋白结合 Wnt 使其无法到达其受体。例如，Dally 和 GPC3 等稳定因子可与 Wnt 结合并抑制其扩散。

3. Fz 受体层面：Wnt 以外的蛋白与受体结合也可拮抗信号传导。特异性拮抗因子包括 Dickkopf（Dkk）、Wnt 抑制因子 1（WIF-1）、分泌型 Frizzled 相关蛋白（SFRP）等构成 Wnt 信号传导的抑制因子。

4. 信号通路相互作用：Wnt/钙通路可以抑制 TCF/β-连环蛋白，从而阻止经典 Wnt 通路信号传导。前列腺素 E2（PGE2）是经典 Wnt 信号通路的一个必要激活因子。通过 cAMP/PKA 介导的磷酸化稳定 β-连环蛋白。

诱导的细胞反应

胚胎发育

1. 轴向模式形成：在哺乳动物中，Wnt 与 BMP、FGF、Nodal、视黄酸等形态发生因子共同形成浓度梯度，以区分前部和后部区域。在鱼类和蛙类中，经典 Wnt 信号通过 β-连环蛋白诱导组织中心形成，并参与后部结构和背侧区域的建立。

2. 细胞命运决定：Wnt 信号可诱导多能干细胞分化为中胚层和内胚层祖细胞，并进一步形成内皮、心肌、血管平滑肌等细胞谱系。但在心脏形成中，Wnt 信号具有拮抗作用，因此抑制 Wnt 是诱导心脏组织形成和体外生成心肌细胞的重要手段。

3. 细胞增殖：经典 Wnt 信号通过提高细胞质和细胞核中的 β-连环蛋白水平，激活 cyclin D1、c-myc 等基因，从而推动细胞周期由 G1 期进入 S 期，促进 DNA 复制和细胞分裂。

4. 细胞迁移：原肠胚形成期间，经典 Wnt 通路和 Wnt/PCP 通路共同参与会聚延伸；而 Wnt/钙通路在激活时可抑制会聚延伸。

胰岛素敏感性

Wnt 信号也参与调节胰岛素敏感性。胰岛素通过促进细胞膜上葡萄糖转运蛋白的表达，增强细胞对血糖的摄取。该过程部分依赖 Wnt/β-连环蛋白信号。特别是 Wnt10b，可提高骨骼肌细胞的胰岛素敏感性。

文件:Denticlebands.png

正常幼虫与 Hedgehog 图片幼虫。

Hedgehog 信号通路

Hedgehog 信号通路负责向胚胎细胞传递其正常细胞分化所需的信息，存在于所有两侧对称动物中。胚胎的不同部位具有不同浓度的 Hedgehog 信号蛋白。该通路在成体中也发挥作用。

该通路得名于其多肽配体，即一种在果蝇属果蝇中发现、名为 Hedgehog（Hh）的细胞间信号分子；缺失 Hh 基因的果蝇幼虫据称形似刺猬。Hh 是果蝇体节极性基因产物之一，参与建立果蝇身体蓝图的基础。该分子在胚胎发生后期以及变态发育过程中仍然十分重要。

哺乳动物具有三种 Hedgehog 同源物，即 Desert hedgehog（DHH）、Indian hedgehog（IHH）和 Sonic hedgehog（SHH），其中 Sonic hedgehog 研究最为充分。

果蝇

文件:HedgehogCiR.svg

图1. 当 Hh 未与 Patched (PTCH)结合时，CiR 转录抑制因子的产生。

文件:HedgehogActive.svg

图2. 当 Hh 与 Patched (PTCH) 结合时，Ci 蛋白能够在细胞核内作为转录因子发挥作用。

信号转导

昆虫细胞表达一种全长锌指转录因子 Cubitus interruptus（Ci）。Ci 可与类驱动蛋白 Costal-2（Cos2）形成复合体，并与细胞微管结合，定位于细胞质中（图 1）。包括 PKA、GSK3β 和 CK1等激酶将 Ci 磷酸化，使其结合 SCF 复合体（果蝇蛋白 Slimb）。155 kDa 的全长 Ci 蛋白被靶向至依赖蛋白酶体的裂解过程，从而生成一个 75 kDa 的片段，即 CiR。CiR 在细胞内积累，并扩散进入细胞核，在那里作为 Hedgehog（Hh）靶基因的共抑制因子发挥作用。

在没有 Hh 的情况下（图 1），一种名为 Patched（PTCH）的细胞表面跨膜蛋白会阻止一种七次跨膜受体 Smoothened（SMO）的高水平表达和活性。当细胞外存在 Hh 时（图 2），Hh 会与 Patched 结合并抑制 Patched，从而使 Smoothened 得以积累，并抑制 Ci 蛋白的蛋白水解性裂解。

在具有 Hh 作用后的 Patched 的细胞中，完整的 Ci 蛋白会在细胞质中积累，而 CiR 水平下降，从而允许某些基因发生转录，例如 decapentaplegic，即 dpp，BMP 生长因子家族的成员。对于另一些受 Hh 调控的基因而言，其表达不仅需要 CiR 的消失，还需要未被裂解的 Ci 发挥积极作用，作为转录激活因子参与调控。

文件:Wingless and Hedgehog reciprocal signaling during segmentation of Drosophila embryos.svg

Wingless 和 Hedgehog之间的相互作用

效应作用

Hedgehog 在果蝇发育中主要参与幼虫体节形成和成体附肢发育。在胚胎体节形成过程中，表达转录因子 engrailed 的细胞同时表达 Hedgehog（图中绿色所示）。当 Hedgehog 以这种局部方式发挥作用时，它是一种旁分泌因子。只有位于 engrailed 表达细胞一侧的细胞，才具备在 Hh 与受体蛋白 Patched 相互作用后对 Hedgehog 作出反应的能力（图中蓝色所示）。

邻近细胞在接收到 Hedgehog 信号后，会通过受体 Patched 被激活，并进一步诱导 Wingless 蛋白的表达（图中红色所示）。Wingless 属于 Wnt 家族信号蛋白，能够通过其受体 Frizzled 作用于相邻细胞，稳定 engrailed 的表达条带。Hedgehog 与 Wingless 之间形成相互调控，共同维持副体节边界（图上部），并建立体节前后轴上的位置编码，从而决定不同部位的解剖学特征。

在变态发育过程中，Hedgehog 与 Wingless 协同调控翅的形成。Hedgehog 还参与眼、脑、性腺、肠道和气管等器官的发育。其表达下降可能与某些动物眼部发育减弱有关。

脊椎动物

机制

文件:Sonic hedgehog pathway.svg

Sonic hedgehog 信号通路概述。

Sonic hedgehog（SHH）是脊椎动物 Hedgehog 通路中研究最为充分的配体。SHH 首先被翻译为约 45 kDa 的前体蛋白，并经历自催化加工过程（图中过程“1”），生成一个约 20 kDa 的 N 端信号结构域，即 SHH-N，以及一个约 25 kDa、目前尚无已知信号功能的 C 端结构域。在裂解过程中，一个胆固醇分子被添加到 N 端结构域的羧基末端，这一修饰参与配体的转运、分泌以及与受体的相互作用。SHH 可以通过自分泌方式进行信号传导，影响产生它的细胞。SHH 的分泌以及随后发生的旁分泌性 Hedgehog 信号传导，需要 Dispatched（DISP）蛋白的参与（图中过程“2”）。

当 SHH 到达靶细胞时，它会与 Patched-1（PTCH1）受体结合（图中过程“3”，蓝色分子）。在没有配体的情况下，PTCH1 会抑制 Smoothened（SMO），后者是该通路中的下游蛋白（过程“4”）。PTCH1 具有一个固醇感受结构域（SSD），该结构域已被证明对于抑制 SMO 活性是必需的。

文件:Hedgehog signalling copy.svg

Smo 可能通过 Hedgehog 和 Ptch1 进行调控

PTCH 通过从 SMO 中移除氧固醇来调控 SMO。PTCH 像一种固醇泵，能够移除由 7-脱氢胆固醇还原酶产生的氧固醇。当 Hh 蛋白与 PTCH 结合，或 PTCH 的 SSD 发生突变时，这一“泵”被关闭，使氧固醇得以在 SMO 周围积累。

这种固醇积累使 SMO 能够被激活，或在膜上停留更长时间。从而导致 GLI 转录因子被激活（过程“5”），其中包括激活因子 Gli1 和 Gli2，以及抑制因子 Gli3。被激活的 GLI 在细胞核中积累（过程“6”），并控制 Hedgehog 靶基因的转录（过程“7”）。

除 PTCH1 外，哺乳动物还具有另一种 Hedgehog 受体 PTCH2。三种哺乳动物 Hedgehog 蛋白均以相似亲和力结合这两种受体，因此 PTCH1 和 PTCH2 不能区分不同配体。在没有配体结合时，PTCH2 抑制 SMO 活性的能力较弱，同时 PTCH2 的过表达不能替代发生突变的 PTCH1。

在无脊椎动物中，Hedgehog 与 PTCH 结合会导致配体内吞隔离。因此，当 Hedgehog 通过一个表达其受体的区域时，信号会发生衰减，这种效应被称为配体依赖性拮抗作用（LDA）。与果蝇不同，脊椎动物还通过 Hedgehog 相互作用蛋白 1（HHIP1）介导 LDA。但与 PTCH 不同，HHIP1 不影响 SMO 的活性。

作用

文件:Limb bud.svg

Sonic hedgehog 在哺乳动物发育中指定手指身份。

Saunders 和 Gasseling 于 1968 年开展的鸡胚肢芽发育经典实验证明，鸡肢体中趾的身份由一种可扩散因子决定，而这种因子由极化活性区（ZPA）产生；ZPA 是位于肢芽后缘的一小块组织区域。后来证明，这种可扩散因子就是 Sonic hedgehog。

第 V 趾、第 IV 趾以及第 III 趾的一部分，直接来源于胚胎发生过程中表达 SHH 的细胞。在这些细胞中，SHH 以自分泌方式发挥作用。这些趾之间的差异，在于 SHH 持续表达的时间长短。最靠后的第 V 趾来自表达该配体时间最长的细胞。第 IV 趾细胞表达 SHH 的时间较短，而第 III 趾细胞表达时间更短。第 II 趾则来自暴露于中等浓度细胞外 SHH 的细胞。最后，第 I 趾的发育不需要 SHH。

人类疾病

前脑无裂畸形，即胚胎前脑未能分裂形成大脑半球；该病通常与 Hedgehog 通路相关基因的突变有关，包括 SHH 和 PTCH。独眼畸形是前脑无裂畸形中最严重的缺陷之一，如果妊娠期哺乳动物摄入该通路抑制剂环巴胺（一种藜芦科植物产生的生物碱），便可能导致这种畸形。

基底细胞癌是最常见的恶性癌症类型之一，也是与 Hedgehog 信号关系最密切的癌症。在该病患者中，研究者已鉴定出 Patched 的功能缺失突变和 Smoothened 的激活性突变。该通路的异常激活很可能通过将成体干细胞转化为癌症干细胞而导致疾病发生，而这些癌症干细胞进一步生成肿瘤。

转移

Hedgehog 通路的激活会导致 Snail 蛋白表达升高，并导致 E-钙黏蛋白 表达以及紧密连接减少。

肿瘤调控

Hedgehog 通路的激活会导致血管生成因子增加，例如 Ang-1 和 Ang-2；也会导致细胞周期蛋白增加，例如 cyclin D1 和 cyclin B1； 同时还会导致抗凋亡基因表达增加，并使凋亡相关基因，例如 Fas，表达减少。

NF-κB 信号通路

活化 B 细胞核因子 κ 轻链增强子（NF-κB）是一类转录因子蛋白复合体家族，能够调控 DNA 转录、细胞因子产生以及细胞存活。NF-κB 几乎存在于所有动物细胞类型中，并参与细胞对多种应激性刺激的反应，例如细胞因子、自由基、重金属、紫外线照射、氧化低密度脂蛋白（oxidized LDL）以及细菌或病毒抗原等。

NF-κB 在调节机体对感染的免疫反应中发挥关键作用。NF-κB 调控异常已被认为与癌症、炎症性疾病和自身免疫性疾病、脓毒性休克、病毒感染以及免疫发育异常有关。此外，NF-κB 也被认为参与突触可塑性和记忆等过程。

结构

文件:NF-kB proteins.png

NF-κB 蛋白结构示意图.NF-κB 蛋白可分为两种结构类型：I 类，见图上方；Ⅱ类，见图下方。这两类蛋白均含有一个 N 端 DNA 结合结构域（DNA-binding domain, DBD）。该结构域同时也作为与其他 NF-κB 转录因子形成二聚体的界面，并且还能够与抑制性蛋白 IκBα 结合。I 类蛋白的 C 端含有多个锚蛋白重复序列，并具有反式抑制活性。相比之下，II 类蛋白的 C 端则具有反式激活功能。

NF-κB 家族的所有蛋白在其 N 端均具有一个 Rel 同源结构域（RHD）。NF-κB 蛋白中的一个亚家族（图中Ⅱ类），包括 RelA、RelB 和 c-Rel，在其 C 端具有转录激活结构域（Transactivation）。相反，NF-κB1 和 NF-κB2 蛋白首先分别以较大的前体蛋白 p105 和 p100 的形式合成，随后经过加工，分别生成成熟的 p50 和 p52 亚基。

p105 和 p100 的加工由泛素/蛋白酶体途径介导，其含有锚蛋白重复序列的 C 端区域发生选择性降解。由 p100 生成 p52 是一个受到严格调控的过程（详见 非经典/替代通路）；p50 则由 p105 的组成型加工产生（详见 经典激活通路）。p50 和 p52 蛋白本身不具备激活转录的内在能力，当它们以同源二聚体形式结合 κB 元件时，可作为转录抑制因子发挥作用。但 p50 和 p52 也可通过与 RelA、RelB 或 c-Rel 形成异源二聚体，参与靶基因的转录激活。此外，p50 和 p52 同源二聚体还能够与核蛋白 Bcl-3 结合，而这类复合体可以作为转录激活因子发挥作用。

信号传导

文件:NFKB mechanism of action.png

NF-κB 的作用机制. 经典的“典型”NF-κB 复合体是由 p50 和 RelA 构成的异源二聚体，如图所示。在未被激活时，NF-κB 与抑制性蛋白 IκBα 形成复合体，停留在胞质溶胶中，等待激活。多种细胞外信号可通过膜受体进入细胞，并激活 IκB 激酶（IκB kinase, IKK）。随后，IKK 磷酸化 IκBα 蛋白，导致 IκBα 发生泛素化、从 NF-κB 上解离，并最终被蛋白酶体降解。被激活后的 NF-κB 随后转位进入细胞核，在那里与 DNA 上称为反应元件（response elements, RE）的特定序列结合。DNA/NF-κB 复合体随后招募其他蛋白，例如转录共激活因子和 RNA 聚合酶，将下游 DNA 转录为 mRNA。继而，mRNA 被翻译为蛋白质，最终导致细胞功能发生改变。

激活效应

NF-κB 属于“快速作用”的初级转录因子，即这类因子在细胞中以非活化状态存在，不需要新蛋白合成即可被激活。该类转录因子的其他成员包括 c-Jun、STATs 以及核激素受体等。这使 NF-κB 能够成为细胞面对有害刺激时的第一反应者。

已知能够诱导 NF-κB 活性的因素高度多样，包括活性氧（ROS）、肿瘤坏死因子 α（TNFα）、白细胞介素 1β（IL-1β）、细菌脂多糖（LPS）、异丙肾上腺素、可卡因、内皮素-1 以及电离辐射。

NF-κB 受体激活因子（receptor activator of NF-κB, RANK）是一种 TNFR 类型的受体，是 NF-κB 的核心激活因子。

抑制

未受刺激的细胞中，NF-κB 二聚体被一类 κB 抑制因子（ IκBs）隔离在细胞质中。IκBs 是含有多个锚蛋白重复序列的蛋白。凭借其锚蛋白重复结构域，IκB 蛋白能够遮蔽 NF-κB 蛋白的核定位信号（NLS），并使其以非活化状态滞留于细胞质中。

p105 和 p100 的 C 端半部也含有锚蛋白重复序列，因此它们同样具有 IκB 蛋白的功能。p100 的 C 端半部通常被称为 IκBδ，也具有抑制因子功能。当细胞受到发育刺激，例如通过 LTβR 转导的刺激时，IκBδ 发生降解，从而在一种依赖 NIK 的非经典通路中增强 NF-κB 二聚体的激活。

经典激活通路 RelA:p50

NF-κB 的激活始于信号诱导的 IκB 蛋白降解。这一过程主要通过激活 IκB 激酶（IκB kinase, IKK）实现。IKK 由催化性 IKKα 和 IKKβ 亚基构成的异源二聚体，以及 NF-κB 必需调节因子（NEMO）组成。当 IKK 受到通常来自细胞外部的信号激活后，IKK 会磷酸化 IκB 调控结构域中的两个丝氨酸残基，随后 IκB 蛋白会经历泛素化从而导向蛋白酶体降解。

随着 IκB 被降解，NF-κB 复合体（RelA:p50）便被释放出来，进入细胞核；在那里，它可以“开启”附近具有 NF-κB DNA 结合位点的特定基因表达，引起如炎症反应或免疫反应、细胞存活反应，或细胞增殖等相应生理反应。NF-κB 还会开启其自身抑制因子 IκBα 的表达。新合成的 IκBα 随后重新抑制 NF-κB，由此形成一个自动反馈抑制环路。

文件:3do7 NFkB relB DNA.png

NF-κB p100（绿色）与 RelB（青色）形成异二聚体，并与 DNA（橙色）形成三元复合物，从而促进基因转录。

此外，包括艾滋病病毒 HIV 在内的若干病毒，都具有 NF-κB 结合位点，这些位点控制病毒基因的表达，并进一步促进病毒复制或病毒致病性。相反，YopP 是鼠疫病原体鼠疫耶尔森菌分泌的一种因子，它能够阻止 IκB 的泛素化。这使该病原体能够有效抑制 NF-κB 通路，从而阻断感染耶尔森菌的人体免疫反应。

非经典/替代通路 RelB:p52

一组特定的细胞分化或发育刺激，例如淋巴毒素 β 受体（LTβR）、BAFF 或 RANKL，可激活非经典 NF-κB 通路，从而在细胞核中诱导形成 NF-κB/RelB:p52 二聚体。在该通路中，受体连接后，NF-κB 诱导激酶（NF-κB inducing kinase, NIK）被激活，进而在依赖 IKK1/IKKα 的方式下，使 NF-κB2 前体蛋白 p100 发生磷酸化，并随后经蛋白酶体加工为成熟的 p52 亚基。随后，p52 与 RelB 形成二聚体，表现为核内 RelB:p52 DNA 结合活性。

RelB:p52 调控稳态性淋巴因子的表达，进而指导淋巴器官发生以及淋巴细胞在次级淋巴器官中的迁移。非经典信号传导依赖 NIK 介导的 p100 向 p52 的加工而非 IκBα、IκBβ 和 IκBε 的降解。然而， RelB 和 p52 的合成，受到经典 IKK2-IκB-RelA:p50 信号传导的控制。经典通路功能异常时，也会通过非经典通路导致异常的细胞反应。

生理作用

在癌症中的作用

NF-κB 被真核细胞广泛用作调控基因表达的因子，这些基因控制细胞增殖和细胞存活。NF-κB 处于组成性活化状态会启动相关基因的表达，使细胞持续增殖，并保护细胞免于在本应发生凋亡的条件下死亡。在癌症中，突变会导致 NF-κB 信号持续活化的基因属于“原癌基因”。

NF-κB 缺陷会导致细胞对凋亡的敏感性增加，从而造成细胞死亡增加。这是因为 NF-κB 调控抗凋亡基因，尤其是 TRAF1 和 TRAF2，并因此阻断 caspase 家族酶的活性；而 caspase 家族酶是大多数凋亡过程的核心执行者。

在免疫中的作用

NF-κB 是调控先天免疫反应和适应性免疫反应相关基因的主要转录因子。当 T 细胞受体或 B 细胞受体被激活时，NF-κB 会通过不同的信号成分被激活。

在神经系统中的作用

除介导细胞存活的作用外，NF-κB 在神经系统中具有多种功能，包括参与可塑性、学习和记忆。除了在其他组织中能够激活 NF-κB 的刺激外，神经系统中的 NF-κB 还可被生长因子，例如 BDNF 和 NGF，以及谷氨酸等突触传递过程激活。神经系统中这些 NF-κB 激活因子最终均汇聚到 IKK 复合体和经典通路上。NF-κB 可能部分通过调节突触可塑性、突触功能，以及调控树突和树突棘的生长，参与学习与记忆的调控。

Notch 信号转导

文件:Notchccr.svg

Notch 介导的相邻细胞间旁分泌信号。

Notch 信号通路是一种高度保守的细胞信号传导系统，存在于大多数动物中。哺乳动物具有四种不同的 Notch 受体，分别称为 NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3 和 NOTCH4。Notch 受体是一种单次跨膜受体蛋白。它是一个异源寡聚体，由一个较大的胞外部分和 Notch 蛋白的一个较小片段组成；二者通过钙依赖性的非共价相互作用结合。这个较小片段包括一段较短的胞外区域、一个单次跨膜区以及一个较小的胞内区域。

Notch 信号在神经发生过程中促进增殖性信号传导，而其活性受到 Numb 的抑制，从而促进神经分化。Notch 信号在胚胎发育调控中发挥重要作用。Notch 信号在多种癌症中发生失调；异常的 Notch 信号也被认为与许多疾病有关，包括 T 细胞急性淋巴母细胞白血病（T-ALL）、多发性硬化、法洛四联症以及 Alagille 综合征。

机制

文件:N1 dll4 cells.png

Notch1-DLL4 复合物的晶体结构，图中展示了预测发生在两个细胞之间的相互作用（PDB ID：4XLW）

Notch 蛋白跨越细胞膜，其中一部分位于细胞内，另一部分位于细胞外。配体蛋白与其胞外结构域结合后，会诱导蛋白水解性切割，并释放 Notch 的胞内结构域；该胞内结构域随后进入细胞核，改变基因表达。

Notch 受体通常通过直接的细胞—细胞接触被触发。在这一过程中，彼此直接接触的细胞，其跨膜蛋白作为配体，与 Notch 受体结合。通过这种方式，细胞群彼此影响，从而形成较大的结构。因此，侧向抑制机制是 Notch 信号传导的关键。lin-12 和 Notch 介导二元细胞命运决定，而侧抑制则涉及反馈机制，以放大细胞之间最初的差异。

Notch 级联通路由 Notch、Notch 配体，以及将 Notch 信号传递至细胞核的胞内蛋白共同组成。Notch 的胞内结构域与 CBF1 和 Mastermind 形成复合体，从而激活靶基因的转录。

结构

Notch 受体的成熟涉及其在高尔基体内的胞外侧发切割。这一过程产生一种双组分蛋白，由一个较大的胞外结构域，与较小的跨膜结构域和胞内结构域相连接而成。配体结合会促进两次蛋白水解加工事件；经过蛋白水解后，胞内结构域（NICD）被释放出来，并能够进入细胞核，与其他 DNA 结合蛋白发生作用，从而调控基因表达。

Notch 及其大多数配体都是跨膜蛋白，因此，表达配体的细胞通常必须与表达 Notch 的细胞相邻，信号传导才能发生。Notch 配体也是单次跨膜蛋白，并且属于 DSL（Delta/Serrate/LAG-2）蛋白家族。在哺乳动物中，Delta 和 Serrate 分别对应 Delta-Like 与 Jagged。

Notch 的胞外结构域主要由一些小型、富含胱氨酸的基序构成，这些基序被称为 EGF 样重复序列。这些半胱氨酸残基决定了三对保守二硫键。每个 EGF 样重复序列都可以在特定位点受到 O-连接糖链修饰。在第一个和第二个保守半胱氨酸之间可以添加一个 O-葡萄糖；在第二个和第三个保守半胱氨酸之间可以添加一个 O-岩藻糖。O-岩藻糖由 GDP-岩藻糖蛋白 O-岩藻糖基转移酶 1（POFUT1）添加。如果缺乏添加 O-岩藻糖的酶，所有 Notch 蛋白都不能正常发挥功能。

文件:Notch signaling.svg

Notch 信号传导步骤。

为了进一步增加复杂性，在哺乳动物中存在三种 Fringe GlcNAc 转移酶。这些酶负责 Notch 信号中的所谓“Fringe 效应”。如果 Fringe 向 O-岩藻糖添加一个 GlcNAc，那么随后就会发生半乳糖和唾液酸的进一步添加。在存在这种四糖的情况下，Notch 与 Delta 配体相互作用时会产生强烈信号；但当 Notch 与 Jagged 配体相互作用时，信号传导则会受到明显抑制。

信号转导

一旦 Notch 的胞外结构域与配体发生相互作用，一种 ADAM 家族金属蛋白酶，即 ADAM10，会在紧邻膜外侧的位置切割 Notch 蛋白。这会释放 Notch 的胞外部分（NECD），而该胞外部分仍继续与配体相互作用。随后，配体与 Notch 胞外结构域一起被表达配体的细胞内吞。内吞之后，表达配体的细胞内可能也会出现某些信号效应。

第一次切割之后，一种称为 γ-分泌酶的酶会在表达 Notch 的细胞中，于细胞膜内层小叶的内侧切割 Notch 蛋白的剩余部分。该过程释放 Notch 蛋白的胞内结构域（NICD）。NICD 随后进入细胞核，当其与转录因子 CSL 结合后，该复合体会从转录抑制因子转变为转录激活因子，从而激活靶基因表达。