2026年5月17日 (日) 12:16的版本

前言

本篇是信号转导系列的第三篇，也是末篇——其他受体及其信号转导。

前篇：酶联受体及其信号转导

Wnt 信号通路

Wnt 信号通路既可通过邻近细胞之间的通信发挥作用，即旁分泌，也可通过同一细胞内部的通信发挥作用，即自分泌。

目前已鉴定出三种 Wnt 信号通路：经典 Wnt 通路、非经典平面细胞极性通路，以及非经典 Wnt/钙通路。这三种通路均由 Wnt 蛋白配体与 Frizzled 家族受体（Fz）结合而激活，随后该受体将生物信号传递给细胞内的 Dishevelled 蛋白（Dsh）。经典 Wnt 通路主要导致基因转录的调控。非经典平面细胞极性通路调控细胞骨架，而细胞骨架负责维持和改变细胞形态。非经典 Wnt/钙通路则调控细胞内的钙水平。

Wnt 信号最早因其在癌发生中的作用而被识别，随后又因其在胚胎发育中的功能而受到关注。它所控制的胚胎发育过程包括体轴模式形成、细胞命运决定、细胞增殖和细胞迁移。这些过程对于骨、心脏和肌肉等重要组织的正常形成是必需的。Wnt 信号还调控成年骨髓、皮肤和肠道中的组织再生。

蛋白

Wnt 由一类多样化的分泌型、经脂质修饰的信号糖蛋白组成，其长度为 350–400 个氨基酸。所有 Wnt 蛋白的脂质修饰形式，都是对一个完全保守的半胱氨酸残基进行棕榈油酸化修饰。棕榈油酸化是必需的，因为 Wnt 需要借此与其载体蛋白 Wntless（WLS）结合，从而被运输至质膜并完成分泌；同时，这一修饰也使 Wnt 蛋白能够与其受体 Frizzled 结合。Wnt 蛋白还会发生糖基化，即连接糖类基团，以确保其正常分泌。

信号转导

共用的上游通路

信号传导始于 Wnt 蛋白与 Frizzled（Fz）家族受体 N 端胞外富含半胱氨酸结构域的结合。Fz 受体七次跨膜，构成一类独特的 GPCRs。结合往往还需要共受体的参与。例如，低密度脂蛋白受体相关蛋白 5/6（LRP5/6）、受体酪氨酸激酶（RTK）以及 ROR2 等，均可作为相关共受体。

受体被激活后，信号通过 Fz 与 Dsh 之间的直接相互作用，传递至细胞质中的磷蛋白 Dishevelled（Dsh）。Dsh 蛋白具有以下高度保守的蛋白结构域：N 端 DIX 结构域、中央 PDZ 结构域，以及 C 端 DEP 结构域。

经典通路与非经典通路

三条 Wnt 信号通路：经典 Wnt 通路、非经典平面细胞极性通路，非经典 Wnt/钙通路。经典通路与非经典通路的区别在于，经典通路 依赖 β-连环蛋白（β-catenin），而非经典通路则不依赖 β-连环蛋白发挥作用。

经典通路

经典 Wnt 通路，即 Wnt/β-catenin 通路，机制为使 β-catenin 在细胞质中积累，并最终转位进入细胞核的 Wnt 通路。进入细胞核后，β-连环蛋白作为转录共激活因子，与 TCF/LEF 家族转录因子共同发挥作用。

在没有 Wnt 信号时，β-catenin 被“降解复合体”靶向泛素化而促使其降解。该降解复合体包括：Axin、腺苷酸酰化酶（APC）、蛋白磷酸酶 2A（PP2A）、糖原合酶激酶 3（GSK3）以及酪蛋白激酶 1α（CK1α）。

Wnt 与 Fz 及 LRP5/6 结合后，Axin 以及降解复合体转位至质膜。随后，降解复合体中的其他蛋白通过磷酸化作用，使 Axin 与 LRP5/6 的细胞质尾部结合。Axin 随后发生去磷酸化，其稳定性和水平下降。此后，Dsh 通过磷酸化而被激活，其 DIX 和 PDZ 结构域抑制降解复合体中 GSK3 的活性。

这一过程使 β-连环蛋白得以积累并定位至细胞核，随后与 TCF/LEF，即 T 细胞因子/淋巴增强因子转录因子共同作用，经由基因表达调控诱导细胞反应。β-连环蛋白还会招募其他转录共激活因子，例如 BCL9、Pygopus以及 Parafibromin/Hyrax。

非经典通路

非经典平面细胞极性（PCP）通路并不使用 LRP5/6 作为共受体，而被认为可能使用 NRH1、Ryk、PTK7 或 ROR2。PCP 通路通过 Wnt 与 Fz 及其共受体结合而被激活。随后，受体招募 Dsh；Dsh 利用其 PDZ 和 DIX 结构域，与 Dishevelled 相关形态发生激活因子 1（DAAM1）形成复合体。

DAAM1 随后通过 GEF 激活小 G 蛋白 Rho。Rho 激活 Rho 相关激酶（ROCK），而 ROCK 是细胞骨架的主要调控因子之一。Dsh 还会与 Rac1 形成复合体，并介导 profilin 与肌动蛋白结合。Rac1 激活 JNK，并且也可导致肌动蛋白聚合。Profilin 与肌动蛋白结合后，可引起细胞骨架重构和原肠胚形成。

非经典 Wnt/钙通路的作用是帮助调控内质网中的钙释放，从而控制细胞内钙水平。与其他 Wnt 通路类似，当配体结合后，被激活的 Fz 受体会直接与 Dsh 相互作用，并激活特定的 Dsh 蛋白结构域。参与 Wnt/钙信号传导的结构域是 PDZ 和 DEP 结构域。

与其他 Wnt 通路不同的是，Fz 受体会直接与三聚体 G 蛋白发生作用。Dsh 与 G 蛋白的这种共同刺激，可导致 PLC 或 cGMP 特异性 PDE 的激活。

如果 PLC 被激活（见PLC信号通路），最终导致钙和 DAG 浓度升高。可通过 PKC 激活 Cdc42。Cdc42 是腹侧模式形成的重要调控因子。还会激活钙调神经磷酸酶和 CaMKII。前者诱导转录因子 NFAT 的激活，调控细胞黏附、迁移和组织分离。后者可激活 TAK1 和 NLK 激酶，干扰经典 Wnt 通路中 TCF/β-catenin信号传导。

然而，如果 PDE 被激活，则会抑制内质网中的钙释放。PDE 通过抑制 PKG 来介导这一过程，而 PKG 受到抑制后，进一步导致钙释放受到抑制。

调控

1. 分泌前：Wnt 蛋白会发生棕榈酰化。Porcupine 蛋白介导这一过程，通过决定 Wnt 配体何时完全成熟，来帮助调控 Wnt 配体何时被分泌。

2. 分泌后：某些蛋白结合 Wnt 使其无法到达其受体。例如，Dally 和 GPC3 等稳定因子可与 Wnt 结合并抑制其扩散。

3. Fz 受体层面：Wnt 以外的蛋白与受体结合也可拮抗信号传导。特异性拮抗因子包括 Dickkopf（Dkk）、Wnt 抑制因子 1（WIF-1）、分泌型 Frizzled 相关蛋白（SFRP）等构成 Wnt 信号传导的抑制因子。

4. 信号通路相互作用：Wnt/钙通路可以抑制 TCF/β-连环蛋白，从而阻止经典 Wnt 通路信号传导。前列腺素 E2（PGE2）是经典 Wnt 信号通路的一个必要激活因子。通过 cAMP/PKA 介导的磷酸化稳定 β-连环蛋白。

诱导的细胞反应

胚胎发育

1. 轴向模式形成：在哺乳动物中，Wnt 与 BMP、FGF、Nodal、视黄酸等形态发生因子共同形成浓度梯度，以区分前部和后部区域。在鱼类和蛙类中，经典 Wnt 信号通过 β-连环蛋白诱导组织中心形成，并参与后部结构和背侧区域的建立。

2. 细胞命运决定：Wnt 信号可诱导多能干细胞分化为中胚层和内胚层祖细胞，并进一步形成内皮、心肌、血管平滑肌等细胞谱系。但在心脏形成中，Wnt 信号具有拮抗作用，因此抑制 Wnt 是诱导心脏组织形成和体外生成心肌细胞的重要手段。

3. 细胞增殖：经典 Wnt 信号通过提高细胞质和细胞核中的 β-连环蛋白水平，激活 cyclin D1、c-myc 等基因，从而推动细胞周期由 G1 期进入 S 期，促进 DNA 复制和细胞分裂。

4. 细胞迁移：原肠胚形成期间，经典 Wnt 通路和 Wnt/PCP 通路共同参与会聚延伸；而 Wnt/钙通路在激活时可抑制会聚延伸。

胰岛素敏感性

Wnt 信号也参与调节胰岛素敏感性。胰岛素通过促进细胞膜上葡萄糖转运蛋白的表达，增强细胞对血糖的摄取。该过程部分依赖 Wnt/β-连环蛋白信号。特别是 Wnt10b，可提高骨骼肌细胞的胰岛素敏感性。

Hedgehog 信号通路

Hedgehog 信号通路负责向胚胎细胞传递其正常细胞分化所需的信息，存在于所有两侧对称动物中。胚胎的不同部位具有不同浓度的 Hedgehog 信号蛋白。该通路在成体中也发挥作用。

该通路得名于其多肽配体，即一种在果蝇属果蝇中发现、名为 Hedgehog（Hh）的细胞间信号分子；缺失 Hh 基因的果蝇幼虫据称形似刺猬。Hh 是果蝇体节极性基因产物之一，参与建立果蝇身体蓝图的基础。该分子在胚胎发生后期以及变态发育过程中仍然十分重要。

哺乳动物具有三种 Hedgehog 同源物，即 Desert hedgehog（DHH）、Indian hedgehog（IHH）和 Sonic hedgehog（SHH），其中 Sonic hedgehog 研究最为充分。

果蝇

信号转导

昆虫细胞表达一种全长锌指转录因子 Cubitus interruptus（Ci）。Ci 可与类驱动蛋白 Costal-2（Cos2）形成复合体，并与细胞微管结合，定位于细胞质中（图 1）。包括 PKA、GSK3β 和 CK1等激酶将 Ci 磷酸化，使其结合 SCF 复合体（果蝇蛋白 Slimb）。155 kDa 的全长 Ci 蛋白被靶向至依赖蛋白酶体的裂解过程，从而生成一个 75 kDa 的片段，即 CiR。CiR 在细胞内积累，并扩散进入细胞核，在那里作为 Hedgehog（Hh）靶基因的共抑制因子发挥作用。

在没有 Hh 的情况下（图 1），一种名为 Patched（PTCH）的细胞表面跨膜蛋白会阻止一种七次跨膜受体 Smoothened（SMO）的高水平表达和活性。当细胞外存在 Hh 时（图 2），Hh 会与 Patched 结合并抑制 Patched，从而使 Smoothened 得以积累，并抑制 Ci 蛋白的蛋白水解性裂解。

在具有 Hh 作用后的 Patched 的细胞中，完整的 Ci 蛋白会在细胞质中积累，而 CiR 水平下降，从而允许某些基因发生转录，例如 decapentaplegic，即 dpp，BMP 生长因子家族的成员。对于另一些受 Hh 调控的基因而言，其表达不仅需要 CiR 的消失，还需要未被裂解的 Ci 发挥积极作用，作为转录激活因子参与调控。

效应作用

Hedgehog 在果蝇发育中主要参与幼虫体节形成和成体附肢发育。在胚胎体节形成过程中，表达转录因子 engrailed 的细胞同时表达 Hedgehog（图中绿色所示）。当 Hedgehog 以这种局部方式发挥作用时，它是一种旁分泌因子。只有位于 engrailed 表达细胞一侧的细胞，才具备在 Hh 与受体蛋白 Patched 相互作用后对 Hedgehog 作出反应的能力（图中蓝色所示）。

邻近细胞在接收到 Hedgehog 信号后，会通过受体 Patched 被激活，并进一步诱导 Wingless 蛋白的表达（图中红色所示）。Wingless 属于 Wnt 家族信号蛋白，能够通过其受体 Frizzled 作用于相邻细胞，稳定 engrailed 的表达条带。Hedgehog 与 Wingless 之间形成相互调控，共同维持副体节边界（图上部），并建立体节前后轴上的位置编码，从而决定不同部位的解剖学特征。

在变态发育过程中，Hedgehog 与 Wingless 协同调控翅的形成。Hedgehog 还参与眼、脑、性腺、肠道和气管等器官的发育。其表达下降可能与某些动物眼部发育减弱有关。

脊椎动物

机制

Sonic hedgehog（SHH）是脊椎动物 Hedgehog 通路中研究最为充分的配体。SHH 首先被翻译为约 45 kDa 的前体蛋白，并经历自催化加工过程（图中过程“1”），生成一个约 20 kDa 的 N 端信号结构域，即 SHH-N，以及一个约 25 kDa、目前尚无已知信号功能的 C 端结构域。在裂解过程中，一个胆固醇分子被添加到 N 端结构域的羧基末端，这一修饰参与配体的转运、分泌以及与受体的相互作用。SHH 可以通过自分泌方式进行信号传导，影响产生它的细胞。SHH 的分泌以及随后发生的旁分泌性 Hedgehog 信号传导，需要 Dispatched（DISP）蛋白的参与（图中过程“2”）。

当 SHH 到达靶细胞时，它会与 Patched-1（PTCH1）受体结合（图中过程“3”，蓝色分子）。在没有配体的情况下，PTCH1 会抑制 Smoothened（SMO），后者是该通路中的下游蛋白（过程“4”）。PTCH1 具有一个固醇感受结构域（SSD），该结构域已被证明对于抑制 SMO 活性是必需的。

PTCH 通过从 SMO 中移除氧固醇来调控 SMO。PTCH 像一种固醇泵，能够移除由 7-脱氢胆固醇还原酶产生的氧固醇。当 Hh 蛋白与 PTCH 结合，或 PTCH 的 SSD 发生突变时，这一“泵”被关闭，使氧固醇得以在 SMO 周围积累。

这种固醇积累使 SMO 能够被激活，或在膜上停留更长时间。从而导致 GLI 转录因子被激活（过程“5”），其中包括激活因子 Gli1 和 Gli2，以及抑制因子 Gli3。被激活的 GLI 在细胞核中积累（过程“6”），并控制 Hedgehog 靶基因的转录（过程“7”）。

除 PTCH1 外，哺乳动物还具有另一种 Hedgehog 受体 PTCH2。三种哺乳动物 Hedgehog 蛋白均以相似亲和力结合这两种受体，因此 PTCH1 和 PTCH2 不能区分不同配体。在没有配体结合时，PTCH2 抑制 SMO 活性的能力较弱，同时 PTCH2 的过表达不能替代发生突变的 PTCH1。

在无脊椎动物中，Hedgehog 与 PTCH 结合会导致配体内吞隔离。因此，当 Hedgehog 通过一个表达其受体的区域时，信号会发生衰减，这种效应被称为配体依赖性拮抗作用（LDA）。与果蝇不同，脊椎动物还通过 Hedgehog 相互作用蛋白 1（HHIP1）介导 LDA。但与 PTCH 不同，HHIP1 不影响 SMO 的活性。

作用

Saunders 和 Gasseling 于 1968 年开展的鸡胚肢芽发育经典实验证明，鸡肢体中趾的身份由一种可扩散因子决定，而这种因子由极化活性区（ZPA）产生；ZPA 是位于肢芽后缘的一小块组织区域。后来证明，这种可扩散因子就是 Sonic hedgehog。

第 V 趾、第 IV 趾以及第 III 趾的一部分，直接来源于胚胎发生过程中表达 SHH 的细胞。在这些细胞中，SHH 以自分泌方式发挥作用。这些趾之间的差异，在于 SHH 持续表达的时间长短。最靠后的第 V 趾来自表达该配体时间最长的细胞。第 IV 趾细胞表达 SHH 的时间较短，而第 III 趾细胞表达时间更短。第 II 趾则来自暴露于中等浓度细胞外 SHH 的细胞。最后，第 I 趾的发育不需要 SHH。

人类疾病

前脑无裂畸形，即胚胎前脑未能分裂形成大脑半球；该病通常与 Hedgehog 通路相关基因的突变有关，包括 SHH 和 PTCH。独眼畸形是前脑无裂畸形中最严重的缺陷之一，如果妊娠期哺乳动物摄入该通路抑制剂环巴胺（一种藜芦科植物产生的生物碱），便可能导致这种畸形。

基底细胞癌是最常见的恶性癌症类型之一，也是与 Hedgehog 信号关系最密切的癌症。在该病患者中，研究者已鉴定出 Patched 的功能缺失突变和 Smoothened 的激活性突变。该通路的异常激活很可能通过将成体干细胞转化为癌症干细胞而导致疾病发生，而这些癌症干细胞进一步生成肿瘤。

转移

Hedgehog 通路的激活会导致 Snail 蛋白表达升高，并导致 E-钙黏蛋白表达以及紧密连接减少。

肿瘤调控

Hedgehog 通路的激活会导致血管生成因子增加，例如 Ang-1 和 Ang-2；也会导致细胞周期蛋白增加，例如 cyclin D1 和 cyclin B1；同时还会导致抗凋亡基因表达增加，并使凋亡相关基因，例如 Fas，表达减少。

NF-κB 信号通路

活化 B 细胞核因子 κ 轻链增强子（NF-κB）是一类转录因子蛋白复合体家族，能够调控 DNA 转录、细胞因子产生以及细胞存活。NF-κB 几乎存在于所有动物细胞类型中，并参与细胞对多种应激性刺激的反应，例如细胞因子、自由基、重金属、紫外线照射、氧化低密度脂蛋白（oxidized LDL）以及细菌或病毒抗原等。

NF-κB 在调节机体对感染的免疫反应中发挥关键作用。NF-κB 调控异常已被认为与癌症、炎症性疾病和自身免疫性疾病、脓毒性休克、病毒感染以及免疫发育异常有关。此外，NF-κB 也被认为参与突触可塑性和记忆等过程。

结构

NF-κB 家族的所有蛋白在其 N 端均具有一个 Rel 同源结构域。NF-κB 蛋白中的一个亚家族（图中Ⅱ类），包括 RelA、RelB 和 c-Rel，在其 C 端具有转录激活结构域（Transactivation）。相反，NF-κB1 和 NF-κB2 蛋白首先分别以较大的前体蛋白 p105 和 p100 的形式合成，随后经过加工，分别生成成熟的 p50 和 p52 亚基。

p105 和 p100 的加工由泛素/蛋白酶体途径介导，并涉及其含有锚蛋白重复序列的 C 端区域发生选择性降解。由 p100 生成 p52 是一个受到严格调控的过程；p50 则由 p105 的组成型加工产生。p50 和 p52 蛋白本身不具备激活转录的内在能力，当它们以同源二聚体形式结合 κB 元件时，可作为转录抑制因子发挥作用。

信号传导

激活效应

NF-κB 在调控细胞反应中至关重要，因为它属于“快速作用”的初级转录因子，即这类转录因子在细胞中以非活化状态存在，并且不需要新蛋白合成即可被激活。该类转录因子的其他成员包括 c-Jun、STATs 以及核激素受体等。这使 NF-κB 能够成为细胞面对有害刺激时的第一反应者。已知能够诱导 NF-κB 活性的因素高度多样，包括活性氧（reactive oxygen species, ROS）、肿瘤坏死因子 α（tumor necrosis factor alpha, TNFα）、白细胞介素 1β（interleukin 1-beta, IL-1β）、细菌脂多糖（lipopolysaccharides, LPS）、异丙肾上腺素、可卡因、内皮素-1 以及电离辐射。[26]

NF-κB 对肿瘤坏死因子细胞毒性，即细胞凋亡的抑制作用，是通过诱导抗氧化酶，以及持续抑制 c-Jun N 端激酶（c-Jun N-terminal kinases, JNKs）实现的。[27]

NF-κB 受体激活因子（receptor activator of NF-κB, RANK）是一种 TNFR 类型的受体，是 NF-κB 的核心激活因子。骨保护素（osteoprotegerin, OPG）是 RANK 配体（RANK ligand, RANKL）的同源诱饵受体，它通过与 RANKL 结合来抑制 RANK；因此，骨保护素与 NF-κB 激活的调控密切相关。[28]

许多细菌产物以及多种细胞表面受体受到刺激，都会导致 NF-κB 激活，并引发相当快速的基因表达变化。[2] Toll 样受体（Toll-like receptors, TLRs）被鉴定为特异性模式识别分子，以及 TLR 受到刺激后会导致 NF-κB 激活这一发现，提升了我们对于不同病原体如何激活 NF-κB 的理解。例如，研究已经鉴定 TLR4 是革兰氏阴性菌 LPS 成分的受体。[29] TLRs 是先天免疫反应和适应性免疫反应的关键调控因子。[30]

不同于 RelA、RelB 和 c-Rel，p50 和 p52 这两个 NF-κB 亚基在其 C 端半部并不含有转录激活结构域。尽管如此，p50 和 p52 这两个 NF-κB 成员在调节 NF-κB 功能特异性方面发挥关键作用。虽然 p50 和 p52 的同源二聚体通常是 κB 位点转录的抑制因子，但 p50 和 p52 也可通过与 RelA、RelB 或 c-Rel 形成异源二聚体，参与靶基因的转录激活。[31] 此外，p50 和 p52 同源二聚体还能够与核蛋白 Bcl-3 结合，而这类复合体可以作为转录激活因子发挥作用。[32][33][34]

抑制

在未受刺激的细胞中，NF-κB 二聚体被一类称为 IκBs，即 κB 抑制因子（Inhibitor of κB）的抑制蛋白隔离在细胞质中。IκBs 是含有多个锚蛋白重复序列的蛋白。凭借其锚蛋白重复结构域，IκB 蛋白能够遮蔽 NF-κB 蛋白的核定位信号（nuclear localization signals, NLS），并使其以非活化状态滞留于细胞质中。[35]

IκBs 是一组相关蛋白，其结构包括 N 端调控结构域，随后是六个或更多锚蛋白重复序列，并在接近 C 端的位置具有 PEST 结构域。尽管 IκB 家族包括 IκBα、IκBβ、IκBε 和 Bcl-3，但研究最充分且最主要的 IκB 蛋白是 IκBα。由于 p105 和 p100 的 C 端半部也含有锚蛋白重复序列，因此它们同样具有 IκB 蛋白的功能。p100 的 C 端半部通常被称为 IκBδ，也具有抑制因子功能。[36][37] 当细胞受到发育刺激，例如通过 LTβR 转导的刺激时，IκBδ 发生降解，从而在一种依赖 NIK 的非经典通路中增强 NF-κB 二聚体的激活。[36][38]

激活过程：经典/典型通路

NF-κB 的激活始于信号诱导的 IκB 蛋白降解。这一过程主要通过激活一种称为 IκB 激酶（IκB kinase, IKK）的激酶实现。IKK 由催化性 IKKα 和 IKKβ 亚基构成的异源二聚体，以及一种被称为 NEMO，即 NF-κB 必需调节因子（NF-κB essential modulator）或 IKKγ 的“主调控”蛋白组成。当 IKK 受到通常来自细胞外部的信号激活后，IκB 激酶会磷酸化位于 IκB 调控结构域中的两个丝氨酸残基。当这些丝氨酸位点被磷酸化后，例如人 IκBα 中的第 32 位和第 36 位丝氨酸，IκB 蛋白会经历一种称为泛素化的修饰过程，随后被一种称为蛋白酶体的细胞结构降解。[需要引文]

随着 IκB 被降解，NF-κB 复合体便被释放出来，进入细胞核；在那里，它可以“开启”附近具有 NF-κB DNA 结合位点的特定基因表达。NF-κB 对这些基因的激活随后会引发相应的生理反应，例如炎症反应或免疫反应、细胞存活反应，或细胞增殖。NF-κB 转位进入细胞核的过程可以通过免疫细胞化学方法检测，并可用激光扫描细胞术进行测量。[39]

NF-κB 会开启其自身抑制因子 IκBα 的表达。新合成的 IκBα 随后重新抑制 NF-κB，由此形成一个自动反馈环路，导致 NF-κB 活性水平出现振荡。[40] 此外，包括艾滋病病毒 HIV 在内的若干病毒，都具有 NF-κB 结合位点，这些位点控制病毒基因的表达，并进一步促进病毒复制或病毒致病性。就 HIV-1 而言，NF-κB 的激活至少可能部分参与了病毒从潜伏、非活化状态中的激活过程。[41]

YopP 是鼠疫病原体鼠疫耶尔森菌（Yersinia pestis）分泌的一种因子，它能够阻止 IκB 的泛素化。这使该病原体能够有效抑制 NF-κB 通路，从而阻断感染耶尔森菌的人体免疫反应。[42]

NF-κB 活性的抑制因子

在已知的 NF-κB 活性蛋白抑制因子中，IFRD1 是其中之一。它通过促进 HDAC 介导的 p65 亚基第 310 位赖氨酸去乙酰化来抑制 NF-κB p65 的活性，其机制是促进 HDAC3 被招募至 p65。事实上，IFRD1 可与 p65 和 HDAC3 形成三分子复合体。[43][44]

NAD⁺ 依赖性蛋白去乙酰化酶和长寿因子 SIRT1，也可通过使 NF-κB 的 RelA/p65 亚基第 310 位赖氨酸去乙酰化，抑制 NF-κB 相关基因表达。[45]

非经典/替代通路

一组特定的细胞分化或发育刺激，例如淋巴毒素 β 受体（lymphotoxin β-receptor, LTβR）、BAFF 或 RANKL，可激活非经典 NF-κB 通路，从而在细胞核中诱导形成 NF-κB/RelB:p52 二聚体。在该通路中，受体连接后，NF-κB 诱导激酶（NF-κB inducing kinase, NIK）被激活，进而在依赖 IKK1/IKKα 的方式下，使 NF-κB2 前体蛋白 p100 发生磷酸化，并随后经蛋白酶体加工为成熟的 p52 亚基。随后，p52 与 RelB 形成二聚体，表现为核内 RelB:p52 DNA 结合活性。

RelB:p52 调控稳态性淋巴因子的表达，而这些淋巴因子指导淋巴器官发生以及淋巴细胞在次级淋巴器官中的迁移。[46] 与依赖 NEMO-IKK2 介导 IκBα、IκBβ 和 IκBε 降解的经典信号传导不同，非经典信号传导依赖 NIK 介导的 p100 向 p52 的加工。由于这两条通路具有不同的调控方式，因此曾被认为彼此独立。然而，已有研究发现，非经典通路组成成分，即 RelB 和 p52 的合成，受到经典 IKK2-IκB-RelA:p50 信号传导的控制。[47] 此外，在细胞环境中，经典二聚体 RelA:p50 与非经典二聚体 RelB:p52 的生成，在机制上彼此关联。[47]

这些分析提示，一个整合性的 NF-κB 系统网络构成了含 RelA 和含 RelB 二聚体激活的基础；经典通路功能异常时，也会通过非经典通路导致异常的细胞反应。尤为值得注意的是，近期一项研究发现，在发炎的淋巴组织中，TNF 诱导的经典信号传导会削弱非经典 RelB:p52 活性，从而限制淋巴细胞进入。[48] 从机制上看，TNF 在 LTβR 受刺激的细胞中使 NIK 失活，并诱导编码 p100 的 Nfkb2 mRNA 合成；二者共同促使未加工的 p100 大量积累，从而减弱 RelB 活性。p100/Nfkb2 在决定发炎淋巴组织中淋巴细胞进入方面的作用，可能具有广泛的生理意义。[需要引文]

除其在淋巴器官发生中的传统作用外，非经典 NF-κB 通路还可通过调节经典 NF-κB 信号传导，直接强化针对微生物病原体的炎症性免疫反应。研究显示，p100/Nfkb2 介导两条 NF-κB 通路之间具有刺激选择性和细胞类型特异性的交叉调控，而 Nfkb2 介导的这种交叉调控能够保护小鼠免受肠道病原体侵害。[49][50] 另一方面，缺乏 p100 介导的调控，会使 RelB 转而受到 TNF 诱导的经典信号传导控制。事实上，在多发性骨髓瘤中，p100/Nfkb2 的突变性失活使 TNF 能够诱导持续时间较长的 RelB 活性，并由此赋予骨髓瘤细胞对化疗药物的耐受性。[51]

在免疫中的作用

NF-κB 是调控先天免疫反应和适应性免疫反应相关基因的主要转录因子。[52] 当 T 细胞受体或 B 细胞受体被激活时，NF-κB 会通过不同的信号成分被激活。T 细胞受体发生连接后，蛋白激酶 Lck 被招募，并磷酸化 CD3 细胞质尾部的 ITAMs。随后，ZAP70 被招募至已磷酸化的 ITAMs，并帮助招募 LAT 和 PLC-γ，从而导致 PKC 激活。通过一系列磷酸化事件，激酶复合体被激活，NF-κB 得以进入细胞核，上调参与 T 细胞发育、成熟和增殖的基因。[53]

在神经系统中的作用

除介导细胞存活的作用外，Mark Mattson 等人的研究表明，NF-κB 在神经系统中具有多种功能，包括参与可塑性、学习和记忆。[54] 除了在其他组织中能够激活 NF-κB 的刺激外，神经系统中的 NF-κB 还可被生长因子，例如 BDNF 和 NGF，以及谷氨酸等突触传递过程激活。[9] 神经系统中这些 NF-κB 激活因子最终均汇聚到 IKK 复合体和经典通路上。[需要引文]

近年来，NF-κB 在神经系统中的作用引起了大量关注。目前研究提示，NF-κB 对多种生物的学习和记忆十分重要，包括蟹类、[11][12] 果蝇[55]和小鼠。[9][10] NF-κB 可能部分通过调节突触可塑性、[8][56] 突触功能，[55][57][58] 以及调控树突[59]和树突棘[58]的生长，参与学习与记忆的调控。

研究显示，含有 NF-κB 结合位点的基因在学习之后表达增加，[10] 这提示神经系统中 NF-κB 的转录靶标对于可塑性具有重要意义。许多可能与可塑性和学习相关的 NF-κB 靶基因，包括生长因子，如 BDNF、NGF，[60] 细胞因子，如 TNF-α、TNFR，[61] 以及激酶，如 PKAc。[56]

尽管功能性证据支持 Rel 家族转录因子在神经系统中发挥作用，但目前仍不清楚 NF-κB 的神经学效应是否反映了神经元中的转录激活。大多数操作和检测是在体内存在的混合细胞环境中完成的，或是在含有大量胶质细胞的“神经元”细胞培养物中完成的，或是在肿瘤来源的“神经元”细胞系中完成的。当转染或其他操作被专门靶向神经元时，所测量的终点通常是电生理学指标，或其他与基因转录相距较远的参数。在高度纯化的神经元培养物中，对 NF-κB 依赖性转录进行的严格检测通常显示 NF-κB 活性很低，甚至没有活性。[62][63]

一些关于神经元中 NF-κB 的报道，似乎是抗体非特异性造成的人为假象。[64] 当然，细胞培养本身的人为因素，例如将神经元从胶质细胞影响中移除，也可能产生假性结果。不过，至少已有两种共培养方法处理过这一问题。Moerman 等人[65]采用一种共培养形式，使神经元和胶质细胞在处理后能够被分离出来，用于电泳迁移率变动分析（electrophoretic mobility shift assay, EMSA）。他们发现，由谷氨酸能刺激诱导的 NF-κB 仅限于胶质细胞；而且有趣的是，这种现象只出现在已经与神经元共同存在 48 小时的胶质细胞中。

同一批研究者还用另一种方法探讨了这一问题：他们将来自 NF-κB 报告基因转基因小鼠的神经元，与野生型胶质细胞共同培养；结果显示，谷氨酸能刺激仍然未能激活神经元中的 NF-κB。[66] 在某些条件下观察到的 DNA 结合活性，尤其是被报道为组成型活性的部分，似乎源自 Sp3 和 Sp4 与神经元中一部分 κB 增强子序列的结合。[67] 这种活性实际上会被谷氨酸以及其他能够升高神经元内钙水平的条件所抑制。

最终来看，由于很难在同时被明确鉴定细胞类型的细胞中测量转录活动，NF-κB 在神经元中的作用仍然并不清晰。当然，学习和记忆也可能受到星形胶质细胞及其他胶质成分中转录变化的影响。同时也应当考虑到，除直接反式激活基因之外，NF-κB 还可能具有其他机制性作用。