其他受体及其信号转导

前言

本篇是信号转导系列的第三篇，也是末篇——其他受体及其信号转导。

前篇：酶联受体及其信号转导

Wnt 信号通路

Wnt 蛋白的结构类似于一只用拇指和食指“捏”着 Frizzled 蛋白的手。Wnt8（彩虹色）与 Frizzled8 富含半胱氨酸结构域（绿色）结合的晶体结构。

Wnt 信号通路既可通过邻近细胞之间的通信发挥作用，即旁分泌，也可通过同一细胞内部的通信发挥作用，即自分泌。

目前已鉴定出三种 Wnt 信号通路：经典 Wnt 通路、非经典平面细胞极性通路，以及非经典 Wnt/钙通路。这三种通路均由 Wnt 蛋白配体与 Frizzled 家族受体（Fz）结合而激活，随后该受体将生物信号传递给细胞内的 Dishevelled 蛋白（Dsh）。经典 Wnt 通路主要导致基因转录的调控。非经典平面细胞极性通路调控细胞骨架，而细胞骨架负责维持和改变细胞形态。非经典 Wnt/钙通路则调控细胞内的钙水平。

Wnt 信号最早因其在癌发生中的作用而被识别，随后又因其在胚胎发育中的功能而受到关注。它所控制的胚胎发育过程包括体轴模式形成、细胞命运决定、细胞增殖和细胞迁移。这些过程对于骨、心脏和肌肉等重要组织的正常形成是必需的。Wnt 信号还调控成年骨髓、皮肤和肠道中的组织再生。

左图 Wnt 不与受体结合。Axin、GSK 和 APC 形成破坏复合物，β-Cat被破坏。右图 Wnt 与受体结合（激活）。Axin 从破坏复合物中移除。β-Cat进入细胞核，与DNA上的转录因子结合，激活蛋白质的转录。

蛋白

Wnt 由一类多样化的分泌型、经脂质修饰的信号糖蛋白组成，其长度为 350–400 个氨基酸。所有 Wnt 蛋白的脂质修饰形式，都是对一个完全保守的半胱氨酸残基进行棕榈油酸化修饰。棕榈油酸化是必需的，因为 Wnt 需要借此与其载体蛋白 Wntless（WLS）结合，从而被运输至质膜并完成分泌；同时，这一修饰也使 Wnt 蛋白能够与其受体 Frizzled 结合。Wnt 蛋白还会发生糖基化，即连接糖类基团，以确保其正常分泌。

信号转导

共用的上游通路

信号传导始于 Wnt 蛋白与 Frizzled（Fz）家族受体 N 端胞外富含半胱氨酸结构域的结合。Fz 受体七次跨膜，构成一类独特的 GPCRs。结合往往还需要共受体的参与。例如，低密度脂蛋白受体相关蛋白 5/6（LRP5/6）、受体酪氨酸激酶（RTK）以及 ROR2 等，均可作为相关共受体。

受体被激活后，信号通过 Fz 与 Dsh 之间的直接相互作用，传递至细胞质中的磷蛋白 Dishevelled（Dsh）。Dsh 蛋白具有以下高度保守的蛋白结构域：N 端 DIX 结构域、中央 PDZ 结构域，以及 C 端 DEP 结构域。

经典通路与非经典通路

三条 Wnt 信号通路：经典 Wnt 通路、非经典平面细胞极性通路，非经典 Wnt/钙通路。经典通路与非经典通路的区别在于，经典通路 依赖 β-连环蛋白（β-catenin），而非经典通路则不依赖 β-连环蛋白发挥作用。

经典 Wnt 通路

经典通路

经典 Wnt 通路，即 Wnt/β-catenin 通路，机制为使 β-catenin 在细胞质中积累，并最终转位进入细胞核的 Wnt 通路。进入细胞核后，β-连环蛋白作为转录共激活因子，与 TCF/LEF 家族转录因子共同发挥作用。

在没有 Wnt 信号时，β-catenin 被“降解复合体”靶向泛素化而促使其降解。该降解复合体包括：Axin、腺苷酸酰化酶（APC）、蛋白磷酸酶 2A（PP2A）、糖原合酶激酶 3（GSK3）以及酪蛋白激酶 1α（CK1α）。

Wnt 与 Fz 及 LRP5/6 结合后，Axin 以及降解复合体转位至质膜。随后，降解复合体中的其他蛋白通过磷酸化作用，使 Axin 与 LRP5/6 的细胞质尾部结合。Axin 随后发生去磷酸化，其稳定性和水平下降。此后，Dsh 通过磷酸化而被激活，其 DIX 和 PDZ 结构域抑制降解复合体中 GSK3 的活性。

这一过程使 β-连环蛋白得以积累并定位至细胞核，随后与 TCF/LEF，即 T 细胞因子/淋巴增强因子转录因子共同作用，经由基因表达调控诱导细胞反应。β-连环蛋白还会招募其他转录共激活因子，例如 BCL9、Pygopus以及 Parafibromin/Hyrax。

非经典 PCP 通路

非经典通路

非经典平面细胞极性（PCP）通路并不使用 LRP5/6 作为共受体，而被认为可能使用 NRH1、Ryk、PTK7 或 ROR2。PCP 通路通过 Wnt 与 Fz 及其共受体结合而被激活。随后，受体招募 Dsh；Dsh 利用其 PDZ 和 DIX 结构域，与 Dishevelled 相关形态发生激活因子 1（DAAM1）形成复合体。

DAAM1 随后通过 GEF 激活小 G 蛋白 Rho。Rho 激活 Rho 相关激酶（ROCK），而 ROCK 是细胞骨架的主要调控因子之一。Dsh 还会与 Rac1 形成复合体，并介导 profilin 与肌动蛋白结合。Rac1 激活 JNK，并且也可导致肌动蛋白聚合。Profilin 与肌动蛋白结合后，可引起细胞骨架重构和原肠胚形成。=

非经典 Wnt/钙通路

非经典 Wnt/钙通路的作用是帮助调控内质网中的钙释放，从而控制细胞内钙水平。与其他 Wnt 通路类似，当配体结合后，被激活的 Fz 受体会直接与 Dsh 相互作用，并激活特定的 Dsh 蛋白结构域。参与 Wnt/钙信号传导的结构域是 PDZ 和 DEP 结构域。

与其他 Wnt 通路不同的是，Fz 受体会直接与三聚体 G 蛋白发生作用。Dsh 与 G 蛋白的这种共同刺激，可导致 PLC 或 cGMP 特异性 PDE 的激活。

如果 PLC 被激活（见PLC信号通路），最终导致钙和 DAG 浓度升高。可通过 PKC 激活 Cdc42。Cdc42 是腹侧模式形成的重要调控因子。还会激活钙调神经磷酸酶和 CaMKII。前者诱导转录因子 NFAT 的激活，调控细胞黏附、迁移和组织分离。后者可激活 TAK1 和 NLK 激酶，干扰经典 Wnt 通路中 TCF/β-catenin信号传导。

然而，如果 PDE 被激活，则会抑制内质网中的钙释放。PDE 通过抑制 PKG 来介导这一过程，而 PKG 受到抑制后，进一步导致钙释放受到抑制。

调控

1. 分泌前：Wnt 蛋白会发生棕榈酰化。Porcupine 蛋白介导这一过程，通过决定 Wnt 配体何时完全成熟，来帮助调控 Wnt 配体何时被分泌。

2. 分泌后：某些蛋白结合 Wnt 使其无法到达其受体。例如，Dally 和 GPC3 等稳定因子可与 Wnt 结合并抑制其扩散。

3. Fz 受体层面：Wnt 以外的蛋白与受体结合也可拮抗信号传导。特异性拮抗因子包括 Dickkopf（Dkk）、Wnt 抑制因子 1（WIF-1）、分泌型 Frizzled 相关蛋白（SFRP）等构成 Wnt 信号传导的抑制因子。

4. 信号通路相互作用：Wnt/钙通路可以抑制 TCF/β-连环蛋白，从而阻止经典 Wnt 通路信号传导。前列腺素 E2（PGE2）是经典 Wnt 信号通路的一个必要激活因子。通过 cAMP/PKA 介导的磷酸化稳定 β-连环蛋白。

诱导的细胞反应

胚胎发育

轴向模式形成

在哺乳动物中，Wnt 与 BMP、FGF、Nodal、视黄酸等形态发生因子共同形成浓度梯度，以区分前部和后部区域。在鱼类和蛙类中，经典 Wnt 信号通过 β-连环蛋白诱导组织中心形成，并参与后部结构和背侧区域的建立。

细胞命运决定

Wnt 信号可诱导多能干细胞分化为中胚层和内胚层祖细胞，并进一步形成内皮、心肌、血管平滑肌等细胞谱系。但在心脏形成中，Wnt 信号具有拮抗作用，因此抑制 Wnt 是诱导心脏组织形成和体外生成心肌细胞的重要手段。

细胞增殖

经典 Wnt 信号通过提高细胞质和细胞核中的 β-连环蛋白水平，激活 cyclin D1、c-myc 等基因，从而推动细胞周期由 G1 期进入 S 期，促进 DNA 复制和细胞分裂。

细胞迁移

原肠胚形成期间，经典 Wnt 通路和 Wnt/PCP 通路共同参与会聚延伸；而 Wnt/钙通路在激活时可抑制会聚延伸。

胰岛素敏感性

Wnt 信号也参与调节胰岛素敏感性。胰岛素通过促进细胞膜上葡萄糖转运蛋白的表达，增强细胞对血糖的摄取。该过程部分依赖 Wnt/β-连环蛋白信号。特别是 Wnt10b，可提高骨骼肌细胞的胰岛素敏感性。