第二十六章宿主防御和肺的代谢

26 肺的宿主防御与代谢学习目标完成本章学习后，学生应能回答以下问题：
1. 黏液纤毛清除系统的各个组分如何协同作用以清除外源性物质和颗粒物？
2. 颗粒物的形状和大小如何影响其在气道内的沉积模式和/或清除过程？
3. 颗粒物沉积的主要机制有哪些？
4. 黏膜免疫应答与系统性免疫应答有何相似之处？又有何不同？
5. 免疫球蛋白A（IgA）的哪些独特特性使其特别适合在黏膜环境中提供免疫保护？
6. 呼吸系统中适应性免疫细胞和固有免疫细胞的组成成分有哪些？除气体交换这一主要功能外，肺还作为外界与体内之间的主要屏障，承担宿主防御功能。同时，肺也是代谢外源性和内源性化合物的活跃器官。宿主防御为应对吸入的异物，呼吸系统（尤其是传导性气道）形成了独特的结构特征：黏液纤毛清除系统以及特化的适应性免疫和固有免疫应答机制。黏液纤毛清除系统
7. 呼吸控制中枢由背侧呼吸群（dorsal respiratory group）和腹侧呼吸群（ventral respiratory group）组成。节律性呼吸依赖于来自背侧呼吸群的持续性（紧张性）吸气驱动，以及来自大脑皮层、丘脑、颅神经和上行脊髓感觉通路的间歇性（时相性）呼气输入。外周和中枢化学感受器对\mathrm{Paco}_{2}和\mathrm{pH}的变化产生应答。外周化学感受器（颈动脉体和主动脉体）是唯一能对\mathrm{Pao}_{2}变化产生反应的化学感受器。
8. 急性缺氧与慢性缺氧对呼吸的影响不同，因为慢性缺氧时脑脊液[\mathrm{H^{+}}]的缓慢调节会改变对\mathrm{CO}_{2}的敏感性。
9. 刺激性受体通过诱导咳嗽来保护下呼吸道免受颗粒物、化学蒸汽和物理因素的影响。终末呼吸单位的C纤维J受体（C fiber J receptors）可被肺泡壁的变形（由肺充血或水肿引起）激活。
10. 临床上最重要的两种呼吸异常是阻塞性睡眠呼吸暂停和中枢性睡眠呼吸暂停。
11. 中度运动时\mathrm{Pao}_{2}、\mathrm{Paco}_{2}和\mathrm{pH}均维持在正常范围内；但在剧烈运动时，\mathrm{pH}下降会刺激通气，而\mathrm{Pao}_{2}和\mathrm{Paco}_{2}仍保持相对正常。黏液纤毛清除系统黏液纤毛清除系统（mucociliary clearance system）通过捕获并清除吸入的致病性病毒、细菌，以及无毒或毒性颗粒物（如花粉、灰烬、矿物粉尘、霉菌孢子和有机颗粒），保护传导性气道免受侵害。这些颗粒物随每次呼吸被吸入，必须及时清除。黏液纤毛清除系统的三大组成部分包括两层液体——溶胶层（纤毛周围液层，sol）和凝胶层（黏液层，gel），以及分布于支气管上皮细胞表面的纤毛（图26.1）。吸入物质被捕获于黏弹性（黏性）的黏液层中，而水样的纤毛周围液层则使纤毛能自由运动并形成向上的流动，从而清除肺部的颗粒物。有效的清除需要纤毛活动与纤毛周围液层和黏液层的适当平衡。纤毛周围液层纤毛周围液层（periciliary fluid layer）由非黏性浆液组成，由气道内衬的假复层纤毛柱状上皮细胞产生。这些细胞具有分泌液体的能力（该过程由囊性纤维化跨膜调节因子（cystic fibrosis transmembrane regulator, CFTR）氯离子（Cl⁻）通道激活介导，Na⁺随后通过紧密连接被动分泌至细胞间），或重吸收液体（该过程由上皮钠通道（epithelial sodium channel, ENaC）激活介导，Cl⁻随后通过紧密连接被动吸收至细胞间）。NaCl的分泌或重吸收会在假复层上皮上暂时建立渗透梯度，为水的被动移动提供驱动力。CFTR介导的Cl⁻分泌与ENaC介导的Na⁺吸收之间的平衡受多种激素调节，并决定纤毛周围液层的体积。健康肺中该液层深度为5至6微米，此水平最利于纤毛节律性摆动和黏液纤毛清除。黏液层 markdown 黏液层位于纤毛周围液层（periciliary fluid layer）之上，由大分子和电解质的复杂混合物组成。由于黏液层直接与空气接触，其能够截留吸入物质（包括病原体）。黏液层主要成分为水（95%-97%），厚度为5至10微米（μm），以不连续片层形式存在（即黏液岛）。黏液具有低粘度和高弹性，由糖蛋白（glycoprotein）组成，其寡糖基团附着于蛋白质骨架上。健康个体每天约产生100毫升黏液。四种细胞类型共同决定黏液层的数量和组成：气管支气管上皮内的杯状细胞（goblet cells）和克拉拉细胞（Clara cells），以及气管支气管黏膜下腺内的黏液细胞（mucous cells）和浆液细胞（serous cells）。杯状细胞（亦称表面分泌细胞）约占气管支气管上皮的15%至20%，分布于气管支气管树直至第12级分支。在多种呼吸系统疾病中，杯状细胞会出现在更远端的气管支气管树中，从而使小气道更易被黏液栓阻塞。杯状细胞通过化学刺激分泌富含唾液酸的中性和酸性糖蛋白。在感染、吸烟或慢性支气管炎患者中，杯状细胞体积和数量会增加，延伸至气管支气管树第12级分支以下，并分泌大量黏液。损伤和感染会增加杯状细胞分泌黏液的粘度，从而降低吸入颗粒和病原体的黏液纤毛清除能力。 图26.1 气管支气管树上皮衬里及神经支配概览。上皮细胞纤毛位于纤毛周围液层中，黏液层位于其上方。纤毛上皮细胞间散布着表面分泌细胞（杯状细胞）和黏膜下腺。交感神经和副交感神经纤维下行至黏膜下腺和平滑肌。临床关联囊性纤维化（Cystic fibrosis, CF）是白种人中最常见的致死性遗传病。该病是由CFTR基因突变引起的常染色体隐性遗传病，特征为慢性细菌性肺部感染、肺功能进行性下降及平均48岁的早逝。目前已发现超过2000种CFTR基因突变，但70%患者至少在一个等位基因上存在508号密码子苯丙氨酸缺失（F508del-CFTR）。该突变导致Cl−分泌缺失和ENaC介导的Na+重吸收增加，进而引起纤毛周围液层容量减少。气管支气管黏膜下腺中浆液细胞与黏液细胞的特性通过对不同CFTR突变的详细研究，科学家已理解多种与疾病相关的表型，其中部分表型与较轻的疾病相关，另一些则与更严重的疾病相关。自20世纪80年代以来，研究结果阐明了CFTR基因中许多最常见突变如何导致囊性纤维化（Cystic Fibrosis, CF），这推动了针对特定突变的药物开发，这些药物可逆转肺功能的进行性下降。例如，在G551D-CFTR突变（影响约5%的CF患者）中，CFTR Cl⁻通道可到达气道上皮细胞的质膜，但无法分泌Cl⁻。通过精准医学，研究者发现药物ivacaftor（Kalydeco）可通过G551D-CFTR刺激Cl⁻分泌，从而改善肺功能并减缓疾病进展速度。当等位基因在F508del-CFTR突变（影响约50%的CF患者）中呈纯合状态时，CFTR Cl⁻通道无法到达气道上皮细胞的质膜。 2015年及2018年，美国食品药品监督管理局批准了联合药物治疗方案lumacaftor/ivacaftor（Orkambi）和tezacaftor/ivacaftor（Symdeko）。这些疗法已被证实可纠正基因缺陷、增加质膜中F508del-CFTR的数量并改善Cl⁻转运。近期，elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor（Trikafta）的联合疗法获批用于治疗CFTR基因中的其他突变。Symdeko和Trikafta均被批准用于携带两个F508del-CFTR等位基因的患者，以及携带一个F508del-CFTR等位基因且另一等位基因存在CFTR基因其他突变的患者。临床研究表明，这些药物可改善肺功能并减缓肺功能下降速率。在传导性气道的上部区域，凡有软骨存在处均有黏膜下气管支气管腺分布。这些腺体通过纤毛导管向气道腔分泌水、离子和黏液（图26.1）。尽管黏液细胞和浆液细胞均分泌黏液，但它们的细胞结构和黏液成分存在显著差异（表26.1）。在包括慢性支气管炎在内的多种肺部疾病中，黏膜下腺的数量和体积会增大，导致黏液分泌增加、黏液化学成分改变（如黏度升高和弹性降低），并形成引起气道阻塞的黏液栓。黏膜下气管支气管腺的黏液分泌受副交感（胆碱能）化合物（如乙酰胆碱和P物质）的刺激，并被交感（肾上腺素能）化合物（如去甲肾上腺素和血管活性肠肽）抑制。局部炎症介质（如组胺和花生四烯酸代谢物）也会刺激黏液分泌。 Properties of Serous and Mucous Cells in 26.1 Submucosal Gland markdown 位于细支气管上皮的Clara细胞，通过分泌含碳水化合物和蛋白质的非黏液性物质，参与黏液成分的构成。这些细胞在损伤后支气管再生中发挥作用。纤毛细胞与纤毛如前所述，呼吸道的纤毛分布至细支气管水平，其表面覆盖假复层纤毛柱状上皮（见图26.1）。这些细胞维持纤毛周围液的水平，使纤毛和黏液纤毛运输系统得以运作。通过纤毛的节律性摆动，黏液和吸入颗粒被清除出气道。每个气道上皮细胞约有250根纤毛，长度2～5 μm。纤毛由9个微管双联体环绕2个中央微管构成，通过动力蛋白臂（dynein arms）、连接蛋白（nexin links）和辐条结构固定。中央微管双联体含有三磷酸腺苷酶（ATPase），负责纤毛的收缩性摆动。纤毛以协调振荡的方式呈现特征性双相波浪式节拍，称为异时性波动（metachronism）。其摆动频率约为每分钟1000次，包含强力前向摆动和缓慢回撤摆动。在强力前向摆动时，纤毛尖端伸入黏稠的黏液层以推动黏液和捕获的颗粒；在反向摆动时，纤毛完全回撤至溶胶层并脱离黏液。鼻咽部纤毛的摆动方向将黏液推入咽部，而气管纤毛则将黏液向上推送至咽部后被吞咽。细胞层面痰液的形成与特征痰液（sputum）是指经咳嗽排出的黏液（mucus）。然而，除黏液外，痰液还含有血清蛋白、脂质、电解质、\mathtt{C a}^{++}、来自退化的白细胞DNA（统称为支气管分泌物），以及支气管外分泌物，包括鼻腔、口腔、舌部、咽部和唾液腺的分泌物。痰液颜色与其在下呼吸道存留时间的关系，比其是否伴随感染更为密切。虽然无法通过颜色精确诊断疾病，但其颜色特征可为疾病诊断和分期提供重要线索。黏液可呈现多种颜色：白色、黄色、绿色、红色、粉色、棕色、灰色和黑色。颜色的差异通常与气道中存在的细胞类型（中性粒细胞、嗜酸性粒细胞等炎症细胞或红细胞）及其存留时间有关。清亮或浑浊的白色稀薄黏液被视为正常；但若其量和黏稠度增加，则可能提示早期感染征象。黏稠的白色黏液可能是胃酸反流至气道引发的胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease）的唯一特征性表现。黄色和绿色黏液的出现与感染性和过敏性疾病中中性粒细胞及嗜酸性粒细胞的存在及其分解过程相关。黄色通常与更急性的疾病（感染、过敏）相关，而绿色一般表示伴随细菌存在的更慢性阶段（慢性支气管炎、支气管扩张、囊性纤维化和肺脓肿）。红色黏液提示气道中存在红细胞，常见于肺炎链球菌性肺炎、肺癌、结核病和肺栓塞。粉色黏液通常与过敏患者体内嗜酸性粒细胞的分解相关。灰色、棕色和黑色黏液常与香烟/大麻吸食、可卡因使用、空气污染（如煤矿等职业环境）以及陈旧性出血有关。 Particle Deposition and Clearance动物生理学教材翻译一般来说，颗粒在肺部的沉积取决于颗粒大小、密度和形状；移动距离；气流速度；以及空气相对湿度。四种主要沉积机制为撞击（impaction）、沉降（sedimentation）、拦截（interception）和布朗运动（Brownian movement）。影响沉积机制的颗粒特性参数见表26.2。通常，粒径大于10~{\upmu\mathrm{m}}的颗粒通过撞击沉积于鼻腔通道，无法进入下呼吸道。粒径2至10\upmu\mathrm{m}的颗粒主要因惯性撞击（inertial impaction）沉积于下呼吸道的湍流区域（如鼻咽部、气管和支气管）及气道分叉处——由于它们倾向于直线运动，无法快速改变方向。在气流较缓的远端区域，较小颗粒(0.2{-}2\upmu\mathrm{m})因重力作用通过沉降沉积于表面。对于具有细长形态的物质（如asbestos、silica），其沉积机制为拦截。细长颗粒的重心虽与气流方向一致，但当颗粒远端尖端接触细胞或黏液层时，沉积即被促进。粒径小于0.2\upmu\mathrm{m}的颗粒沉积于更小的气道和肺泡，主要受扩散系数和布朗运动影响。与上气道的大颗粒沉积不同，颗粒密度不影响这些小微粒的扩散，且粒径越小沉积效率越高。这些微粒接触肺泡上皮时，由于该区域缺乏纤毛和黏液纤毛运输系统，其清除依赖肺泡巨噬细胞的吞噬作用或通过间质吸收后经淋巴引流清除。虽然大多数肺泡巨噬细胞邻近肺泡上皮分布，但部分也位于终末气道和间质空间。 NA：不适用。【注】
12. 表格中"Methodof Deposition"原文存在拼写连缀，统一修正为"沉积机制"
13. 原文表格中部分单元格合并结构已按markdown语法简化处理，保留核心数据对应关系 markdown 在传导性气道中，黏液纤毛清除系统（mucociliary clearance system）将沉积的颗粒从终末细支气管运输至主气道，随后通过咳嗽排出，或被咳出（expectorated）或吞咽。沉积颗粒可在数分钟至数小时内被清除。在气管和主支气管中，颗粒清除速率为5至20微米/分钟，但在细支气管中较慢（0.5-1微米/分钟）。一般而言，吸入物质在气道中停留的时间越长，造成肺损伤的概率就越大。从终末细支气管到肺泡的区域缺乏纤毛细胞，因此被视为这一高效系统中的“阿基里斯之踵（Achilles heel）”。该区域依赖巨噬细胞介导的颗粒清除速率相对缓慢，使其成为许多职业性肺病最常见的发病部位。黏膜免疫系统：适应性免疫与先天免疫黏膜免疫系统在非黏膜组织（如脾、肝、肾）中，机体的主要防御机制是通过局部引流淋巴结中传入与传出淋巴流协调的经典促炎性适应性抗原特异性免疫应答。全身免疫系统中主要的适应性免疫细胞包括：1）携带αβ T细胞受体（TCRαβ T细胞）以特异性识别抗原的T淋巴细胞；2）合成免疫球蛋白M（IgM）和免疫球蛋白G（IgG）补体结合抗体的浆B细胞（plasma B cells），这些抗体可诱导炎症反应。然而，黏膜组织（即呼吸系统、胃肠道、泌尿系统以及眼、鼻、喉、口腔的组织）必须持续区分有害与无害物质，尽管炎症具有保护作用，但其通常会干扰正常生理过程，除非绝对必要，否则应尽量避免。因此，黏膜组织进化出了特化的“非炎症性”防御机制，这些机制构成了黏膜免疫系统的基础，并能够独立于全身免疫系统发挥作用。黏膜免疫系统既包含特化的先天淋巴细胞（巨噬细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞[DCs]），也包含适应性T淋巴细胞（携带\pmb{\upgamma\updelta} T细胞受体【TCRγδ T细胞】）以及合成免疫球蛋白A（IgA）（一种非经典补体结合抗体）的浆B细胞。这些先天性和独特的适应性应答可在消除病原性物质/因子的同时，以极少或无炎症的方式预防或限制对非病原性异物的反应。此外，若这种前线防御系统失效或被绕过，肺部确实存在经典的适应性免疫应答系统，其淋巴引流通过位于胸腔上部、邻近左右肺主分叉处的纵隔淋巴结（mediastinal lymph node）完成。临床关联在某些肺部疾病中——例如由吸入二氧化硅颗粒（硅肺病）或煤尘颗粒（煤工尘肺病，即矿工的“黑肺病”）引起的疾病——肺泡巨噬细胞（alveolar macrophages）会吞噬这些颗粒但无法破坏它们，最终导致巨噬细胞死亡。肺泡巨噬细胞将颗粒定位并集中在肺部的“阿基里斯之踵”（Achilles heel）区域。这些颗粒无法通过黏液纤毛清除（mucociliary clearance）被移除，最终进入肺间质（lung interstitium）。随后的炎症反应导致形成伴有纤维化的肉芽肿样病变，即限制性肺疾病（restrictive lung disease）。硅肺病和煤工尘肺病是因工作场所环境暴露引发的经典疾病案例。随着对这类疾病成因认识的提高和工作场所环境的改善，此类肺部疾病的发病率已有所下降。黏膜免疫系统（mucosal immune system）的一个显著特征是，抗原通过淋巴集结（lymphoid aggregates）而非真正的淋巴结（lymph node）进行处理。与具有输入和输出淋巴流的真正淋巴结不同，淋巴集结仅有输入性引流物质进入集结内，而无输出性流动。这种淋巴网络通常被称为黏膜相关淋巴组织（mucosa-associated lymphoid tissue, MALT）；在胃肠道中称为肠相关淋巴组织（gut-associated lymphoid tissue, GALT）；在肺部则称为支气管相关淋巴组织（bronchus-associated lymphoid tissue, BALT；图26.2）。BALT存在于传导性气道（conducting airways）中，此处上皮主要由具有持续黏液流动的纤毛细胞构成。然而，BALT的一个有趣特征是其气道上皮无纤毛结构，被称为淋巴上皮（lymphoepithelium）。这种结构在黏液流中形成间断（类似排水口），使物质/颗粒得以在淋巴集结（或滤泡）中被处理。研究表明，黏膜组织之间存在信息交流，通过某一器官致敏（sensitization）的状态可通过类似淋巴的引流网络传递至所有MALT/BALT组织。系统性免疫系统（systemic immune system）与MALT/BALT可能独立运作，某一系统的致敏状态未必适用于另一系统。这可能是将致敏限制在黏膜组织的防御机制。淋巴细胞（lymphocytes）还会以较低数量和密度聚集于三级异位淋巴组织（tertiary ectopic lymphoid tissue, TELT）中，并在其中处理抗原（见图26.2A）。另一显著特征是散布于整个呼吸道的弥漫性黏膜下层和上皮内网络，其中包含孤立淋巴细胞（solitary lymphocytes）和先天淋巴样细胞（innate lymphoid cells）。由于吸入颗粒广泛分布于整个呼吸道，各类淋巴样细胞和组织（BALT、TELT及孤立淋巴细胞）在肺部整体防御中均发挥重要且独特的作用。特化的适应性淋巴样细胞产生免疫球蛋白A的浆细胞携带γδ T细胞受体的T淋巴细胞黏膜相关淋巴组织（MALT）、肠相关淋巴组织（GALT）和支气管相关淋巴组织（BALT）的特化特征之一是其独特的抗体系统。该系统利用IgA抗体（首次出现的术语，需加注英文）的特殊性质（不激活补体、含有用于转运的J链、以及可在气道腔中保持稳定的二聚体结构）。在黏膜下层区域，浆细胞合成并分泌IgA，这些抗体迁移至上皮细胞的黏膜下层表面，在此处与一种表面蛋白受体——多聚免疫球蛋白（poly-Ig；图26.3）结合。多聚免疫球蛋白受体协助IgA通过胞吞作用进入上皮细胞，并最终分泌至气道腔内。在IgA复合物的胞吐过程中，多聚免疫球蛋白被酶解切割，其部分结构（即分泌片）仍与复合物结合。分泌片在气道中保持附着于IgA复合物，帮助其抵抗蛋白水解酶的切割。IgA-抗原免疫复合物不会像其他免疫复合物那样以经典方式激活补体，因此其促炎特性较弱。IgA抗体系统能高效结合颗粒物和病毒形成大复合物，从而在病原体侵入上皮细胞前通过黏液纤毛清除系统将其排出。 • 图26.2 支气管相关淋巴组织（BALT）/三级异位淋巴组织（TELT）、M细胞及免疫球蛋白A（IgA）合成的示意图。A. 黏膜上皮中的M细胞通过胞吞作用摄取管腔内的抗原，并将其转运至黏膜下层松散的淋巴细胞群（主要为淋巴细胞和巨噬细胞，即TELT）中进行加工。B. 黏膜示意图，显示M细胞胞吞抗原后引发的IgA抗体分泌。活化的B细胞分化为分泌IgA的浆细胞（淋巴细胞），并从结构致密的淋巴滤泡（位于BALT中）迁移至邻近黏膜下层分泌IgA。 • 图26.3 分泌型免疫球蛋白A（IgA）的结构与形成过程。A. 分泌型IgA由至少两个通过J链共价连接的IgA分子组成，并与分泌成分共价结合。分泌成分包含五个免疫球蛋白样结构域，通过与IgA重链结合连接到二聚体IgA上。B. 分泌型IgA在上皮细胞运输过程中形成。Poly-Ig：多聚免疫球蛋白。特化的先天淋巴细胞大多数经典的适应性免疫 \mathrm{T} 淋巴细胞是带有由 \upalpha 链和 \upbeta 链组成的 TCR 的 \mathrm{CD}3^{+} 细胞（TCRαβ T 细胞）。这些细胞在胸腺中成熟后，主要迁移至淋巴结和脾脏。TCRαβ 细胞的经典激活需要抗原加工/呈递（antigen processing/presentation），通常通过树突状细胞（DC）中的主要组织相容性复合体（MHC）完成，以诱导炎症反应。携带 γ 链和 δ 链 TCR 的 \mathrm{CD}3^{+} T 淋巴细胞（TCRγδ T 细胞）同样在胸腺中成熟，但这些细胞大部分迁移至黏膜组织（如肺、肠道和皮肤），在外周血和全身淋巴组织中仅占少数。TCRγδ T 细胞常被称为上皮内淋巴细胞（intraepithelial lymphocytes），优先定位于黏膜下层部位和上皮层，被认为是上皮表面的第一道防线。与 TCRαβ T 细胞不同，TCRγδ T 细胞的经典抗原激活不需要 DC 的抗原加工或呈递。值得注意的是，TCRγδ T 细胞已被证明能够通过病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns, PAMPs，本章后续将详述）以先天细胞反应的方式响应抗原，或在某些情况下以经典 TCRαβ T 细胞反应的方式响应。这种反应性的差异是由于 TCRγδ T 细胞亚群的存在，还是同一细胞的表型可塑性（变化）所致，目前尚不明确。由于这些细胞表现出这种独特的双重性，它们被认为是适应性免疫与先天免疫反应之间的桥梁。此外，TCRγδ 细胞可立即对抗原作出反应，通常不表现出记忆性。与典型的 TCRαβ T 细胞促炎反应不同，TCRγδ T 细胞可在不诱发炎症的情况下提供保护作用。研究表明，TCRγδ T 细胞可因病毒和细菌感染而增殖，并合成促炎细胞因子（如白细胞介素 [IL]-17、干扰素 [IFN]-γ）或调节/抑制性细胞因子（如转化生长因子 \upbeta [\mathrm{TGF}\upbeta] 和淋巴细胞激活基因 3）。TCRγδ T 细胞还能抑制吸入性抗原引发的免疫球蛋白 E（IgE）反应，进一步预防过敏原诱导的炎症。特化的先天淋巴细胞固有淋巴样细胞与适应性免疫细胞在呼吸系统中的分布固有淋巴样细胞(ILCs)通常可分为四大类：TCRγδ T细胞、树突状细胞(DCs)、巨噬细胞、自然杀伤(NK)细胞及其各亚群（表26.3）。ILCs与适应性免疫细胞存在本质区别，其缺乏针对致病原的"抗原"特异性，但能通过识别病原体上的病原相关分子模式(PAMPs)区分自我与非我。由于吸入物质大多为非致病性，机体发展出专门的识别系统来辨别有害病原物质与生物体。该系统不依赖特异性抗原识别，而是通过识别病原生物/物质表面的PAMPs实现自我与非我的区分。宿主防御细胞（即ILCs）上存在一类称为模式识别受体(PRRs)的受体家族可识别这些PAMPs。PAMPs是多种病原体共有的标志性特征，包括肽聚糖、脂多糖和未甲基化的5^{\prime}-C-磷酸\mathrm{G}{}-3^{\prime}（CpG）DNA，这些分子能与ILCs表面相应的PRRs结合。 PRRs主要有两大类：主要表达于细胞表面的Toll样受体(TLRs)，以及表达于ILCs胞质内的核苷酸寡聚化结构域受体。这两条通路均可激活核因子\mathrm{K}\upbeta（NFKβ）——一种能刺激促炎细胞因子和抗病毒I型干扰素（IFN-\mathbf{\nabla\cdot}\upalpha与IFN-\upbeta）释放的转录因子。 TLRs是具有不同病原体特异性的跨膜蛋白家族。TLR-2特异性识别革兰氏阳性菌的脂磷壁酸，而TLR-4特异性识别革兰氏阴性菌产物脂多糖（内毒素）。在肺中，支气管上皮细胞、巨噬细胞、DCs、肥大细胞、嗜酸性粒细胞和肺泡II型上皮细胞均表达TLR-2和TLR-4。其他TLRs对病毒具有特异性：TLR-3结合双链RNA病毒，TLR-7和TLR-8结合单链RNA病毒。NK细胞表达TLR-3、TLR-7和TLR-8，浆细胞样DCs、嗜酸性粒细胞和B细胞则表达TLR-7。这种特化的黏膜防御系统最独特之处在于：相较于需要数天至数周才能通过克隆扩增和记忆形成建立经典TCRαβ T细胞适应性免疫应答的机制，ILCs能对病原体作出即时反应。这种快速反应特性（以及对无害物质的无反应性）在常受寄生虫入侵和有毒化学物质暴露的黏膜组织中具有显著优势。此外，许多ILCs具有可塑性，即能通过环境因素（如细胞因子）诱导其功能向促炎或调节（抑制）表型转变。 T2A6B.L3E 呼吸系统中的固有与适应性免疫细胞 markdown BALT，支气管相关淋巴组织；IFN-γ，γ干扰素；IgA、IgE、IgG、IgM，免疫球蛋白A、E、G、M；IL-10，白细胞介素10；iNKT，恒定自然杀伤T细胞；NK，自然杀伤细胞；TCR，T细胞受体；TELT，三级异位淋巴组织；Th1和Th2，辅助性T细胞1型和2型。巨噬细胞与树突状细胞肺组织包含常驻肺泡巨噬细胞、募集型巨噬细胞和树突状细胞（DCs）。常驻肺泡巨噬细胞来源于胚胎发育阶段并具有自我更新能力。募集型巨噬细胞和树突状细胞均起源于骨髓，但在分化谱系上存在差异：募集型巨噬细胞通过共同髓系-粒细胞/巨噬细胞祖细胞谱系与其他粒细胞（嗜碱性粒细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞）共同发育，而树突状细胞则通过共同淋巴祖细胞或共同髓系祖细胞谱系分化。巨噬细胞和树突状细胞是最早接触并对外来物质作出反应的非上皮细胞。肺组织中至少存在两种主要类型的募集型巨噬细胞（M-1型[促炎型]和M-2型[调节型]）以及两种类型的树突状细胞（常规型和浆细胞型）。巨噬细胞巨噬细胞若吸入的异物滞留于下呼吸系统（肺泡管和肺泡）的气腔中，很可能会被定居的肺泡巨噬细胞（alveolar macrophages）所吞噬。然而，如果异物/微生物穿透并到达黏膜下区域，则会与募集的M-1或M-2型巨噬细胞以及传统型或浆细胞样树突状细胞（DCs）接触。肺泡巨噬细胞主要分布于邻近上皮的肺泡腔内，较少出现在终末气道和间质间隙中。它们可在肺泡腔内自由迁移，构成终末细支气管和肺泡的第一道防线，负责吞噬异物颗粒、表面活性物质以及死亡细胞的碎片。对于被巨噬细胞吞噬的颗粒/微生物，其主要灭活机制包括溶酶体内形成的\mathrm{O}_{2}自由基、酶活性以及卤素衍生物的作用。巨噬细胞的吞噬活性可抑制颗粒物质与肺泡上皮的结合及其后续向间质的渗透。此外，肺泡巨噬细胞还能将吞噬的颗粒转运至黏液纤毛运输系统的纤毛区域进行清除，从而在肺泡腔、终末后细支气管的"阿喀琉斯之踵"区域（post-terminal bronchiole "Achilles heel" region）与黏液纤毛清除系统之间建立重要连接。值得注意的是，黏膜下区域存在的肺泡巨噬细胞和M-2型巨噬细胞还可通过直接接触或分泌可溶性因子（如硝酸、前列腺素E2以及免疫抑制性细胞因子IL-10和TGF-\upbeta）来抑制T细胞活性。M-1型巨噬细胞同样分布于黏膜下区域，代表经典的"促炎性"吞噬细胞，其杀伤能力与肺泡巨噬细胞相似。此外，辅助性T细胞2（Th2）分泌的促炎性（及促哮喘）细胞因子IL-4和IL-13已被证实可促进M-1型巨噬细胞向调节/抑制性M-2型分化，这充分体现了这些细胞的表型可塑性。巨噬细胞群体通过促炎性或调节性反应展现可塑性并快速清除异物的能力，显著增强了肺防御系统，成为整体黏膜防御体系中独特的组成部分。 Dendritic Cells自然杀伤细胞与恒定自然杀伤T淋巴细胞 NK细胞（natural killer cells）起源于骨髓，并通过共同淋巴祖细胞系分化。功能活跃的NK细胞和恒定自然杀伤T（invariant natural killer T, iNKT）细胞的常驻群体存在于黏膜部位和肺间质中。NK细胞是机体先天免疫系统防御入侵病原体（如疱疹病毒、多种细菌感染和肿瘤细胞）的主要组成部分。NK细胞可被干扰素（IFN-α和IFN-β）及其他巨噬细胞源性细胞因子（IL-12和IL-18）激活，从而增强其杀伤能力。其杀伤机制通过释放颗粒酶（granzymes）、穿孔素（perforins）和丝氨酸酯酶（serine esterases）实现，这些酶在靶细胞膜上形成孔洞，进而导致细胞死亡。此外，NK细胞能合成IFN-γ，该因子可抑制病毒感染并刺激CD4和CD8 T细胞应答。 NK细胞具有复杂的受体系统，可识别多种感染性细菌和病毒。缺乏NK细胞的个体极易感染疱疹病毒，并常出现反复感染。iNKT细胞属于一类称为"类先天淋巴细胞"的淋巴细胞，与TCRηδ细胞共同存在于黏膜组织中，其抗原受体多样性有限，与适应性免疫细胞不同。这类细胞被认为是连接先天免疫与适应性免疫的桥梁。这种连接的关键在于，这些细胞能比经典适应性免疫应答细胞更快作出反应，从而在适应性免疫动员更强防御之前限制早期损伤。iNKT细胞具有恒定的T细胞受体α链，激活后可分泌调节性细胞因子IL-10和IFN-γ。上皮细胞与共生微生物群保护气道管腔上皮细胞气道黏膜防御机制上皮防御机制气道上皮细胞能够产生并分泌抗菌酶（antibacterial enzymes）和两亲性（amphipathic，亲水-带正电荷）抗菌肽（antimicrobial peptides）。这些物质主要通过靶向破坏细菌细胞壁成分来诱导细胞死亡。溶菌酶（lysozyme）、弹性蛋白酶（elastase）、水解酶（hydrolases）和分泌型磷脂酶\mathrm{A}_{2}等抗菌酶可针对不同病原体发挥作用。抗菌肽通常是以前肽形式合成的阳离子肽，通过阴离子前体片段切割激活。上皮细胞和肺泡巨噬细胞分泌的肽类多进入黏液层，而黏膜下层巨噬细胞分泌的肽类通常保留在局部组织内。现有三类主要抗菌肽： 1. 防御素（defensins）分为\upalpha和\upbeta两型，可在数分钟内破坏细胞膜并杀灭细菌、真菌及病毒：
- \upbeta-防御素：在肺泡II型上皮细胞合成，储存于板层小体（lamellar bodies），是肺表面活性物质组分
- \upalpha-防御素：在上皮细胞、巨噬细胞及中性粒细胞内合成储存 2. 组织蛋白酶抑制素（cathelicidins）储存于次级颗粒中，通过吞噬体-颗粒融合或弹性蛋白酶直接激活。在肺部主要由II型上皮细胞、中性粒细胞和巨噬细胞分泌。 3. 组氨酸素（histatins）主要存在于口腔，对致病真菌具有较强特异性。虽然其在呼吸道的存在尚未明确，但肠道内的碳水化合物结合蛋白（lectins）可通过结合革兰氏阳性菌细胞壁直接杀菌。此外，上皮细胞内的乳铁蛋白（lactoferrins）和溶菌酶具有抑菌和杀菌双重效应。其具体作用机制尚不明确，推测可能与铁、钙离子产生协同作用。 ----肺部微生物组-共生菌群尽管肠道微生物组研究已取得显著进展，肺部微生物组的研究仍面临诸多挑战。由于采样安全性（需侵入性操作）、呼吸道复杂多样的上皮表面特征，以及菌群密度显著低于肠道等因素，肺部曾长期被视为无菌环境。呼吸道管腔生态系统和上皮特征从气道到肺泡存在显著差异，提示不同区域的菌群密度和种类可能呈现异质性。现有证据表明肺部存在微生物组，主要包含三大菌门：
- Bacteroidetes（Prevotella, Bacteroides）
- Firmicutes（Veillonella, Streptococcus, Staphylococcus）
- Proteobacteria（Pseudomonas, Haemophilus, Moraxella, Neisseria, Acinetobacter）【注：amphipathic翻译为"两亲性"以准确反映其同时具有亲水与疏水基团的特性】与黏膜先天性和适应性免疫异常相关的临床表现迄今为止，与黏膜组织相关的最常见病理状态是过敏反应（例如过敏性哮喘、过敏性鼻炎、食物和皮肤过敏）。一些常见的人类过敏原包括吸入性屋尘螨、蟑螂和猫皮屑的成分，以及蜜蜂叮咬和花生摄入。最常见的药物过敏原之一是青霉素（penicillin），它能与多种内源性蛋白结合并改变其抗原性。临床要点已证实肺部微生物组的改变与多种肺部疾病（包括哮喘、囊性纤维化和慢性阻塞性肺疾病）及肺移植有关。儿童哮喘发病率的升高与抗生素使用率的增加相关，这对微生物组有显著影响。变形菌门（Proteobacteria）（嗜血杆菌属Haemophilus、莫拉氏菌属Moraxella）和厚壁菌门（Firmicutes）（链球菌属Streptococcus）的微生物与哮喘相关。小鼠实验研究表明，当变形菌门微生物被拟杆菌门（Bacteroidetes）取代时，哮喘症状得到改善，这一现象与调节性T细胞（regulatory T cells）的增加以及哮喘发病机制中起主要作用的Th2促炎细胞因子的抑制相一致。从治疗角度来看，使用益生菌（probiotics）维持"正常"微生物组已被证明对治疗肠道某些感染性疾病有效，而在慢性肺部感染患者（如囊性纤维化、上呼吸道感染）中应用益生菌疗法也显示出前景。微生物"保护"肺部的确切机制仍不明确，但可能因微生物种类不同而有显著差异。研究表明，双歧杆菌属（Bifidobacterium）可通过激活树突状细胞（dendritic cells, DCs）和Toll样受体（Toll-like receptors, TLRs）来分泌IL-10和视黄酸，这些介质能够诱导调节性T细胞，从而下调Th2炎症反应。从致病机制角度看，肥大细胞颗粒的主要成分——组胺（由乳杆菌属Lactobacillus微生物分泌），可能参与树突状细胞的启动以刺激Th2炎症反应，这在哮喘患者中可见。此外，固有淋巴细胞（innate lymphoid cells, ILCs）通过其与上皮细胞受体的结合能力影响微生物组，从而改变上皮与微生物的相互作用，并可能促进致病性或非致病性微生物的定植。要完全理解肺部微生物组在健康和疾病中的作用，仍需进一步研究。 格式说明：
1. 学名（如Haemophilus）按原文要求保持斜体
2. 首次出现术语（如调节性T细胞）均标注英文原文
3. 专业机构名称（如DCs/TLRs）保留英文缩写
4. 药物名（penicillin）、病原体分类单元（Proteobacteria）等专有名词维持原文
5. 临床要点部分保留原章节结构（# IN THE CLINIC 译为# 临床要点）冠状病毒冠状病毒是一类具有包膜的RNA病毒（Coronaviridae），其表面分布着"刺突蛋白（spike proteins）"。电子显微镜下可见这些刺突使病毒呈现冠状外观，形态上与日冕（solar corona）相似。在人类中，大多数冠状病毒仅引起普通感冒症状（低热、咳嗽、鼻炎、咽炎）且具有自限性。2002年出现的冠状病毒SARS-CoV-1曾引发对疫情传播的初步担忧，但该疾病仍相对罕见，并于2004年消退。2012年报道的第二株冠状病毒MERS-CoV至今仍引起散发病例及偶发聚集性感染。2019年出现的冠状病毒SARS-CoV-2（COVID-19）迅速引发了全球大流行。许多感染者仅表现为轻至中度症状，但部分患者会发展为严重疾病，表现为广泛肺部受累甚至死亡。重症危险因素包括年龄>80岁、糖尿病、肥胖、高血压及男性。病毒主要通过感染者咳嗽或打喷嚏时产生的呼吸道飞沫或污染物传播，但也可能存在其他传播机制。感染者在自身症状出现前数天即可传播病毒。 SARS-CoV-2通过与肺泡II型细胞表面的血管紧张素转换酶2（angiotensin-converting enzyme 2, ACE2）受体结合，可导致弥漫性肺泡损伤，并进展为急性呼吸窘迫综合征和死亡。肺外表现包括血管并发症（肺栓塞、卒中及其他血管损伤）。肺泡-毛细血管网络的损伤会导致气体弥散功能障碍，继而引发毛细血管渗漏，使血清蛋白进入肺泡并破坏表面活性物质系统。这些过程共同导致肺顺应性降低和呼吸做功增加。SARS-CoV-2还可能触发急性高炎症反应（即细胞因子风暴），引起IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α和干扰素-γ水平升高。细胞因子风暴可加重呼吸窘迫，并导致凝血事件（包括卒中及心肌梗死）、急性肾损伤和血管内皮炎症。黏膜相关淋巴组织中的过敏反应如前所述，黏膜相关淋巴组织（MALT）中主要的抗体反应为IgA；但在过敏反应中，IgE是主导抗体。其生成由Th2型CD4 T细胞分泌的IL-4诱导的类别转换机制介导。IL-4促使抗体生成性B细胞从合成IgG抗体转换为IgE。IgE通过其抗体分子的可结晶片段（恒定区，crystallizable fragment）与黏膜下层的肥大细胞表面结合。当再次吸入抗原且抗原从气道腔迁移至黏膜下层时，过敏原会与肥大细胞表面IgE分子的抗原结合片段区域结合，从而在肥大细胞表面形成免疫复合物（IgE-Ag）。肺的代谢功能肺可接触并代谢多种外源性物质（xenobiotic substances）。肺毛细血管床内的内皮细胞具有极大的表面积，接受极高的血流量，且肺内皮细胞已发展出多种机制和细胞表面受体来代谢外源性物质。吸入或摄入的外源性化合物大部分代谢过程由细胞色素P-450（cytochrome P-450, CYP）酶家族成员（如CYP1、CYP2、CYP3）在肝脏和肠道内通过酶促反应完成。肺和其他器官也选择性地参与外源性物质的代谢，但通常细胞色素P-450酶的水平较低。肺中主要的细胞色素P-450酶包括CYP1B1、CYP2B6、CYP2E1、CYP2J2、CYP3A5和CYP1A1，其中CYP1A1在吸烟者中水平较高。用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病的药物——如糖皮质激素（corticosteroids）、长效β₂受体激动剂（long-acting β₂ receptor agonists）、白三烯受体拮抗剂（leukotriene receptor antagonists）和甲基黄嘌呤类（methylxanthines）——在肺中通过酶促反应被降解。此外，多种内源性物质由肺毛细血管床内的内皮细胞代谢，包括血管活性胺（vasoactive amines）、细胞因子（cytokines）、脂质介质（lipid mediators）和蛋白质。框26.1列出了在肺中代谢的化合物。代谢可通过两种途径发生：对经过毛细血管的内源性物质进行细胞内或细胞外处理，或通过内皮细胞直接合成和分泌。例如，血管紧张素I（angiotensin I）由内皮细胞表面的血管紧张素转换酶（angiotensin-converting enzyme）激活。血清素（serotonin，一种血管收缩剂）与内皮细胞表面的特定受体结合后被内化并在细胞内代谢。约80%进入肺部的血清素在单次通过肺毛细血管床时被代谢。 ----过敏反应机制部分译文： 最终步骤是IgE-Ag复合物必须与肥大细胞表面的其他IgE-Ag复合物交联，从而诱导细胞内信号通路启动脱颗粒并立即释放预合成的Th2介质（Th2 mediators）（组胺、肝素、前列腺素、白三烯、IL-4、IL-5、IL-13、蛋白酶）。这些介质引发哮喘的典型症状：平滑肌收缩（支气管收缩）、嗜酸性粒细胞募集与活化（炎症反应）以及结缔组织重塑。喘鸣、咳嗽和呼吸短促等症状在数分钟内出现，随后伴随嗜酸性粒细胞增多和气道炎症的迟发反应。炎症反应可自发缓解或通过治疗（支气管扩张剂或抗炎药物如糖皮质激素）消退。低度炎症可能持续存在并导致称为气道重塑（airway remodeling）的过程，表现为永久性、不可逆的结构改变，如黏膜下纤维化和气道平滑肌肥大。过敏性疾病中气道重塑的机制尚未完全明确，但趋化因子和细胞因子（如强效促纤维化细胞因子TGF-β）发挥重要作用。因此，这套针对感染性和寄生生物的高度精密、高效的防御系统被"欺骗"，将无害物质（过敏原）误认为有害并启动防御机制，最终导致过敏性气道疾病。 • 框26.1 肺内代谢的化合物肺循环中的酶解作用 • 皮质类固醇 • 长效β受体激动剂（long-acting beta agonists） • 甲基黄嘌呤类（methylxanthines）肺毛细血管床的内皮细胞 • 血管活性胺（vasoactive amines） • 细胞因子（cytokines） • 脂质介质（lipid mediators） • 蛋白质（proteins）肺血管内皮细胞合成并分泌前列环素、内皮素、凝血因子、一氧化氮、前列腺素和细胞因子。然而血管内皮细胞缺乏5-脂氧合酶（5-lipoxygenase），不能合成白三烯（平滑肌收缩因子）。未被肺毛细血管床代谢的化合物包括肾上腺素、多巴胺、组胺、异丙肾上腺素、血管紧张素II和P物质。细胞层面血管紧张素转换酶（angiotensin-converting enzyme, ACE）存在于肺内皮细胞表面的小凹（caveolae）中，催化生理失活的血管紧张素I（angiotensin I）转化为具有活性的强效血管收缩剂——血管紧张素II（angiotensin II）。这是机体维持全身血管紧张素II水平从而调节血压的重要机制。ACE抑制剂在高血压患者的治疗中具有重要临床应用价值。临床应用肺在将许多无活性的前体药物（prodrugs）代谢为活性药物中起关键作用。使用前体药物可提高活性药物在靶组织的递送量。通常通过全身给药或吸入局部给药的方式，将无活性的前体药物输送至肺组织进行原位活化。例如哮喘患者吸入的二丙酸倍氯米松（beclomethasone dipropionate, Qvar, Beconase AQ），经肺内酯酶作用转化为活性形式——单丙酸17-倍氯米松（17-beclamethasone monopropionate）。关键要点