常见抑制剂整理

拓扑异构酶抑制剂

细菌的旋转酶（II型拓扑异构酶）抑制剂

• 环丙沙星：作用位点为A亚基，抑制ATP酶活性。
• 新生霉素：作用位点为B亚基，增强其切断DNA链的能力，但抑制 DNA 链的重新连接。

Topo I特异抑制剂

• 喜树碱类：10-羟基喜树碱（HCPT）、拓扑替康（TPT）、伊立替康（IRT）、贝洛替康（BLT）等，其中伊立替康在体内代谢为活性产物SN-38而发挥抗肿瘤作用。
• 吲哚并咔唑类。
• 茚并异喹啉酮类。
• 苯并咪唑类。

Topo II特异抑制剂

• 鬼臼毒素类：依托泊苷（VP-16）、替尼泊苷。
• 阿霉素类：多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星。
• 蒽环化合物：米托蒽醌。

原核生物转录抑制剂

• 利福霉素/利福平（rif）：由地中海链丝菌分泌的一类抗生素（利福平为其改良版），作用于β亚基，阻断2-3个核苷酸长度的新生转录物离开，抑制转录起始。
• 利（迪）链霉素：作用于β亚基，阻止RNA聚合酶在催化过程中必须经历的构象变化，从而抑制转录的延伸。

真核生物转录抑制剂

• α-鹅膏蕈（xùn）碱：白毒伞（Amanita phalloides）体内产生的一种环状八肽。其不影响NTP的结合，依靠与聚合酶形成的氢键阻碍了桥螺旋的移动，也就影响了聚合酶的移位，致使转录受阻。

注：三种聚合酶对其敏感程度为 II>III>I

共同转录抑制剂

• 放线菌素D：插入DNA的GC碱基对之间，致使DNA双螺旋的小沟变宽和扭曲从而阻止RNA聚合酶的移动。需要注意的是，RNA pol I对放线菌素D最敏感（rRNA的GC含量最高）。同时放线菌素D也能抑制复制的过程。

原核生物翻译抑制剂

• 链霉素（str）：氨基糖苷类抗生素，同类的新霉素（neo），卡那霉素（kan）和庆大霉素（gen）作用机理与之类似。低浓度下导致核糖体误读mRNA，高浓是完全抑制转录起始。（不可逆结合到30S核糖体亚基上导致A位的破坏） 抗菌谱：G^-和结核分枝杆菌。
• 壮观霉素（奇霉素）（spe），为氨基糖苷类抗生素，但与链霉素不同，虽然能与30S结合并抑制蛋白翻译，但不会导致核糖体误读mRNA。
• 四环素（tet）：广谱抗生素，从绿色链丝菌的培养液中提取，与30S小亚基结合抑制氨酰-tRNA的结合。也可抑制ppGppp合成从而解除严紧反应。金霉素（cte），土霉素（oxy）均与之同为四环类抗生素，区别在于副作用更大。
• 氯霉素（cam）、稀疏霉素（spa）、林可霉素（lin）：广谱抗生素，与核糖体50S亚基结合，从而抑制大亚基的转肽酶活性。
• 红霉素（ery）：作用于50S亚基上的多肽离开通道，阻断正在生长的肽链的离开。阿奇霉素（azm）与之类似。
• 假单胞酸（莫匹罗星，mup）：可逆性地与Ile-tRNA合成酶结合，阻止Ile掺入，从而抑制含Ile的蛋白质的合成。
• 潮霉素（hyg）：作用位点在30S小亚基的A位点附近，阻挠A位点tRNA到P位点的移位。

真核生物翻译抑制剂

• 白喉毒素：白喉杆菌（Corynebacterium diphtheria）的一种溶源性噬菌体产生的外毒素，催化NAD⁺上ADP-核糖基转移至eEF2分子上使其失活，从而抑制移位反应。

注：①可造成神经细胞脱髓鞘；②对于古菌同样有抑制作用。

• 蓖麻毒素：作为特异性 N-糖苷酶，切下28S rRNA上一个 A 从而导致核糖体失活，从而导致延伸因子无法与核糖体结合，GTP酶活性被抑制。（只作用于真核）
• α-帚曲霉素：作为一种特异性的核糖核酸内切酶切断28S rRNA（也可作用于原核生物的23S rRNA）
• 茴香霉素、放线菌酮、环己酰亚胺：与真核生物60S核糖体大亚基结合，抑制肽酰基转移酶活性从而抑制转录延伸。（茴香霉素还可作为细胞中JNK信号通路的激活剂，增强JNK的磷酸化）
• 注意：环己酰亚胺即放线菌酮，环己亚胺不是翻译抑制剂。

共同的抑制剂

• 嘌呤霉素：分子结构类似酪氨酰-tRNA，翻译时进入A部位。随后形成的肽酰-嘌呤霉素并不能移位，而是与核糖体解离，造成肽链合成的提前结束。

注：潮霉素、链霉素、α-帚曲霉素等都能作用于原核和真核细胞。

细菌细胞壁合成的抑制剂

• 环丝氨酸（恶唑毒素）：抑制Park核苷酸（UDP-N-乙酰胞壁酸五肽，肽聚糖合成的中间产物）合成过程中合成D-丙氨酰-D-丙氨酸的两步反应。
• 磷霉素：其自身结构类似于PEP，与其竞争，影响N-乙酰胞壁酸-UDP的合成。
• 万古霉素：分子结构复杂，通过抑制合成肽聚糖单体中-G-M-二联体插入至膜外肽聚糖合成处从而抑制细胞壁形成。
• 杆菌肽：抑制二磷酸-类脂载体脱磷酸的反应。
• 青霉素和头孢菌素：抑制肽葡聚糖转肽酶活性。（青霉素是D-丙氨酰-D-丙氨酸的结构类似物）
• 瑞斯托菌素：主要作用于G⁺，抑制糖肽聚合物的伸长作用位置偏僻，与其他抗生素无交叉耐药性。
• 达托霉素：通过干扰细胞膜对于氨基酸的转运作用抑制肽聚糖合成，作用方式独特。

两种蛋白转运的抑制剂

• Brefeldin A（布雷非德菌素）：大环内酯类抗生素，做常见的蛋白转运抑制剂，特异性阻断内质网到高尔基体到物质膜泡转运，抑制过程依赖于抑制AFR1P GTPase的GEF实现。也可做细胞自噬和线粒体自噬的抑制剂，还是一种CRISPR/Cas9激动剂，可抑制HSV-1病毒，并具有抗癌活性。
• Monensin（莫能菌素）：聚醚类离子载体抗生素，优先与一价阳离子结合并将其转运至膜内，可阻断膜泡运输（破坏高尔基体）。

其他相关的抗生素或抑制剂

• 狭霉素C：抑制黄苷酸氨基酶，因阻止GMP合成从而抑制DNA合成。
• 灰黄霉素：能抑制真菌有丝分裂，使有丝分裂的纺锤结构断裂，终止中期细胞分裂。只对某些属的真菌感染有效，主要用于治疗癣。
• 短杆菌酪肽：对细胞膜进行损害，降低呼吸作用，造成胞内物质外漏。
• 多黏菌素：使细胞膜上蛋白质释放造成物质外漏，临床趋于淘汰。
• 制霉菌素，两性霉素B：与真菌膜上的麦角固醇结合并形成小孔，造成K⁺的泄漏。
• 缬氨霉素：是一种由12个氨基酸（其中含有D-Val）组成的环形小肽。能选择地与K⁺离子结合形成脂溶性复合物，使K⁺容易得通过膜脂双层。
• 壳孢梭菌素：作为H⁺-ATPase强激活剂，可增强14-3-3蛋白与H⁺-ATPase的亲和性，造成植物细胞的不可逆性气孔开放。
• 洛霉素A：特异性抑制植物液泡上的V-ATPase（高浓度硝酸根可起到同样效果）。
• 托萘酯：抗真菌药，抑制其鲨烯单加氧酶活性。
• 克拉维酸钾：仅有微弱的抗菌活性，但可与多数的β-内酰胺酶牢固结合，生成不可逆的结合物、它具有强力而广谱的抑制β-内酰胺酶的作用。因而常与β-内酰胺类药物（如阿莫西林）搭配使用。
• 硫酸粘杆菌素：与敏感菌接触时，其化学结构中的游离氨基（带正电）与细菌细胞膜上磷酯的磷酸根（带负电）结合，使膜的通透性增加，导致细胞内的重要物质如氨基酸、嘌呤、嘧啶、K⁺等外漏。
• 伊曲康唑：广谱抗真菌活性，三唑类衍生物，破坏麦角固醇合成。
• 羽田杀菌素：与Asp竞争腺苷酸琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸转化成AMP。
• 溶葡球菌素： 能特异性水解细菌细胞壁肽聚糖五甘氨酸肽键桥（第2与第3位Gly形成的肽键），从而快速溶解细菌细胞壁而产生破壁溶菌作用。
• 短杆菌肽：作为离子通道插入细胞膜，导致解偶联。（不同于短杆菌酪肽）