讨论:胰岛激素
总论
- 胰腺由两部分组成：葡萄状腺（Acini）和朗格汉斯岛（Islets of Langerhans，又名胰岛）。（图1）[1][2]
- 胰岛随机分散在胰腺内，大部分靠近胰腺内的小管，尾部数量较多。[2]
- 葡萄状腺向胰管分泌胰液。[1]
- 胰岛向肝门静脉分泌多种激素，都与能量代谢有关。[1][3]
- 胰岛由α细胞、β细胞、PP细胞（γ细胞）、SS细胞（δ细胞）、ε细胞组成。[4][5]
- β细胞最多，PP细胞最少。[5]
- 胰腺头部后侧的胰岛PP细胞最多。[5]
- β细胞集中在胰岛内部，α细胞分散在外部。[2]
- α细胞主要分泌胰高血糖素（Glucagon）、原胰高血糖素（Proglucagon）。[6]
- β细胞主要分泌胰岛素（Insulin）、胰岛素C链、淀粉不溶素（Amylin）、原胰岛素（Proinsulin）、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric Acid）。[6]
- PP细胞主要分泌胰多肽（Pancreatic Polypeptide）。[6]
- δ细胞主要分泌生长激素抑制剂（Somatostatin）。[6]
- ε细胞主要分泌饥饿素（Ghrelin）。（分泌量极少，不是主要胰岛激素）[6]
各类动物的胰岛
- 无脊椎动物没有胰岛结构，但能分泌结构和功能类似胰岛素和胰高血糖素的多肽。[4]
- 胰岛素是第一种主要分泌部位移至小肠粘膜的激素。（在头索动物和尾索动物中）[4]
- 文昌鱼是第一种四类主要胰岛激素分泌部位都在小肠粘膜的动物。（但还没有形成胰岛）[4]
- 圆口纲开始出现胰岛组织，但不在胰腺内。[4]
- 盲鳗的胰岛在总胆管基部，七鳃鳗的胰岛在小肠粘膜和肝内。[4][7]
- 七鳃鳗的胰岛内有空腔。[4]
- 移除盲鳗的胰岛不会引起高血糖。[4]
- 圆口纲的胰岛只有β细胞和SS细胞，小肠粘膜上分散有四类细胞。[4]
- 从软骨鱼开始，β细胞完全进入胰岛，α细胞开始进入胰岛。[4]
- 从鱼类到哺乳类，小肠粘膜上都分散有三类细胞（α、PP、SS）。（但极少）[4]
- 某些软骨鱼的胰岛有PP细胞。[4]
- 软骨鱼的胰岛出现在胰腺内的小管周围。[7]
- 肺鱼的胰腺和脾被其它器官完全包裹，解剖困难。[4]
- 肺鱼的胰岛分散在脾和小肠之间。[4]
- 肺鱼的胰岛有结缔组织包被，PP细胞极少。[4]
- 硬骨鱼的胰岛由一个较大的主胰岛（称为Brockmann Body）和若干小胰岛组成，分散在肠系膜中。[4][7]
- 四足类的胰岛分散在胰腺中。[7]
- 部分鸟类和哺乳类的胰岛出现ε细胞。[4]
- 鸟类的α细胞最多，哺乳类的β细胞最多。[7]
β细胞的胰岛素
结构、合成、分解
- 11号染色体短臂上的INS基因编码预原胰岛素（Preproinsulin），由糙面内质网上的核糖体翻译。[1][3][8]
- 预原胰岛素的N端有疏水信号肽。[3]
- 预原胰岛素被送入内质网腔内，被剪去信号肽成为原胰岛素（Proinsulin）。[3]
- 原胰岛素由二硫键异构酶（Disulfide Isomerase）帮助形成二硫键，从而完成折叠。[3]
- 原胰岛素在高尔基体反面被装入原分泌颗粒（Progranules）。[3]
- 原分泌颗粒内，原胰岛素被剪切成A链、B链、C链。（图4、5）[3]
- 每个剪切位点由2个碱性氨基酸组成。[3]
- 类枯草杆菌蛋白酶原蛋白转化酶（Subtilisin-like Proprotein Convertases，简写SPC或PC）将原胰岛素切开。[3]
- 羧肽酶E（Carboxypeptidase E，又名H，简写CPE或CPH）将切开的原胰岛素的剪切位点剪去。[3]
- A链和B链通过2个二硫键相连，组成胰岛素。（A链内部还有1个二硫键）[1][3]
- 原分泌颗粒离开高尔基体，成为分泌颗粒（Secretory Granule）。[3]
- 分泌颗粒停留在细胞内，受到特定信号时排出细胞。（此种胞吐方式称为Regulated Secretory Pathway）[3][9]
- C链随胰岛素被排出细胞，少量原胰岛素（和处理中间物）也被排出细胞。[1][3]
- C链的功能：
- C链可以作为胰岛素分泌的标志。[3]
- （原）胰岛素能形成以2个Zn2+为中心的六聚体结构。（图6）[3]
- 胰岛素主要被肝、肾、肌肉的胰岛素酶（Insulinase）分解。[1]
- 原胰岛素和C链主要在肾被分解。[6]
胰岛素分泌的调控
- 常见影响胰岛素分泌的因素见图9。[1]
- β细胞自身有血糖浓度感受器，根据血糖浓度调节胰岛素的生产和分泌。[1]
- 正常情况下，胰岛素的生产与分泌表观上偶联，即分泌多少，产生多少，细胞内储备几乎恒定。[3]
- 刺激分泌胰岛素的因子通常也刺激生产胰岛素，但刺激机制可能不同，即胰岛素的生产与分泌实际上不偶联。[3]
- 短时间内，葡萄糖刺激分泌胰岛素的信号通路依赖钙离子，但葡萄糖刺激生产胰岛素不依赖。[3]
- 肾上腺素、生长激素抑制剂、二氮嗪（Diazoxide）抑制胰岛素分泌，但不抑制胰岛素生产。[3]
- 脂肪酸、磺脲（Sulfonylurea）刺激胰岛素分泌，但不刺激胰岛素生产。[3]
胰岛素生产的调控
- 葡萄糖刺激胰岛素生产主要在翻译层面。[3]
- 胰岛素基因是11号染色体短臂上的INS基因。[10]
- INS基因有多种转录因子结合位点可供调控。[10]
- 葡萄糖同时刺激约50种蛋白质的生产，大部分参与胰岛素分泌，包括PC和CPE。[3]
- 上述若干蛋白质的mRNA的5' UTR有称为“ppIGE”的元素，序列对称。[3]
- β细胞的细胞质中有ppIGEBP蛋白，葡萄糖浓度升高时与ppIGE元素结合，促进mRNA翻译。[3]
- 葡萄糖升高12h以上，葡萄糖参与稳定预原胰岛素的mRNA。[3]
- 长时间葡萄糖升高，Pdx-1和MafA转录因子磷酸化，促进相关基因转录。[3]
- 更长时间葡萄糖升高（或肥胖、怀孕时），胰岛增生。[3]
胰岛素分泌的调控
- 葡萄糖通过GLUT1和GLUT2转运器进入β细胞，转化为ATP。（属于协助扩散）[3]
- ATP升高引起钾离子通道（KCNJ11）关闭，同时钠离子通道（TRPM4）开放，使细胞去极化。[3]
- 磺脲、氯茴苯酸（Meglitinide）也可关闭钾离子通道。[6]
- 细胞内电位达到-20 mV时，电压门钙离子通道开放，细胞进一步去极化。[3]
- 钙离子激活CAMK激酶，引起胰岛素释放。[11]
- 乙酰胆碱、脂肪酸、胆囊收缩素可激活磷脂酰肌醇磷脂酶C（Phosphatidylinositol Phospholipase C）。[6][11]
- 肌醇磷脂酶C产生IP3，引起内质网释放钙离子，从而引起胰岛素释放。[6][11]
- 电压门和钙离子门钾离子通道开放，使细胞回到静息电位。[3]
- 葡萄糖升高24h以上，胰岛素分泌（可逆地）对葡萄糖不再敏感。[6]
- 胰高血糖素、生长激素、皮质醇、孕酮、雌激素促进胰岛素分泌。[1]
- 胰岛受自主神经系统调控。[1][2]
- 交感神经通过去甲肾上腺素抑制胰岛素分泌。
- 副交感神经通过乙酰胆碱促进胰岛素分泌。
胰岛素分泌实际情况
- 空腹时，胰岛素少量分泌，对代谢影响极小。[1]
- 餐后，血糖快速升高时，β细胞立刻释放储存的胰岛素，其分泌量在5分钟内升高10倍。（称为第一阶段）[1]
- 8分钟时，储存的胰岛素快要耗尽，分泌量快速下降，同时细胞开始生产胰岛素。[1]
- 15分钟时，胰岛素分泌量开始上升，并持续上升2~3小时。（称为第二阶段）[1]
- 上述过程图解见图9。[12]
作用、信号通路
- 胰岛素的宏观功能：
- 人的大部分细胞都有胰岛素受体（IR）。[1]
- IR是较为特殊的酪氨酸激酶感受器，是糖蛋白。[6]
- 未结合胰岛素的IR由2个α亚基和2个β亚基组成。[1][14]
- 2个β亚基之间、α和β亚基之间通过二硫键相连。[14]
- α亚基在胞外，每个有2个胰岛素结合位点，但只能结合1个胰岛素分子。[14]
- 与胰岛素结合时，亚基构象改变，相当于普通酪氨酸激酶感受器形成二聚体，β亚基自我磷酸化（Autophosphorylation），受体激活。[14][15]
- 激活的β亚基将IRS蛋白和SHC蛋白的酪氨酸磷酸化。[13][14]
- IRS和SHC通过PTB结构域与IR的近膜区的一个磷酸酪氨酸结合。[14]
- SHC与上述酪氨酸的亲和度较大。[14]
- IRS蛋白激活3,4-二磷酸磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K），产生PIP3。[13][14]
- PIP3激活细胞膜上的依赖3-磷酸肌醇的蛋白激酶（PDK1）。[13][14]
- PDK1磷酸化并激活AKT丝氨酸/苏氨酸激酶。[13][14]
- AKT激活或抑制大量种类的蛋白质，见图10。[14]
- SHC蛋白可通过SOS/GRB2蛋白激活Ras信号通路，促进某些基因的转录。[14]
- GLUT4葡萄糖转运器被激活，促进细胞吸收葡萄糖（但脑的神经细胞除外）。[1]
- 肝细胞中多余的葡萄糖被用于合成糖原和甘油三酯。[1]
- 脂肪细胞中多于的葡萄糖被用于合成甘油。[1]
- 肝细胞的糖原磷酸化酶被抑制，葡萄糖激酶和糖原合成酶被激活。[1]
- 肝细胞合成的甘油三酯被装入极低密度脂蛋白，然后运入脂肪组织。[1]（参阅甘油三酯分解代谢）
- 肝细胞的胆固醇和磷脂合成被抑制。（因为底物被用于合成甘油三酯）[1]
- 糖异生所需的酶被抑制。（糖异生被抑制的另一个原因是没有底物）[1]
- 脂肪细胞中，PDE3被磷酸化，降低cAMP，进而对激素敏感的脂酶（Hormone-sensitive Lipase）被抑制。[1][14]
- cAMP降低的另一结果是cGMP升高。
- 细胞对氨基酸的吸收被促进。（尤其是亮、异、缬、酪、苯氨酸）[1]
- 溶酶体水解蛋白质被抑制。[1]
- 大多数mRNA的翻译被促进。[1]
胰高血糖素
合成、分泌
- 2号染色体长臂上的GCG基因编码预原胰高血糖素（Preproglucagon）。[16]
- 预原胰高血糖素N端有疏水信号肽。[17]
- 像胰岛素一样，预原胰高血糖素被剪去信号肽送到高尔基体反面的原分泌颗粒中。[3]
- 除β细胞以外的胰岛细胞都只表达PC2而不表达PC1/3。（但小肠中的α细胞可表达）[3]
- 原胰高血糖素的结构见图10。（只有Glucagon和IP-1的两端可被PC2剪断）[18]
功能、信号通路
- 胰高血糖素的功能：
- 胰高血糖素的受体是普通的G蛋白偶联感受器，属分泌素型。[1]
- 胰高血糖素的信号转导过程见图11。[19]
- 胰高血糖素升高PIP3和cAMP，降低cGMP。[19]
- cAMP激活糖原磷酸化酶激酶，将无活性的糖原磷酸化酶b变为有活性的糖原磷酸化酶a，从而促进糖原分解。[1][19]
- 胰高血糖素促进肝细胞吸收氨基酸，进行糖异生。[1]
- 糖原分解和糖异生都促进肝细胞向血液释放葡萄糖。[1]
- 胰高血糖素促进脂肪细胞释放脂肪酸，抑制肝细胞吸收脂肪酸，提高血液中的脂肪酸浓度。[1]
- 影响胰高血糖素分泌的因素：
其它胰岛激素
- 淀粉不溶素减缓胃消化液进入肠道，增进饱腹感，防止血糖浓度快速升高。[1]
- 胰多肽控制胰岛和胰腺的分泌活动。[1]
- 淀粉不溶素抑制胰岛素的分泌。[1]
- 生长激素抑制剂抑制胰岛素和胰高血糖素的分泌。[1]
参考文献
- ↑ 1.00 1.01 1.02 1.03 1.04 1.05 1.06 1.07 1.08 1.09 1.10 1.11 1.12 1.13 1.14 1.15 1.16 1.17 1.18 1.19 1.20 1.21 1.22 1.23 1.24 1.25 1.26 1.27 1.28 1.29 1.30 1.31 1.32 1.33 1.34 1.35 1.36 1.37 1.38 1.39 1.40 1.41 1.42 1.43 1.44 1.45 1.46 1.47 1.48 1.49 1.50 1.51 1.52 1.53 《Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology》第19版第79章
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